MXPA99006187A - Metodo y composicion farmaceutica para el suministro de hierro en pacientes de hemodialisis y dialisis peritoneal - Google Patents
Metodo y composicion farmaceutica para el suministro de hierro en pacientes de hemodialisis y dialisis peritonealInfo
- Publication number
- MXPA99006187A MXPA99006187A MXPA/A/1999/006187A MX9906187A MXPA99006187A MX PA99006187 A MXPA99006187 A MX PA99006187A MX 9906187 A MX9906187 A MX 9906187A MX PA99006187 A MXPA99006187 A MX PA99006187A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- iron
- dialysis
- patients
- dialysate
- hemodialysis
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 578
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 276
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 title claims abstract description 127
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000011706 ferric diphosphate Substances 0.000 claims abstract description 54
- 235000007144 ferric diphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 229940036404 ferric pyrophosphate Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 11
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 38
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims 2
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 59
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 49
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 46
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 46
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 46
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 34
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 33
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 33
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 27
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 26
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 26
- 206010022971 Iron deficiency Diseases 0.000 description 26
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 26
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 25
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 25
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 25
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 206010022970 Iron deficiency Diseases 0.000 description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 19
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 11
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 10
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 6
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 5
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000003200 Peritoneal Cavity Anatomy 0.000 description 4
- 210000004303 Peritoneum Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 4
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 3
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 3
- 206010003885 Azotaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020947 Hypocalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 206010065973 Iron overload Diseases 0.000 description 3
- 208000009852 Uremia Diseases 0.000 description 3
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 3
- 239000000004 hemodialysis solution Substances 0.000 description 3
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000003815 Abdominal Wall Anatomy 0.000 description 2
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N fe3+ Chemical group [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002706 hydrostatic Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000474 nursing Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 2
- 210000000505 parietal peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920003288 polysulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003307 reticuloendothelial Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LDXGVJUZPGBCLK-UHFFFAOYSA-H sodium;[hydroxy(oxido)phosphoryl] phosphate;iron(3+);2-oxidopropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[Fe+3].OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]C(=O)CC([O-])(C([O-])=O)CC([O-])=O LDXGVJUZPGBCLK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000000504 visceral peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 ACEPROMAZINE Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N Acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008201 Allegra Drugs 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940064804 Betadine Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000037227 Blood Loss Effects 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 208000008032 Gastrointestinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010022972 Iron deficiency anaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000885 Nephrons Anatomy 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 206010062080 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003351 Prussian blue Drugs 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002151 Serous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M Sodium gluconate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UPMFZISCCZSDND-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 229940005574 Sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 101700047099 TF Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 Viscera Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000007728 cost analysis Methods 0.000 description 1
- -1 cuprafano Polymers 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000003028 elevating Effects 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B iron(3+);phosphonato phosphate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O CADNYOZXMIKYPR-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUZQOIJXPPTLY-GMBKLUGCSA-N iron;(2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound [Fe].OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QDUZQOIJXPPTLY-GMBKLUGCSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000011034 membrane dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000004690 nonahydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000003330 peritoneal dialysis fluid Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 231100000828 respiratory toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 231100000817 safety factor Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Se efectúa un método de administración de hierro a pacientes con diálisis, mediante la infusión de un compuesto férrico no coloidal, soluble en soluciones para hemodiálisis o para diálisis peritoneal, mediante el proceso de la diálisis;se provee una composición farmacéutica que consiste esencialmente en solución para diálisis incluyendo un compuesto férrico no coloidal soluble, preferiblemente pirofosfato férrico.
Description
MÉTODO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL SUMINISTRO DE HIERRO EN PACIENTES DE HEMODIALISIS Y DIÁLISIS PERITONEAL
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a diálisis, y más particularmente a métodos para complementar soluciones de dializado para la prevención o el tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes de hemodiálisis y de diálisis peritoneal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los pacientes con insuficiencia renal crónica son tratados mediante diálisis. La diálisis se requiere para mantener la homeostasis en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal. La diálisis se define como el movimiento de soluto y agua a través de una membrana semipermeable que separa ia sangre del paciente de la solución de dializado. La membrana semipermeable puede ser la membrana peritoneal en los pacientes de diálisis peritoneal, o una membrana dializadora artificial en los pacientes de hemodiálisis. Los pacientes con insuficiencia renal crónica sufren de anemia debido a la producción deteriorada de eritropoyetina [Erslev, 1991]. Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia renal crónica mejoran al ser corregidas mediante diálisis la uremia y la sobrecarga de volumen. Sin embargo, la anemia debido a la falta de eritropoyetina se vuelve un factor limitante principal en el bienestar funcional de los pacientes con enfermedad renal en fase terminal. La clonación molecular del gen para eritropoyetina [Jacobs y otros, 1985] llevó a la producción comercial de eritropoyetina recombinante, lo cual fue un gran avance en el tratamiento de la anemia renal [Erslev, 1991 ; Levin, 1992]. La terapia con eritropoyetina funciona estimulando la producción de glóbulos rojos y de esta manera la utilización de hierro. Con el uso de la terapia con eritropoyetina, se evitan las transfusiones en la mayoría de los pacientes de diálisis crónicos. Las pruebas de sangre y la hemorragia gastrointestinal contribuyen más a la pérdida de hierro. Por lo tanto, la utilización de hierro acelerada acoplada con una pérdida pequeña pero inevitable de sangre extracorpórea con la hemodiálisis y las pérdidas gastrointestinales incrementadas de hierro, llevan a la deficiencia de hierro en casi todos los pacientes que mantienen diálisis a largo plazo. Otros factores que pueden contribuir a un estado deficiente de hierro son la dieta renal restringida que puede ser deficiente en hierro, y la absorción de hierro puede ser deteriorada por la uremia per se. La coadministración de medicamentos adicionales tales como aglutinantes de fosfato con alimentos también puede deteriorar la absorción de hierro. Por lo tanto, la deficiencia de hierro se ha vuelto un problema principal en los pacientes de diálisis tratados con eritropoyetina.
En la práctica clínica se usa la saturación de transferrina (relación de hierro en suero:capacidad de unión de hierro total) y ferritina en suero para determinar el estado de hierro. La mayoría de los pacientes que mantienen diálisis y que reciben terapia con eritropoyetina pueden clasificarse arbitrariamente en seis grupos, dependiendo de su estado de hierro (cuadro
1)- En los estados de deficiencia de hierro, el suministro de hierro a la médula ósea no se mantiene, y la respuesta a la eritropoyetina es deteriorada. De hecho, la deficiencia de hierro es la causa más común de resistencia a la eritropoyetina [Kleiner y otros, 1995]. Los pacientes urémicos que sufren de deficiencia de hierro absoluta o funcional requieren de dosis más bajas de eritropoyetina si reciben complementación con hierro efectiva.
Con base en estas consideraciones, Van Wyck y otros [1989] han sugerido que todos los pacientes renales con almacenamiento de hierro bajos a normales deben recibir hierro profilácticamente. La complementación con hierro se logra en forma muy conveniente mediante la administración oral de hierro una a tres veces por día.
CUADRO 1 Estado de hierro en enfermedad renal en fase terminal
Existe un problema, porque el hierro oral comúnmente no es tolerado debido a efectos secundarios gastrointestinales. Los problemas prácticos tales como no acatamiento, absorción deteriorada cuando se toma con alimentos y otros factores, se combinan además con el problema de tolerar el hierro en forma oral. Tampoco es efectivo debido a la absorción de hierro deteriorada. Macdougall y otros [1989] encontraron también una respuesta retardada a la eritropoyetina humana recombinante en pacientes de hemodiálisis sujetos a hierro en forma oral, la cual se corrigió una vez que el hierro se administró intravenosamente. Schaefer y Schaefer [1995], han demostrado recientemente que únicamente el hierro intravenoso pero no oral, garantiza un suministro adecuado de hierro a la médula ósea durante la fase de corrección de la terapia con eritropoyetina recombinante. En Europa, el hierro está disponible para administración intravenosa como dextrano de hierro, sacarato de hierro y gluconato de hierro. En los Estados Unidos, sólo está aprobado el dextrano de hierro para uso intravenoso, y se usa ampliamente para este propósito en pacientes de diálisis. Sin embargo, existen controversias con respecto a la dosificación y frecuencia de inyección. Por otro lado, la terapia con hierro intravenosa tiene varias ventajas sobre la administración oral. La terapia intravenosa supera ambos problemas de aceptación y la tolerancia gastrointestinal baja observados comúnmente en pacientes sujetos a terapia oral. Schaefer y Schaefer [1992] reportaron una reducción del 47% en la dosis de eritropoyetina cuando se administró hierro intravenoso a pacientes de hemodiálisis deficientes en hierro tratados previamente con hierro en forma oral. Por otro lado, la terapia con hierro intravenosa tiene riesgos y desventajas. Se han reportado reacciones anafilactoides en pacientes [Hamstra y otros, 1980; Kumpf y otros, 1990]. Por lo tanto, una dosis de prueba debe ser administrada cuando se prescriba por primera vez terapia parenteral con hierro. La terapia de hierro intravenosa también puede causar hipotensión, y el dolor epigástrico y del lomo durante la diálisis que pueden ser lo suficientemente severos, interrumpen el tratamiento.
Además, el fármaco intravenoso es costoso y requiere tiempo de farmacia y de cuidado de enfermería para su administración. Con la terapia de hierro intravenosa, los niveles de hierro, transferrina y ferritina en suero deben ser monitoreados regularmente para calcular la necesidad de hierro y evaluar la respuesta a la terapia. Finalmente, existe también una procupación por la sobrecarga de hierro potencial con terapia intravenosa, toda vez que el riesgo de infección y posibilidad de cáncer se incrementa en los pacientes con sobrecarga de hierro [Weinberg, 1984]. Evidencia reciente sugiere además un riesgo 35% más alto para muertes infecciosas de causa específica en pacientes ESRD Medicare de E.U.A. a los que se le administró hierro intravenoso en forma frecuente [Collins y otros, 1997]. En vista de lo anterior, ni la vía oral ni la vía intravenosa en la terapia con hierro son ideales, por lo que son deseables vías alternativas de administración de hierro en los pacientes de diálisis. Los efectos hipotensores del dextrano de hierro intravenoso se eliminan completamente, sin importar la dosis total administrada, reduciendo la velocidad de infusión o mediante la dilución preliminar del dextrano de hierro con solución salina isotónica [Cox y otros, 1965]. La adición de un compuesto de hierro a las soluciones para hemodiálisis o diálisis peritoneal debe llevar a una transferencia lenta de hierro en el compartimento sanguíneo si la membrana de diálisis es permeable a la sai de hierro. Los compuestos de hierro coloidales o el hierro en su forma mineral no son solubles en soluciones acuosas y, por lo tanto, no son adecuados para adición al dializado. Además, se sabe que el hierro es tóxico cuando se administra parenteralmente en forma mineral. Los efectos tóxicos pueden originarse a partir de la precipitación de hierro en la sangre, produciendo embolias pulmonares múltiples y a veces sistémicas. Aparecen síntomas que se parecen a los de la embolia grasa. La irritación del tracto gastrointestinal da origen a diarrea y vómito. De igual manera, la depresión del sistema nervioso central puede llevar a coma y la muerte [Heath y otros, 1982]. Muy pocos compuestos de hierro no coloidal son adecuados para administración intravenosa. En los últimos cinco años, por lo menos dos grupos de investigadores han administrado intravenosamente gluconato de sodio férrico para el tratamiento de deficiencias de hierro en pacientes crónicos de hemodiálisis [Pascual y otros, 1992; Allegra y otros, 1981]. En estos y en varios otros estudios, la solubilidad, biodisponibilidad y toxicidad de varios compuestos férricos mostraron ser diferentes. Estudios recientes han mostrado que los compuestos de polifosfato son candidatos posibles para el transporte de hierro intracelular [Konopka y otros, 1981; Pollack y otros, 1985]. Entre estos compuestos de polifosfato, el pirofosfato ha mostrado ser el agente más efectivo para desencadenar la remoción de hierro de la transferrina [Pollack y otros, 1977; Morgan, 1979; Carver y otros, 1978]. El pirofosfato ha mostrado también mejorar la transferencia de hierro de la transferrina a la ferritina [Konopka y otros, 1980]. Promueve también el intercambio de hierro entre moléculas de transferrina [Morgan, 1977]. Facilita además el suministro de hierro a mitocondrias aisladas de hígado de rata [Nilson y otros, 1984]. El pirofosfato férrico se ha usado para la fortificación con hierro de alimentos y para el tratamiento oral de la anemia por deficiencia de hierro [Javaid y otros, 1991]. El pirofosfato férrico se ha usado también para proveer hierro a células eucarióticas y bacterianas desarrolladas en cultivo [Byrd y otros, 1991]. Los efectos tóxicos del pirofosfato férrico han sido estudiados por Maurer y colaboradores en un modelo en animales [1990]. Este estudio mostró una LD50 ligeramente mayor de 325 mg para pirofosfato férrico por kilogramo o aproximadamente 35 miligramos de hierro por kilogramo de peso del cuerpo. La dosis efectiva para reemplazar las pérdidas de hierro en pacientes de hemodiálisis se calcula como de 0.2 a 0.3 miligramos de hierro por kilogramo por sesión de diálisis. Por lo tanto, el factor de seguridad (relación de LD5o:dosis efectiva) es de más de 100. Otro complejo de pirofosfato de metal, el pírofosfato estañoso, ha sido reportado como causa de hipocalcemia y de efectos tóxicos inmediatos. Ya que el ion férrico forma un complejo más fuerte con el pirofosfato que con el ion estañoso, o ion calcio [Harken y otros, 1981 ; Sillen y otros, 1964], la hipocalcemia no es un efecto secundario conocido de la administración de pirosfosfato férrico. La patente de E.U.A. 4,756,838 a Veltman, expedida el 12 de Julio de 1988, describe productos solubles secos, de flujo libre, solubles y fácilmente estables, no formadores de torta y en partículas, que son fácilmente solubles en agua y son útiles para preparar soluciones que se usarán en hemodiálisis. La patente describe el hecho de que los procedimientos de diálisis actualmente usados no toman en cuenta normalmente aquellos materiales de la sangre que están unidos a proteínas. Ejemplos son hierro, zinc, cobre y cobalto. La patente señala que es un objeto de la invención hacer dichos materiales como parte integral de productos de dializado secos. Sin embargo, no se hacen descripciones específicas acerca de cómo hacer disponible el hierro a través de la hemodiálisis. No se da instrucción alguna sobre un compuesto de hierro no coloidal a diferencia de cualquier otro compuesto de hierro o hierro mineral. En vista de lo anterior, es deseable administrar hierro en una gran proporción a pacientes de diálisis añadiendo un compuesto de hierro no coloidal y soluble a soluciones de diálisis, para reemplazar las pérdidas existentes de hierro o para tratar deficiencias del mismo. Este compuesto de hierro soluble y no coloidal es preferiblemente pirofosfato férrico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De conformidad con la presente invención, se provee un método para administrar hierro en pacientes de diálisis mediante la infusión de un compuesto férrico no coloidal, soluble en soluciones de diálisis, mediante el procedimiento de diálisis. La presente invención provee además una composición farmacéutica que consiste esencialmente de una solución de diálisis que incluye un compuesto férrico no coloidal y soluble. Preferiblemente, el compuesto férrico es pirofosfato férrico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Otras ventajas de la presente invención se apreciarán fácilmente al entenderse mejor la misma con referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considere en conjunto con los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 es un par de gráficas que muestran hierro en suero contra el tiempo, y hierro por TIBC (por ciento) contra el tiempo; La figura 2 es una gráfica que muestra hierro en suero por capacidad de unión de hierro total (TIBC) (por ciento); La figura 3 es una gráfica que muestra el diseño de estudio y la concentración de hierro en el dializado durante el período de estudio; La figura 4 es una gráfica del promedio de hemoglobina en sangre entera del grupo durante el período de estudio; La figura 5 es una gráfica de la cantidad promedio de hemoglobina en reticulocitos durante el período de estudio; La figura 6 es una gráfica del promedio del nivel de hierro en suero de prediálisis del grupo durante el período de estudio; La figura 7 es una gráfica del incremento en el grupo, de hierro en suero promedio con diálisis durante el período de estudio;
La figura 8 es una gráfica del promedio de la capacidad de unión de hierro total prediálisis del grupo durante el período de estudio; La figura 9 es una gráfica de promedio de saturación de transferrina (TSAT) prediálisis del grupo durante el período de estudio; La figura 10 es una gráfica del promedio de saturación de transferrina (TSAT) postdiálisis del grupo durante el período de estudio; La figura 11 es una gráfica del cambio promedio en la saturación de transferrina (TSAT) en el grupo durante la diálisis a lo largo del período de estudio; La figura 12 es una gráfica del cambio en porcentaje promedio del grupo en la saturación de transferrina promedio (TSAT) con diálisis durante el período de estudio; La figura 13 es una gráfica del promedio de ferritina prediálisis del grupo durante el período de estudio; La figura 14 es una gráfica del promedio de dosis de eritropoyetina por grupo por tratamiento durante el período de estudio; La figura 15 es una gráfica del promedio de dosis semanal de hierro intravenoso (Infec®) del grupo durante el período de estudio; La figura 16 es una gráfica que muestra el nivel de hierro en suero en conejos que se someten a diálisis peritoneal aguda con una solución de diálisis que contiene pirofosfato férrico; La figura 17 es una gráfica que muestra la capacidad de unión de hierro total (TIBC) en conejos durante diálisis peritoneal; y La figura 18 es una gráfica que muestra la saturación de transferrina (Fe en suero/TIBC, %) en conejos que son sometidos a diálisis peritoneal aguda con una solución de diálisis que contiene pirofosfato férrico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De conformidad con la presente invención, se provee un método para la administración de un compuesto férrico soluble y no coloidal a pacientes de diálisis durante el tratamiento de diálisis. Esta administración se puede utilizar para pacientes en hemodiálisis (aguda o de mantenimiento) o diálisis peritoneal (aguda o de mantenimiento). En forma más específica, como se describió anteriormente, los pacientes de diálisis son aquellos pacientes que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal por insuficiencia renal. La terapia de diálisis a largo plazo para el tratamiento de la insuficiencia renal en fase terminal es llamada diálisis de mantenimiento. Se ha calculado que los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento pierden aproximadamente 2 a 3 gramos de hierro al año, lo cual corresponde a una pérdida de sangre de aproximadamente 6 ml al día (2 litros por año) de todas las fuentes [Eschbach y otros, 1997]. Estos pacientes reciben generalmente hemodiálisis 3 veces por semana. Un ejemplo específico de un sistema de hemodiálisis es el sistema de Fresenius. En el sistema de Fresenius, la relación ácido: bicarbonato: agua: total es de 1 :1.23:32.77:35. Por lo tanto, una parte de la solución concentrada de bicarbonato es mezclada con 27.5 partes de la otra (ácido + agua) para obtener el dializado final. Para obtener el concentrado de bicarbonato, se bombea agua purificada desde la fuente de agua purificada en un tanque grande. Fresenius provee bicarbonato de sodio en polvo empacado en bolsas de plástico, y los contenidos de cada bolsa se mezclan con agua purificada en el tanque para obtener 94.6 litros de solución de bicarbonato de sodio. Después de mezclar a conciencia con un agitador, la solución concentrada es colocada en receptáculos de plástico. El concentrado se prepara 24 horas antes de usarse. El pirofosfato férrico es libremente soluble en el concentrado de bicarbonato. El pirofosfato férrico se puede añadir en forma seca o de solución al concentrado de diálisis. Para una concentración de hierro en el dializado de 4µg/dl o concentración de FePyP de 40 µg/dl, se puede calcular que el concentrado de bicarbonato debe tener una concentración de pirofosfato férrico de 40 x 27.5 = 1100 µg/dl, u 11 mg/litro. Por lo tanto, 1040 mg de pirofosfato férrico añadidos a 94.6 litros de concentrado de bicarbonato generarán un dializado con una concentración de hierro de 4 µg/dl.
CUADRO 2 Concentrados de bicarbonato con una concentración de hierro definida y lograda mediante la adición de FePyP Conc. requerida Conc. calculada Cantidad estimada de Fe en el dializado de FePyP en el dializado de FePyP en el concentrado 2 µg/dl 20 µg/dl 5.5 mg/l 4 µg/dl 40 µg/dl 11 mg/l 8 µg/dl 80 µg/dl 22 mg/l 12 µg/dl 120 µg/dl 33 mg/l
La concentración de Fe en el dializado puede ser incrementada añadiendo cantidades diferentes de FePyP al concentrado de bicarbonato (cuadro 2). El pirofosfato férrico puede añadirse al concentrado para dializado ya sea en su forma cristalina o como una solución acuosa. Como se muestra en el ejemplo 1 más adelante, se dializó plasma (3.5 litros) in vitro usando un dializador F-80 con la velocidad de flujo de plasma establecida a 300 ml/min y la velocidad de flujo del dializado de 800 ml/min. Se añadió pirofosfato férrico (420 mg) a 20 litros de concentrado de bicarbonato y se agitó intermitentemente durante 1 hora antes de la diálisis. Esta era una solución transparente con un tinte amarillo ligeramente verdusco. El dializado final era una solución transparente e incolora con un contenido de hierro de 5 µg/dl, medido mediante una prueba colorimétrica. Se añadió solución salina fisiológica al plasma cada 15 minutos para compensar la ultrafiitración obligada y después para mantener constante el volumen del plasma. Se midieron los niveles de Fe y TIBC en suero a intervalos frecuentes. Hubo un incremento progresivo en la concentración de hierro en el suero (A), y saturación de transferrina (B), como se muestra en ia figura 1. En un experimento aparte, se llevó a cabo diálisis in vitro usando tres concentraciones diferentes de pirofosfato férrico en el dializado. Bajo condiciones experimentales de otra manera idénticas, el incremento en la saturación de transferrina dependió de la concentración de hierro en el dializado (figura 2). La diálisis se define como el movimiento de soluto y agua a través de una membrana semipermeable (el dializador) que separa la sangre del paciente de una solución purificadora (el dializado). Pueden ocurrir simultáneamente cuatro procesos de transporte durante la diálisis. 1.- El transporte difusivo es el movimiento de solutos a través de la membrana, y depende del gradiente de concentración entre el agua y el dializado en el plasma; 2.- El transporte convectivo es el flujo global de soluto a través del dializador en dirección de la diferencia de presión hidrostática; 3.- Osmosis es el paso de solvente (agua) a través de la membrana en dirección del gradiente de concentración osmótica; y 4.- Ultrafiltración es de movimiento de agua libre de soluto a lo largo del gradiente de presión hidrostática a través de la membrana.
El plasma del paciente tiende a equilibrarse con la solución de dializado con el paso del tiempo. La composición del dializado permite remover, balancear o incluso infundir solutos desde y en el paciente. El gradiente de concentración electroquímica es la fuerza de impulso que permite la difusión pasiva y el equilibrio entre el dializado y el compartimento de sangre del paciente. El proceso de diálisis puede lograrse usando un riñon artificial (hemodiálisis y hemofiltración) o el abdomen del paciente (diálisis peritoneal). En un riñon artificial, se usa una membrana semipermeable sintética o semisintética hecha ya sea de acetato de celulosa, cuprafano, poliacrilonitrilo, metacrilato de polimetilo, o polisulfona. Un flujo constante de sangre en un lado de la membrana y dializado por el otro, permite la remoción de los productos de desecho. Se puede usar un riñon artificial para llevar a cabo la hemodiálisis, durante la cual la difusión es el principal mecanismo para la remoción del soluto. Por otra parte, la hemofiltración (también llamada hemodiafiltración y diafiltración) se basa en la ultrafiltración y el transporte convectivo, más que en la difusión para mover los solutos a través de una membrana semipermeable de alta porosidad. Para los propósitos de esta invención, el término hemodiálisis se usa para incluir todas las técnicas de diálisis (por ejemplo, hemofiltración) que requieran de un circuito de sangre extracorpórea y una membrana artificial. Por otro lado, la diálisis peritoneal usa la membrana peritoneal del paciente para intercambiar solutos y fluido con el compartimento de sangre. Por lo tanto, la diálisis peritoneal es el tratamiento de la uremia mediante la aplicación del transporte cinético de metabolitos solubles en agua mediante la fuerza de difusión, y el transporte de agua por la fuerza de osmosis a través del peritoneo. El peritoneo es la membrana serosa más grande del cuerpo (aproximadamente 2 m2 en un adulto). Reviste el interior de la pared abdominal (peritoneo parietal) y las visceras (peritoneo visceral). El espacio entre las porciones parietal y visceral de la membrana es llamado la "cavidad peritoneal". Las soluciones acuosas ¡nfundidas en la cavidad (dializado) hacen contacto con el espacio vascular de la sangre a través de la red capilar en la membrana peritoneal. La solución infundida en la cavidad peritoneal tiende a equilibrarse con el agua del plasma con el paso del tiempo, y es removida al final de un intercambio después de un equilibrio parcial o completo. La composición del dializado permite remover, balancear o incluso infundir solutos desde y en el paciente. El gradiente de concentración electroquímica es la fuerza de impulso que permite la difusión pasiva y el equilibrio entre el dializado y el compartimento de sangre. Las soluciones de diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) de la presente invención se caracterizan por un compuesto férrico no coloidal añadido, que tiene preferiblemente un peso molecular de menos de 5000 daltons. En forma óptima, el compuesto férrico debe ser 1 ) soluble en soluciones de diálisis a concentraciones adecuadas; 2) transferido en forma eficiente desde el dializado hasta el compartimento de sangre; 3) unirse a la transferrina en el plasma y estar disponible para ser usado por el tejido; 4) bien tolerado sin efectos secundarios a corto o largo plazo; y 5) económico. El pirofosfato férrico parece poseer todas las características anteriores, y por lo tanto, es el compuesto de hierro que se prefiere usar con la presente invención, aunque también se pueden usar otros compuestos férricos solubles. El pirofosfato férrico (Fe4?2iPd) tiene un peso molecular de 745.25. Es un nonahidrato con cristales verdes amarillentos. Se ha usado como catalizador, en fibras sintéticas a prueba de fuego y en pigmentos para evitar la corrosión. En el presente, las máquinas de hemodiálisis utilizan un sistema de dosificación automatizado para mezclar sales en agua desionizada en proporciones específicas para generar la solución del dializado final. Los concentrados de dializado son provistos normalmente por el fabricante ya sea como una solución lista para usarse, o como un polvo premezclado que se añade a agua purificada en grandes receptáculos. Los concentrados son bombeados en una cámara en la máquina de diálisis en donde se mezclan con agua purificada para obtener la solución de dializado final. Generalmente, la composición iónica de la solución de dializado final para hemodiálisis es la siguiente: Na+ 132-145 mmoles/l, K+ 0-4.0 mmoles/l, CI" 99-112 mmoles/l, Ca++ 1.0 -2.0 mmoles/l, Mg+2 0.25-0.75 mmoles/l, y glucosa 0-5.5 mmoles/l. La corrección de la acidosis metabólica es una de las metas fundamentales de la diálisis. En la diálisis, el proceso de remoción de H+ de la sangre se logra principalmente mediante el flujo de equivalentes alcalinos del dializado en la sangre, reemplazando de esta manera los reguladores de pH fisiológicos utilizados normalmente en el procedimiento químico de regulación del pH. En la práctica de las diálisis, la transferencia de la base a través de la membrana de diálisis se logra usando un dializado que contiene acetato o bicarbonato. En la "diálisis con bicarbonato", el diaiizado contiene 27-35 mmoles/l de bicarbonato y 2.5-10 mmoles/l de acetato. Por otra parte, en la "diálisis con acetato", el dializado está libre de bicarbonato y contiene 31-45 mmoles/l de acetato. El pirofosfato férrico es compatible con soluciones para hemodiálisis a base de acetato y bicarbonato.
El fluido para diálisis peritoneal contiene normalmente Na+ 132-135 mmoles/l, K+ 0-3 mmoles/l, Ca++ 1.25-1.75 mmoles/l, Mg++ 0.25-0.75 mmoles/l, CI" 95-107.5 mmoles/l, acetato 35 mmoles/l o lactato 35-40 mmoles/l y glucosa 1.5-4.25 g/dl. El pirofosfato férrico es soluble y compatible con soluciones para diálisis peritoneal.
De conformidad con la presente invención, el pirofosfato férrico se añade directamente a soluciones de diálisis peritoneal o al concentrado para hemodiálisis. En caso de hemodiálisis, ya que los concentrados son diluidos varias veces en la máquina mediante mezcla con agua, el compuesto tiene que añadirse a una concentración proporcionalmente más alta en el concentrado.
Preferiblemente, se usan para hemodiálisis 2 a 25 µg de hierro férrico (como pirofosfato férrico) por decilitro de la solución de hemodiálisis. En consecuencia, 4 a 50 mg de hierro se infunden al paciente durante una sesión de hemodiálisis de 2 a 5 horas. Actualmente, los pacientes de hemodiálisis suman 230-250,000 en los Estados Unidos, y aproximadamente un millón a nivel mundial. La mayoría de estos pacientes requieren de terapia con eritropoyetina para mantener la hemoglobina en la escala deseada de 10-12 g/dl. Aunque a todos los pacientes en diálisis tratados con eritropoyetina se les prescribe terapia con hierro en forma oral, sólo 45% mantienen niveles de saturación de transferrina por encima del 20% con terapia de hierro en forma oral [Ifudu y otros, 1996]. Se ha documentado que por lo menos la mitad de la población de hemodiálisis requiere de hierro intravenoso para mantener el balance de hierro [Sepandj y otros, 1996]. Aun a pesar de que la terapia con hierro dializado es potencialmente útil para todos los pacientes de hemodiálisis, aquellos que requieren de hierro intravenoso son los que se beneficiarán más posiblemente. Para evaluar si la terapia con hierro dializado es más económica que las terapias convencionales, se llevó a cabo un análisis de costos comparativo para un paciente de hemodiálisis de un año. Se calcula que un máximo de un gramo de pirofosfato férrico puede necesitar ser añadido a 20 litros de concentrado de bicarbonato que sea utilizado durante un solo procedimiento de diálisis. Se añadirá un total de 156 gramos de pirofosfato férrico al dializado por año en el paciente.
El costo de FePyP es de 25 dólares por kg (Mallinckrodt Baker, Inc., Chesterfield, Missouri) y, por lo tanto, el costo anual de FePyP se calcula es de aproximadamente 5 dólares por año por paciente. Es evidente que la terapia con hierro en forma dializada es más económica que el hierro intravenoso.
Como se muestra en el ejemplo 2 siguiente, se muestra la eficacia y seguridad del pirofosfato férrico añadido al dializado. Los pacientes urémicos en hemodiálisis crónica que reciben hierro intravenoso de mantenimiento regular, fueron seleccionados al azar en dos grupos. Se seleccionó un grupo para recibir terapia con hierro dializado, lo cual se logró añadiendo pirofosfato férrico soluble al dializado. El otro grupo continuó con dextrano de hierro intravenoso de mantenimiento regular. En la línea de base, no hubieron diferencias significativas en los dos grupos en cuanto a condiciones comórbidas y demográficas (hipertensión/diabetes), parámetros nutricionales (peso del cuerpo, albúmina, lípidos), parámetros de hierro y requerimientos de eritropoyetina o dextrano de hierro intravenoso. En este estudio de hallazgo de dosis, después de 6 meses de observación, la única diferencia significativa entre los dos grupos fue una declinación en el requerimiento de hierro intravenoso en el grupo de hierro dializado (P=0.002). No se identificaron efectos adversos que se refirieran al hierro dializado. En conclusión, la adición de hierro al dializado como pirofofato férrico es un método seguro y efectivo de administración de hierro para pacientes de hemodiálisis. La terapia con hierro dializado es capaz de mantener el balance de hierro en la mayoría de los pacientes de hemodiálisis sin la necesidad de un complemento de hierro en forma oral o intravenosa. En una minoría de pacientes que recibieron terapia con hierro dializado, el requerimiento de hierro intravenoso se reduce significativamente, pero no se elimina por completo.
En vista de lo anterior, la presente invención provee una composición farmacéutica de un compuesto férrico soluble y no coloidal que puede añadirse a soluciones de diálisis para satisfacer las necesidades de complemento de hierro o terapéuticas de los pacientes de diálisis. Sin embargo, algunos pacientes de diálisis podrían necesitar todavía de complementos de hierro orales o intravenosos.
Los siguientes ejemplos demuestran la preparación y utilidad de la presente invención.
EJEMPLO 1
Estudios in vitro de la solubilidad del pirofosfato férrico en soluciones de diálisis
El pirofosfato férrico (Fe4(P2O7)3, PM 745.2, CAS 10058-44-3) (en adelante FePyP) es un compuesto cristalino amarillo verdusco que se sabe tiene una solubilidad de 50 mg por ml en agua caliente (número de catálogo P6525; Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri). Inicialmente, se añadió una pequeña cantidad de cristales de FePyP a los concentrados ácido (pH 2.49) y básico (pH 7.81) y al dializado de bicarbonato (pH 7.15). El FePyP se disolvió fácilmente en el dializado de bicarbonato y en el concentrado de bicarbonato, formando una solución amarilla-anaranjada. Si embargo, hubo disolución incompleta en el concentrado ácido en donde era claramente visible un precipitado.
CUADRO 3
Concentración de hierro en concentrado de bicarbonato después de la adición de pirofosfato férrico
Cantidad de fePyP Concentración de hierro Concentración de Fe
añadida esperada medida
2 mg/ml 0.2 mg/ml o 20 mg/dl 20.250 mg/dl
mg/ml 0.5 mg/ml o 50 mg/dl 40.660 mg/dl
mg/ml 1.0 mg/ml o 100 mg/dl 94.500 mg/dl
mg/ml 2.0 mg/ml o 200 mg/dl 206.500 mg/dl
'nota ~ 10% de FePyP es Fe Ya que la solución de bicarbonato concentrado se diluye varias veces en la formación del dializado final, la concentración de FePyP en el concentrado de bicarbonato debe ser adecuadamente más alta que la concentración del dializado deseada. Por lo tanto, la solubilidad de FePyP en el concentrado de bicarbonato se probó añadiendo cantidades variables de FePyP, y midiendo el contenido de hierro de la mezcla mediante un método colorimétrico normal. Los resultados se muestran en el cuadro 3. Las concentraciones de hierro medidas y esperadas fueron similares, indicando que FePyP es altamente soluble a las concentraciones probadas. En la práctica de la diálisis, se puede generar un dializado con una concentración específica de FePyP usando un concentrado de bicarbonato que contenga una concentración proporcionalmente más alta de FePyP. Se llevaron a cabo experimentos similares usando el concentrado de acetato para hemodiálisis, y se encontró que el pirofosfato férrico era soluble y compatible con las soluciones de diálisis a base de acetato.
Hemodiálisis in vitro con soluciones de diálisis que contienen pirofosfato férrico En un segundo conjunto de experimentos, se usó una diálisis de plasma in vitro, utilizando un equipo para hemodiálisis convencional para mostrar que la adición incluso de cantidades pequeñas de pirofosfato férrico a una solución para dializado, da como resultado un transporte significativo de hierro en el compartimento de sangre durante de diálisis. Esto ocurre gracias a que el hierro transferido se une rápidamente a la transferrina en el plasma.
A. Métodos Se obtuvo plasma de un paciente urémico que se sometió a terapia de intercambio de plasma para síndrome de Goodpsture. Se almacenó plasma cifrado a -20°C en bolsas de plástico. En tres experimentos separados, se dializó plasma contra dializados con una concentración de Fe diferente, preparados añadiendo cantidades variables de FePyP al concentrado de bicarbonato. Se usaron dializadores con una membrana de polisulfona (Fresenius, E.U.A.). Cuando el volumen del plasma que estaba siendo dializado fue menor de 1000 ml, se usó un dializador pequeño (F-4, Fresenius) con volumen de sangre (65 ml) y área de superficie (0.8 m2) pequeños a una velocidad de flujo de plasma de 100 ml/min. Con un volumen más grande de plasma, se usó un dializador F-80 con un volumen de inicio de 120 ml y un área de superficie de 1.8 m2 a una velocidad de flujo de plasma de 300 ml/min. Se infundió heparina (500 unidades por hora) para evitar la coagulación en el circuito. Se extrajo suero a intervalos regulares durante el experimento, y se midieron el nivel de hierro (Fe) en suero, la capacidad de unión de hierro total (TIBC) y la saturación de transferrina (Fe/TIBC X 100) mediante una prueba colorimétrica. La ultrafiltración obligada del fluido durante la hemodiálisis fue compensada por una infusión continua de solución salina a 0.9%. Se corrigieran los parámetros de hierro para ultrafiltración neta expresando los resultados como saturación de transferrina.
B. Resultados Hubo un incremento en el nivel de hierro en suero y la saturación de transferrina con el tiempo cuando se añadió hierro al dializado (figuras 1 y 2). El incremento en la saturación de Fe y transferrina en suero fue mayor al incrementarse la concentración de hierro en el dializado (figura 2). La saturación de transferrina casi se duplicó después de dos horas de diálisis con una concentración de hierro en dializado de 8 µg/dl (figura 2). Se eligieron parámetros experimentales para simular las condiciones que prevalecen en la práctica de diálisis real. Por lo tanto, 3.5 litros de plasma (casi el volumen de plasma en un paciente de 70 kg) fueron dializados contra un dializado con una concentración de Fe de 5 µg/dl. Los resultados se muestran en la figura 1. El incremento por hora en la concentración de hierro en plasma fue de 23, 23, 35 y 45 µg/dl, y el incremento neto en la concentración de hierro fue de 140 µg/di durante el transcurso del experimento. Por lo tanto, se infundieron 5 mg de hierro (o -50 mg de FePyP) en 3.5 litros de plasma usando un dializado con 5 µg de hierro por di. En conclusión, se puede añadir pirofosfato férrico al concentrado de bicarbonato para lograr concentraciones de hierro de 2-50 µg/dl en el dializado final y satisfacer los diferentes niveles de deficiencia de Fe en los pacientes. La hemodiálisis con dializado que contiene hierro da efectivamente como resultado la transferencia de hierro al compartimento de sangre. En estos experimentos in vitro, no se puede obtener una trasferencia de hierro máxima toda vez que la transferrina es confinada a un sistema cerrado. In vivo, la liberación de hierro al eritrón en la médula ósea y a los tejidos mediante transferrina, incrementa la cantidad total de hierro que puede entrar en el compartimento de sangre. De esta manera, la terapia con hierro dializado es una vía segura y efectiva de suministro de hierro a pacientes de hemodiálisis. En vista de los experimentos anteriores, es claro que la hemodiálisis que utiliza una solución de hemodiálisis que contiene compuestos de hierro tales como pirofosfato férrico, puede usarse para incrementar la cantidad de hierro biodisponible en un mamífero. Los datos demuestran que el pirofosfato férrico es soluble en soluciones de hemodiálisis a concentraciones adecuadas, se transfiere eficientemente del dializado al compartimento de sangre, y se une a la transferrina en el plasma. Estos datos, combinados con estudios anteriores que muestran la seguridad del pirofosfato férrico, demuestran la utilidad de la presente invención como medio para proveer hierro biodisponible en un mamífero, pero más específicamente en pacientes de diálisis que requieren de un complemento de hierro oral o parenteral.
EJEMPLO 2 Administración de hierro a pacientes de hemodiálisis mediante diálisis, usando soluciones de diálisis que contienen hierro soluble: un estudio clínico de fase l/ll
A. Diseño del estudio Para determinar una dosis segura y efectiva de hierro para dializado, un grupo de pacientes de hemodiálisis crónicos fue dializado con un dializado que contenía pirofosfato férrico, mientras que controles contemporáneos recibieron dosis regulares de hierro intravenoso, en una prueba clínica de fase l/ll abierta. Todos los sujetos del estudio estaban recibiendo hemodiáiisis de mantenimiento para insuficiencia renal en fase terminal, y requerían de eritropoyetina y hierro intravenoso para mantener la hemoglobina en la escala de 10-12 g/dl. Después de obtener el consentimiento informado, los pacientes fueron reclutados y se les discontinuó el hierro oral. Todos los pacientes recibieron hierro intravenoso de mantenimiento (50-100 mg cada 1-2 semanas) durante una fase de pre tratamiento de 4 semanas. Las últimas dos semanas de este período de pretratamiento se usaron para establecer los parámetros de "línea de base" hematológicos y de hierro en suero. En la fase de tratamiento, diez pacientes fueron dializados con dializado que contenía hierro (grupo dializado-Fe) durante un período de 4 meses. La concentración de hierro en el dializado fue de 2 µg/dl durante las primeras 4 semanas, y se incrementó progresivamente cada 4 semanas hasta 4, 8, y 12 µg/dl. Ya que no se experimentaron reacciones adversas incluso con la concentración máxima, la prueba que utilizaba 12 µg/dl de hierro dializado se extendió 2.5 meses más. Once pacientes control (grupo Fe-IV) continuaron recibiendo 50-200 mg de hierro en forma intravenosa cada 1-2 semanas, durante el período de estudio completo de 6.5 meses. Las dosis de dextrano de hierro intravenoso fueron ajustadas con base en la saturación de ferritina y transferrina en suero. Las dosis iniciales fueron de 50 mg de hierro elemental a la semana. Las dosis se incrementaban hasta 100 mg si la saturación de transferrina era menor del 25%, o si la ferritina en suero era menor de 200 µg/l. La dosis se redujo a 50 mg semanales cuando se excedieron estos parámetros. Cuando la saturación de transferrina en suero excedió 60%, o el nivel de ferritina en suero excedió 1 ,500 µg/dl, se discontinuó la administración de hierro intravenoso o en dializado. Por otro lado, si algún paciente demostraba evidencia de una severa deficiencia de hierro (es decir, saturación de transferrina <15% o ferritina en suero <50 µg/l), el sujeto era tratado para deficiencia de hierro mediante la administración intravenosa de 100-200 mg de hierro con cada sesión de diálisis hasta una dosis total de 500-1000 mg a discreción del inventor. La disponibilidad incrementada de hierro a las células de la médula puede mejorar la capacidad de respuesta a la eritropoyetina, elevando de esta manera la hemoglobina y el hematócrito. Se monitorearon la hemoglobina y el hematócrito cada semana, y en caso de eritropoyesis mejorada, se redujeron las dosis de eritropoyetina en 10% cada dos semanas, o según se necesitara para mantener una hemoglobina estable.
B. Elección del grupo de control De conformidad con las recomendaciones de la iniciativa de calidad para problemas de diálisis de la Fundación Nacional del Riñon (NKF-DOQI), a muchos pacientes de hemodiálisis deben administrárseles hierro intravenoso con cada sesión de diálisis o cada 1-2 semanas (terapia de mantenimiento). Los lineamientos de la NKF-DOQI no recomiendan la continuación de complementos de hierro en forma oral en pacientes de hemodiálisis crónicos para el mantenimiento de hierro intravenoso. Esto fue la base del por qué el grupo de control de mantuvo con dosis regulares de hierro intravenoso, mientras se descontinuó el hierro en forma oral. Siendo esta una norma de cuidado, los sujetos con mantenimiento de hierro intravenoso (grupo Fe-IV) sirven como control contra el grupo experimental que recibe terapia con hierro dializado (grupo dializado-Fe).
C. Población de estudio La población de estudio se seleccionó aleatoriamente de todos los pacientes que se sometían a hemodiálisis de mantenimiento en la unidad de diálisis Clara Ford. Los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión, como se describe más adelante, fueron elegibles para entrar en la fase de pretratamiento del estudio, sólo después de que se les hubiera explicado la naturaleza y el propósito del protocolo, y después de que hubieran concedido en forma voluntaria un consentimiento informado y escrito para participar.
1- Criterios de inclusión Sólo los pacientes que cumplieron con todos los criterios siguientes fueron elegibles para entrar en la fase de pretratamiento del estudio: • pacientes que habían firmado voluntariamente un consentimiento informado; • pacientes con edad de 18 años o más; • pacientes con enfermedad renal en fase terminal que se sometían a hemodiálisis de mantenimiento, quienes se esperaba permanecieran en hemodiálisis y serían capaces de concluir el estudio. Debido el período de estudio relativamente breve, los pacientes en la lista de transplantes cadavéricos no están excluidos. • Los pacientes, si son femeninos, deben ser amenorreicos durante un mínimo de un año, o usar un método efectivo de control de la natalidad; • los pacientes con deficiencia moderada de hierro (saturación de transferrina entre 18 a 25%, y ferritina en suero de 100-200 µg/l) son por lo tanto elegibles para la terapia de mantenimiento con hierro intravenoso en la práctica clínica normal.
2. Criterios de exclusión.- Se excluyeron de su participación en el estudio los pacientes que exhibían cualesquiera de las siguientes características: • Pacientes con severa deficiencia de hierro definida como una saturación de transferrina <15% y/o ferritina en el suero <50 µg/l; • Pacientes que son capaces de mantener reservas adecuadas de hierro (saturación de ferrina >25% y ferritina en el suero >200 µl) sin terapia parenteral con hierro; • Pacientes con historial de reacción alérgica clínicamente significante al hierro; • Pacientes con malignidad o enfermedad hepática manifiesta; • Pacientes con historial de uso de fármacos o de alcohol en el transcurso de los 6 últimos meses; • Pacientes que se considera que son incompetentes para dar el consentimiento formal; • Pacientes de los cuales se prevé que son incapaces de completar el estudio entero (por ejemplo enfermedad concurrente); • Pacientes con hepatitis B o infección por VIH; • Pacientes que están embarazadas o alimentando con el pecho; • Pacientes de sexo femenino que menstrúan y que están indispuestas o son incapaces de usar un método seguro y efectivo de control de natalidad para evitar el embarazo durante el período de estudio.
Se usó un generador de número aleatorio para generar una lista de 24 números. Se les asigna a los números pares y nones la designación A o B respectivamente. Se creó una lista de 23 pacientes con base en el orden en el cual se obtuvo el consentimiento para su participación en el estudio. Los pacientes fueron asignados a los grupos A o B con base en su orden en la lista. Veintidós pacientes ingresaron a la fase de tratamiento. Un paciente en el grupo de hierro dializado optó por retirarse del estudio por falta de interés en el primer día de la fase de tratamiento. Los veintiún pacientes restantes completaron el estudio.
D. Selección de dosis
1. Selección de dosis para el grupo de Fe dializado Se usaron los datos preliminares obtenidos de la prueba in vitro de la transferencia de hierro a través de la membrana, cuando se añade FePyP al dializado, para seleccionar la dosis en este experimento (véase el ejemplo 1). Cuando se sospechó de una relativa deficiencia de hierro, se administraron dosis de bolo de 100-200 mg de hierro intravenosamente con cada diálisis, durante 1-5 sesiones consecutivas de diálisis.
2. Selección de dosis de Fe IV Con base en las pautas del NKF-DOQI, se les prescribió a los pacientes en el grupo de Fe IV una cantidad de mantenimiento de hierro intravenoso de 25 a 100 mg/semana. Cuando se sospechó de una relativa deficiencia de hierro, se administraron dosis de bolo de 100-200 mg de hierro intravenosamente con cada diálisis, durante 5-10 sesiones consecutivas de diálisis.
E. Efectividad y variables de seguridad registradas 1. Efectividad.- Se midió esta variable: Monitoreando los parámetros de hemoglobina/hematocrito y de hierro. Monitoreando la dosis de hierro intravenoso y eritropoyetina de los dos grupos. 2. Variables de seguridad.- Se midieron y/o monitorearon frecuentemente las siguientes variables de seguridad. • Monitoreo frecuente de las señales vitales para detectar cualquier toxicidad cardiovascular, toxicidad respiratoria y reacciones de hipersensitividad. • Historial dirigido y examen físico antes de cualquier incremento en la dosis de hierro dializado. • Hemoglobina (para la diagnosis de anemia). • Parámetros de hierro (para la detección de deficiencia o toxicidad de hierro). • Pruebas de función hepática (para detectar la hepatotoxicidad).
• Se midieron los parámetros nutricionales tales como peso, albúmina, colesterol y triglicéridos para detectar la nutrición deficiente. • Electrolitos en el suero • Calcio y fósforo inorgánico en el suero: para detectar cualquier hipocalcemia o hiperfosfemia potencial secundaria a la administración de pirofosfato férrico.
F. Criterios para la efectividad de la terapia con hierro dializado Se considerará efectiva la terapia experimental, si los pacientes que reciben hierro dializado, cuando se les compara con los pacientes que reciben hierro intravenoso de mantenimiento: • Mantienen el nivel de hemoglobina, sin aumento de la dosis de eritropoyetina; y • Mantiene reservas adecuadas y no desarrollaron deficiencia de hierro a pesar de la necesidad reducida de hierro intravenoso. Las tres pruebas importantes de deficiencia de hierro que se monitorearon en el estudio fueron TSAT (saturación de transferrina), hemoglobina en el reticulocito (Retic Hgb, medida de la disponibilidad de hierro prevaleciente para la médula ósea) y ferritina en el suero (medida de las reservas en el tejido).
G. Terapia concomitante • Se discontinuó el hierro oral en ambos grupos.
• Los pacientes en el grupo de Fe dializado recibieron dosis suplementarias de hierro intravenoso cuando estaba indicado clínicamente. • Pacientes en ambos grupos recibieron transfusiones de sangre cuando estaba indicado clínicamente.
H. Métodos y análisis estadísticos A excepción de la graficación de variables de pacientes individuales respecto al tiempo, se han resumido los datos del estudio sobre hierro antes del análisis. Se realizó un análisis descriptivo. La mayor parte del análisis presentado aquí usa los datos promediados e intervalos de 4 ó 6/7 semanas. Un intervalo de 4 semanas corresponde a la duración del tiempo que usó cada nivel de dosis durante la fase de intensificación de dosis del estudio. Sin embargo, el intervalo final del estudio que se usó fue de 6 ó 7 semanas, la recopilación final de datos no tuvo lugar hasta 26 ó 27 semanas después del inicio de la intervención. (Véanse las figuras 4-21 ). El período de línea de base, clasificado como mes 0, incluía datos para las cuatro semanas inmediatamente antes del inicio de la intervención. (Había algunos datos disponibles para parte o toda la quinta semana antes de la intervención, pero se omiten datos de esta semana del análisis formal de datos). Las semanas 1 a 4, cuando se empleó la dosis de dializado de 2 µg/dl, están clasificadas como mes 1 , las semanas 5 a 8 clasificadas como mes 2, las semanas 9 a 12 clasificadas como "mes 3", las semanas 13 a 16 clasificadas como mes 4, las semanas 17 a 20 clasificadas como mes 5 y las semanas 21 a 26 (o 27) están clasificadas como mes 6. Se graficaron con respecto al tiempo las dosis del tratamiento, la saturación de ferritina y transferrina en el suero, para cada paciente en cada grupo. Se calculó la proporción de pacientes que alcanzó el estado óptimo de hierro en cada grupo, así como el tipo medio requerido para esto. Se calcularon los niveles medios de saturación de ferritina y transferrina en el suero para cada grupo en cada punto en el tiempo. Se calcularon las diferencias de niveles medios de saturación de ferritina y transferrina en el suero junto con sus intervalos de confiabilidad al
95% en cada punto en el tiempo. Se observaron las proporciones de pacientes que exhibían efectos secundarios, ya sea serios o leves, para cada grupo en cada punto en el tiempo. Se analizaron variables de estado demográfico y nutricional de línea de base, de conjuntos separados de datos. Se incluyeron los parámetros nutricionales peso, albúmina, colesterol y triglicéridos, solamente una vez para cada mes de estudio. Se extrajeron datos de casos de complicaciones, medicaciones y procedimientos, de la base de datos del Greenfield Health System la cual contiene información clínica recopilada regularmente. Para cada variable, se resumieron los datos como el recuento de días para un mes de cuatro semanas, durante la cual se efectuó una complicación, administración de medicación o procedimiento. Si ocurrían casos múltiples en un solo día, se contaba esto como solamente una ocurrencia. Debido a la infrecuencia de muchas de estas variables, se resumieron estos datos para el mes de línea de base (0), para todos los 6 meses de estudio (1-6) y para el mes final de observación (6). Se extrajeron datos sobre pesos y presiones sanguíneas de pre-y posthemodiálisis, junto con presiones sanguíneas registradas en momentos de complicaciones durante la hemodiálisis, de la base de datos del Greenfield Health System la cual contiene información clínica recopilada regularmente. Se resumieron las presiones sanguíneas extrayendo el mínimo y el máximo durante una sesión, ya que serían de interés los casos de hipotensión y/o hipertensión.
RESULTADOS DEL ESTUDIO
1. Datos demográficos y línea de base de pacientes individuales y comparabilidad de los grupos de tratamiento Las características de la línea de base de los dos grupos están mostradas en el cuadro 4. Ninguna de las diferencias de línea de base es estadísticamente significante.
CUADRO 4 Características de 21 pacientes incluidos en el análisis final
2. Parámetros hematológicos y de hierro Durante el estudio, la dosis de eritropoyetina y de hierro intravenoso fueron ajustadas y prescritas por los investigadores, de modo que los parámetros de hemoglobina/hematocrito y de hierro (saturación de transferrina y ferritina) permanecieron en el intervalo selectivo. En cualquiera de los dos grupos, no hubo cambio significante de hemoglobina o TSAT/ferritina, cuando se compararon los parámetros en el mes "6", con la línea de base (figuras 4, 9 y 13). Además, cuando se compararon los grupos, no hubo diferencias significantes de hemoglobina (figura 4), hierro en el suero durante la prediálisis (figura 6), TSAT (figura 9) o ferritina (figura 13) en los meses 0-6.
No estuvo disponible la prueba de "hemoglobina en el reticulocito" (Retic-Hgb) durante los meses "0-1" y se midió por consiguiente la Retic-Hgb solamente en los meses "2-6". En el mes "2", la Retic-Hgb fue de 28.4 ± 0.9 pg en el grupo del Fe dializado en comparación con 27.0 ± 1.0 pg en el grupo de Fe IV (p>0.1 ). En ambos grupos, la Retic-Hgb no cambió significantemente durante el curso del estudio (figura 5).
b. Dosis de eritropoyetina La dosis de eritropoyetina no cambió significantemente durante el estudio, en los 2 grupos (figura 14). Además, no hubo diferencia significante en el requerimiento de eritropoyetina entre los dos grupos, ya sea en la línea de base o en cualquier momento durante el estudio.
c. Dosis de hierro IV (Infed®) Durante el período de tratamiento previo (mes "0"), la dosis semanal media de hierro intravenoso fue de 59.6 mg en el grupo de Fe IV y de 68.7 mg en el grupo de Fe dializado (figura 15). A pesar de que no hubo diferencia significante de hemoglobina, saturación de transferritina, dosis de ferritina o eritropoyetina entre los dos grupos, no se redujo significantemente el requerimiento de hierro intravenoso, con el hierro dializado (p<0.002 con 8-12 µg/dl de hierro dializado). Se ajustaron las dosis semanales medias de hierro intravenoso para los niveles de línea de base. En el grupo de Fe dializado, la dosis semanal media de hierro intravenoso disminuyó significantemente de un promedio de 68.7 mg en el mes "0" a 8.9 mg en el mes "6" (p<0.002). Además, en el mes "6", solamente dos de los pacientes que recibían hierro dializado requirieron suplementos adicionales de hierro intravenoso.
3. Transferencia de hierro del dializado al compartimento de sangre La disminución del requerimiento de hierro intravenoso en el grupo de Fe dializado estuvo acompañada por una transferencia de hierro dependiente de la dosis, del dializado al compartimento de sangre, según refleja el incremento de hierro en el suero con la diálisis (figura 7). Con la adición del hierro al dializado hubo un aumento de TSAT posterior a la diálisis dependiente de la dosis (promedio ± SD) a 31.7 ± 6.8% sobre 2 µl/dl, a 37.0 ± 8.3% sobre 4 µg/dl, a 54.7 ± 9.9% sobre 8 µg/dl y a 71.75 ± 13.4% sobre 12 µg/dl (figura 10). Por consiguiente, el incremento de TSAT y el cambio de porcentaje de TSAT durante la diálisis fueron dependientes de la concentración de hierro dializado (figuras 11 y 12).
4. Capacidad total de enlace del hierro La capacidad total de enlace de hierro (TIBC, promedio ± S.D.) de línea de base fue de 222.3 ± 43.8 µg/dl en el grupo de Fe dializado y de
192.7 ± 48.1 µg/dl en el grupo de Fe IV, y la diferencia entre los dos grupos no fue significante (p>0.14) (figura 8). La TIBC a los 6 meses, ajustada para los valores de línea de base, fue significantemente más alta en el grupo de Fe dializado (p<0.05). La transferrina en circulación aumenta ante la deficiencia de hierro. Sin embargo, con base en los parámetros de hemoglobina en el reticulocito y de hierro en el suero, no hubo diferencia en el estado de hierro entre los dos grupos. Se puede suprimir la transferrina en pacientes con obstrucción reticuloendotelial y anemia de enfermedad crónica. Sin embargo, los parámetros nutricionales, la ferritina en el suero y las hemoglobinas en los reticulocitos en los dos grupos no sugieren que los pacientes en el grupo de Fe IV estuvieran más enfermos o tuvieran una obstrucción reticuloendotelial en la liberación de hierro. Por lo tanto, la razón de una diferencia de TIBC entre los dos grupos hacia el final del estudio continua estando poco clara.
. Reservas de hierro en el tejido La ferritina en el suero es señal de las reservas de hierro en el tejido. Para asegurar el suministro adecuado de hierro a la médula ósea, el intervalo selectivo recomendado para la ferritina en el suero, en los pacientes con diálisis que reciben terapia con eritropoyetina, es de 100-500 µg/l. La ferritina en el suero de línea de base fue 154 ± 120 µg/l en el grupo de Fe dializado y 261 ± 211 µg/l en el grupo de Fe IV (promedio ± S.D.) y la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significante (figura 13). No hubo cambio significante de la ferritina en el suero, en ninguno de los dos grupos, en el transcurso del estudio. El nivel de ferritina en el suero en el mes "6" fue de 154 ± 120 µg/l en el grupo de Fe dializado y de 261 ± 211 µg/l en el grupo de Fe IV (promedio ± S.D.) y la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significante (figura 13). Estos resultados demuestran que a la infusión de hierro con cada sesión de diálisis por la ruta del dializado no da lugar a la acumulación excesiva de hierro en el tejido o a la sobrecarga de hierro.
6. Resultados de seguridad No se identificaron efectos adversos secundarios al uso de la terapia con hierro dializado. Específicamente, el monitoreo de señales vitales, síntomas o señales físicos y parámetros de laboratorio no revelaron evidencia alguna de toxidad pulmonar, cardiovascular o hepática. Ninguno de estos pacientes que recibieron hierro dializado manifestó reacciones alérgicas o anafilácticas. El hierro dializado no tuvo ningún efecto significante en las concentraciones de calcio o fosfato.
7. Resumen y Conclusiones En pacientes con hemodiálisis de mantenimiento, durante un período de 6 meses, la terapia con hierro dializado es: (a) segura y no origina hipotensión o anafilaxis; (b) mantiene el equilibrio de hierro en aproximadamente el 80% de los pacientes sin hierro oral o intravenoso suplementario; (c) se pueden reducir los requerimientos de hierro intravenoso en aproximadamente el 80%;
(d) mantiene la hemoglobina sin aumento del requerimiento de eritropoyetina; (e) no origina sobrecarga de hierro.
EJEMPLO 3 Diálisis peritoneal con soluciones que contienen pirofosfato férrico para la suplementación de hierro en conejos
Los pacientes con diálisis peritoneal (PD) son menos propensos a la deficiencia de hierro que los pacientes con hemodiálisis. Sin embargo, los pacientes con PD pierden sangre a través del tracto gastrointestinal y por flebotomía para pruebas de laboratorio. Sin embargo, se aumenta la utilización de hierro en pacientes con diálisis tratados con eritropoyetina. Por consiguiente, la deficiencia de hierro es común en pacientes con PD. Se efectúa la suplementación de hierro en pacientes con PD comúnmente por la vía oral, ya que el acceso intravenoso no es tan fácilmente disponible en pacientes con PD. En efecto, el acceso intravenoso periférico puede ser imposible de lograr en algunos pacientes cuando las venas han experimentado trombosis por venesección o canulación. En esta situación, la infusión de hierro intravenoso necesitaría la canulación de una vena central.
Tanto la vía oral como la intravenosa de deficiencia de hierro están asociadas con numerosos efectos secundarios. Por lo tanto, la adición de compuestos de hierro a soluciones para diálisis peritoneal merece investigación como un medio alternativo del suministro de hierro a causa de su facilidad de administración. Se esperaría también que este método proveyera una reposición continua lenta y más fisiológica de las perdidas progresivas de hierro. Se ha probado la administración ¡ntreperitoneal de hierro en ratas con resultados decepcionantes. La diálisis peritoneal con una solución dializada que contenía 984 µg/dl de hierro (hierro-dextrano coloidal) no logró aumentar la concentración de hierro en el suero después de 6 horas (Suzuki y otros, 1995). Las concentraciones más altas de hierro-dextrano, aunque son eficaces para aumentar la concentración de hierro en el suero, son tóxicas al peritoneo. El hierro-dextro induce una respuesta inflamatoria que origina adiciones perifonéales y fibrosis, y una pigmentación pardusca de la membrana peritoneal por deposición de agregados de hierro (Park y otros, 1997). Por lo tanto, de hierro-dextrano coloidal no es adecuado para su administración por ia vía peritoneal. Es probable que otros compuestos de hierro coloidales tengan un efecto tóxico similar en el peritoneo. Una sal de hierro soluble, cloruro férrico, había sido sometida a prueba previamente por el mismo grupo (Suzuki y otros, 1994). En ese estudio, a pesar de la concentración de hierro dializado de 400 µg/dl (como cloruro férrico), no hubo cambio en la concentración de hierro en el suero después de 6 horas de diálisis peritoneal. Los resultados de un experimento en fase l/ll de suministro de hierro por la vía dializada, en pacientes con hemodiálisis de mantenimiento, sugieren que ésta es segura, efectiva y bien tolerada. Por lo tanto se probó la adición de pirofosfato férrico soluble a las soluciones para diálisis peritoneal, como tratamiento potencial para deficiencia de hierro, en un modelo con conejos de diálisis peritoneal aguda.
A. Materiales y Métodos Se obtuvieron conejos blancos de Nueva Zelanda (n=10) con dieta regular para conejos que contenían 16 µg de hierro por kg y que pesaban 2.5-3.5 kg. Los conejos de control (n=3) continuaron recibiendo la dieta regular. Se cambió la dieta de siete conejos a una deficiente de hierro
(20-25 partes por millón de hierro elemental) para producir un estado de deficiencia de hierro (grupo deficiente de hierro). En el día 1 , se extrajo sangre de la arteria central del oído, usando una aguja de mariposa de 22 g. Se estimó la hemoglobina completa en la sangre, el hierro en el suero y la capacidad total de enlace del hierro
(TIBC). Se extrajo un total de 10 ml de sangre de los conejos de control y 20 ml de los conejos con dieta deficiente de hierro. Se extrajo más sangre de los conejos de dieta deficiente de hierro, para exacerbar la deficiencia de hierro.
En los días 7 y 14, se extrajeron otros 8-10 ml de sangre de todos los diez conejos para estudios sobre homoglobina y hierro. Se realizó la diálisis peritoneal solamente del grupo deficiente de hierro. El volumen dializado peritoneal por intercambio fue de aproximadamente 210 ml (70 ml/kg del peso del cuerpo) y se realizó la diálisis solamente en los días 14, 21 y 28.
B. Preparación de una solución para diálisis peritoneal gue contiene pirofosfato férrico. Se preparó el dializado añadiendo una solución filtrada estéril de pirofosfato férrico a una bolsa de 2 litros de solución para diálisis peritoneal (4.25%o de Dianeal®). La concentración de hierro en el dializado final fue de 500 µg/dl.
C. Procedimiento y análisis de datos Se sedaron los conejos usando una inyección subcutánea de 2 mg/kg de acepromazina y 0.2 mg/kg de butofanol, y se les sujetó sobre una tabla en posición supina. Se extrajo sangre para estudio sobre hemoglobina y hierro. La piel sobre la pared abdominal fue rasurada, desinfectada con betadina y anestesiada por instilación lidocaína al 1%. Se introdujo un angiocato de 18 g a la cavidad peritoneal para infusión de la solución para diálisis. Después de que se habían infundido 210 ml de dializado de una bolsa de 2 litros, se detuvo la infusión, se retiró el agiocato y se devolvió el conejo a su jaula. Se extrajeron bolsas de sangre para estudios sobre hierro 30 y 120 minutos después de haber empezado la diálisis. Después de la extracción de sangre a los 120 minutos se sedó el conejo como se describe previamente y se les sujetó en posición vertical postrada. Se reinsertó un angiocato de 18 g a la cavidad peritoneal y se drenó el dializado por gravedad. Después de que el dializado había detenido el drenado, se retiró el angiocato y se devolvió el conejo a su jaula. Se estimó el nivel de hierro en el suero mediante un método calorimétrico, después de separar de hierro de la transferfina y convirtiendo luego a hierro divalente. Se midió la capacidad total de enlace del hierro (TIBC), usando el método modificado de Goodwin. Se compararon los niveles de hierro en el suero y la saturación de transferrina a los 0,30 y 120 minutos, usando la prueba de calidad suscrita por Wilcoxon. Se consideró estadísticamente significante un valor P de menos de 0.05. El protocolo del estudio fue aprobado por la Institutional Review Board en cuanto al cuidado de los derechos de los animales.
D. Resultados. Se observó una disminución significante en el hierro en el suero de línea de base y la saturación de transferrina en los conejos que fueron alimentados a una dieta deficiente de hierro, en comparación con el grupo de control (figura 16 y 18). Los rectángulos empleados en las figuras 16-18 representa los valores medios ± 1S:D. en el grupo de control. Se dializaron los conejos deficientes de hierro con una solución para diálisis que contenía perifosfato férrico. Se realizaron intercambios peritoneales en los días de estudio 14, 21 y 28. Se observaron resultados similares en todos los experimentos. Los resultados de la diálisis experimental realizados en el día 21 están descritos a continuación. En el transcurso de la diálisis peritoneal, fue evidente el aumento significante del Fe en el suero y la saturación de transferrina, a los 30 minutos (P<0.03). Por consiguiente, el promedio de hierro en el suero y la saturación de transferrina aumenta al intervalo normal, en este grupo de conejos deficientes en hierro en el transcurso de 30 minutos de haber iniciado la diálisis. Se continúa la diálisis peritoneal durante un período total de 2 horas. Se sostuvo el aumento significante de los niveles de hierro y la saturación de transferrina en el suero hasta el término del experimento. En el día 28, después de que se había completado la diálisis final, se eutanizaron todos los animales y se obtuvieron especímenes del peritoneo visceral y parietal para su examen histológico. No se observaron cambios macroscópicos ni microscópicos de ninguna deposición aparente de hierro con azul de Prusia. Por lo tanto, el pirofosfato férrico no tiene efectos tóxicos agudos en la membrana peritoneal.
E. Resumen Lo anterior es un ejemplo de (1) una formulación novedosa para la suplementación de hierro en la diálisis peritoneal; y (2) la primera demostración de adición de sales de hierro solubles al dializado peritoneal es un método factible de suministro de hierro.
EJEMPLO 4 Administración de hierro soluble por vías parenterales
La diálisis implica el transporte difuso de moléculas a través de una membrana semipermeable. Para una molécula que está presente en ambos lados de la membrana, hay transportes en ambas direcciones, pero el transporte neto ocurre a lo largo del gradiente de concentración. El hierro de plasma libre es altamente tóxico y, por lo tanto, casi todo el hierro en circulación está enlazado a las proteínas y ia concentración del plasma de hierro libre es insignificante. Por consiguiente, durante la diálisis no hay transferencia de hierro del compartimento de sangre al de dializado. En efecto, cuando de añade pirofosfato férrico al dializado, hay una transferencia de un solo sentido de hierro al compartimento de sangre durante la diálisis. Esto se asemeja al suministro parenteral por vías tales como intravenosa, intramuscular, subcutánea, o transdermica. Por lo tanto es posible administrar pirofosfato férrico parenteralmente por esas vías, tanto en pacientes con diálisis como sin diálisis. En el experimento clínico del pirofosfato férrico en pacientes con hemodiálisis, el incremento medio de la concentración de hierro en el suero durante una sección de diálisis de 3-4 horas fue de aproximadamente 140 µg/dl. Adaptando el volumen de plasma de 3.5 litros, se puede estimar que el incremento en el hierro en circulación enlazado a la transferrina fue de aproximadamente 5.25 mg por sección de diálisis. El espacio extravascuiar contiene aproximadamente tanta transferrina como el espacio intravascular y hay un intercambio libre de hierro entre las dos zonas de almacenamiento de transferrina. Por lo tanto, se puede estimar que se transfirió un total de aproximadamente 10.5 mg de hierro (o aproximadamente 105 mg de pirofosfato férrico) al paciente durante una sección de diálisis. Esto indica que en pacientes con diálisis o sin diálisis, es posible infundir una solución estéril de pirofosfato férrico a una velocidad de aproximadamente 40 mg por hora. Se puede administrar la infusión intravenosa intermitente o continua, si está disponible un acceso intravenoso. En los pacientes sin hemodiáíisis, el acceso intravenoso puede ser difícil y puede ser posible suministrar pirofosfato férrico por implantaciones subcutáneas o por un sistema de suministro transdérmico. En resumen, se puede suministrar pirofosfato férrico por la vía de dializado en la hemodiálisis (ejemplo 1 y 2), por la vía peritoneal en pacientes con diálisis peritoneal (ejemplo 3) o por las vías intravenosa/subcutánea/intramuscular/transdérmica en pacientes con diálisis o sin diálisis (ejemplo 4).
EJEMPLO 5 Regulación de los parámetros hematológicos en pacientes con diálisis por modificación de las soluciones para diálisis
Los resultados del estudio clínico en el ejemplo 2 demuestran un método novedoso de manipulación hematológica durante la diálisis mediante la modificación de soluciones de dializado, como se ejemplifica mediante el mantenimiento de los parámetros hematológicos en un intervalo selectivo limitado mediante el suministro regular de hierro por diálisis. Los métodos orales intravenosos del suministro de hierro son a menudo incapaces de mantener el equilibrio óptimo de hierro en pacientes con diálisis. Con la pérdida continua de hierro y el consumo incrementado de hierro durante la terapia con eritropoyetina, se desarrolla la deficiencia de hierro. Conforme disminuye la hemoglobina y el hematocrito, se aumenta a menudo la dosis de eritropoyetina y se administra hierro intravenosamente, para mantener la hemoglobina y el hematocrito en el intervalo selectivo. Por consiguiente, la hemoglobina y el hematocrito aumentan y se ha denominado este fenómeno "ciclización de hematocrito o hemoglobina". La administración de pirofosfato férrico por la vía de dializado durante cada sección de diálisis es capaz de mantener los niveles de hierro, saturación de transferrina (figuras 6 y 9) y hemoglobina (figura 4) en un intervalo selectivo limitado. Por lo tanto, el suministro dializado de pirofosfato férrico elimina la ciclízación de hematocrito (figura 4), manteniendo un suministro óptimo de hierro al eritrón (figura 5). Este es también el primer ejemplo de manipulación hematológica por modificación del dializado. Se ha descrito la invención de manera ilustrativa y se debe entender que la terminología que se ha usado está destinada a estar en la naturaleza de palabras de descripción más bien que de limitación.
Obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Se debe entender, por lo tanto, que se puede llevar a la práctica la invención dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas, de manera diferente a como se describe específicamente.
REFERENCIAS
Allegra V, Mengozzi G, Vasile A. Iron deficiency in maintenance hemodialysis patients: assessment of diagnosis criteria and of three different iron treatments, Nephron 1991 :57: 175-182. Byrd TF, Horwitz MA. Lactoferrin inhibits or promotes Legionella
Pneumophilia ¡ntracellular multiplication in nonactivated an interferon gamma-activated human monocytes depending upon its degree of iron saturation. Iron-lactoferrin and nonphysiologic iron chelates reverse monocyte activation against Legionella Pneumophilia. J. Clin Invest 1991 ; 88(4): 1103— 1112. Carver FG, Frieden E. Factors affecting the adenosine triphosphate induced reléase of iron tranferrin. Biochemistry 1978; 17(1 ):167-172. Collins A, Ebben J, Ma J. Ferequent IV iron dosing is associated with higher infectious deaths. J Am Soc Nephrol 1997; 8:190A. Cox JSG, King RE, Reynolds GF, Valency investigations of iron dextran ('Imferon'). Nature 1956, 207: 1202-1203. Erslev AJ. Erythropoietin. N. Engl J. Med 1991 ; 324(19):1339-1344. Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med 1977; 87:710-713. Hamstra R, Block M, Schocket A. Intravenous iron dextran in clinical medicine. JAMA 1980; 243:17261731.
Harken AH, Simpson MB, Hasilgrove J. Early ischemia after complete coronary ligation in the rabbit, dog, pig and monkey, Am J Physiol 1981 ; 241 :H202. Heath CW, Strauss MB, Castle WB, Quantitative aspects of iron deficiency in hypochromic anemia. J. Clin Invest 1932; 11 :1293. Horl W. Consensus Statement: How to diagnose and correct iron deficiency during r-huErythropoietin therapy - a consensus rerythropoietinrt. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 :246-250. Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response to erythropoietin in patients with end stage renal disease. N. Engl J Med 1996; 334:420-425. Jacobs K. Shoemaker C, Rudersdorf R. Isolation and Characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature 1985; 313:806-810. Javaid N, Haschke F, Pietschnig B y otros, Interactions between infections, malnutrition and iron nutritional status in Pakistani infants. A longitudinal study. Acta Paediatríca Scandinavica - Supplement 1991 ; 374:141.50. Kleiner NJ. Van Wyck, DB, Kaupke CJ, Kirlin LF. The role of iron and other factors in patients unresponsive to erythropoietin therapy. Seminars in Dialysis 1995; 8(1 ):29-34.
Konopka K. Mareschal JC, Crichton RR. I ron transfer from transferrin to ferritín mediated by polyphosphato compounds. Biochim, Biophys Acta 1981 ; 677:417-423. Konopka K, Mareschal JC, Crichton RR. Iron transfer from transferrin to ferritin mediated by pyrophosphate. Biochem Biophys Res Commun 1980; 96(3): 1408-1413. Kumpf V, Hollanf E. Parenteral ¡ron dextran therapy. DICP Ann Pharmacother 1990; 24:162-166. Levin NA. The impact of erythropoietinetin alfa: quality of life and hematocrit level. Am J Kid Dis 1992; XX (Suppl 1 (July)): 16-20. M Dougall I, Hutton R, Cavill I, Coles G, Williams J. Poor response to the treatment of renal anaemia with erythropoietin corrected by iron given intravenously, BrMed. J 1989; 299:157-158. Maurer AH, Knight LC, Siegel JA, Elfenbein IB, Adler LP. Paramagnetic pyrophosphate. Preliminary studies on magnetic resonance contrast enhacement of acute myocardial infarction. Investigative Radiology 1990; 25(2): 153-63. Morgan EH. Studies on the mechanism of ¡ron reléase from transferrin. Biochim Biophys Acta 1979; 580(2):312-326. Morgan EH. ¡ron exchange between transferrin molecules mediated by phosphate compounds and other cell metabolites, Biochim Biophys Acta 1977; 499(1 ):169177.
Nilsen T, Romslo I. Pyrophosphate as a ligand for delivery of iron to isolated rat-liver mitochondria. Biochim Biophys Acta 1984; 766(1 ):233-239. Park SE, Twardowski ZT, Moore HL, Khanna R, Nolph KD. Chronic injection of ¡ron dextran into the peritoneal cavity of rats [Abstract]. Peritoneal Dialysis International. 1997, 17(Suppl. 1 ):31. Pascual J. Teruel JL, Liano F, Sureda A, Ortuno J. Intravenous Fe-gluconate-Na for the ¡ron-deficient patients of hemodialysis. Nephron 1992; 60:121. Pollack S, Weaver J. Guinea pig and human red cell hemolysates reléase iron from transferrin. J Lab Clin Med 1985; 105(5):629-634. Poilack S, Vanderhoff G, Lasky F. Iron removal from transferrin. An experimental study. Biochim Biophys Acta 1977; 497(2):481-487. Schaeffer R, Schaefer L. The hypochromic red cell: A new parameter for monitoring or ¡ron supplementation during rhu Erythropoietin therapy. J Perinat Med 1995; 23:83-88. Schaeffer R, Schaefer L. Management of ¡ron substitution therapy during r-HuErythropoietin therapy ¡n chronic renal failure patients. Erythropoiesis 1992; 3:71-75. Sepandj F, Jindal K, West M, Hirsch D. Economic appraisal of maintenance parenteral ¡ron administration ¡n treatment of anaemia in chronic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11 :319-322. Sillen LG, Martell AE. Stability constants of metal-ion complexes. The Chemical Society, London, 1964.
Suzuki K, Twardowski ZT, Nolph KD, Khanna R, Moore HL. Absorption of Iron Dextran from the Peritoneal Cavity of Rats, Advances in Peritoneal Dialysis 1995; 11 : 57-59. Suzuki K, Twardowski ZT, Nolph KD, Khanna R, Moore HL. Absorption of Iron from the peritoneal cavity of rats, Advances in Peritoneal Dialysis 1994, 10:42-43. Van Wyck DB, Stivelman J, Ruiz, J. Kirlin L, Katz M, Ogden D. Iron status in patients receiving erythropoietin for dialysis-associated anemia. Kidney ¡nt 1989; 35:712-716. Weinberg E. Iron withholding: a defense against infection and neoplasia. Physiol Rev 1984; 64:65-102.
Claims (14)
1.- Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en una solución para diálisis que contiene un compuesto soluble, no coloidal, que modula los parámetros hematológicos en un mamífero.
2. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho compuesto no coloidal es un compuesto férrico no coloidal.
3. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho compuesto férrico tiene un peso molecular de menos de 10,000 daltons.
4. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho compuesto férrico es pirofosfato férrico.
5. - Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en una solución estéril de pirofosfato férrico, adecuada para cualquier administración parenteral, incluyendo diálisis.
6. - El uso de un compuesto férrico no coloidal soluble para la preparación de la solución de diálisis para modificar los parámetros hematológicos en un mamífero, en donde se transfiere el hierro de dicha solución de diálisis al compartimento de sangre durante un proceso de diálisis.
7. - El uso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual se regula la producción de células sanguíneas mediante la diálisis de moléculas del diaiizado al compartimento de sangre.
8. - El uso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual el compuesto férrico tiene un peso molecular de menos de 10,000 daltons.
9. - El uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual el compuesto férrico es pirofosfato férrico.
10. - El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el cual se administra el pirofosfato férrico por cualquier vía, incluyendo diálisis.
11. - El uso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual se define la diálisis como una hemodiálisis o una diálisis peritoneal.
12. - El uso de conformidad con la reivindicación 6, en el cual se lleva a cabo la administración de hierro durante la diálisis, mediante la infusión de dicho compuesto férrico no coloidal.
13. - El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el cual dicha infusión suministra hierro a la circulación de mamífero a una velocidad hasta de 100 mg por hora.
14. - El uso de un compuesto férrico no coloidal soluble para la preparación de una solución de diálisis para aumentar la cantidad de hierro biodisponible en un mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08775595 | 1996-12-31 | ||
| US60/055,315 | 1997-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99006187A true MXPA99006187A (es) | 2000-05-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6779468B1 (en) | Method and pharmaceutical composition for iron delivery in hemodialysis and peritoneal dialysis patients | |
| JP4753379B2 (ja) | 血液透析及び腹膜透析患者における鉄デリバリーのための方法及び医薬組成物 | |
| US6689275B1 (en) | Method and pharmaceutical composition for replacing iron losses in dialysis patients | |
| US4889634A (en) | Dialysate solution containing hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and method of using same | |
| Mistry et al. | A randomized multicenter clinical trial comparing isosmolar icodextrin with hyperosmolar glucose solutions in CAPD | |
| Feriani et al. | Randomized long-term evaluation of bicarbonate-buffered CAPD solution | |
| EP0855913B1 (en) | Iron dextran formulations | |
| Sam et al. | Composition and clinical use of hemodialysates | |
| Gupta et al. | Dialysate iron therapy: infusion of soluble ferric pyrophosphate via the dialysate during hemodialysis | |
| WO2006001962A1 (en) | Bicarbonate-based peritoneal dialysis solutions | |
| US7857977B2 (en) | Packaging of ferric pyrophosphate for dialysis | |
| Feriani et al. | Short term clinical study with bicarbonate-containing peritoneal dialysis solution | |
| WO2001000204A1 (en) | Method and pharmaceutical composition for parenteral administration of iron | |
| Briglia et al. | Acute renal failure in the intensive care unit: therapy overview, patient risk stratification, complications of renal replacement, and special circumstances | |
| Cancarini et al. | Clinical evaluation of a peritoneal dialysis solution with 33 mmol/L bicarbonate | |
| MXPA99006187A (es) | Metodo y composicion farmaceutica para el suministro de hierro en pacientes de hemodialisis y dialisis peritoneal | |
| CN104394857B (zh) | 透析制剂 | |
| Parsons et al. | Use of dialysis in the treatment of renal failure in liver disease | |
| Simon | Detoxification in hemosiderosis | |
| Davenport | Replacement and dialysate fluids for patients with acute renal failure treated by continuous veno-venous haemofiltration and/or haemodiafiltration | |
| Van Biesen et al. | Recent developments in osmotic agents for peritoneal dialysis | |
| US8187467B2 (en) | Parenteral administration of pyrophosphate for prevention or treatment of phosphate or pyrophosphate depletion | |
| Feriani et al. | Continuous ambulatory peritoneal dialysis with bicarbonate buffer-a pilot study | |
| Kaupke et al. | Effect of recombinant erythropoietin on electrolytes and nutrition in end-stage renal disease patients | |
| Winney et al. | Anaemia in patients with chronic renal failure treated by intermittent haemodialysis-aetiology and treatment |