ES2255115T3 - Metodo y composicion farmaceutica para administrar hierro a pacientes de hemodialisis y dialisis peritoneal. - Google Patents
Metodo y composicion farmaceutica para administrar hierro a pacientes de hemodialisis y dialisis peritoneal.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITE LA ADMINISTRACION DEL HIERRO A LOS PACIENTES SOMETIDOS A DIALISIS, PROCEDIMIENTO SEGUN EL CUAL SE REALIZO UNA TRANSFUSION DE UN COMPUESTO FERRICO NO COLOIDAL, SOLUBLE EN SOLUCIONES DE HEMODIALISIS O DE DIALISIS PERITONEAL, MEDIANTE EL PROCESO DE DIALISIS. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA CONSTITUIDA BASICAMENTE POR UNA SOLUCION DE DIALISIS QUE COMPRENDE UN COMPUESTO FERRICO NO COLOIDAL, PREFERENTEMENTE, PIROFOSTATO FERRICO.
Description
Método y composición farmacéutica para
administrar hierro a pacientes de hemodiálisis y diálisis
peritoneal.
La presente invención se refiere a la diálisis y
más particularmente a métodos para complementar soluciones de
dializado para la prevención o el tratamiento de la deficiencia de
hierro en pacientes
\hbox{de hemodiálisis y diálisis
peritoneal.}
Los pacientes con fallo renal crónico son
tratados mediante diálisis. La diálisis se requiere para obtener la
homeostasis en pacientes con fallo renal en fase final. La diálisis
se define como el movimiento de soluto y agua a través de una
membrana semipermeable que separa la sangre del paciente de la
solución de dializado. La membrana semipermeable puede ser la
membrana peritoneal en pacientes de diálisis peritoneal o una
membrana dializadora artificial en pacientes de hemodiálisis.
Los pacientes con fallo renal crónico sufren
anemia debido a una producción alterada de eritropoyetina [Erslev,
1991]. Las manifestaciones clínicas del fallo renal crónico mejoran
a medida que la uremia y la sobrecarga volumétrica son corregidas
mediante diálisis. Sin embargo, la anemia debida a la falta de
eritropoyetina se convierte en un factor limitativo principal en la
buena existencia funcional de pacientes con enfermedad renal en
fase final.
La clonación molecular del gen de la
eritropoyetina [Jacobs y otros, 1985] condujo a la producción
comercial de eritropoyetina recombinante, que fue un avance
principal en el tratamiento de la anemia renal [Erslev, 1991;
Levin, 1992]. La terapia con eritropoyetina funciona al estimular la
producción de glóbulos rojos y de ese modo la utilización de
hierro. Con el uso de terapia con eritropoyetina, se evitan las
transfusiones en la mayoría de los pacientes de diálisis crónica.
Las pruebas sanguíneas y la hemorragia gastrointestinal contribuyen
adicionalmente a la pérdida de hierro. Por lo tanto, la utilización
acelerada de hierro acoplada con una pérdida pequeña pero
inevitable de sangre extracorporal con la hemodiálisis y pérdidas
gastrointestinales incrementadas de hierro conducen a deficiencia
de hierro en casi todos los pacientes con diálisis de mantenimiento
a largo plazo.
Otros factores que pueden contribuir a un estado
de deficiencia de hierro son la dieta renal restringida que puede
ser deficiente en hierro, y la absorción de hierro puede estar
dificultada por la uremia de por sí. La coadministración de
medicaciones adicionales, tales como aglutinantes de fosfato con el
alimento, también puede alterar la absorción de hierro. Por lo
tanto, la deficiencia de hierro se ha convertido en un problema
principal en los pacientes de diálisis tratados con
eritropoyetina.
En la práctica clínica, se usan la saturación de
transferrina (relación de hierro sérico a capacidad de unión a
hierro total) y la ferritina sérica para determinar el estado de
hierro. La mayoría de los pacientes con diálisis de mantenimiento
que reciben terapia con eritropoyetina puede clasificarse
arbitrariamente en seis grupos, dependiendo de su estado de hierro
(Tabla 1).
En estados de deficiencia de hierro, el
suministro de hierro a la médula ósea no se mantiene y la exposición
a eritropoyetina se altera. En efecto, la deficiencia de hierro es
la causa más común de resistencia a eritropoyetina [Kleiner y
otros, 1995]. Los pacientes urémicos que sufren deficiencia de
hierro absoluta o funcional requieren dosis inferiores de
eritropoyetina si reciben complemento de hierro eficaz. Basándose en
estas consideraciones, Van Wyck y otros [1989] han sugerido que
todos los pacientes renales con reservas de hierro de bajas a
normales deben recibir profilácticamente hierro. La complementación
con hierro se efectúa lo más convenientemente mediante la
administración oral de hierro de una a tres veces al día.
| Estado de hierro | Fe Sérico/TIBC (TSAT) | Ferritina Sérica (\mug/l) |
| Deficiencia de hierro intensa | <15% | <50 |
| Deficiencia de hierro moderada | 15-17% | 50-100 |
| Deficiencia de hierro suave | 18-25% | 100-200 |
| Estado de hierro óptimo | 25-50% | 200-800 |
| Sobrecarga de hierro | >50% | >800 |
| Bloqueo reticuloendotelial | <20% | >500 |
Existe un problema debido a que el hierro oral a
menudo no es tolerado debido a efectos secundarios
gastrointestinales. Problemas prácticos tales como falta de
cumplimiento, absorción deteriorada cuando se toma con las comidas
y otros factores se combinan adicionalmente con el problema de
tolerar el hierro oral. También es ineficaz debido a una absorción
de hierro deteriorada. Macdougall y otros [1989] también encontraron
una respuesta retardada a eritropoyetina humana recombinante en
pacientes de hemodiálisis tratados con hierro oral, que se corregía
una vez que el hierro se administraba intravenosamente. Schaefer y
Schaefer [1995] han demostrado recientemente que solo el hierro
intravenoso, pero no el oral, garantiza un suministro de hierro a la
médula adecuado durante la fase de corrección de la terapia con
eritropoyetina recombinante.
En Europa, el hierro está disponible para la
administración intravenosa como hierro-dextrano,
sacarato de hierrro y gluconato de hierro. En los Estados Unidos,
solo está aprobado el hierro-dextrano para uso
intravenoso y es ampliamente usado para este propósito en pacientes
de diálisis. Sin embargo, existen controversias con respecto a la
dosificación y la frecuencia de inyección.
Por otra parte, la terapia intravenosa con hierro
tiene varias ventajas sobre la administración oral. La terapia
intravenosa vence tanto los problemas de cumplimiento como la
tolerancia gastrointestinal baja observada en pacientes tratados
con terapia oral. Schaefer y Schaefer [1992] presentaron una
reducción de 47% en la dosis de eritropoyetina cuando se
administraba hierro intravenoso a pacientes de hemodiálisis
deficientes en hierro previamente tratados con hierro oral. Por
otra parte, la terapia intravenosa con hierro tiene riesgos y
desventajas. Se han presentado reacciones anafilactoides en
pacientes [Hamstra y otros, 1980; Kumpf y otros, 1990]. Por lo
tanto, debe administrarse una dosis de prueba cuando se prescribe en
primer lugar terapia parenteral de hierro. La terapia intravenosa
de hierro también puede provocar hipotensión y dolor de bajo vientre
y epigástrico durante la diálisis que puede ser suficientemente
intenso para detener el tratamiento. Además, el fármaco intravenoso
es costoso y requiere tiempo del farmacéutico y el auxiliar de
enfermería para la administración. Con la terapia intravenosa de
hierro, los niveles de hierro sérico, transferrina y ferritina
tienen que verificarse regularmente para estimar la necesidad de
hierro y para medir una respuesta a la terapia. Finalmente, existe
una preocupación acerca de la sobrecarga de hierro potencial con
terapia intravenosa, ya que el riesgo de infección y posiblemente
cáncer se incrementa en pacientes con sobrecarga de hierro
[Weinberg, 1984]. La evidencia reciente sugiere además un riesgo
35% superior para muertes infecciosas de causa específica en
pacientes de ESRD del Seguro Médico de EE.UU. a los que se
administraba hierro intravenoso frecuentemente [Collins y otros,
1997].
En vista de lo anterior, ni la ruta de terapia de
hierro oral ni la intravenosa es ideal y son deseables rutas
alternativas de administración de hierro para pacientes de diálisis.
Los efectos hipotensivos del hierro-dextrano
intravenoso se eliminan completamente, independientemente la dosis
total administrada, al reducir la velocidad de infusión o mediante
una dilución preliminar del hierro-dextrano con
solución salina isotónica [Cox y otros, 1965]. La adición de un
compuesto de hierro a las soluciones de hemodiálisis o diálisis
peritoneal debe conducir a una transferencia lenta de hierro al
compartimento de sangre si la membrana de diálisis es permeable a la
sal de hierro. Los compuestos de hierro coloidales o el hierro en
su forma mineral no son solubles en soluciones acuosas y por lo
tanto no son adecuados para la adición al dializado. Por otra parte,
se sabe que el hierro es tóxico cuando se administra
parenteralmente en su forma mineral. Los efectos tóxicos pueden
surgir de la precipitación del hierro en la sangre, produciendo
embolias pulmonares múltiples y a veces sistémicas. Se producen
síntomas que se asemejan a los del embolismo graso. La irritación
del tracto gastrointestinal da lugar a diarrea y vómitos. Además,
la depresión del sistema nervioso central puede conducir a coma y
muerte [Heath y otros, 1982].
Muy pocos compuestos de hierro no coloidales son
adecuados para la administración intravenosa. En los últimos cinco
años, al menos dos grupos de investigadores han administrado
gluconato férrico sódico intravenosamente para el tratamiento de la
deficiencia de hierro en pacientes de hemodiálisis crónica [Pascual
y otros, 1992; Allegra y otros, 1981]. En estos y varios otros
estudios, se mostraba que la solubilidad, la biodisponibilidad y la
toxicidad de diversos compuestos férricos eran diferentes.
Estudios recientes han mostrado que los
compuestos de polifosfato son posibles candidatos para el transporte
de hierro intracelular [Konopka y otros, 1981; Pollack y otros,
1985]. Entre estos compuestos de polifosfato, se ha observado que
el pirofosfato es el agente más eficaz para activar la retirada de
hierro de la transferrina [Pollack y otros, 1977; Morgan, 1979;
Carver y otros, 1978]. También se ha mostrado que el pirofosfato
mejora la transferencia de hierro desde transferrina a ferritina
[Konopka y otros, 1980]. También promueve el intercambio de hierro
entre moléculas de transferrina [Morgan, 1977]. Facilita además el
aporte de hierro a mitocondrias de hígado de rata aisladas [Nilson
y otros, 1984].
El pirofosfato férrico se ha usado para la
fortificación con hierro de alimentos y para el tratamiento oral de
anemia por deficiencia de hierro [Javaid y otros, 1991]. El
pirofosfato férrico también se ha usado para suministrar hierro a
células eucarióticas y bacterianas, desarrolladas en cultivo [Byrd y
otros, 1991]. Los efectos tóxicos del pirofosfato férrico han sido
estudiados por Maurer y colaboradores en un modelo animal [1990].
Este estudio mostraba una LD_{50} ligeramente superior que 325 mg
de pirofosfato férrico por kilogramo o aproximadamente 35
miligramos de hierro por kilogramo de peso corporal. Se estima que
la dosis eficaz para reemplazar pérdidas de hierro en pacientes de
hemodiálisis es 0,2 a 0,3 miligramos de hierro por kilogramo por
sesión de diálisis. Por lo tanto, el factor de seguridad (relación
de LD_{50} a dosis eficaz) está por encima de 100.
\newpage
Se ha presentado que otro complejo de pirofosfato
metálico, el pirofosfato estannoso, provoca hipocalcemia y efectos
tóxicos inmediatos. Puesto que el hierro férrico forma un complejo
más fuerte con el pirofosfato que el ion estannoso, o el ion
calcio, [Harken y otros, 1981; Sillen y otros, 1964], la
hipocalcemia no es un efecto secundario conocido de la
administración de pirofosfato férrico.
La Patente de EE.UU. 4.756.838 de Veltman,
expedida el 12 de julio de 1988, describe productos solubles en
partículas, que no forman tortas, fácilmente solubles, estables, que
fluyen libremente, secos, que son fácilmente solubles en agua y son
útiles para preparar soluciones para usar en hemodiálisis. La
Patente describe el hecho de que los procedimientos de diálisis
usados actualmente no tienen en cuenta normalmente aquellos
materiales de la sangre que están unidos a proteínas. Ejemplos son
hierro, zinc, cobre y cobalto. La Patente indica que es un objetivo
de la invención elaborar tales materiales como una parte integral de
productos de dializado seco. Sin embargo, no se hace una
descripción específica de cómo hacer al hierro disponible a través
de la hemodiálisis. No se dan directrices de un compuesto de hierro
no coloidal en oposición a cualquier otro compuesto de hierro o
hierro mineral.
En vista de lo anterior, es deseable administrar
hierro a una gran proporción de pacientes de diálisis al añadir un
compuesto de hierro no coloidal soluble a soluciones para diálisis,
para reemplazar pérdidas de hierro en marcha o para tratar la
deficiencia de hierro. Este compuesto de hierro no coloidal soluble
es preferiblemente pirofosfato
férrico.
férrico.
Zanen y otros, Nephrol. Dial. Transplant.
(1996), pp. 820-824 describe un estudio en el que se
administraba gluconato férrico y sódico (Ferrlecit®) a pacientes de
diálisis como una infusión continua lenta por medio de una bomba de
infusión en la línea eferente del circuito extracorpóreo, justo
antes de entrar en el paciente.
The Merck Index (1989), extracto Nº 3976,
proporciona una descripción del pirofosfato férrico. El compuesto
se describe como útil como un catalizador, en la ignifugación de
fibras sintéticas y como un aditivo en pigmentos que previenen la
corrosión. El compuesto se asigna a la categoría terapéutica para
seres humanos "hematínico".
La Patente de EE.UU. Nº 3.530.216 describe
composiciones de vitamina que comprenden 5-fosfato
de riboflavina y pirofosfato férrico soluble, para la
administración oral.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una solución que comprende pirofosfato férrico disuelto
en ella.
Preferiblemente, la solución para diálisis es una
solución para diálisis basada en bicarbonato.
Convenientemente, la solución para diálisis es
una solución para diálisis basada en acetato.
Ventajosamente, la solución para diálisis es para
hemodiálisis.
Preferiblemente, la composición contiene de 2 a
50 microgramos de hierro por decilitro de solución para
diálisis.
Convenientemente, la solución para diálisis es
para diálisis peritoneal.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención, que comprende disolver
pirofosfato férrico en una solución para diálisis.
Preferiblemente, el método comprende las etapas
de:
(a) proporcionar un concentrado para diálisis de
bicarbonato y un concentrado para diálisis ácido;
(b) añadir pirofosfato férrico en forma seca o en
solución al concentrado para diálisis de bicarbonato;
(c) combinar dichos concentrados y añadir agua a
esto para generar una solución para diálisis que contiene
pirofosfato férrico disuelto en ella.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona pirofosfato férrico para usar en
diálisis.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente
invención, se proporciona el uso de pirofosfato férrico para la
fabricación de una solución para usar en diálisis.
De acuerdo con un aspecto adicional más de la
presente invención, se proporciona el uso de pirofosfato férrico
para la fabricación de un medicamento parenteral para el tratamiento
o la prevención de la deficiencia de hierro.
Preferiblemente, el tratamiento parenteral es una
solución para diálisis.
Convenientemente, el medicamento parenteral es
una solución para administración intravenosa.
Se describe aquí un método para administrar
hierro en pacientes de diálisis mediante la infusión de un
compuesto férrico no coloidal, soluble en soluciones para diálisis,
mediante el procedimiento de diálisis. También se describe una
composición farmacéutica que consiste esencialmente en una solución
para diálisis que incluye un compuesto férrico no coloidal soluble.
El compuesto férrico es pirofosfato férrico.
Otras ventajas de la presente invención serán
fácilmente apreciadas a medida que la misma se entienda mejor
mediante referencia a la siguiente descripción detallada cuando se
considere en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
la Figura 1 es un par de gráficos que muestran
hierro sérico frente al tiempo y hierro por TIBC (porcentaje)
frente al tiempo;
la Figura 2 es un gráfico que muestra hierro
sérico por capacidad de unión a hierro total (TIBC)
(porcentaje);
la Figura 3 es un gráfico que muestra el diseño
del estudio y la concentración de hierro en el dializado durante el
período del estudio;
la Figura 4 es un gráfico del promedio de
hemoglobina en sangre entera del grupo durante el período del
estudio;
la Figura 5 es un gráfico de la cantidad promedio
de hemoglobina en reticulocitos del grupo durante el período del
estudio;
la Figura 6 es un gráfico del promedio de nivel
de hierro sérico de prediálisis del grupo durante el período del
estudio;
la Figura 7 es un gráfico del incremento del
grupo en hierro sérico promedio con la diálisis a lo largo del
período del estudio;
la Figura 8 es un gráfico del promedio de
capacidad de unión a hierro total de prediálisis del grupo durante
el periodo del estudio;
la Figura 9 es un gráfico del promedio de
saturación de transferrina (TSAT) de prediálisis del grupo durante
el período del estudio;
la Figura 10 es un gráfico del promedio de
saturación de transferrina (TSAT) de postdiálisis del grupo durante
el período del estudio;
la Figura 11 es un gráfico del cambio promedio
del grupo en la saturación de transferrina (TSAT) durante la
diálisis a lo largo del período del estudio;
la Figura 12 es un gráfico del porcentaje de
cambio promedio del grupo en la saturación de transferrina (TSAT)
media con la diálisis a lo largo del período del estudio;
la Figura 13 es un gráfico del promedio de
ferritina de prediálisis del grupo a lo largo del período del
estudio;
la Figura 14 es un gráfico de la dosis de
eritropoyetina del grupo por promedio de tratamiento a lo largo del
período del estudio;
la Figura 15 es un gráfico de la dosis semanal
del grupo del promedio de hierro intravenoso (Infed®) a lo largo
del período del estudio;
la Figura 16 es un gráfico que muestra el hierro
sérico en conejos sometidos a diálisis peritoneal aguda con una
solución para diálisis que contiene pirofosfato férrico;
la Figura 17 es un gráfico que muestra la
capacidad de unión a hierro total (TIBC) en conejos durante la
diálisis peritoneal; y
La Figura 18 es un gráfico que muestra la
saturación de transferrina (Fe sérico/TIBC, %) en conejos sometidos
a diálisis peritoneal aguda con una solución para diálisis que
contiene pirofosfato férrico.
Se describe aquí un método para la administración
de un compuesto férrico no coloidal soluble a pacientes de diálisis
durante el tratamiento de diálisis. Esta administración puede
utilizarse para pacientes tratados con hemodiálisis (aguda o de
mantenimiento) o diálisis peritoneal (aguda o de mantenimiento).
Más específicamente, según se analiza
anteriormente, los pacientes de diálisis son aquellos pacientes
sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal por fallo renal. La
terapia de diálisis a largo plazo para el tratamiento del fallo
renal en fase final se denomina diálisis de mantenimiento. Se ha
estimado que los pacientes tratados con hemodiálisis de
mantenimiento pierden aproximadamente 2 a 3 gramos de hierro al año,
correspondientes a aproximadamente 6 ml al día (2 litros al año) de
pérdida de sangre a partir de todas las fuentes [Eschbach y otros,
1977]. Estos pacientes reciben generalmente hemodiálisis tres veces
a la semana.
Un ejemplo específico de un sistema de
hemodiálisis es el sistema de Fresenius. En el sistema de Fresenius,
la relación de ácido:bicarbonato:agua:total es 1:1,23:32,77:35. Por
lo tanto, una parte de la solución concentrada de bicarbonato se
mezcla con 27,5 partes de la otra (ácido + agua), para formar el
dializado final. Para formar el concentrado de bicarbonato, se
bombea agua purificada desde la fuente de agua purificada hacia un
depósito grande. Fresenius suministra polvo de bicarbonato sódico
envasado en bolsas de plástico y el contenido de cada bolsa se
mezcla con agua purificada en el depósito, para formar 94,6 litros
(25 galones) de solución de bicarbonato. Después de mezclar a fondo
con un agitador, la solución concentrada se introduce en
receptáculos de plástico. El concentrado se prepara a menos de 24
horas de su uso. El pirofosfato férrico es libremente soluble en el
concentrado de bicarbonato. Puede añadirse pirofosfato férrico en
una forma seca o en solución al concentrado de diálisis. Para una
concentración de hierro del dializado de 4 \mug/dl o una
concentración de FePyp de 40 \mug/dl, puede calcularse que el
concentrado de bicarbonato debe tener una concentración de
pirofosfato férrico de 40 x 27,5 = 1100 \mug/dl u 11 mg/litro.
Por lo tanto, 1040 mg de pirofosfato férrico añadidos a 94,6 litros
(25 galones) de concentrado de bicarbonato generarán un dializado
con una concentración de hierro de 4 \mug/dl.
\vskip1.000000\baselineskip
| Conc. Requerida de Fe | Conc. Estimada de FePyP | Cantidad Estimada de FePyP |
| en el dializado | en el dializado | en el concentrado |
| 2 \mug/dl | 20 \mug/dl | 5,5 mg/l |
| 4 \mug/dl | 40 \mug/dl | 11 mg/l |
| 8 \mug/dl | 80 \mug/dl | 22 mg/l |
| 12 \mug/dl | 120 \mug/dl | 33 mg/l |
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración de Fe en el dializado puede
incrementarse al añadir diferentes cantidades de FePyP al
concentrado de bicarbonato (Tabla 2). Puede añadirse pirofosfato
férrico al concentrado de dializado en su forma cristalina o como
una solución acuosa.
Según se muestra en el presente Ejemplo 1 aquí,
se dializó plasma (3,5 litros) in vitro usando un dializador
F-80 con el caudal de plasma fijado a 300 ml/min y
el caudal de dializado a 800 ml/min. Se añadió pirofosfato férrico
(420 mg) a 20 litros de concentrado de bicarbonato y se agitó
intermitentemente durante una hora antes de la diálisis. Esta era
una solución transparente con un matiz amarillo verdoso claro. El
dializado final era una solución incolora transparente, con 5
\mug/dl de contenido de hierro, según se medía mediante un ensayo
calorimétrico. Se añadió solución salina fisiológica al plasma cada
15 minutos para compensar la ultrafiltración obligada y para
mantener el volumen del plasma constante. El Fe sérico y la TIBC se
midieron a intervalos frecuentes. Existía un incremento progresivo
en la concentración de hierro sérico (A) y la saturación de
transferrina (B), según se muestra en la
Figura 1.
Figura 1.
En un experimento separado, se realizó diálisis
in vitro usando tres concentraciones diferentes de
pirofosfato férrico en el dializado. Bajo condiciones
experimentales por lo demás idénticas, el incremento en la
saturación de transferrina dependía de la concentración de hierro
del dializado (Figura 2).
La diálisis se define como el movimiento de
soluto y agua a través de una membrana semipermeable (el
dializador) que separa la sangre del paciente de una solución de
limpieza (el dializado). Pueden producirse simultáneamente cuatro
procesos de transporte durante la diálisis.
1. El transporte difusivo es el movimiento de
soluto a través de la membrana y depende del gradiente de
concentración entre el agua del plasma y el dializado;
2. El transporte convectivo es el flujo másico de
soluto a través del dializador en la dirección de la diferencia de
presión hidrostática;
3. La ósmosis es el paso de disolvente (agua) a
través de la membrana en la dirección del gradiente de
concentración osmótica; y
4. La ultrafiltración es el movimiento de agua
libre de soluto a lo largo del gradiente de presión hidrostática a
través de la membrana.
El plasma del paciente tiende a equilibrarse con
la solución de dializado a lo largo del tiempo. La composición del
dializado permite retirar, equilibrar o incluso infundir solutos
desde y hacia el paciente. El gradiente de concentración
electroquímico es la fuerza conductora que permite la difusión
pasiva y la equilibración entre el dializado y el compartimento de
la sangre del paciente. El procedimiento de diálisis puede
efectuarse al usar un riñón artificial (hemodiálisis y
hemofiltración) o el abdomen del paciente (diáisis peritoneal).
En un riñón artificial, se usa una membrana
semipermeable sintética o semisintética hecha de acetato de
celulosa, cuprafano, poliacrilonitrilo, poli(metacrilato de
metilo) o polisulfona. Un flujo constante de sangre sobre una cara
de la membrana y dializado sobre la otra permite la retirada de
productos residuales. Puede usarse un riñón artificial para
realizar la hemodiálisis, durante la cual la difusión es el
principal mecanismo para la retirada de soluto. Por otra parte, la
hemofiltración (también llamada hemodiafiltración y diafiltración)
se basa en la ultrafiltración y el transporte convectivo en vez de
en la difusión para mover los solutos a través de una membrana
semipermeable de alta porosidad. Para los propósitos de esta
solicitud, el término hemodiálisis se usa para incluir todas las
técnicas de diálisis (por ejemplo, hemofiltración) que requieren un
circuito de sangre extracorpóreo y una membrana
artificial.
artificial.
Por otra parte, la diálisis peritoneal usa la
membrana peritoneal del paciente para intercambiar solutos y fluido
con el compartimento de la sangre. Por lo tanto, la diálisis
peritoneal es el tratamiento de la uremia mediante la aplicación de
transporte cinético de metabolitos solubles en agua mediante la
fuerza de difusión y el transporte de agua mediante la fuerza de
ósmosis a través del peritoneo. El peritoneo es la membrana serosa
mayor del cuerpo (aproximadamente 2 m^{2} en un adulto). Reviste
el interior de la pared abdominal (peritoneo parietal) y las
vísceras (peritoneo visceral). El espacio entre las porciones
parietal y visceral de la membrana se denomina "cavidad
peritoneal". Las soluciones acuosas infundidas en la cavidad
(dializado) entran en contacto con el espacio vascular de la sangre
a través de la red capilar de la membrana peritoneal. La solución
infundida en la cavidad peritoneal tiende a equilibrarse con el agua
del plasma a lo largo del tiempo y se retira al final de un
intercambio después de la equilibración parcial o completa. La
composición del dializado permite retirar, equilibrar o incluso
infundir solutos desde y hacia el paciente. El gradiente de
concentración electroquímico es la fuerza conductora que permite la
difusión pasiva y la equilibración entre el dializado y el
compartimento de la sangre.
Las soluciones para diálisis (hemodiálisis o
diálisis peritoneal) de la presente invención se caracterizan por
la presencia de pirofosfato férrico. El pirofosfato férrico es 1)
soluble en soluciones para diálisis en concentraciones adecuadas;
2) se transfiere eficazmente desde el dializado hasta el
compartimento de la sangre; 3) se une a transferrina en el plasma y
está disponible para el uso por el tejido; 4) será bien tolerado
sin efectos secundarios a corto o largo plazo; y 5) es
económico.
El pirofosfato férrico (Fe_{4}O_{21}P_{6})
tiene un peso molecular de 745,25. Es un nonahidrato con cristales
verdes amarillentos. Se ha usado como un catalizador, en fibras
sintéticas ignífugas y en pigmentos que previenen la corrosión.
Actualmente, las máquinas de hemodiálisis
utilizan un sistema de dosificación automatizado para mezclar sales
en agua desionizada en proporciones específicas para generar la
solución de dializado final. Los concentrados de dializado son
suministrados habitualmente por el fabricante como una solución
lista para usar o como un polvo premezclado que se añade a agua
purificada en grandes recipientes. Las concentraciones se bombean a
una cámara en la máquina de diálisis donde se mezclan con agua
purificada para formar la solución de dializado final.
Generalmente, la composición iónica de la
solución de dializado final para hemodiálisis es como sigue:
Na^{+} 132-145 mmol/l, K^{+}
0-4,0 mmol/l, Cl^{-} 99-112
mmol/l, Ca^{++} 1,0-2,0 mmol/l, Mg^{+2}
0,25-0,75 mmol/l, glucosa 0-5,5
mmol/l. La corrección de la acidosis metabólica es uno de los
objetivos fundamentales de la diálisis. En la diálisis, el
procedimiento de retirada de H+ de la sangre se alcanza
principalmente mediante el flujo de equivalentes alcalinos desde el
dializado hacia la sangre, reemplazando de ese modo tampones
fisiológicos utilizados normalmente en el procedimiento químico de
tamponación. En la práctica de la diálisis, la transferencia de
base a través de la membrana de diálisis se alcanza al usar
dializado que contiene acetato o bicarbonato. En la "diálisis de
bicarbonato" el dializado contiene 27-35 mmol/l
de bicarbonato y 2,5-10 mmol/l de acetato. Por otra
parte, en la "diálisis de acetato" el dializado carece de
bicarbonato y contiene 31-45 mmol/l de acetato. El
pirofosfato férrico es compatible con soluciones de hemodiálisis
basadas tanto en acetato como en bicarbonato.
El fluido para diálisis peritoneal contiene
habitualmente Na^{+} 132-135 mmol/l, K^{+}
0-3 mmol/l, Ca^{++} 1,25-1,75
mmol/l, Mg^{++} 0,25-0,75 mmol/l, Cl^{-}
95-107,5 mmol/l, acetato 35 mmol/l o lactato
35-40 mmol/l y glucosa 1,5-4,25
g/dl. El pirofosfato férrico es soluble y compatible con soluciones
para diálisis peritoneal.
De acuerdo con la presente invención, el
pirofosfato férrico se añade directamente a soluciones para
diálisis peritoneal o al concentrado para hemodiálisis. En el caso
de la hemodiálisis, puesto que los concentrados se diluyen varias
veces en la máquina mediante mezcla con agua, el compuesto ha de
añadirse a una concentración proporcionalmente superior en el
concentrado.
\newpage
Preferiblemente, se usan para la hemodiálisis 2 a
25 \mug del hierro férrico (como pirofosfato férrico) por
decilitro de la solución para hemodiálisis. De acuerdo con esto, 4 a
50 miligramos de hierro se infunden en el paciente durante una
sesión de hemodiálisis de dos a cinco horas. Actualmente, el número
de pacientes de hemodiálisis es de 230-250.000 en
los Estados Unidos y aproximadamente un millón en todo el mundo. La
mayoría de estos pacientes requiere terapia con eritropoyetina para
mantener la hemoglobina en el intervalo buscado de
10-12 g/dl. Sin embargo, todos los pacientes
sometidos a diálisis tratados con eritropoyetina están prescritos
con terapia de hierro oral, solo 45% mantienen niveles de saturación
de transferrina por encima de 20 por ciento con terapia de hierro
oral [Ifudu y otros, 1996]. Se ha documentado que al menos la mitad
de la población sometida a hemodiálisis requiere hierro intravenoso
para mantener el equilibrio de hierro [Sepandj y toros, 1996]. Aun
cuando la terapia con hierro en el dializado sea potencialmente útil
para todos los pacientes sometidos a hemodiálisis, los que
requieren hierro intravenoso son más propensos a beneficiarse. Para
evaluar si la terapia con hierro en el dializado es más económica
que las terapias convencionales, se realizó un análisis comparativo
de costes para un año del paciente de hemodiálisis. Se estima que
puede necesitarse añadir un máximo de 1 gramo de pirofosfato
férrico a 20 litros de concentrado de bicarbonato que se utiliza
durante un procedimiento de diálisis simple. Un total de 156 gramos
de pirofosfato férrico se añadirá al dializado por paciente al año.
El coste del FePyP es de 25,00 dólares por kg (Mallinckrodt Baker,
Inc., Chesterfield, Missouri) y, por lo tanto, se estima que el
coste anual del FePyP es aproximadamente 5,00 dólares por paciente
al año. Es evidente que la terapia con hierro en el dializado es más
económica que el hierro
intravenoso.
intravenoso.
Según se muestra en el presente Ejemplo 2
posteriormente, se muestra la eficacia y la seguridad del
pirofosfato férrico añadido al dializado. Pacientes urémicos
tratados con hemodiálisis crónica, que reciben hierro intravenoso
de mantenimiento regular, se aleatorizaron en dos grupos. Un
conjunto de personas se seleccionó para recibir terapia con hierro
en el dializado, efectuada al añadir pirofosfato férrico soluble al
dializado. El otro conjunto de personas continuó con
hierro-dextrano intravenoso de mantenimiento
regular. En la línea de base, no existían diferencias
significativas en los dos grupos en cuanto a demografía, condiciones
comórbidas (hipertensión/diabetes), parámetros nutricionales (peso
corporal, albúmina, lípidos), parámetros de hierro y requerimientos
de eritropoyetina o hierro-dextrano intravenoso. En
este estudio de búsqueda de la dosis, después de seis meses de
observación, la única diferencia significativa entre los dos grupos
era un descenso en el requerimiento de hierro intravenoso en el
grupo de hierro en el dializado (P=0,002). No se identificaron
efectos adversos relacionados con el hierro del dializado. En
conclusión, la adición de hierro al dializado como pirofosfato
férrico es un método seguro y eficaz de administración de hierro a
pacientes de hemodiálisis. La terapia del hierro en el dializado
puede mantener el equilibrio de hierro en la mayoría de los
pacientes de hemodiálisis sin la necesidad de complementación con
hierro oral o intravenoso. En una minoría de pacientes que recibían
terapia con hierro en el dializado, el requerimiento de hierro
intravenoso se reduce significativamente pero no se elimina
completamente.
En vista de lo anterior, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de pirofosfato férrico que
puede añadirse a soluciones para diálisis para cumplir la
complementación de hierro o necesidades terapéuticas de pacientes
de diálisis. Sin embargo, algunos pacientes de diálisis todavía
pueden necesitar suplementos de hierro oral o intravenoso.
Los siguientes Ejemplos demuestran la preparación
y la utilidad de la presente invención.
El pirofosfato férrico
(Fe_{4}(P_{2}O_{7})_{3}, P.M. 745,2, CAS
10058-44-3) (en lo sucesivo aquí
FePyP) es un compuesto cristalino amarillo verdoso que se sabe que
tiene una solubilidad de 50 mg por ml en agua caliente (Nº de
catálogo P 6526; Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri).
Inicialmente, una pequeña cantidad de cristales de FePyP se añadió
a los concentrados ácido (pH, 2,49) y básico (pH, 7,81) y a un
dializado de bicarbonato (pH, 7,15). El FePyP se disolvía
fácilmente en el dializado de bicarbonato y en el concentrado de
bicarbonato, formando una solución de color
amarillo-naranja. Sin embargo, había una disolución
incompleta en el concentrado ácido, donde era claramente visible un
precipitado. Puesto que la solución concentrada de bicarbonato se
diluye varias veces en la formación del dializado final, la
concentración de FePyP en el concentrado de bicarbonato debe ser
apropiadamente superior que la concentración del dializado deseada.
Por lo tanto, la solubilidad del FePyP en el concentrado de
bicarbonato se probó al añadir cantidades variables de FePyP y
medir el contenido de hierro de la mezcla mediante un método
calorimétrico estándar. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Las concentraciones medida y esperada de hierro eran similares,
mostrando que el FePyP es altamente soluble a las concentraciones
probadas. En la práctica de la diálisis, puede generarse un
dializado con una concentración específica de FePyP usando un
concentrado de bicarbonato que contiene una concentración
proporcionalmente superior de FePyP. Se realizaron experimentos
similares usando el concentrado de acetato para hemodiálisis y se
encontró que el pirofosfato férrico era soluble y compatible con
soluciones para diálisis basadas en acetato.
| Cantidad de FePyP | Concentración de | Concentración de |
| añadida | hierro esperada | Fe medida |
| 2 mg/ml | 0,2 mg/ml o 20 mg/dl | 20.250 mg/dl |
| 5 mg/ml | 0,5 mg/ml o 50 mg/dl | 40.660 mg/dl |
| 10 mg/ml | 1,0 mg/ml o 100 mg/dl | 94.500 mg/dl |
| 20 mg/ml | 2,0 mg/ml o 200 mg/dl | 206.500 mg/dl |
| * nota \sim 10% de FePyP es Fe |
En un segundo grupo de experimentos, se usó una
diálisis in vitro de plasma, utilizando un dispositivo de
hemodiálisis convencional, para mostrar que la adición de cantidades
incluso pequeñas de pirofosfato férrico a una solución de dializado
da como resultado un transporte significativo de hierro al
compartimento de sangre durante la diálisis. Esto se produce debido
a que el hierro transferido se une ávidamente a transferrina en el
plasma.
Se obtuvo plasma de un paciente urémico sometido
a terapia de intercambio de plasma debido al síndrome de
Goodpastures. Plasma citratado se almacenó a -20ºC en bolsas de
plástico. En tres experimentos separados, el plasma se dializó
frente a dializados con diferente concentración de Fe, preparados
añadiendo cantidades variables de FePyP al concentrado de
bicarbonato. Se usaron dializadores con una membrana de polisulfona
(Fresenius, EE.UU. de A.). Cuando el volumen de plasma que se
dializaba era menor que 1000 ml, se usaba un pequeño dializador
(F-4, Fresenius) con pequeños volumen de sangre (65
ml) y superficie específica (0,8 metros cuadrados) a un caudal de
plasma de 100 ml/min. Con un volumen de plasma mayor, se usó un
dializador F-80 con un volumen de cebado de 120 ml
y una superficie específica de 1,8 metros cuadrados a un caudal de
plasma de 300 ml/min. Se infundió heparina (500 unidades por hora)
para prevenir la coagulación en el circuito. El suero se extrajo a
intervalos regulares durante el experimento y el hierro (Fe) sérico,
la capacidad de unión a hierro total (TIBC) y la saturación de
transferrina (Fe/TIBC x 100) se midieron mediante un ensayo
calorimétrico. La ultrafiltración obligada de fluido durante la
hemodiálisis se compensó mediante una infusión continua de solución
salina al 0,9%. Los parámetros del hierro se corrigieron para la
ultrafiltración neta al expresar los resultados como saturación de
transferrina.
Existía un incremento en el hierro sérico y la
saturación de transferrina con el tiempo cuando se añadía hierro al
dializado (Figuras 1 y 2). El incremento en el Fe sérico y la
saturación de transferrina era mayor a medida que se incrementaba
la concentración de hierro en el dializado (Figura 2). Había casi un
doblamiento de la saturación de transferrina después de dos horas
de diálisis con una concentración de hierro del dializado de 8
\mug/dl (Figura 2).
Se eligieron parámetros experimentales para
imitar las condiciones que prevalecen en la práctica real de la
diálisis. Por lo tanto, 3,5 litros de plasma (que se aproxima al
volumen de plasma en un paciente de 70 kg) se dializaron frente a
un dializado con una concentración de Fe de 5 \mug/dl. Los
resultados se muestran en la Figura 1.
El incremento por hora en la concentración de
hierro en plasma era 23, 23, 35 y 45 \mug/dl y el incremento neto
en la concentración de hierro era 140 \mug/dl durante el
transcurso del experimento. Por lo tanto, 5 mg de hierro (o
\sim50 mg de FePyP) se infundieron en 3,5 litros de plasma, usando
un dializado con 5 \mug de hierro por dl.
En conclusión, puede añadirse pirofosfato férrico
al concentrado de bicarbonato para alcanzar concentraciones de
hierro de 2-50 \mug/dl en el dializado final para
hacer frente a diversos niveles de deficiencia de Fe en pacientes.
La hemodiálisis con dializado que contiene hierro no da como
resultado transferencia de hierro al compartimento de la sangre. En
estos experimentos in vitro, no puede obtenerse la
transferencia máxima de hierro ya que la transferrina está
confinada a un sistema cerrado. In vivo, la liberación de
hierro al eritrón en la médula ósea y a los tejidos por
transferrina incrementa la cantidad total de hierro que puede
entrar en el compartimento de la sangre. Así, la terapia con hierro
en el dializado es una ruta segura y eficaz de aporte de hierro a
pacientes de hemodiálisis. En vista de los experimentos anteriores,
está claro que la hemodiálisis utilizando una solución de
hemodiálisis que contiene pirofosfato férrico puede usarse para
incrementar la cantidad de hierro biodisponible en un mamífero. Los
datos demuestran que el pirofosfato férrico es soluble en
soluciones para hemodiálisis en concentraciones adecuadas, se
transfiere eficazmente desde el dializado hasta el compartimento de
la sangre y se une a la transferrina en el plasma. Estos datos
combinados con estudios previos que muestran la seguridad del
pirofosfato férrico demuestran la utilidad de la presente invención
como un medio para proporcionar hierro biodisponible a un mamífero,
pero más específicamente en pacientes de diálisis que requieren
complementación de hierro oral o parenteral.
Para determinar una dosis segura y eficaz de
hierro en el dializado, un conjunto de pacientes de hemodiálisis
crónica se dializó con dializado que contenía pirofosfato férrico,
mientras que controles contemporáneos recibían dosis regulares de
hierro intravenoso, en un experimento clínico de fase I/II con
etiquetas abiertas. Todos los sujetos del estudio recibían
hemodiálisis de mantenimiento para fallo renal en fase final y
requerían eritropoyetina y hierro intravenoso para mantener la
hemoglobina en el intervalo de 10-12 g/dl. Después
de obtener un consentimiento informado, los pacientes se
inscribieron y se interrumpió el hierro oral. Todos los pacientes
recibían hierro intravenoso de mantenimiento (50-100
mg cada 1-2 semanas) durante una fase de
pretratamiento de 4 semanas de duración. Las últimas dos semanas de
este período de pretratamiento se usaron para establecer el hierro
sérico de "Línea de Base" y los parámetros hematológicos. En la
Fase de Tratamiento, diez pacientes fueron dializados con dializado
que contenía el hierro (Grupo de Dializado-Fe)
durante un período de 4 meses. La concentración de hierro en el
dializado era 2 \mug/dl durante las 4 primeras semanas y se
incrementaba progresivamente cada 4 semanas hasta 4, 8 y 12
\mug/dl. Puesto que no se experimentaban reaccione adversas
incluso con la concentración máxima, el experimento que utilizaba
hierro en el dializado a 12 \mug/dl se prolongó 2,5 meses
adicionales. Once pacientes de control (Grupo IV-Fe)
continuaban recibiendo 50-200 mg de hierro
intravenosamente cada 1-2 semanas, durante el
período de estudio de 6,5 meses.
Las dosis de hierro-dextrano
intravenoso se ajustaron basándose en la ferritina sérica y la
saturación de transferrina. Las dosis iniciales eran 50 mg de
hierro elemental a la semana. Las dosis se incrementaron hasta 100
mg si la saturación de transferrina era menor que 25% o si la
ferritina sérica era menor que 200 \mug/l. La dosis se reducía
hasta 50 mg por semana cuando estos parámetros se superaban.
Si la saturación de transferrina había de exceder
60% o la ferritina sérica había de exceder 1500 \mug/dl, la
administración de hierro intravenoso o en el dializado se
interrumpía. Por otra parte, si un paciente demostraba evidencia de
una deficiencia de hierro intensa (es decir, saturación de
transferrina <15% o ferritina sérica <50 \mug/l), el sujeto
se trataba para la deficiencia de hierro mediante la administración
intravenosa de 100-200 mg de hierro con cada sesión
de diálisis hasta una dosis total de 500-1000 mg a
discreción del inventor. La disponibilidad incrementada de hierro
para células de la médula puede mejorar la sensibilidad a
eritropoyetina, elevando de ese modo la hemoglobina y el
hematocrito. La hemoglobina y el hematocrito se verificaron
semanalmente y, en el caso de eritropoyesis mejorada, las dosis de
eritropoyetina se reducían en 10% cada dos semanas o según fuera
necesario, para mantener una hemoglobina estable.
De acuerdo con las recomendaciones de the
National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality
Initiative (NKF-DOQI), a la mayoría de los
pacientes de hemodiálisis debe administrársele hierro intravenoso
con cada sesión de diálisis o cada 1-2 semanas
(terapia de mantenimiento). Las directrices de
NKF-DOQI no recomiendan la continuación de
complementos de hierro oral en pacientes de hemodiálisis crónica con
hierro intravenoso de mantenimiento. Esta era la base por la que el
grupo de control se mantenía con dosis regulares de hierro
intravenoso, mientras que el hierro oral se interrumpía. Siendo este
el patrón de cuidado, los sujetos con hierro intravenoso de
mantenimiento (Grupo de IV-Fe) servían como el
control frente al grupo experimental que recibía terapia con hierro
en el dializado (Grupo de Dializado-Fe).
El estudio de la población se seleccionó
aleatoriamente de todos los pacientes sometidos a hemodiálisis de
mantenimiento en la unidad Clara Ford Dialysis. Los pacientes que
cumplían los criterios de inclusión y exclusión, según se describe
posteriormente, podían elegirse para entrar en la fase de
pretratamiento del estudio solo después de que se les hubiera
explicado la naturaleza y el propósito del procedimiento y después
de que hubieran dado un consentimiento informado escrito para
participar.
Solo los pacientes que cumplían todos los
siguientes criterios podían elegirse para entrar en la fase de
pretratamiento del estudio:
- \bullet
- Pacientes que habían firmado voluntariamente un consentimiento informado;
- \bullet
- Pacientes de 18 años de edad o mayores;
- \bullet
- Pacientes con enfermedad renal en fase final sometidos a hemodiálisis de mantenimiento, que se esperaba que permanecieran con tratamiento de hemodiálisis y podían completar el estudio. Debido al período de estudio relativamente breve, los pacientes en lista de trasplante cadavérico no se excluyen.
- \bullet
- Los pacientes, si son mujeres, deben ser amenorreicas durante un mínimo de un año, o usar un método de control anticonceptivo eficaz;
- \bullet
- Pacientes con una deficiencia de hierro suave (saturación de transferrina entre 18 y 25% y ferritina sérica 100-200 \mug/dl) y por lo tanto elegibles para terapia con hierro intravenoso de mantenimiento en la práctica clínica normal.
Los pacientes que exhibían cualquiera de las
siguientes características se excluyeron de la entrada en el
estudio:
- \bullet
- Pacientes con deficiencia de hierro intensa definida como una saturación de transferrina <15% y/o ferritina sérica <50 \mug/l;
- \bullet
- Pacientes que podían mantener reservas de hierro adecuadas (saturación de transferrina >25% y ferritina sérica >200 \mug/l) sin terapia con hierro parenteral;
- \bullet
- Pacientes con una historia de reacción alérgica clínicamente significativa al hierro;
- \bullet
- Pacientes con enfermedad maligna o enfermedad hepática evidente;
- \bullet
- Pacientes con una historia de abuso de fármacos o alcohol en los últimos 6 meses;
- \bullet
- Pacientes que se consideraba que eran incompetentes para dar un consentimiento informado;
- \bullet
- Pacientes que se anticipaba que eran incapaces de completar todo el estudio (por ejemplo, enfermedad simultánea);
- \bullet
- Pacientes con hepatitis B o infección por HIV;
- \bullet
- Pacientes que estaban embarazadas o eran lactantes;
- \bullet
- Pacientes femeninas que menstrúan y no quieren/no pueden usar un método de control anticonceptivo seguro y eficaz para prevenir el embarazo durante el período de estudio.
Se usó un generador de números aleatorio para
generar una lista de 24 números. A los números impares y pares se
les asignó la denominación A o B, respectivamente. Se creó una lista
de 23 pacientes basada en el orden en el que se obtenía el
consentimiento para la participación en el estudio. Los pacientes
fueron asignados a los grupos A o B basándose en su orden en la
lista. Veintidós pacientes entraban en la Fase de Tratamiento. Un
paciente del grupo con hierro en el dializado eligió retirarse del
estudio debido a falta de interés el primer día de la fase de
tratamiento. Los veintiún pacientes restantes completaron el
estudio.
Los datos preliminares obtenidos de la prueba
in vitro de transferencia de hierro a través de la membrana
cuando se añade FePyP al dializado se usaron para seleccionar dosis
en este experimento (véase el Ejemplo 1). Cuando se sospechaba una
deficiencia de hierro relativa, dosis en bolo de
100-200 mg de hierro se administraron
intravenosamente con cada diálisis, a lo largo de
1-5 sesiones de diálisis consecutivas.
Basándose en las directrices de
NKF-DOQI, a los pacientes del grupo de
IV-Fe se les prescribió una cantidad de
mantenimiento de hierro intravenoso de 25 a 100 mg/semana. Cuando se
sospechaba una deficiencia de hierro relativa, dosis en bolo de
100-200 mg de hierro se administraron
intravenosamente con cada diálisis, a lo largo de
5-10 sesiones de diálisis consecutivas.
1. Eficacia Esta variable se midió
- \bullet
- Verificando la hemoglobina/el hematocrito y los parámetros de hierro.
- \bullet
- Verificando la dosis de hierro intravenoso y eritropoyetina en los dos grupos.
\newpage
2. Variables de Seguridad Las siguientes
variables se midieron y/o verificaron frecuentemente.
- \bullet
- Verificación frecuente de signos vitales para detectar cualquier toxicidad cardiovascular, toxicidad respiratoria o reacciones de hipersensibilidad.
- \bullet
- Examen dirigido de la historia y físico antes de cualquier incremento en la dosis de hierro del dializado.
- \bullet
- Hemoglobina (para el diagnóstico de la anemia).
- \bullet
- Parámetros del hierro (para la detección de deficiencia de hierro o toxicidad).
- \bullet
- Pruebas de función hepática (para detectar hepatotoxicidad).
- \bullet
- Parámetros nutricionales tales como peso, albúmina, colesterol y triglicéridos se midieron para detectar malnutrición.
- \bullet
- Electrolitos séricos.
- \bullet
- Calcio y fósforo inorgánico séricos: para detectar cualquier hipocalcemia o hiperfosfemia potencial secundaria a la administración de pirofosfato férrico.
La terapia experimental se considerará eficaz si
los pacientes que reciben hierro en el dializado, cuando se
comparaban con pacientes que recibían hierro intravenoso de
mantenimiento:
- \bullet
- mantienen el nivel de hemoglobina, sin incremento en la dosis de eritropoyetina; y
- \bullet
- mantienen reservas de hierro adecuadas y no desarrollan deficiencia de hierro a pesar de una necesidad reducida de hierro intravenoso. Las tres importantes pruebas de deficiencia de hierro que se verificaban en el estudio eran TSAT (saturación de transferrina), hemoglobina de reticulocitos (Retic-Hgb, una medida de la disponibilidad de hierro imperante para la médula ósea) y ferritina sérica (una medida de las reservas tisulares).
- \bullet
- El hierro oral se interrumpió en ambos grupos.
- \bullet
- Los pacientes en el grupo de dializado-Fe recibían dosis complementarias de hierro intravenoso cuando estaba indicado clínicamente.
- \bullet
- Los pacientes de ambos grupos recibían transfusiones de sangre cuando estaba indicado clínicamente.
Excepto la representación de variables de
pacientes individuales a lo largo del tiempo, los datos del estudio
del hierro se han resumido antes del análisis. Se realizó un
análisis descriptivo. La mayoría de los análisis presentados aquí
usan los datos promediados durante intervalos de cuatro o seis/siete
semanas. Un intervalo de cuatro semanas corresponde al espacio de
tiempo que se usaba cada nivel de dosis durante la fase del estudio
de aumento a escala de la dosis. Sin embargo, el intervalo de
estudio final usado era de seis o siete semanas de duración, ya que
la recogida de datos final no tenía lugar hasta veintiséis o
veintisiete semanas
\hbox{después del comienzo de la
intervención (véanse las Figuras 4-21).}
El período de la línea de base, marcado como mes
0, incluía datos para las cuatro semanas inmediatamente anteriores
al comienzo de la intervención. (Había algunos datos disponibles
para algo o la totalidad de la quinta semana antes de la
intervención, pero los datos de esta semana se omiten del análisis
de datos formal).
Las semanas 1 a 4, cuando se empleaba la dosis
del dializado 2 \mug/dl, se marcan como mes 2, las semanas 5 a 8
se marcan como mes 2, las semanas 9 a 12 se marcan como mes 3, las
semanas 13 a 16 se marcan como mes 4, las semanas 17 a 20 se marcan
como mes 5 y las semanas 21 a 26 (o 27) se marcan como mes 6.
Las dosis de tratamiento, la ferritina sérica y
la saturación de transferrina se representaron a lo largo del
tiempo para cada paciente en cada grupo. Se computó la proporción de
pacientes que alcanzaban un estado de hierro óptimo en cada grupo,
así como el tiempo promedio requerido para esto. Se computaron los
niveles promedio de ferritina sérica y saturación de transferrina
para cada grupo en cada punto temporal.
Las diferencias en los niveles medios de
ferritina sérica y saturación de transferrina se computaron junto
con sus intervalos de confianza de 95% en cada punto temporal. Las
proporciones de pacientes que mostraban efectos secundarios,
intensos o pequeños, se apuntaron para cada grupo en cada punto
temporal.
Se analizaron variables demográficas y del estado
nutricional de la línea de base de grupos de datos separados. Los
parámetros nutricionales: peso, albúmina, colesterol y triglicéridos
se introdujeron solo una vez para cada mes de estudio.
Los datos sobre los casos de complicaciones,
medicaciones y procedimientos se extrajeron de la base de datos de
Greenfield Health System que contiene información clínica recogida
ordinariamente. Para cada variable, los datos se resumieron como el
conteo de días para un mes de cuatro semanas, para el cual tenía
lugar una complicación, administración de medicación o
procedimiento. Si se producían múltiples episodios en un solo día,
esto se contaba como una sola presencia. Debido a la poca frecuencia
de muchas de estas variables, estos datos se resumían para el mes
(0) de la línea de base, para los 6 meses de estudio
(1-6) y para el mes de observación final (6).
Los datos sobre los pesos de pre- y
post-hemodiálisis y las presiones sanguíneas, junto
con las presiones sanguíneas registradas en momentos de
complicaciones durante la hemodiálisis, se extrajeron de la base de
datos de Greenfield Health System que contiene información clínica
recogida ordinariamente. Las presiones sanguíneas se resumieron al
extraer el mínimo y el máximo para una sesión, puesto que los
episodios de hipotensión y/o hipertensión serían de interés.
Las características de la línea de base de los 2
grupos se muestran en la Tabla 4. Ninguna de las diferencias de la
línea de base eran estadísticamente significativas.
| Variable | Dializado-Fe | IV-Fe | Valor de p |
| (Grupo A) | (Grupo B) | ||
| \bullet Demografía | |||
| \hskip0,3cm Edad (Años) | 53,5 \pm 14,3 | 58,1 \pm 15,5 | 0,489 |
| \hskip0,3cm Género (Masculino) | 6(60%) | 7(64%) | 0,788 |
| \hskip0,3cm Raza (Negra) | 9(90%) | 11(100%) | 0,283 |
| \bullet Enfermedad comórbida | |||
| \hskip0,3cm Hipertensión | 10(100%) | 11(100%) | 1,000 |
| \hskip0,3cm Diabetes Mellitus | 6(60%) | 7(64%) | 0,864 |
| \bullet Estado Nutricional | |||
| \hskip0,3cm Albúmina | 3,8 \pm 0,45 | 3,8 \pm 0,38 | 0,870 |
| \hskip0,3cm Colesterol | 161,4 \pm 19,8 | 153,2 \pm 32,9 | 0,502 |
| \hskip0,3cm Triglicéridos | 156,8-75,5 | 143,7 \pm 73,8 | 0,693 |
| \hskip0,3cm Peso Seco | 84,3 \pm 17,7 | 81,0 \pm 35,3 | 0,788 |
Durante el estudio, la dosis de eritropoyetina y
hierro intravenoso fue ajustada y prescrita por los investigadores
de modo que los parámetros de hemoglobina/hematocrito y hierro
(saturación de transferrina y ferritina) permanecieran en el
intervalo buscado. En ningún grupo existía un cambio significativo
en la hemoglobina o TSAT/ferritina cuando los parámetros en el mes
6 se comparaban con la línea de base (Figuras 4, 9 y 13). Por otra
parte, cuando los 2 grupos se comparaban no existían diferencias
significativas en la hemoglobina (Figura 4), el hierro sérico de
prediálisis (Figura 6), la TSTA (Figura 9) o la ferritina (Figura
13) en los meses 0-6.
La prueba para "hemoglobina de
reticulocitos" (Retic-Hgb) no estaba disponible
durante los meses 0-1 y por consiguiente la
Retic-Hgb se midió solo en los meses
2-6. En el mes 2, la Retic-Hgb era
24,8 \pm 0,9 pg en el grupo de Dializado-Fe
frente a 27,0 \pm 1,0 pg en el grupo IV-Fe
(p>0,1). En ambos grupos, Retic-Hgb no cambiaba
significativamente durante el transcurso del estudio (Figura 5).
La dosis de eritropoyetina no cambiaba
significativamente durante el estudio, en los 2 grupos (Figura 14).
Por otra parte, no existía una diferencia significativa en el
requerimiento de eritropoyetina entre los dos grupos en la línea de
base o en cualquier momento durante el estudio.
Durante el período de tratamiento (mes 0), la
dosis semanal promedio de hierro intravenoso era 59,6 mg en el
grupo IV-Fe y 68,7 mg en el grupo
Dializado-Fe (Figura 15). A pesar de que no había
diferencia significativa en la hemoglobina, la saturación de
transferrina, la ferritina o la dosis de eritropoyetina entre los
dos grupos, el requerimiento de hierro intravenoso se reducía
significativamente con hierro del dializado (p\leq0,002 con
8-12 \mug/dl de hierro del dializado).
Las dosis semanales promedio de hierro
intravenoso se ajustaron para niveles de la línea de base. En el
grupo de Dializado-Fe, la dosis semanal promedio de
hierro intravenoso disminuía significativamente de un promedio de
68,7 mg en el mes "0" a 8,9 mg en el mes "6" (p<0,002).
La dosis semanal promedio de hierro intravenoso en el grupo de
IV-Fe no cambiaba significativamente desde 68,7 mg
en el período de la línea de base hasta 56,2 mg en el 6º mes
(p>0,7). Por otra parte, en el mes "6" solo 2 de los 10
pacientes que recibían hierro en el dializado requerían
complementos de hierro intravenoso adicionales.
La disminución en el requerimiento de hierro
intravenoso en el grupo de Dializado-Fe estaba
acompañada por una transferencia dependiente de la dosis de hierro
desde el dializado hasta el compartimento de la sangre según se
reflejaba por el incremento en el hierro sérico con la diálisis
(Figura 7). Con la adición de hierro al dializado había un
incremento dependiente de la dosis en la TSAT de
post-diálisis (media \pm SD) hasta 31,7 \pm
6,8% con 2 \mug/dl, 37,0 \pm 8,3% con 4 \mug/dl, 54,7 \pm
9,9% con 8 \mug/dl y 71,75 \pm 13,4% con 12 \mug/dl (Figura
10). De ahí que el incremento en la TSAT y el porcentaje de cambio
en la TSAT durante la diálisis dependieran de la concentración de
hierro en el dializado (Figuras 11 y 12).
La capacidad de unión a hierro total (TIBC, media
\pm D.E.) de la línea de base era 222,3 \pm 43,8 \mug/dl en
el grupo de Dializado-Fe y 192,7 \pm 48,1
\mug/dl en el grupo de IV-Fe, y la diferencia
entre los dos grupos no era significativa (p>0,14) (Figura 8).
La TIBC a los 6 meses, ajustada para los valores de la línea de
base, era significativamente superior en el grupo de
Dializado-Fe (p<0,05). La transferrina circulante
se incrementa en presencia de deficiencia de hierro. Sin embargo,
basándose en los parámetros de hemoglobina de reticulocitos y
hierro sérico, no existía diferencia en el estado de hierro entre
los dos grupos. La transferrina puede suprimirse en pacientes con
bloqueo reticuloendotelial y enfermedad anémica crónica. Sin
embargo, los parámetros nutricionales, la ferritina sérica y la
hemoglobina de reticulocitos en los dos grupos no sugieren que los
pacientes del grupo de IV-Fe estuvieran más enfermos
o tuvieran un bloqueo reticuloendotelial en la liberación de
hierro. Por lo tanto, la razón de una diferencia en la TIBC entre
los dos grupos hacia el final del estudio sigue sin estar
clara.
La ferritina sérica es un marcador de las
reservas tisulares de hierro. Para asegurar un suministro adecuado
de hierro a la médula ósea, el intervalo buscado recomendado para
ferritina sérica en los pacientes de diálisis que reciben terapia
de eritropoyetina es 100-500 \mug/dl. La ferritina
sérica de la línea de base era 154\pm120 \mug/l en el grupo de
Dializado-Fe y 261\pm211 \mug/l en el grupo
IV-Fe (media\pmDE), y la diferencia entre los dos
grupos no era estadísticamente significativa (Figura 13). No existía
un cambio significativo en la ferritina sérica, en ningún grupo,
durante el transcurso del estudio. El nivel de ferritina sérica en
el mes "6" era 154 \pm 120 \mug/l en el grupo del
Dializado-Fe y 261 \pm 211 \mug/l en el grupo de
IV-Fe (media \pm DE), y la diferencia entre los
dos grupos no era estadísticamente significativa (Figura 13). Estos
resultados demuestran que la infusión de hierro con cada sesión de
diálisis mediante la ruta del dializado no conduce a una acumulación
tisular excesiva de hierro o sobrecarga de hierro.
No se identificaron efectos adversos secundarios
al uso de terapia de hierro en el dializado. Específicamente, la
verificación de los signos vitales, los síntomas o signos físicos y
los parámetros de laboratorio no revelaba evidencia de toxicidad
pulmonar, cardiovascular o hepática. Ninguno de los pacientes que
recibía hierro en el dializado manifestaba reacciones alérgicas o
anafilácticas. El hierro en el dializado no tenía un efecto
significativo sobre las concentraciones séricas de calcio o
fosfato.
En pacientes con hemodiálisis de mantenimiento,
durante un período de 6 meses, la terapia con hierro en el
dializado es:
(a) segura y no conduce a hipotensión o
anafilaxis;
(b) mantiene el equilibrio de hierro en
aproximadamente 80% de los pacientes sin hierro oral o intravenoso
complementario;
(c) los requerimientos de hierro intravenoso
pueden reducirse en aproximadamente 80%;
(d) mantiene la hemoglobina sin un incremento en
el requerimiento de eritropoyetina;
(e) no conduce a sobrecarga de hierro.
Los pacientes de diálisis peritoneal (PD) son
menos propensos a la deficiencia de hierro que los pacientes de
hemodiálisis. Sin embargo, los pacientes de PD pierden sangre a
través del tracto gastrointestinal y de flebotomía para pruebas de
laboratorio. Por otra parte, la utilización de hierro se incrementa
en pacientes de diálisis tratados con eritropoyetina. Por
consiguiente, la deficiencia de hierro es común en pacientes de PD.
La complementación con hierro en pacientes de PD se efectúa
comúnmente mediante la ruta oral, ya que el acceso intravenoso no
está tan fácilmente disponible en pacientes de PD. De hecho, el
acceso intravenoso periférico puede ser imposible de obtener en
algunos pacientes en los que las venas han sufrido trombosis por
venisección o canulación. En esta situación, la infusión de hierro
intravenoso necesitaría la canulación de una vena central. Las
rutas tanto oral como intravenosa de deficiencia de hierro están
asociadas con numerosos efectos secundarios. Por lo tanto, la
adición de compuestos de hierro a soluciones para diálisis
peritoneal merece investigación como un medio alternativo de aporte
de hierro debido a la facilidad de administración. También se
esperaría que este método proporcionara una sustitución continua
lenta y más fisiológica de pérdida de hierro en marcha.
La administración intraperitoneal de hierro se ha
probado en ratas con resultados desafortunados. La diálisis
peritoneal con una solución de dializado que contiene 984 \mug/dl
de hierro (como hierro-dextrano coloidal) no
incrementaba la concentración de hierro sérico después de 6 horas
(Suzuki y otros, 1995). Concentraciones superiores de
hierro-dextrano, aunque son satisfactorias para
incrementar la concentración de hierro sérico, son tóxicas para el
peritoneo. El hierro-dextrano induce una respuesta
inflamatoria que conduce a adhesiones peritoneales y fibrosas, y
una pigmentación pardusca de la membrana peritoneal a partir de la
deposición de agregados de hierro (Park y otros, 1997). Por lo
tanto, el hierro-dextrano coloidal no es adecuado
para la administración mediante la ruta intraperitoneal. Es
probable que otros compuestos de hierro coloidales tengan un efecto
tóxico similar sobre el peritoneo. Una sal de hierro soluble, el
cloruro férrico, ha sido probada previamente por el mismo grupo
(Suzuki y otros, 1994). En este estudio, a pesar de una
concentración de hierro en el dializado de 400 \mug/dl (como
cloruro férrico), no existía cambio en la concentración de hierro
sérico después de 6 horas de diálisis peritoneal (Suzuki y otros,
1994).
Los resultados de un experimento de Fase I/II de
aporte de hierro mediante la ruta del dializado en pacientes de
hemodiálisis de mantenimiento sugieren que esta es segura, eficaz
así como está bien tolerada. Por lo tanto, la adición de
pirofosfato férrico soluble a las soluciones para diálisis
peritoneal se probó como un tratamiento potencial para la
deficiencia de hierro, en un modelo en conejos de diálisis
peritoneal aguda.
Se obtuvieron conejos blancos de Nueva Zelanda
(n=10) alimentados con una dieta para conejos estándar que contenía
16 \mug de hierro por kg y que pesaban 2,5-3,5 kg.
Los conejos de control (n=3) continuaban recibiendo la dieta
estándar. Siete conejos se cambiaron hasta una dieta deficiente en
hierro (20-25 partes por millón de hierro
elemental) para producir un estado de deficiencia de hierro (grupo
deficiente en hierro).
El día 1, se extrajo sangre de la arteria central
de la oreja, usando una aguja de mariposa de 22 g. Se estimaron la
hemoglobina en sangre entera, el hierro sérico y la capacidad de
unión a hierro total (TIBC). Un total de 10 ml de sangre se
extrajeron de los conejos de control y 20 ml de los conejos
alimentados con dieta deficiente en hierro. Se extrajo más sangre
de los conejos alimentados con dieta deficiente en hierro para
exacerbar la deficiencia de hierro. Los días 7 y 14, se extrajeron
otros 8-10 ml de sangre de los 10 conejos para
estudios de hemoglobina y hierro.
La diálisis peritoneal se realizó solo en el
grupo deficiente en hierro. El volumen de dializado peritoneal por
intercambio era aproximadamente 210 ml (70 ml/kg de peso corporal) y
la diálisis se realizó solo los días 14, 21 y 28.
El dializado se preparó al añadir una solución
filtrada estéril de pirofosfato férrico a una bolsa de 2 litros de
solución para diálisis peritoneal (Dianeal® al 4,25%). La
concentración de hierro en el dializado final era 500 \mug/dl.
Los conejos se sedaron usando una inyección
subcutánea de 2 mg/kg de acepromazina y 0,2 mg/kg de butorfanol y
se dejaron descansar sobre un tablero en posición supina. Se extrajo
sangre para estudios de hemoglobina y hierro. La piel sobre la
pared abdominal se afeitó, se desinfectó con betadine y se anestesió
mediante instilación de lidocaína al 1%. Un angiocatéter de 18 g se
hizo avanzar en la cavidad peritoneal para la infusión de solución
para diálisis. Después de que 210 ml de dializado se hubieran
infundido desde una bolsa de 2 litros, la infusión se detuvo, el
angiocatéter se retiró y el conejo se devolvió a su jaula.
Se extrajeron muestras de sangre para estudios de
hierro, 30 y 120 minutos después de comenzar la diálisis. Después
de la extracción de sangre a los 120 minutos, el conejo se sedó como
se describe previamente y se dejó descansar en una posición
vertical prona. Se insertó en la cavidad peritoneal un angiocatéter
de 18 g y el dializado se drenó por gravedad. Después de que el
dializado hubiera dejado de drenarse, el angiocatéter se retiró y el
conejo se devolvió a su jaula.
El nivel de hierro sérico se estimó mediante un
método calorimétrico, después de la separación del hierro de la
transferrina y convirtiéndolo a continuación en hierro divalente. La
capacidad de unión a hierro total (TIBC) se usó usando el método
modificado de Goodwin.
Los niveles de hierro sérico y la saturación de
transferrina se compararon a los 0, 30 y 120 minutos usando la
prueba de rangos con signos de Wilcoxon. Un valor P de menos de 0,05
se consideraba estadísticamente significativo. El procedimiento de
estudio está aprobado por the Institutional Review Board para el
cuidado de los derechos de los animales.
Se observó una disminución significativa en el
hierro sérico y la saturación de transferrina de la línea de base
en conejos que se alimentaban con una dieta deficiente en hierro, en
comparación con el grupo de control (Figuras 16 y 18). Los
rectángulos rayados en las Figuras 16-18 representan
valores de la media \pm 1 D.E. en el grupo de
control.
control.
Conejos con deficiencia de hierro se dializaron
con una solución para diálisis que contenía pirofosfato férrico.
Los intercambios peritoneales se realizaron en los días de estudio
14, 21 y 28. Se observaron resultados similares en todos los
experimentos. Los resultados de la diálisis experimental realizada
el día 21 se describen posteriormente.
Durante el transcurso de la diálisis peritoneal,
era evidente un incremento significativo en el Fe sérico y la
saturación de transferrina a los 30 minutos (P<0,03). Por
consiguiente, el hierro sérico y la saturación de transferrina
medios se incrementaban en el intervalo normal, en este grupo de
conejos deficientes en hierro, a los 30 minutos de comenzar la
diálisis. La diálisis peritoneal se continuó durante un período
total de 2 horas. El incremento significativo en los niveles
séricos de hierro y saturación de transferrina se mantenía durante
el experimento.
El día 28, después de que se hubiera completado
la diálisis final, todos los animales se sometieron a eutanasia y
se obtuvieron especímenes del peritoneo visceral y parietal para el
examen histológico. No se observaron cambios macroscópicos o
microscópicos y no se detectó una deposición de hierro evidente
mediante tinción con azul de Prusia. Por lo tanto, el pirofosfato
férrico no tiene efectos tóxicos agudos sobre la membrana
peritoneal.
Lo anterior es un ejemplo de (1) una nueva
formulación para complementación con hierro en diálisis peritoneal;
y (2) la primera demostración de que la adición de pirofosfato
férrico soluble al dializado peritoneal es un modo factible de
aporte de hierro.
La diálisis implica el transporte difuso de
moléculas a través de una membrana semipermeable. Para una molécula
que está presente en ambas caras de la membrana, existe transporte
en ambas direcciones pero el transporte neto se produce a lo largo
del gradiente de concentración. El hierro plasmático libre es
altamente tóxico y, por lo tanto, casi todo el hierro circulante
está unido a proteínas y la concentración en plasma de hierro libre
es insignificante. Por consiguiente, durante la diálisis no existe
transferencia de hierro desde la sangre hasta el compartimento del
dializado. De hecho, cuando se añade pirofosfato férrico al
dializado, existe una transferencia unidireccional de hierro al
compartimento de la sangre durante la diálisis. Esto se asemeja al
aporte parenteral mediante rutas tales como la intravenosa,
intramuscular, subcutánea o transdérmica. Por lo tanto, es posible
administrar pirofosfato férrico parenteralmente mediante estas
rutas, en pacientes tanto de diálisis como no sometidos a
diálisis.
En el experimento clínico del pirofosfato férrico
en pacientes de hemodiálisis, el incremento promedio en la
concentración de hierro sérico durante una sesión de diálisis de
3-4 horas era aproximadamente 140 \mug/dl.
Suponiendo un volumen plasmático de 3,5 litros, puede estimarse que
el incremento en el hierro circulante unido a transferrina fuera
aproximadamente 5,25 mg por sesión de diálisis. El espacio
extravascular contiene aproximadamente tanta transferrina como el
espacio intravascular, y existe un intercambio libre de hierro
entre las dos reservas de transferrina. Por lo tanto, puede
estimarse que un total de aproximadamente 10,5 mg de hierro (o
aproximadamente 105 mg de pirofosfato férrico) se transfería al
paciente durante una sesión de diálisis. Esto indica que, en
pacientes de diálisis o no sometidos a diálisis, es posible infundir
una solución estéril de pirofosfato férrico a una velocidad de
aproximadamente 40 mg por hora. La infusión intravenosa
intermitente o continua puede administrarse si está disponible un
acceso intravenoso. En pacientes no sometidos a hemodiálisis, el
acceso intravenoso puede ser difícil, y es posible aportar
pirofosfato férrico mediante implantes subcutáneos o mediante un
sistema de aporte transdérmico.
En resumen, el pirofosfato férrico puede
aportarse mediante la ruta del dializado en la hemodiálisis
(Ejemplo 1 y 2), la ruta peritoneal en pacientes de diálisis
intraperitoneal (Ejemplo 3) o las rutas
intravenosa/subcutánea/intramuscular en pacientes de diálisis o no
sometidos a diálisis (Ejemplo 4).
Los resultados del estudio clínico del Ejemplo 2
demuestran un nuevo método de manipulación hematológica durante la
diálisis mediante modificación de las soluciones de dializado, según
se ejemplifica por el mantenimiento de los parámetros hematológicos
en un intervalo buscado estrecho mediante el aporte regular de
hierro mediante diálisis.
Los métodos oral o intravenoso de aporte de
hierro a menudo son incapaces de mantener un equilibrio óptimo de
hierro en pacientes de diálisis. Con la pérdida continuada de hierro
y el consumo incrementado de hierro durante la terapia con
eritropoyetina, la deficiencia de hierro se desarrolla. A medida que
la hemoglobina/el hematocrito disminuye, la dosis de eritropoyetina
a menudo se incrementa y el hierro se administra intravenosamente,
para mantener la hemoglobina/el hematocrito en el intervalo buscado.
Por consiguiente, la hemoglobina/el hematocrito ascienden y este
fenómeno se ha denominado "comportamiento cíclico del hematocrito
o la hemoglobina".
La administración de pirofosfato férrico mediante
la ruta del dializado durante cada sesión de diálisis puede
mantener niveles de hierro, saturación de transferrina (Figuras 6 y
9) y hemoglobina (Figura 4) en un intervalo buscado estrecho. Por
lo tanto, el aporte en el dializado de pirofosfato férrico evita el
comportamiento cíclico del hematocrito (Figura 4), al mantener un
aporte de hierro óptimo al eritrón (Figura 5). Este es también el
primer ejemplo de manipulación hematológica mediante modificación
del dializado.
La invención se ha descrito de una manera
ilustrativa y ha de entenderse que la terminología que se ha usado
pretende ser de naturaleza descriptiva en vez de limitativa.
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Claims (13)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
solución para diálisis que comprende pirofosfato férrico disuelto
en ella.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la solución para diálisis es una
solución para diálisis basada en bicarbonato.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la solución para diálisis es una
solución para diálisis basada en acetato.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la solución para diálisis es
para hemodiálisis.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene de 2 a 50 microgramos de hierro por
decilitro de solución para diálisis.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la solución para diálisis es
para diálisis peritoneal.
7. Un método para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, que comprende disolver pirofosfato férrico en una solución para
diálisis.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
que comprende las etapas de:
(a) proporcionar un concentrado para diálisis de
bicarbonato y un concentrado para diálisis ácido;
(b) añadir pirofosfato férrico en forma seca o de
solución al concentrado para diálisis de bicarbonato;
(c) combinar dichos concentrados y añadir agua a
esto para generar una solución para diálisis que contiene
pirofosfato férrico disuelto en ella.
9. Pirofosfato férrico para usar en diálisis.
10. Uso de pirofosfato férrico para la
fabricación de una solución para usar en diálisis.
11. Uso de pirofosfato férrico para la
fabricación de un medicamento parenteral para el tratamiento o la
prevención de la deficiencia de hierro.
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el medicamento parenteral es una solución para
diálisis.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que el medicamento parenteral es una solución para
administración intravenosa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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