ES2258453T3 - Metodo para identificar un individuo con riesgo de daños neurologicos irreversibles, que comprende las etapas de determinacion cuantitativa de la concentracion de pepsinogeno (i) y vitamina b12. - Google Patents
Metodo para identificar un individuo con riesgo de daños neurologicos irreversibles, que comprende las etapas de determinacion cuantitativa de la concentracion de pepsinogeno (i) y vitamina b12.Info
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Abstract
El método para identificar un individuo con riesgo de daño neurológico irreversible y anemia perniciosa, método que comprende las etapas de -determinar cuantitativamente la concentración del analito pepsinógeno I (PGI) en una muestra de suero de dicho individuo, -seleccionar un valor límite metodológico específico de dicho analito, -comparar la concentración de analito así determinada con el valor límite metodológico específico del analito, y -determinar la concentración de un analito seleccionado de vitamina B12, malonato de metilo y homocisteína, en una muestra de suero de dicho individuo, y compararlo con un valor de referencia metodológico específico del analito así determinado por medio del cual una concentración de PGI en suero inferior a su valor límite específico en combinación con un valor de vitamina B12, malonato de metilo o homocisteína normal, es una indicación de dicho riesgo.
Description
Método para identificar un individuo con riesgo
de daños neurológicos irreversibles, que comprende las etapas de
determinación cuantitativa de la concentración de pepsinógeno (I) y
vitamina B12.
La presente invención se refiere a un método
diagnóstico de combinación para identificar individuos que están
con riesgo de daños neurológicos irreversibles, incluyendo la
demencia.
El método según la invención se basa en la
combinación de dos ensayos que se desarrollan en una muestra de
sangre o suero especialmente para identificar pacientes con
tendencia a desarrollar una deficiencia de B12 y que están con
riesgo de desarrollar las aflicciones que resultan de dicha
deficiencia, tales como daños neurológicos irreversibles,
incluyendo la demencia y la anemia perniciosa.
Un número de enfermedades o trastornos gástricos
diferentes, tales como la gastritis crónica atrófica, anemia
perniciosa, úlcera ventricular, poliposis gástrica y la enfermedad
de Ménétrier (gastritis hipertrófica gigante) preceden al cáncer
gástrico. Los cambios claramente identificables de la mucosa son la
displasia y el adenoma. Se ha establecido que en casi todas las
enfermedades el riesgo está mediado por gastritis crónica
atrófica.
La gastritis crónica significa una condición
inflamatoria prolongada de la mucosa gástrica. La enfermedad puede
ser dividida a grandes rasgos entre la forma superficial y la
atrófica. En la gastritis superficial, la infiltración celular
inflamatoria está concentrada por debajo del epitelio superficial.
En el caso de que la inflamación progrese y se difunda entre las
glándulas gástricas secretorias específicas, uno se refiere a la
gastritis crónica atrófica. En tal caso, las estructuras normales
glandulares de la mucosa gástrica están al menos parcialmente
sustituidas con cambios metaplásicos.
Se ha estimado que el riesgo relativo de cáncer
gástrico en pacientes que sufren de gastritis atrófica en la región
del cuerpo del estómago es, calculado por las estadísticas
finlandesas de cáncer, alrededor de 4 a 5 veces comparados con las
personas que tienen una mucosa sana. Además, hay un riesgo de caer
enfermo de anemia perniciosa debido a una deficiencia del factor
intrínseco y a alteraciones en la absorción de la vitamina B12. En
la atrofia severa de la región del antro, el riesgo es incluso de 18
veces. Si aparecen cambios atróficos en la región del antro y en la
región del cuerpo (pangastritis), el riesgo puede aumentarse incluso
a 90 veces.
El documento de patente internacional WO
96/
15456 describe un método de criba en relación al riesgo de cáncer gástrico según el cual la atrofia en la mucosa del cuerpo del antro o en ambas regiones, se calcula determinando las concentraciones en una muestra de suero del pepsinógeno I (PGI) y de la gastrina-17 (G-17), y comparando las concentraciones así determinadas con valores límites metodológicos específicos de los analitos respectivos. Las concentraciones determinadas preferiblemente se comparan con un valor de referencia metodológico específico de los analitos respectivos.
15456 describe un método de criba en relación al riesgo de cáncer gástrico según el cual la atrofia en la mucosa del cuerpo del antro o en ambas regiones, se calcula determinando las concentraciones en una muestra de suero del pepsinógeno I (PGI) y de la gastrina-17 (G-17), y comparando las concentraciones así determinadas con valores límites metodológicos específicos de los analitos respectivos. Las concentraciones determinadas preferiblemente se comparan con un valor de referencia metodológico específico de los analitos respectivos.
La publicación B. Regland, Aging Clin. Exp. Res.
Vol. 4, nº 1, 1992 páginas 35-41, se refiere a un
estudio que evalúa una relación entre la concentración de PGI y
gastrina en el suero por un lado y la de vitamina B12 por el otro,
en pacientes con trastornos de demencia.
Un valor de PGI en el suero por debajo del valor
límite específico de PGI indica gastritis atrófica en la región del
cuerpo del estómago. Si la concentración sérica de
G-17 está por debajo de su valor límite, la atrofia
está localizada en la región del antro del estómago. En la
pangastritis, el valor sérico de PGI está por debajo del valor
límite y el valor sérico de G-17 está en el límite
bajo de su valor de referencia.
Una cantidad suficiente de vitamina B12 es
necesaria para el metabolismo fólico y la producción normal de
sangre, así como para la función de las células nerviosas. La
vitamina B12 forma un complejo con una proteína, el factor
intrínseco, producido por la mucosa de la región del cuerpo del
estómago, cuyo complejo se reabsorbe en la parte inferior del íleo.
Esta es la forma de reabsorción preferida de la vitamina B12.
Una deficiencia del factor intrínseco, como
resultado de una gastritis atrófica o cáncer de estómago,
especialmente en la región del cuerpo del estómago, finalmente
conducirá a una deficiencia en vitamina B12 en el cuerpo. Una
deficiencia prolongada puede conducir al desarrollo de una anemia
perniciosa, e incluso antes, en menos de un año, a daños
neurológicos irreversibles y demencia. Una deficiencia en vitamina
B12 es así un factor de riesgo importante a considerar en el
desarrollo de trastornos neurológicos, tales como la demencia,
especialmente en la población de más edad. Se ha estimado que una
escasez subyacente de vitamina B12 aflige a cientos de miles de
personas. En estos casos, el tratamiento con inyecciones de vitamina
B12 sería simple y eficaz, si se conoce la deficiencia. Sería
especialmente valioso poder identificar aquellos individuos que no
han desarrollado aún la deficiencia de vitamina B12 pero que están
con riesgo sustancial de hacerlo en el futuro, a no ser que se
tomen medidas para prevenir el desarrollo de dicha deficiencia.
La presente invención se dirige a un método para
combinar un ensayo de determinación, en una muestra de suero, de un
indicador de la gastritis atrófica en combinación con un ensayo para
la vitamina B12, para ayudar en el diagnóstico de, o en la
determinación del riesgo de daño neurológico irreversible en un
individuo.
El método según la invención es un método para
identificar un individuo con riesgo de daño irreversible neurológico
y anemia perniciosa, el método comprende las etapas de
- determinar cuantitativamente la concentración
del analito pepsinógeno I (PGI) en una muestra de suero de dicho
individuo,
- seleccionar un valor límite metodológico
específico de dicho analito,
- comparar la concentración de analito así
determinada con el valor límite metodológico específico del analito,
y.
- determinar la concentración de un analito
seleccionado entre la vitamina B12, malonato de metilo y
homocisteína en una muestra de suero de dicho individuo y
compararlo con un valor de referencia metodológico específico del
analito así determinado, por medio del cual una concentración en
suero de PGI inferior a su valor límite específico en combinación
con un valor de vitamina B12, malonato de metilo u homocisteína
normal, es una indicación de dicho
riesgo.
riesgo.
La determinación de las concentraciones en suero
de PGI y vitamina B12, o de malonato de metilo u homocisteína en
correlación con la concentración de B12, puede suceder en cualquier
orden, para obtener simultáneamente conocimiento de ambas
concentraciones de PGI en suero y vitamina B12 con el propósito de
asistir en el diagnóstico de, o para evaluar el riesgo de daño
neurológico en dicho individuo. No obstante, según una realización
de la invención, la concentración sérica de PGI se determina y
compara con su valor límite metodológico específico, y para un
diagnóstico adicional se selecciona un individuo que tiene un valor
de concentración sérica de PGI por debajo de su valor límite
metodológico específico. En esta realización sólo se criba para
vitamina B12 a individuos que muestren valores séricos de PGI bajos
indicativos de atrofia del cuerpo del
estómago.
estómago.
De este modo según una realización preferida, la
presente invención está especialmente dirigida a cribar a dichos
individuos, que todavía no muestran una deficiencia de vitamina B12,
esto es que exhiben concentraciones sustancialmente normales de
vitamina B12, pero que debido a una atrofia diagnosticada en la
región del cuerpo del estómago están inclinados a desarrollar dicha
deficiencia con el tiempo. Dicha identificación hace posible tomar
medidas preventivas en un estadio temprano para contrarrestar el
desarrollo de las aflicciones asociadas con la deficiencia de
vitamina B12, especialmente el daño neurológico irreversible que se
desarrolla anterior a la
anemia.
anemia.
El método de determinar PGI en una muestra de
suero puede llevarse a cabo como se describe en el documento WO
96/15456, cuya publicación se incluye aquí como referencia.
Dicho método preferiblemente incluye las etapas
de usar anticuerpos poli o monoclonales para pepsinógeno I en un
método inmunológico para la determinación de pepsinógeno I.
Adecuadamente la reacción se lleva a cabo en un soporte adecuado,
tal como un soporte de plástico, vidrio o celulosa, por ejemplo
sobre una microplaca. Los métodos inmunológicos pueden llevarse a
cabo de forma conocida, por ejemplo usando técnicas de absorbancia,
luminiscencia o fluorescencia para medir la concentración de dicho
pepsinógeno I en la muestra.
El valor límite específico metodológico, en este
caso para el PGI en el suero, se selecciona dependiendo de la
especificidad y sensibilidad elegidas para la prueba empleada para
la determinación de la concentración del analito, y es como tal
bien conocido por la persona versada en la técnica, véase por
ejemplo William J Marshall, Clinical Chemistry, tercera edición,
1995, Mosby, especialmente la página 7.
Si la concentración de pepsinógeno I del suero
está por debajo del valor límite, que dependiendo de la
especificidad y sensibilidad acordada para el método en cuestión,
es 20-30 \mug/l, que corresponde a aproximadamente
450 - 690 pmol/l, hay atrofia en el área del corpus del estómago.
El valor normal o de referencia para PGI está en el intervalo de 25
- 120 \mug/l.
La concentración de vitamina B12 (cobalamina) en
una muestra de suero puede determinarse según uno cualquiera de los
métodos conocidos per se para este propósito. Tales métodos
conocidos incluyen ensayos microbiológicos de la B12 en el suero
empleando un organismo, tal como Euglena gracilis o
Lactobacillus leichmannii que requieren cobalamina para el
crecimiento. También ensayos de dilución de radioisótopos para la
vitamina B12 han sido utilizados y tales técnicas de ensayo están
bien documentadas en la bibliografía, por ejemplo Lau et al.,
"Measurement of serum B12 levels using Radioisotope Dilution and
Coated Charcoal", Blood, 26 (1965), 202. Los métodos de dilución
de radioisótopos son más rápidos y dan resultados comparables con
aquellos de por ejemplo el ensayo de Euglena, siempre que la
proteína ligada sea específica para la cobalamina biológicamente
activa. Una preparación de factor intrínseco de patrón puro o
purificado es lo más satisfactorio como proteína ligada ya que se
une específicamente a la cobalamina verdadera preferentemente más
que a los análogos de cobalamina.
El ensayo de dilución del radioisótopo de B12
generalmente incluye la etapa de liberar la B12 endógena de su
proteína ligada natural por ejemplo hirviendo a un pH seleccionado y
después añadiendo una cantidad medida del radioisótopo
57Co-B12, y una cantidad limitada de la proteína
ligada. Toda la proteína ligada será ligada por alguna forma de B12
ya que la cantidad de radioisótopo de B12 añadido es suficiente para
ligar la pequeña cantidad de proteína. Como ambas la B12 natural y
la radioactiva compiten por la unión con la proteína ligada, el
grado al que la cantidad radioactiva de la proteína ligada B12 se
inhibió es indicativo de la cantidad de B12 en la muestra. Este
método ha sido modificado por Lau, supra, mediante la
separación de la B12 libre de la B12 ligada de la proteína por
carbón recubierto de proteína y la radioactividad del líquido
sobrenadante contiene la mezcla de B12 radioactiva ligada y B12 no
radioactiva ligada que se determina por radioactividad. La
concentración de B12 del suero se calcula del contaje, a menudo por
comparación con un diagrama de patrón. Los kits de radioensayo
están disponibles comercialmente para llevar a cabo el método.
Hay también otros métodos disponibles para
determinación de los niveles de B12 en muestras de suero. Debido a
que una coenzima de cobalamina es esencial para la isomerización del
malonato de metilo a succinato, se encuentra la excreción de
cantidades aumentadas de malonato de metilo cuando hay deficiencia
de vitamina B12. Esto proporciona una prueba sensible para la
deficiencia de vitamina B12. En adición los niveles del plasma de
homocisteína están también aumentados. El documento de patente de
los Estados Unidos 4.940.658 describe un método para detectar
concentraciones elevadas de homocisteína, por combinación de una
muestra con cantidades conocidas de homocisteína marcada, y
determinando la relación de homocisteína marcada a cisteína no
marcada, por ejemplo por métodos de espectrometría de masas, y
después calculando la cantidad de homocisteína no marcada en la
muestra.
La deficiencia de vitamina B12 ha sido también
determinada usando por ejemplo ensayos de receptor de
quimioluminiscencia (Wentworth, S. et al., Clin. Chem., vol
40, 537-540), radioinmunoensayos (Endres, D. B.
et al. Clin. Chem., vol. 24, 460-465) así
como ensayos de unión no isotópicos, CEDIA, (inmunoensayos de
enzimas clonados de donante) (van der Weide, J. et al. Clin.
Chem., vol. 38, 766-768).
Cualquiera de los métodos conocidos y kits
disponibles para la determinación de la concentración de B12, o de
malonato de metilo o homocisteína, una concentración aumentada de
los cuales puede tomarse como indicativa de deficiencia de B12 en
la muestra, puede usarse en el método según la invención. La
invención también contempla la posibilidad de determinar ambas, la
concentración de la B12 y la del analito que correlaciona con la
concentración de B12.
Según la invención, la concentración de vitamina
B12 medida se compara con un valor o intervalo de referencia
específica del método seleccionado para B12. Tales valores de
referencia varían entre 200-900 ng/l, que
corresponden a aprox. 170 a 700 pmol/l. Con relación a la
homocisteína, un valor de referencia de menos de 15 - 16
\mumol/l., y de malonato de metilo un valor de referencia de
menos de 0,4 \mumol/l han sido recomendados.
Claims (3)
1. El método para identificar un
individuo con riesgo de daño neurológico irreversible y anemia
perniciosa, método que comprende las etapas de
- determinar cuantitativamente la concentración
del analito pepsinógeno I (PGI) en una muestra de suero de dicho
individuo,
- seleccionar un valor límite metodológico
específico de dicho analito,
- comparar la concentración de analito así
determinada con el valor límite metodológico específico del analito,
y
- determinar la concentración de un analito
seleccionado de vitamina B12, malonato de metilo y homocisteína, en
una muestra de suero de dicho individuo, y compararlo con un valor
de referencia metodológico específico del analito así determinado
por medio del cual una concentración de PGI en suero inferior a su
valor límite específico en combinación con un valor de vitamina
B12, malonato de metilo o homocisteína normal, es una indicación de
dicho riesgo.
2. El método según la reivindicación 1,
que comprende determinar la concentración de PGI del suero, y
seleccionar para determinación posterior de la concentración de la
vitamina B12 o malonato de metilo o homocisteína, un individuo que
exhibe una concentración de PGI en suero por debajo del valor límite
para PGI.
3. El método según la reivindicación 1, en
donde se determina la concentración de vitamina B12 en la
muestra.
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