ES2260670T3 - Almacenamiento a baja temperatura de muestras en suspension en camaras de muestras suspendidas. - Google Patents
Almacenamiento a baja temperatura de muestras en suspension en camaras de muestras suspendidas.Info
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Abstract
Dispositivo de almacenamiento criogénico (100) que comprende al menos una unidad de memoria de datos (200) y al menos una unidad de alojamiento de muestras (300) con al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) para el alojamiento de una muestra en suspensión, en el que la al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) está unida con la unidad de memoria de datos (200) y posee una forma longitudinalmente alargada, hueca, que se extiende desde respectivamente un extremo de entrada (320) durante una longitud predeterminada hasta un extremo de salida (330), caracterizado porque la al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) está fijada de modo flexible y móvil en suspensión a la al menos una unidad de memoria de datos (200).
Description
Almacenamiento a baja temperatura de muestras en
suspensión en cámaras de muestras suspendidas.
La invención se refiere a dispositivos para el
almacenamiento a baja temperatura (especialmente almacenamiento
criogénico, crioconservación) de muestras en suspensión,
especialmente un dispositivo de almacenamiento criogénico para
células, grupos de células o constituyentes celulares biológicos
suspendidos, con las características del preámbulo de la
reivindicación 1 y procedimiento para el almacenamiento a baja
temperatura.
El almacenamiento criogénico de muestras
biológicas posee numerosas aplicaciones que están dirigidas a una
acumulación permanente de muestras con conservación de su estado de
vitalidad. Los dispositivos usados para el almacenamiento
criogénico están adaptados a las muestras respectivas y los
requisitos en el manejo de muestras. Pueden acumularse, por ejemplo
en la medicina de trasplantes, órganos o partes de órganos a bajas
temperaturas. En la medicina de transfusión se acumulan donaciones
de sangre en estado ultracongelado en bancos de sangre.
En las aplicaciones habituales del
almacenamiento criogénico se trata frecuentemente de disponer el
mayor volumen de muestras posibles en el espacio más reducido
posible. Por ejemplo, las donaciones de sangre se guardan en bolsas
de sangre o tubos flexibles de sangre que pueden envasarse
herméticamente en el banco de sangre. Las bolsas de sangre están
provistas de una marca (por ejemplo código de barras) para hacer
posible una extracción específica y correcta del banco de sangre.
Este almacenamiento criogénico habitual se limita a la aplicación
con grandes muestras (intervalo de ml a 1). Sin embargo, en la
biología celular y en la biotecnología molecular existe el objetivo
de almacenar y, dado el caso preparar, muestras biológicas más
pequeñas (células individuales, grupos celulares o constituyentes
celulares) en estado ultracongelado.
Así, por ejemplo en la patente EP 804073 se
describe la preparación criogénica de células por separado. Las
células se fijan sobre un sustrato en estado ultracongelado, se
acumulan y, dado el caso, se preparan. Esta técnica posee la
desventaja de que la acumulación de las células fijadas sobre
sustratos puede ser relativamente costosa de espacio, de manera que
se dificulta la construcción de un banco de células criogénicas.
Además, para evitar contaminaciones de las células criogénicas
fijadas, los sustratos cargados con las muestras deben proveerse
con una capa protectora. Mediante esto se dificulta el manejo de las
muestras almacenadas de este tipo.
En la patente DE 19921236 se describe la
deposición de muestras en suspensión con forma de gota sobre
sustratos estructurados para la crioconservación, con las que se
facilita la capacidad de manipulación de las muestras congeladas.
Como soportes de muestras, los sustratos poseen alojamientos de
muestras en forma de huecos cuyo tamaño está adaptado al volumen de
gota. Los sustratos estructurados pueden equiparse con alojamientos
de muestras dispuestos en forma de matriz, como se conocen de
placas de micro o nanotitulación. Estos sustratos criogénicos
poseen desventajas en lo referente a la carga de muestras y la
extracción de muestras. Para la carga de muestras deben llenarse
todos los alojamientos de muestras con un dispositivo dispensador.
Esto puede ser muy costoso de tiempo con el uso de dispensadores
individuales. Cuando se utiliza una pluralidad de dispensadores que
trabajan en paralelo, entonces su disposición geométrica debe
adaptarse al sustrato criogénico. Para la extracción de muestras,
la gota almacenada en un alojamiento de muestras debe estar
completamente descongelada, incluso si sólo se necesita una parte
de la gota.
En la patente US 4262494 se describe un
dispositivo de almacenamiento criogénico con varias cámaras de
muestras con forma de capilar que están dispuestas en un contenedor
de refrigeración transportable. Las cámaras de muestras están
dispuestas distanciadas entre sí separadas por una pared del
contenedor de refrigeración. Este dispositivo de almacenamiento
criogénico está especialmente optimizado para el transporte de
muestras criogénicas. Posee desventajas en lo referente a la carga
de las cámaras de muestras fijamente formadas y la acumulación a
largo plazo en condiciones criogénicas.
De la patente WO 02/46719 se conoce un
dispositivo de almacenamiento criogénico con al menos una cámara de
muestra con forma de goma flexible o cojín que está fijada a una
memoria de datos. La fijación se realiza directamente o con un
bastidor de sujeción sobre un encapsulado de la memoria de datos. En
esta técnica puede ser desventajoso que para cargar la cámara de
muestra se necesite, dado el caso, un equipo auxiliar. Además, el
tamaño y con ello la capacidad de alojamiento de la cámara de
muestra está limitado por el dimensionado de la memoria de datos.
Las cámaras de muestras con forma de capilar para el almacenamiento
criogénico también se describen en la patente WO 99/20104. Las
cámaras de muestras están incluidas en un cuerpo de refrigeración,
resultando las mismas desventajas que en la técnica según la patente
WO 02/46719.
El objetivo de la invención es proporcionar un
dispositivo de almacenamiento criogénico mejorado con el que se
superen las desventajas de dispositivos de almacenamiento criogénico
habituales y que haga posible especialmente una carga simplificada
con una pluralidad de células, grupos celulares o constituyentes
celulares suspendidos en un plazo de tiempos cortos y una
extracción selectiva, parcial, de constituyes de muestras. El
dispositivo de almacenamiento criogénico también debe hacer
especialmente posible el registro y la lectura de datos que
pertenecen a las muestras respectivamente almacenadas. El objetivo
de la invención también es indicar un procedimiento mejorado para
el almacenamiento criogénico.
Estos objetivos también se alcanzan mediante un
dispositivo y un procedimiento con las características según las
reivindicaciones 1 ó 17. De las reivindicaciones dependientes
resultan formas de realización y aplicaciones ventajosas de la
invención.
La idea básica de la invención es perfeccionar
para tal efecto un dispositivo de almacenamiento criogénico
genérico con al menos una unidad de memoria de datos y al menos una
cámara de muestra alargada longitudinalmente, que al menos una
cámara de muestra esté colocada de manera suspendida de modo
flexible y móvil en la al menos una unidad de memoria de datos.
Mediante estas medidas se consigue una serie de ventajas que
repercuten positivamente en la carga de muestras, la vigilancia del
estado criogénico almacenado y la extracción de muestras. Así, las
cámaras de muestras usadas según la invención pueden llenarse o
vaciarse rápidamente. Las cámaras de muestras pueden miniaturizarse
y adaptarse de manera flexible a las condiciones de utilización. Los
extremos de entrada de una pluralidad de cámaras de muestras usadas
simultáneamente pueden adaptarse sin problemas a cualquier
disposición de tanques de muestras de los que deben extraerse
muestras. Las cámaras de muestras hacen posible una hermetización
de las muestras frente al entorno. Se excluye una contaminación de
la fase gaseosa o líquida circundante (por ejemplo de un medio de
refrigeración). De una cámara de muestra prevista según la invención
pueden extraerse muestras mediante descongelación de toda la cámara
de muestra o muestras parciales mediante separación mecánica sin
que se descongele toda la cámara de muestra. La separación mecánica
puede realizarse incluso bajo acción de un calentamiento local sin
que se produzca una pérdida de la muestra prevista en la cámara de
muestra restante.
En la unidad de memoria de datos está dispuesta
preferiblemente una pluralidad de cámaras de muestras alargadas
longitudinalmente, especialmente una pluralidad de gomas flexibles o
capilares, que en estado cargado pueden sumergirse en forma
suspendida en un medio de refrigeración gaseoso o líquido. Las
cámaras de muestras alargadas longitudinalmente pueden estar
formadas con una longitud que se elige libremente según las
condiciones concretas (especialmente cantidad de muestra, tamaño
del recipiente criogénico, etc.). A diferencia de las técnicas
habituales pueden conservarse cantidades de muestra más grandes.
Según una forma de realización preferida de la
invención, la cámara de muestra posee una dimensión de la sección
transversal, especialmente de los extremos de entrada y salida, que
es esencialmente más pequeña que la longitud de la cámara de
muestra, de manera que resulta la forma de un cilindro hueco, cono
hueco, tubo, goma flexible, una aguja hueca o un capilar. Esta
forma de realización puede poseer ventajas en lo referente a la
carga de la cámara de muestra. El transporte de líquido en la
cámara de muestra puede realizarse bajo la acción de fuerzas
capilares o de una sobrepresión o presión negativa externa.
La al menos una cámara de muestra está compuesta
preferiblemente en sí por un material flexible, maleable. Esto hace
posible al principio una carga en un estado que ahorra espacio. Las
cámaras de muestras pueden cargarse, por ejemplo en el propio
laboratorio o una consulta médica, en estado enrollado en el caso de
mayor longitud. La maleabilidad del material hace posible además el
posicionamiento suspendido flexible y móvil según la invención en
la al menos una unidad de memoria de datos mediante una fijación
directa de la cámara de muestra a la unidad de memoria de datos.
Esto posee la ventaja de una construcción compacta. Alternativamente
puede preverse una unidad de fijación con la que se fije la al
menos una cámara de muestra flexible y móvil suspendida en la
unidad de memoria de datos. Mediante esto puede simplificarse la
separación mecánica de cámaras de muestras por separado del
dispositivo de almacenamiento criogénico, especialmente en estado
refrigerado. La unidad de fijación comprende, por ejemplo, tiras o
bandas flexibles dispuestas por separado o como haces en uno de
cuyos extremos se fija respectivamente una cámara de muestra y cuyo
otro extremo a la unidad
de memoria de datos.
de memoria de datos.
Según otra forma de realización preferida de la
invención, la unidad de memoria de datos comprende al menos una
memoria de datos (por ejemplo, un chip de memoria) con una carcasa,
con la que se une la al menos una cámara de muestra, dado el caso
por la unidad de fijación. La carcasa hace posible de manera
ventajosa el uso de diferentes memorias de datos, de modo que
mejora la flexibilidad en la aplicación del dispositivo de
almacenamiento criogénico.
Según otra forma de realización ventajosa de la
invención, la unidad de memoria de datos puede presentar una
pluralidad de memorias de datos que están fijadas a lo largo de la
longitud de la al menos una cámara de muestra. Puede formarse una
cadena de memorias de datos suspendida en las cámaras de muestras.
Pueden resultar ventajas, especialmente para una extracción de
muestras por secciones respectivamente junto con una memoria de
datos.
Según la invención, la sección transversal de la
al menos una cámara de muestra puede variar a lo largo de su
longitud de manera que se forme al menos una cámara parcial con un
área de la sección transversal que sea mayor a las dimensiones de
la sección transversal de los orificios de entrada y salida.
La(s) cámara(s) parcial(es) forma(n)
bolsas que alojan de manera ventajosa una cantidad de muestra
ampliada y simplifican una extracción de muestra por secciones.
Cuando las cámaras de muestras están fabricadas
de un material flexible, pueden estar unidas entre sí por sus
paredes exteriores de manera que se forme un bloque de cámaras de
muestras integral, flexible. Con esto puede aumentarse la densidad
de almacenamiento en la crioconservación.
Además, puede aumentarse la funcionalidad del
dispositivo de almacenamiento criogénico según la invención cuando
están previstas una unidad de marcado, que comprende una capa de
marcado sobre la unidad de memoria de datos y/o elementos de
marcado en la unidad de alojamiento de muestras, y/o al menos un
sensor, especialmente un sensor de temperatura, y/o superficies de
refrigeración en la cámara de muestra.
También es un objeto de la invención un
procedimiento para el almacenamiento criogénico de muestras en
suspensión, en el que éstas se alojan bajo la acción de fuerzas
capilares o de presión externas en al menos una cámara de muestra
alargada longitudinalmente y en éstas se transfieren a un estado
crioconservado. El almacenamiento criogénico según la invención se
realiza en general a una temperatura inferior a la temperatura
ambiente a la que es posible una acumulación de muestras permanente
que conserva la vitalidad. La temperatura elegida y la duración de
la acumulación se eligen en función de la aplicación. La invención
puede realizarse de manera especialmente ventajosa a acumulaciones
a baja temperatura a temperaturas inferiores a menos 100°C y
especialmente a la temperatura del nitrógeno líquido.
Otras ventajas y particularidades de la
invención son evidentes de la siguiente descripción de los dibujos
adjuntos. Muestran:
las figuras 1 a 4: diferentes formas de
realización de dispositivos de almacenamiento criogénico según la
invención,
la figura 5: vistas
esquemáticas de secciones transversales de diferentes formas de
realización de cámaras de muestras usadas según la invención,
las figuras 6 a 8: otras formas de
realización de dispositivos de almacenamiento criogénico según la
invención,
las figuras 9 a 11: ilustraciones para el
manejo de dispositivos de almacenamiento criogénico según la
invención, y
la figura 12: vistas parciales a
escala ampliada de los extremos de entrada o salida de cámaras de
muestras.
La figura 1 muestra una primera forma de
realización de un dispositivo 100 de almacenamiento criogénico según
la invención en vista lateral esquemática. El dispositivo 100 de
almacenamiento criogénico comprende una unidad 200 de memoria de
datos y una unidad 300 de alojamiento de muestras. La unidad 200 de
memoria de datos contiene al menos una memoria 210 de datos que
está dispuesta en una carcasa 310. La memoria 210 de datos posee un
interfaz para el alojamiento al menos temporal de una conexión 250
de enchufe con líneas 251 de conexión eléctricas por las que puede
unirse la memoria 210 de datos con una unidad de control (no
representada).
Como memoria 210 de datos está previsto un chip
de memoria conocido en sí en el que están almacenados eléctrica,
magnética u ópticamente cualquier dato en función de la aplicación.
Se usa, por ejemplo, una denominada memoria rápida.
Con la unidad 200 de memoria de datos está unida
la unidad 300 de alojamiento de muestras. La unidad 300 de
alojamiento de muestras comprende una pluralidad de cámaras 301,
302, 303, ... de muestras, con forma de gomas flexibles que, en el
modo de realización representada, están directamente fijadas por
separado de manera suspendida a la carcasa de la memoria 210 de
datos. En la figura 1 se muestran a modo de ejemplo 17 cámaras de
muestras. Se destaca que la invención también puede realizarse con
una cámara de muestra por separado, tubular, u otro número (por
ejemplo hasta 100 o más). Además, las cámaras de muestras pueden
fijarse con una unidad de fijación a la unidad 200 de memoria de
datos (véase la figura 7).
Las cámaras de muestras (por ejemplo, 301) están
compuestas respectivamente por una goma flexible o un capilar
flexible con un diámetro interno que es esencialmente más pequeño
que la longitud de la cámara de muestra. El diámetro interno está
por ejemplo dentro del intervalo de 5 \mum a 4 mm. La longitud de
las cámaras de muestras se elige por ejemplo entre el intervalo de
0,5 cm a 10 dm. El cociente del diámetro de la sección transversal
y la longitud de una cámara de muestra es preferiblemente inferior a
1/10. Las cámaras de muestras pueden estar fabricadas en cualquier
material inerte adecuado, por ejemplo plástico, goma de silicona,
vidrio o material semiconductor. El material de pared de las
cámaras de muestras puede formarse, dependiendo de los requisitos
deseados para el almacenamiento criogénico, impermeable a líquidos o
permeable. Puede usarse especialmente un material permeable a
iones, como se conoce de tubos de diálisis. En el material de pared
de las cámaras de muestras o sobre su superficie pueden estar
previstos adicionalmente sensores (por ejemplo sensores de
temperatura). Las cámaras de muestras pueden estar constituidas con
un diámetro constante a lo largo de su longitud que corresponde al
diámetro de los extremos de entrada y salida (u orificios de entrada
y salida) de la cámara de muestra. En el caso de formas de
realización modificadas de la invención, a lo largo de la longitud
de las cámaras de muestras está prevista una variación del diámetro
interno (véase la figura 6). También puede estar prevista una
variación de la longitud de las cámaras de muestras que pertenecen a
un dispositivo de almacenamiento criogénico, véase la figura 2. Los
extremos libres de las cámaras 301, 302, ... de muestras de la
unidad 300 de alojamiento de muestras según la figura 1 forman los
extremos 320 de entrada por los que se realiza preferiblemente una
carga de las cámaras de muestras. Las cámaras de muestras se fijan
con los extremos opuestos, que forman extremos de salida o extremos
de compensación de presión en función de la aplicación, a la unidad
200 de memoria de datos, a la carcasa 310 o a un distribuidor de
presión. Los extremos de compensación de presión pueden
presurizarse por separado o conjuntamente con una presión negativa
para aceptar muestras en suspensión en las cámaras de muestras de
la manera explicada más
adelante.
adelante.
Una ventaja especial de la invención resulta
cuando las cámaras de muestras usadas están compuestas por un
material flexible. Las cámaras de muestras están dimensionadas de
manera que los extremos 320 de entrada pueden ajustarse en
cualquier disposición para extraer a temperatura ambiente muestras
en suspensión de envases, tanques o similares. Esto es posible
tanto en cámaras de muestras de materiales macroscópicamente
elásticos, como por ejemplo plásticos, polímeros o metales, como de
materiales con una dureza más elevada, como por ejemplo vidrio,
semiconductores, especialmente silicio, carbono o cerámica.
El uso de un dispositivo de almacenamiento
criogénico según la invención, por ejemplo según la figura 1, se
realiza en correspondencia con las siguientes etapas (véase también
la figura 11). Al principio se realiza una carga de la unidad 300
de alojamiento de muestras. Las muestras en suspensión se alojan en
las cámaras de muestras mediante ejercicio de una presión negativa
o bajo la acción de fuerzas capilares de depósitos, por ejemplo los
pocillos de una placa de titulación. Los datos para la
caracterización de las muestras en suspensión alojadas se graban en
la unidad 200 de memoria de datos. Estos datos comprenden, por
ejemplo en el caso de aplicaciones médicas, datos de identificación
para determinar el donante y los tipos de células suspendidas,
otras características del donante, como por ejemplo el grupo
sanguíneo, dado el caso datos bibliográficos relevantes para los
tipos de células suspendidas y, dado el caso también, de datos de
medición y/o archivos de imagen ya existentes. Los archivos de
imagen comprenden, por ejemplo representaciones de microscopía
óptica o electrónica de células suspendidas que sirven para la
caracterización de células específicas del donante y posterior
comparación. Los datos almacenados se retiran y/o completan durante
el almacenamiento criogénico. Finalmente, se realiza la etapa de
conservación. El dispositivo de almacenamiento criogénico se
transfiere al menos con la unidad 300 de alojamiento de muestras,
pero preferiblemente tanto con la unidad 300 de alojamiento de
muestras como con la unidad 200 de memoria de datos, a un entorno
con temperatura reducida. Este entorno se añade por ejemplo en un
recipiente criogénico con nitrógeno líquido o con nitrógeno gaseoso
a T = -120°C. A continuación se explican otras particularidades del
almacenamiento criogénico.
En la forma de realización ilustrada en la
figura 2 del dispositivo de almacenamiento criogénico según la
invención, la unidad 300 de alojamiento de muestras se forma
mediante una serie de cámaras 301, 302, ... de muestras tubulares
cuyas longitudes son distintas. Por ejemplo, se prevé el gradiente
de longitudes mostrado. Con este diseño resultan ventajas en la
carga de recipientes de suspensiones en los que, a continuación de
una etapa de centrifugación precedente, se añade un gradiente de
tipos de células o especialmente de tamaños de células. Con los
gradientes de longitudes de las cámaras de muestras se alojan en las
cámaras de muestras por separado diferentes tipos de células. El
gradiente de longitudes proporciona automáticamente una
clasificación por tamaño.
La figura 2 también muestra otras
particularidades de la carcasa 310 que forma una pieza de
prolongación de la unidad 300 de alojamiento de muestras. La
carcasa 310 sirve por un lado para el alojamiento del chip 210 de
memoria y por otro lado para proporcionar un volumen de trabajo por
el que puede ejercerse una presión negativa sobre los extremos 330
de compensación de presión de las cámaras de muestras. Para esto
está previsto en la carcasa 310, por ejemplo un tubo 311 de
empalme, para la formación de la presión de operación. Según la
invención, no se prevé obligatoriamente que la carcasa 310 y el chip
210 de memoria formen componentes separados. Alternativamente
también es posible que las cámaras de muestras y, dado el caso las
unidades para la transmisión de presión o similares, estén
previstas o fijadas directamente a la carcasa facilitada,
condicionada por la fabricación, o al encapsulado del chip 210 de
memoria.
La unidad 200 de memoria de datos de un
dispositivo 100 de almacenamiento criogénico según la invención
también puede comprender según la figura 3 varios chips de memoria
o memorias 210, 220, 230, 240, ... de datos. Las memorias de datos
están dispuestas a lo largo de la longitud de las cámaras 301, 302,
... de muestras. Se prevé, por ejemplo una fijación de las cámaras
de muestras (por ejemplo pegado, fundido o similar) de las cámaras
de muestras al material de encapsulado de las memorias de datos. La
ventaja de este diseño consiste en que pueden extraerse partes de
las muestras criogénicas almacenadas conjuntamente con cantidades
parciales de los datos almacenados. Esto se realiza por ejemplo con
un dispositivo 400 de separación esquemáticamente ilustrado con el
que pueden separarse las cámaras de muestras tubulares
correspondientes a una determinada longitud con una memoria de
datos correspondiente (por ejemplo, 240). El dispositivo de
separación se basa preferiblemente en un proceso de separación
mecánico (por ejemplo corte, troquelado o similar) que, dado el
caso, está combinado con un tratamiento térmico (por ejemplo
calentamiento local).
La figura 3 también ilustra la posibilidad de
una combinación de pares de cámaras de muestras. En el intervalo de
la memoria 210 de datos están unidas entre sí respectivamente 2
cámaras de muestras contiguas, de manera que se forman de dos en
dos cámaras 303 de muestras por separado. Para la carga se presuriza
respectivamente un extremo libre (extremo 330 de salida) de la
cámara 303 de muestra con una presión negativa, mientras que el
otro extremo (extremo 320 de entrada) se eleva en un tanque con la
suspensión de muestra.
Las cámaras de muestras de la unidad 300 de
alojamiento de muestras pueden estar formadas según la invención
como bloque 340 de cámaras de muestras integral (véase la figura 4)
que está unido con la unidad 200 de memoria de datos. En
comparación con la conducción separada o libre de las cámaras de
muestras representadas en la figura 1, el bloque 340 de cámaras de
muestras posee con las cámaras de muestras unidas a sus paredes
externas la ventaja de una alta estabilidad tanto a temperatura
ambiente como en estado ultracongelado. Las cámaras de muestras
pueden estar dispuestas de una manera plana como en la disposición
en serie de conexiones de líneas respecto a un cable plano.
Alternativamente puede usarse un bloque de cámaras de muestras con
varias series de cámaras de muestras dispuestas unas encima de las
otras. Alternativamente también es posible unir entre sí en al
menos una primera zona parcial de la unidad 300 de alojamiento de
muestras las cámaras de muestras como bloque integral y prever en
al menos una segunda zona una disposición separada, por ejemplo para
la alineación flexible de los extremos de entrada.
Una cámara de muestra usada según la invención
posee en general una sección transversal tubular. Esto significa
que la dimensión longitudinal de la cámara es esencialmente mayor
que la dimensión media de la sección transversal de la cámara de
muestra y especialmente de los orificios de entrada y salida. En
este sentido, la forma interna de la cámara de muestra no se limita
a una determinada geometría. Según la figura 5, la cámara 301 de
muestra puede poseer por ejemplo una sección transversal circular
(a) o una oval (b). En el caso de que la cámara de muestra esté
formada por dos tiras de láminas pegadas entre sí puede resultar la
forma de la sección transversal según las imágenes parciales (c) o
(d). También pueden disponerse más cámaras de muestras unas al lado
de las otras como en serie o en volumen (e, f). La imagen parcial
(e) corresponde por ejemplo a la forma de realización de la
invención ilustrada en la figura 4. Según otra forma de realización
de la invención (figura 5g), la unidad de alojamiento de muestras
está equipada con elementos 360 de refrigeración. Los elementos 360
de refrigeración están moldeados por ejemplo como combaduras o
salientes sobre la parte externa de las cámaras de muestras. Este
diseño posee la ventaja especial de que el proceso de enfriamiento
se acelera con la transferencia al estado de baja temperatura.
Según la invención, la sección transversal de la
al menos una cámara 301 de muestra tubular puede ser variable a lo
largo de su longitud, como se representa a modo de ejemplo en la
figura 6. El diseño con una sección transversal variable posee
ventajas en lo referente a la capacidad de manipulación y
funcionalidad de las cámaras de muestras. Según la figura 6 se
forman segmentos de cámaras con dimensiones de la sección
transversal más pequeñas y segmentos de cámaras con dimensiones de
la sección transversal más grandes. Los segmentos de cámaras con
las dimensiones de la sección transversal más grandes también se
denominan cámaras 350 parciales. En la figura 6 se representa a
modo de título una cámara 301 de muestra por separado con una
pluralidad de cámaras 350 parciales que, dimensionada en forma de
meandro, está fijada a la unidad 200 de memoria de datos. La carga
de la cámara 301 de muestra se realiza aplicándose por el extremo
321 de salida una presión negativa (flecha A), bajo cuya acción se
arrastra por el extremo 322 de entrada una muestra en suspensión
(dibujada con puntos) en la cámara 301 de muestra (flecha B). La
ventaja de este modo de realización con sección transversal
variable de la al menos una cámara de muestra consiste en el manejo
simplificado del dispositivo de almacenamiento criogénico según la
invención en estado de baja temperatura. Las partes por separado de
la muestra en suspensión crioconservada pueden eliminarse sin
interferencia de la muestra restante separando mecánicamente las
cámaras 340 parciales con un dispositivo de separación adecuado de
la unidad 300 de alojamiento de muestra. En este sentido, los
segmentos de cámara entre las cámaras 340 parciales forman
ventajosamente puntos de rotura controlada para la extracción de
muestras parciales. Se prevé al menos una cámara 350 parcial.
Un dispositivo de almacenamiento criogénico
según la invención puede estar equipado según la figura 7 con una
unidad 550 de fijación que sirve para la colocación de manera
suspendida, flexible, de la unidad 300 de alojamiento de muestras a
la unidad 200 de memoria de datos. El proporcionar una unidad de
fijación separada posee ventajas en lo referente a la extracción de
muestra, especialmente en estado refrigerado. Las muestras
parciales en forma de cámaras 301 de muestras por separado pueden
extraerse sin más mediante corte de la parte correspondiente de la
unidad 550 de fijación, sin que se influya en la cámara de muestra
respectiva.
La unidad 550 de fijación está compuesta por una
pluralidad de tiras 551 o bandas en las que por un lado se coloca
respectivamente una cámara 301 de muestra y por el otro lado están
fijadas a la unidad 200 de memoria de datos. Las tiras 551 están
compuestas por ejemplo por una banda de plástico, al menos una fibra
sintética, un alambre metálico o una banda metálica. De manera
ventajosa, la conexión sólida prevista según la invención entre la
unidad 300 de alojamiento de muestras y la unidad 200 de memoria de
datos se alarga mediante la unidad de fijación. La fijación de las
tiras 551 puede realizarse en forma de haces (imagen parcial
izquierda) o por separado (imagen parcial derecha) en la unidad 200
de memoria de datos, por ejemplo en la carcasa de un chip.
Según otra forma de realización del dispositivo
de almacenamiento criogénico según la invención, la unidad de
memoria de datos y/o la unidad de alojamiento de muestras pueden
estar equipadas con una unidad de marcado. La unidad de marcado
comprende por ejemplo una capa de marcado y/o elementos de marcado
que llevan preferiblemente una información que puede detectarse
ópticamente o legible. El proporcionar la unidad de marcado
ilustrada esquemáticamente en la figura 8 posee la ventaja de que
el manejo del dispositivo de almacenamiento criogénico se
simplifica especialmente en el marco de operación de un banco
criogénico. Sobre la base de las informaciones adquiridas en la
unidad de marcado es posible una identificación rápida y segura de
un determinado dispositivo de almacenamiento criogénico a partir de
una pluralidad de dispositivos con la misma construcción. Esto es
ventajoso en todas las ejecuciones en las que se desea un manejo o
manipulación rápida del dispositivo de almacenamiento criogénico,
como por ejemplo en la extracción de un medio criogénico.
La figura 8 muestra como partes de la unidad 600
de marcado una capa 610 de marcado sobre la unidad 200 de memoria
de datos y elementos 620 de marcado que se colocan en la unidad 300
de alojamiento de muestras. Se prevé al menos un elemento de
marcado que se coloca en al menos una cámara de muestra tubular.
Preferiblemente se realiza la disposición ilustrada en la que un
elemento 620 de marcado se coloca respectivamente en una pluralidad
de cámaras de muestras (mostrado parcialmente). Las marcas colocadas
sobre la capa 610 de marcado y los elementos 620 de marcado se
forman por ejemplo mediante un código de barras que identifica
claramente el dispositivo 100 de almacenamiento criogénico y, dado
el caso, contiene otras informaciones sobre su fabricación (por
ejemplo primera congelación o similares). El marcado contiene en
todas las partes de la unidad 600 de marcado al menos una
información parcial idéntica (por ejemplo identificación) y, dado el
caso, informaciones adicionales, como por ejemplo la posición de un
elemento 620 de marcado a lo largo de la longitud de las cámaras
301 de muestras.
La capa 610 de marcado está compuesta por
ejemplo por una sobreimpresión sobre una carcasa de la unidad 200
de memoria de datos. Los elementos 620 de marcado son por ejemplo
tiras de plástico que están fijadas a la al menos una cámara de
muestra. Las cámaras de muestras pueden moldearse sobre la
superficie de las tiras de plástico o pegarse o también integrarse
en los cuerpos de las tiras de plástico. El marcado se coloca
respectivamente sobre la superficie todavía libre de los elementos
620 de marcado.
Cuando se prevé una pluralidad de elementos 620
de marcado puede realizarse ventajosamente una extracción de
muestras parciales con mantenimiento de la información de marcado
asignada. Con el dispositivo 400 de separación puede realizarse una
separación de cámaras de muestras junto con uno o varios elementos
620 de marcado.
Los elementos 620 de marcado pueden preverse
según la invención como partes de la unidad 500 de estabilización
(véase anteriormente). La información de marcado puede colocarse
sobre partes de la unidad 500 de estabilización.
En la figura 9 se ilustra la carga de un
dispositivo de almacenamiento criogénico según la invención con una
cámara 301 de muestra dimensionada por separado, con forma de
meandro. Se prevé un tanque 700 de muestra con un único
compartimento, por ejemplo en forma de un vaso de precipitados, vaso
de centrifugado o similar. Como consecuencia de las etapas de
preparación precedentes, la muestra en suspensión con uno o varios
tipos de células, grupos celulares y/o constituyentes celulares
está presente en el tanque 700 de muestra. La cámara 301 de muestra
está sumergida con su orificio 320 de entrada en el tanque 700 de
muestra. En el extremo 330 opuesto está prevista una unidad 800 de
aspiración que se forma por ejemplo mediante una pipeta de líquidos,
unidad de pistones o unidad 810 de inyección. Mediante el
accionamiento de la unidad 800 de aspiración puede aspirarse de
manera ventajosa sin burbujas la muestra en suspensión del tanque
700 de muestra en la cámara 301 de muestra.
En el extremo inferior de la cámara 301 de
muestra dimensionada en forma de meandro está representado un
vástago 540 de estabilización que sirve como unidad de
estabilización. Especialmente en la inmersión de la unidad 200 de
alojamiento de muestras en un medio de refrigeración se mantienen
unidos los extremos del bucle de la cámara 301 de muestra. Se evita
un impedimento o superposición molesta con otras cámaras de muestras
o partes de cámaras de muestras de, dado el caso, otros
dispositivos de almacenamiento criogénico presentes en el medio de
refrigeración.
En la figura 10 se ilustra la extracción de una
muestra parcial de la unidad 200 de alojamiento de muestras. La
extracción de una muestra parcial se realiza preferiblemente en
estado ultracongelado, de manera que la muestra restante permanece
en estado crioconservado. Con un dispositivo de separación se separa
un trozo longitudinal de la cámara 301 de muestra. Debido a que se
conoce de antemano la densidad de suspensión de la muestra en
suspensión, la averiguación del trozo longitudinal puede elegirse
dependiendo del número de partículas suspendidas deseadas que deben
estar contenidas en la muestra parcial extraída. Dado el caso se
extraen varios trayectos de la cámara 301 de muestra entre la
unidad 200 de memoria de datos y el elemento 540 de
estabilización.
En la figura 11 se ilustra la carga secuencial
de cámaras de muestras de un dispositivo 100 de almacenamiento
criogénico ilustrado esquemáticamente a partir de una pluralidad de
compartimentos 810, 820, .... Cada cámara de muestra, cuya posición
en el dispositivo 100 de almacenamiento criogénico se identifica,
dado el caso, con un número, se une con la pipeta 810 de líquidos
para aspirar respectivamente una muestra de líquido.
La extracción de muestras del dispositivo de
almacenamiento criogénico según la invención se realiza en función
de la aplicación correspondientemente a uno de los siguientes
principios. Al principio es posible descongelar todo el dispositivo
de almacenamiento criogénico y extraer el contenido de la al menos
una cámara de muestra. Esto se realiza, por ejemplo mediante el
establecimiento de una presión negativa en uno de los extremos de
la al menos una cámara de muestra. Alternativamente es posible
extraer muestras o muestras parciales en estado ultracongelado
separando (por ejemplo cortando) mecánicamente las cámaras de
muestras por separado o partes de cámaras de muestras con un
dispositivo de separación del dispositivo de almacenamiento
criogénico restante.
En la figura 12 se ilustran diferentes
posibilidades para cerrar los extremos de entrada y/o salida de las
cámaras 301 de muestras de los dispositivos de almacenamiento
criogénico según la invención. Una ventaja especial de las cámaras
de muestras tubulares usadas según la invención consiste en que las
dimensiones de la sección transversal de los orificios de entrada o
salida son mucho más pequeñas que las dimensiones longitudinales de
las cámaras de muestras. Con esto se minimiza el intervalo plano en
el que puede ponerse en contacto la muestra que va a conservarse
con el entorno (especialmente con microorganismos) y por tanto el
riesgo de contaminación. Debido a que se excluye en gran medida una
contaminación en estado de baja temperatura mediante transporte de
materia, el cierre de los extremos sirve especialmente para una
delimitación de la muestra después de la carga de la unidad de
alojamiento de muestras o después de la descongelación. Según las
imágenes parciales (a) y (b) se usa un tapón 325 o una tapa 326
para cerrar la cámara 301 de muestra, que forman un sello. La
unidad de cierre está compuesta en esta invención por ejemplo por
cera u otro material de plástico. Alternativamente también puede
resultar según las imágenes parciales (c) y (d) un cierre a partir
del manejo de la cámara 301 de muestra en la extracción de muestras
parciales. Por ejemplo, en las cámaras de muestras con forma de goma
flexible puede formarse un punto 327 de apriete en el que las
paredes internas de la cámara 301 de muestra situadas enfrente se
pegan entre sí de manera adherente después de un apriete y corte de
una muestra parcial. También puede preverse una unidad de apriete
por separado. En el caso de que la muestra en suspensión se mantenga
bajo la acción de fuerzas capilares en la cámara 301 de muestra,
entonces la propia muestra forma un cierre 328 líquido, que no
obstante está expuesto a la contaminación por el entorno.
Las características de la invención dadas a
conocer en la descripción precedente, las reivindicaciones y los
dibujos pueden ser de importancia tanto por separado como en
cualquier combinación para la puesta en práctica de la invención en
sus diferentes configuraciones.
Claims (17)
1. Dispositivo de almacenamiento
criogénico (100) que comprende al menos una unidad de memoria de
datos (200) y al menos una unidad de alojamiento de muestras (300)
con al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) para el
alojamiento de una muestra en suspensión, en el que la al menos una
cámara de muestra (301, 302, ...) está unida con la unidad de
memoria de datos (200) y posee una forma longitudinalmente alargada,
hueca, que se extiende desde respectivamente un extremo de entrada
(320) durante una longitud predeterminada hasta un extremo de
salida (330),
caracterizado porque
la al menos una cámara de muestra (301, 302,
...) está fijada de modo flexible y móvil en suspensión a la al
menos una unidad de memoria de datos (200).
2. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según la reivindicación 1, en el que la al menos una
cámara de muestra (301, 302, ...) posee la forma de un cilindro
hueco, de cono hueco, de tubo, de goma flexible o de una aguja
hueca.
3. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
la al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) está constituida
por un material flexible, maleable.
4. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
la al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) está equipada con
al menos un sensor, especialmente un sensor de temperatura, y/o de
superficies de refrigeración.
5. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
la unidad de memoria de datos (200) comprende al menos una memoria
de datos (210) con una carcasa (310), con la que está unida la
unidad de alojamiento de muestras (300).
6. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según la reivindicación 5, en el que la unidad de memoria
de datos (200) comprende una pluralidad de memorias de datos (210,
220, 230, 240) que están fijadas a lo largo de la longitud de al
menos una cámara de muestra (301, 302, ...).
7. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
la dimensión de la sección transversal de al menos una cámara de
muestra (301) varía a lo largo de su longitud, de modo que se forma
al menos una cámara parcial (350) con una dimensión de la sección
transversal que es mayor que las dimensiones de la sección
transversal de los orificios de entrada y salida (320,
330).
330).
8. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
la unidad de alojamiento de muestras (300) comprende varias cámaras
de muestras (301, 302, ...) que están unidas entre sí en sus
paredes externas, de manera que se forma un bloque de cámaras de
muestras (340) integral, flexible.
9. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
se prevé una unidad de marcado (600) que comprende una capa de
marcado (610) sobre la unidad de memoria de datos (200) y/o
elementos de marcado (620) que se colocan en la unidad de
alojamiento de muestras (300).
10. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según una de las reivindicaciones precedentes, en el que
se prevé una unidad de fijación (550) con la que la al menos una
cámara de muestra (301, 302, ...) se fija a la unidad de memoria de
datos (200).
11. Dispositivo de almacenamiento
criogénico según la reivindicación 12, en el que la unidad de
fijación (550) comprende unas tiras dispuestas por separado o como
haces en uno de cuyos extremos se fija respectivamente una cámara
de muestra y cuyo otro extremo a la unidad de memoria de datos
(200).
12. Procedimiento para el almacenamiento
de al menos una muestra en suspensión en un estado de baja
temperatura que comprende las etapas:
- -
- Alojar la al menos una muestra en suspensión en al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) de un dispositivo de almacenamiento criogénico (100) según una de las reivindicaciones precedentes, y
- -
- Transferir la muestra en suspensión a un estado de baja temperatura mediante posicionamiento de al menos una parte del dispositivo de almacenamiento criogénico en un medio criogénico.
13. Procedimiento según la reivindicación
12, en el que el alojamiento de al menos una muestra en suspensión
en la al menos una cámara de muestra se realiza mediante inmersión
de al menos una cámara de muestra (301, 302, ...) con
respectivamente un extremo de entrada (320) en un tanque de muestra
(700) y transferencia de la muestra en suspensión bajo la acción de
una presión negativa o de fuerzas capilares ejercidas en el extremo
de salida (330) correspondiente.
14. Procedimiento según la reivindicación
12 ó 13, en el que en la unidad de memoria de datos (200) se
almacenan datos que comprenden la identificación de al menos una
muestra en suspensión, datos de medición que se obtuvieron en la
muestra en suspensión, datos de referencia de muestras de referencia
y/o datos de desarrollo respecto a las propiedades de la muestra en
suspensión en el transcurso del almacenamiento en estado de baja
temperatura.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que de la al menos una cámara de
muestra (301, 302, ...) en estado de baja temperatura se retira al
menos una muestra parcial mediante separación mecánica.
16. Procedimiento según la reivindicación
15, en el que en la separación mecánica se realiza un calentamiento
local de la cámara de muestra respectiva en el entorno de la muestra
parcial que va a separarse o una separación en la unidad de
fijación (500).
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que los extremos de entrada y/o
salida (320, 330) de al menos una cámara de muestra (301, 302, ...)
se cierran mediante apriete, taponado, sellado o por una parte de
la muestra en suspensión.
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