ES2249300T3 - Granulos que contienen proteinas y formulaciones de granulos. - Google Patents
Granulos que contienen proteinas y formulaciones de granulos.Info
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Abstract
Un gránulo que comprende: una región interior que contiene proteína; una capa matriz de barrera que rodea dicha región que contiene proteína, y que comprende un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol; y una capa externa de un polímero formador de película que rodea dicha capa matriz de barrera, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos formando un revestimiento claro.
Description
Gránulos que contienen proteínas y formulaciones
de gránulos.
Esta invención se refiere a gránulos soporte de
proteínas, por ejemplo, gránulos de enzimas, y a composiciones para
su uso, así como a procedimientos para la producción de dichos
gránulos.
El uso de proteínas tales como proteínas con
importancia desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo,
hormonas y proteínas con importancia desde el punto de vista
industrial, por ejemplo, enzimas, ha experimentado un rápido
crecimiento en los últimos años. Hoy en día, por ejemplo, las
enzimas encuentran un uso frecuente, entre otras, en industrias del
almidón, láctea y de detergentes.
En la industria de detergentes, en particular,
las enzimas se configuran con frecuencia en una forma granular, con
el deseo de conseguir una o más características de almacenamiento
y/o comportamiento deseables, dependiendo de la aplicación concreta
particular. En este sentido, la industria ha ofertado numerosos
desarrollos en la granulación y revestimiento de enzimas, algunos
de los cuales se ejemplifican en las siguientes patentes y
publicaciones:
La patente de Estados Unidos 4.106.991 describe
una formulación mejorada de gránulos de enzimas mediante la
inclusión en la composición que se somete a granulación, de fibras
de celulosa finamente divididas en una cantidad de 2 a 40% en
peso/peso tomando como base el peso seco de toda la composición.
Además, esta patente describe que se pueden usar sustancias céreas
para revestir las partículas del granulado.
La patente de Estados Unidos 4.689.297 describe
partículas que contienen enzimas que comprenden un núcleo
dispersable en agua en forma de partículas que tiene una dimensión
más grande de 150 a 2.000 micrómetros, una capa uniforme de enzima
alrededor de la partícula de núcleo que constituye de 10% a 35% en
peso del peso de la partícula de núcleo, y una capa de un agente de
revestimiento soluble o dispersable en agua, formador de película y
macromolecular que rodea de forma uniforme a la capa de enzima,
constituyendo la combinación de enzima y agente de revestimiento de
25 a 55% del peso de la partícula de núcleo. El material de núcleo
descrito en esta patente incluye arcilla, un cristal de azúcar
inmerso en capas de almidón de maíz que está revestido con una capa
de dextrina, almidón de patata aglomerado, sal en partículas,
citrato trisódico aglomerado, copos de NaCl cristalizado en cubeta,
gránulos o perlas de bentonita, gránulos que contienen bentonita,
caolín y tierra de diatomeas o cristales de citrato sódico. El
material formador de película puede ser un éster de ácido graso, un
alcohol etoxilado, un poli(alcohol vinílico) o un
alquilfenol etoxilado.
La patente de Estados Unidos 4.740.469 describe
una composición granular de enzima que consiste esencialmente en 1 a
35% en peso de una enzima y de 0,5 a 30% en peso de un material
fibroso sintético que tiene una longitud media de 100 a 500
micrómetros y una finura en el intervalo de 0,05 a 0,7 denier (0,7 g
en 9.000 metros de hilo), siendo el resto un extendedor o carga. La
composición granular puede comprender además un material céreo
molido, tal como polietilenglicol, y opcionalmente un colorante tal
como dióxido de titanio.
La patente de Estados Unidos 5.324.649 describe
gránulos que contienen enzima que tienen un núcleo, una capa de
enzima y una capa de revestimiento externa. La capa de enzima y,
opcionalmente el núcleo y la capa de revestimiento externa contienen
un polímero de vinilo.
El documento WO 91/09941 describe una preparación
que contiene enzima en la que al menos el 50% de la actividad
enzimática está presente en la preparación en forma de cristales de
enzima. La preparación puede ser una suspensión o un granulado.
El documento WO 97/12958 describe una composición
de enzima microgranular. Los gránulos están elaborados por
aglomeración en lecho fluido que da lugar a gránulos con numerosas
partículas soporte o iniciadoras revestidas con enzima y unidas
entre si por medio de un aglomerante.
El documento WO 99/32613 describe una composición
granular que incluye un núcleo que comprende una proteína o enzima
mezclada con un azúcar o azúcar- alcohol y un agente estructurante,
tal como un polisacárido o un polipéptido. La composición granular
puede incluir además una capa de barrera formada sobre el núcleo,
así como un material de revestimiento externo. La capa de barrera
puede estar compuesta de, por ejemplo, sales inorgánicas o sales o
ácidos orgánicos. Materiales de revestimiento ejemplo incluyen, por
ejemplo, materiales formadores de película solubles o dispersables
en agua, tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinil
pirrolidona (PVP) o derivados de la celulosa tales como
metilcelulosa. De forma típica, el revestimiento externo incluye
además un pigmento tal como TiO_{2}, para impartir un color
deseado a la composición.
A pesar de tales desarrollos, existe una continua
necesidad de gránulos de enzimas que tengan unas características
beneficiosas o mejoradas adicionales. Una de tales características
necesarias en la industria de la granulación de enzimas son
formulaciones de gránulos que tengan una buena estabilidad, en
particular a alta temperatura y humedad. Se desean de modo especial
gránulos de enzimas con una buena estabilidad durante el
almacenamiento en, por ejemplo, fórmulas detergentes que contienen
blanqueantes, tales como las que contienen blanqueantes de
peroxígeno, por ejemplo, perborato sódico o percarbonato
sódico.
Un objeto de esta invención es proporcionar
composiciones que se puedan usar como capas o revestimientos que
rodeen regiones que contienen enzimas, por ejemplo, núcleos, de
gránulos, dando lugar a gránulos que tienen una buena estabilidad al
almacenamiento. Otro objeto de la presente invención es proporcionar
formulaciones granulares que incluyen tales composiciones, por
ejemplo, en forma de una o más capas o revestimientos. Otro objeto
más de la presente es proporcionar un procedimiento para preparar
gránulos de enzimas que tengan una buena estabilidad al
almacenamiento.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un gránulo que comprende una región interna que contiene proteína
(por ejemplo, un núcleo), una capa matriz que rodea la región que
contiene proteína, comprendiendo la capa matriz una mezcla que
incluye un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar
o azúcar-alcohol y una capa externa de un polímero
formador de película, estando la capa externa sustancialmente
exenta de pigmentos para formar un revestimiento claro. De modo
opcional, la matriz puede incluir además un tensioactivo o agente
humectante, por ejemplo, Neodol. De acuerdo con una realización, la
capa matriz está sustancialmente exenta de
enzimas.
enzimas.
En una realización, el gránulo se caracteriza por
una baja afinidad por la humedad. Por ejemplo, el gránulo de esta
realización, cuando se expone a 50ºC y humedad relativa del 70%,
captará menos del 10% y, preferiblemente, menos del 5% de aumento de
peso por la humedad "en equilibrio", es decir, cuando la
absorción de humedad se ha estabilizado por lo general. Lo más
preferible, los niveles de aumento de peso por la humedad son de
aproximadamente 2 a 3%.
El agente secante de la matriz puede ser, por
ejemplo, partículas dispersables en agua, sustancialmente
insolubles en agua que tienen un diámetro medio no superior a
aproximadamente 30 micrómetros. En una realización, el agente
secante está formado, al menos en parte, por un pigmento o arcilla.
Agentes secante ejemplo incluyen TiO_{2}, talco, carbonato de
calcio, bentonita, tierra de diatomeas y cualquiera de sus mezclas.
En una realización particularmente preferida, el agente secante es
TiO_{2}.
Polisacáridos ejemplo incluyen almidón,
carragenano, celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán,
goma de algarrobilla y goma guar, y cualquiera de sus mezclas. En
una realización preferida, el polisacárido es un polisacárido
sustancialmente insoluble en agua, por ejemplo, almidón.
Azúcares ejemplo y ejemplos de
azúcar-alcohol incluyen glucosa, fructosa,
rafinosa, maltosa, lactosa, trehalosa y sacarosa, manitol, sorbitol,
inositol y cualquiera de sus mezclas. En una realización
particularmente preferida, el azúcar es sacarosa.
De acuerdo con una realización, la región que
contiene proteína (núcleo) incluye al menos una enzima en la misma.
Con preferencia, prácticamente toda la enzima incluida en el
gránulo, en esta realización, está contenido en la región que
contiene enzima. Se puede emplear cualquier enzima adecuada, tales
como proteasas, amilasas, lipasas y/o celulasas.
En otro de sus aspectos, la presente invención
proporciona un gránulo de enzima que comprende: (i) una región que
contiene enzima interna; (ii) una capa matriz que rodea la región
que contiene enzima, comprendiendo la capa matriz una mezcla que
incluye (a) un pigmento, (b) un azúcar o
azúcar-alcohol, y (c) un polisacárido; y (iii) un
revestimiento polimérico externo sustancialmente exento de pigmento
que rodea la capa matriz. De modo opcional, la matriz puede incluir
además un tensioactivo o agente humectante (por ejemplo,
Neodol).
En una realización preferida, el gránulo está
sustancialmente exento de capas que tengan un contenido salino
alto.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un gránulo, tal como el
que se describe en la presente memoria. En una realización, el
procedimiento incluye las etapas de (i) disponer una partícula
soporte de proteína; (ii) formar una capa matriz de barrera
alrededor de la partícula aplicando una mezcla que incluye (a) un
agente secante finamente dividido, (b) un polisacárido y (c) un
azúcar o azúcar-alcohol y (iii) aplicar un
revestimiento alrededor de la capa matriz, de un polímero formador
de película, estando la capa externa sustancialmente exenta de
pigmento.
Componentes de matriz ejemplo incluyen: (i) un
pigmento o arcilla como agente secante, (ii) un azúcar o
azúcar-alcohol y (iii) un polisacárido. Por ejemplo,
el agente secante puede ser TiO_{2}, el azúcar puede ser sacarosa
y el polisacárido puede se almidón.
De acuerdo con una realización, el revestimiento
está formado por un material polimérico sustancialmente exento de
pigmento (por ejemplo, HPMC).
En un procedimiento ejemplo, la partícula soporte
de proteína se forma aplicando una enzima mezclada junto con al
menos un aglomerante seleccionado del grupo consistente en hidratos
de carbono, derivados de hidratos de carbono, sales y cualquiera de
sus mezclas, sobre un material inerte en forma de partículas. En
otro procedimiento ejemplo, la partícula soporte de proteína se
forma disponiendo capas de un material que contiene enzima sobre un
material de núcleo.
De acuerdo con una realización, el procedimiento
incluye la etapa de rodear la partícula de enzima con una matriz de
barrera. La matriz de barrera, en esta realización, comprende una
mezcla que incluye un agente secante finamente dividido, un
polisacárido y un azúcar o azúcar-alcohol.
Componentes de la matriz de barrera ejemplo
incluyen: (i) un pigmento o arcilla como agente secante, (ii) un
azúcar o azúcar-alcohol y (iii) un polisacárido.
Por ejemplo, el agente secante puede ser TiO_{2}, el azúcar puede
ser sacarosa y el polisacárido puede ser almidón.
El procedimiento incluye la etapa adicional de
aplicar un revestimiento polimérico sustancialmente exento de
pigmento (por ejemplo, HPMC) alrededor de la matriz de barrera.
Los gránulos descritos en la presente memoria se
adaptan particularmente bien para usar en formulaciones
detergentes, tales como detergentes para la ropa y/o
lavavajillas.
El resto de características, aspectos y ventajas
de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada, en combinación con las reivindicaciones
adjuntas.
Un aspecto de la presente invención proporciona
una composición adecuada para usar en relación con gránulos soporte
de proteínas, por ejemplo, gránulos de enzimas. Por lo general, la
composición comprende una mezcla que incluye un agente secante, un
polisacárido y un azúcar o azúcar-alcohol;
definiendo juntos una matriz. La matriz se puede aplicar como
revestimiento o capa alrededor de una región que contiene proteína
de un gránulo. Por ejemplo, la matriz puede rodear un núcleo soporte
de enzima. Con preferencia, la matriz se diseña para que actúe a
modo de barrera, o divisor físico, que ralentice o evite la
difusión de sustancias, tales como humedad y blanqueantes, que
puedan afectar de modo adverso a la proteína o enzima en la región
que contiene proteína del gránulo. Por consiguiente, por lo general
en la presente memoria se hace referencia a la matriz como
"matriz de barrera".
La invención proporciona además un revestimiento
o capa polimérica para usar en un gránulo que contiene proteína. El
revestimiento está sustancialmente exento de pigmentos. A los
revestimientos formulados conforme a la invención se hace
referencia por lo general como "revestimientos claros". Se
apreciará, en este sentido, que el término "claro", en el
contexto de la expresión "revestimiento claro" incluye los
revestimientos transparentes, así como los revestimientos
semitransparentes y opacos. La característica clave en la presente
es que el revestimiento está sustancialmente exento de
pigmentos.
Como se describe con más detalle más adelante, la
matriz y revestimiento de la presente invención se usan en
combinación en una formulación de gránulo de enzimas, presentando
los gránulos resultantes una buena estabilidad cuando se los ensaya
de forma deliberada con ciertos factores y/o sucesos
desestabilizadores. Más adelante se describen detalles de la matriz
y revestimiento.
Como se ha citado anteriormente, una matriz de
barrera de la presente invención comprende preferiblemente una
mezcla de componentes, incluyendo un agente secante, un
polisacárido y un azúcar alcohol.
Agentes secantes contemplados para usar en la
matriz de barrera de la invención incluyen materiales dispersables
en agua, sustancialmente insolubles en agua. Con preferencia, el
agente secante comprende un material inorgánico en forma finamente
dividida, por ejemplo, un material en forma de partículas que tiene
un diámetro medio no superior a aproximadamente 30 micrómetros y,
con preferencia no superior a aproximadamente 10 micrómetros. En una
de dichas realizaciones, el material secante tiene un diámetro
medio de aproximadamente 1 a 5 micrómetros.
Agentes secantes ejemplo incluyen pigmentos y
arcillas. Por ejemplo, el agente secante puede comprender uno o más
de los siguientes materiales: TiO_{2}, talco, carbonato de
calcio, bentonita, tierra de diatomeas y cualquier mezcla de los
mismos. En una realización preferida de modo particular, el agente
secante es TiO_{2}.
Ejemplos de azúcares y
azúcar-alcohol incluyen glucosa, fructosa, rafinosa,
maltosa, lactosa, trehalosa, sacarosa, manitol, sorbitol, inositol
y cualquier mezcla de los mismos. En una realización
particularmente preferida, el azúcar es sacarosa.
Polisacáridos ejemplo incluyen almidón,
carragenano, celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán,
goma de algarrobilla y goma guar y cualquier mezcla de los mismos.
En una realización preferida de modo particular, el polisacárido es
un polisacárido sustancialmente insoluble en agua tal como almidón
(por ejemplo, maíz no hidratado o en bruto no modificado).
Haciendo referencia de nuevo al polisacárido, se
apreciará que los polisacáridos tienen de forma típica las
propiedades deseables de alto peso molecular y alta solubilidad en
agua. Sin pretender estar limitado por la teoría, se cree que el
alto peso molecular de los polisacáridos contribuye a dos
importantes propiedades de las que un azúcar o
azúcar-alcohol solo carecería: (1) proporcionar
cohesión y resistencia a la partícula, reduciendo enormemente la
tendencia de la partícula a formar polvo; y (2) servir como barrera
de difusión al agua y pequeñas moléculas gracias a la formación de
una red polimérica o "jaula" a través de toda la estructura de
la matriz. Esto mejora enormemente la estabilidad del gránulo.
Los polisacáridos particulares también tienen de
forma típica una característica antipegajosidad que sirve de ayuda
para reducir las características aglomerantes del azúcar o
azúcar-alcohol y permite que las capas de la matriz
se acumulen (por ejemplo en un revestimiento en lecho fluido) a
altas velocidades sin aglomeración.
Azúcares y azúcar-alcohol y
polisacáridos también tienen una elevada solubilidad o
dispersabilidad en agua. Se puede preparar de forma sencilla una
fórmula de matriz que incluya un azúcar o
azúcar-alcohol, un polisacárido y un agente secante
como solución o suspensión con una elevada concentración de sólidos
totales. Se pueden formular concentraciones de sólidos totales en
solución o suspensión de 20 a 50% peso/peso o más. Estas mezclas
concentradas son muy deseables porque se pueden conformar en forma
de gránulos con unas mínimas necesidades de evaporar agua, una
ventaja en cualquier proceso de granulación y secado.
De modo opcional, la matriz de la presente
invención puede incluir además un tensioactivo o agente humectante.
El tensioactivo o agente humectante puede ser útil, por ejemplo,
para ayudar a mantener el agente secante en la matriz, por ejemplo,
TiO_{2} en suspensión. Materiales ejemplo que se pueden incorporar
en la matriz incluyen Neodol, alcoholes de sebo, ácidos grasos,
sales de ácidos grasos tales como estearato de magnesio y ésteres
de ácidos grasos. En una realización particularmente preferida, se
emplea en la matriz Neodol.
A continuación se describirán detalles del
revestimiento o capa polimérico de la presente invención. El
revestimiento comprende un polímero formador de película, tal como
poli(alcohol vinílico), polivinil pirrolidona, derivados de
la celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
hidroxicelulosa, etilcelulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil
celulosa, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), quitosán, goma
arábiga, goma xantán, carragenano o cualquiera de sus mezclas. Como
se ha citado anteriormente, el revestimiento polimérico está
sustancialmente exento de pigmentos y componentes similares. En una
realización particularmente preferida, se forma un revestimiento
claro de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), o una combinación de
HPMC y otros polímeros. Por ejemplo, está disponible de forma
comercial Methocel E15, una hidroxipropil metilcelulosa, de Dow
Chemical Co., Midland Mich. De forma opcional, el revestimiento
claro puede incluir un agente para elevar la temperatura de
gelificación, tal como uno o más azúcares (por ejemplo, sacarosa) y
un plastificador. Plastificadores adecuados incluyen, por ejemplo,
polioles tales como azúcares, azúcar-alcohol o
polietilenglicoles (PEG), urea, glicol, propilenglicol u otros
plastificadores conocidos tales como citrato de trietilo, ftalato
de dibutilo o dimetilo o agua. En una realización preferida, el
plastificador es polietilenglicol (por ejemplo, PEG 400 y/o PEG
600).
Como se ha descrito anteriormente, la matriz de
barrera y el revestimiento claro de la presente invención se usan
en combinación en una formulación de gránulo de enzimas. En una
disposición preferida, el revestimiento claro está dispuesto
directamente adyacente a la matriz de barrera, siendo el
revestimiento el más externo de los dos. Se apreciará sin embargo,
que se pueden incluir además una o más capas intermedias (es decir,
entre la matriz y el reves-
timiento).
timiento).
La matriz y/o el revestimiento de la presente
invención puede incorporar una amplia gama de gránulos de enzimas o
proteínas. Por ejemplo, la matriz de barrera y/o el revestimiento
claro se pueden realizar en perlas, esferas, extrudidos, gránulos
estratificados en lecho fluido (por ejemplo, gránulos de Enzoguard®;
Genencor International, Inc.), y/o gránulos de matriz obtenidos por
alto cizallamiento (por ejemplo, T-granulates;
Novo-Nordisk), entre otros. En una formulación
típica, el gránulo incluye al menos una región que contiene una o
más proteínas o enzimas alrededor de la cual puede aplicarse la
matriz. La región que contiene proteína puede comprender, por
ejemplo, un núcleo que tiene una o más proteínas o enzimas
embebidas o dispersadas en el mismo, y/o revestidas o estratificadas
sobre el mismo. De forma alternativa, o adicional, la región que
contiene proteínas o enzimas puede incluir una partícula inerte
sobre la cual se estratifica una matriz de proteínas o enzimas. O,
la región que contiene proteínas o enzimas puede tener una
naturaleza sustancialmente homogénea, por ejemplo, un núcleo
homogéneo. Gránulos ejemplo que se pueden modificar para que
incorporen la matriz de barrera y/o el revestimiento claro de la
presente invención se describen en las publicaciones de documento
PCT números WO 99/32613, WO 99/32595 y WO 99/32612; así como en las
patentes de Estados Unidos números 5.814.501, 5.324.649, 4.689.297 y
4.106.991.
Proteínas que están dentro del alcance de la
presente invención incluyen proteínas importantes desde el punto de
vista farmacéutico tales como hormonas u otras proteínas
terapéuticas y proteínas importantes desde el punto de vista
industrial tales como enzimas.
En la presente invención se puede usar cualquier
enzima o combinación de enzimas. Enzimas preferidas incluyen
aquellas que pueden hidrolizar sustratos, por ejemplo, manchas.
Tales enzimas, que se conocen como hidrolasas, incluyen, aunque sin
quedar limitadas a las mismas, proteasas (bacterianas, fúngicas,
ácidas, neutras o alcalinas), amilasas (alfa o beta), lipasas,
celulasas y mezclas de las mismas. Enzimas particularmente
preferidas son subtilisinas y celulasas. Las más preferidas son
subtilisinas tales como las descritas en la patente de Estados
Unidos 4.760.025, patente europea 130 756 B1 solicitud PCT WO
91/06637, y celulasas tales como Multifect L250™ y Puradax™,
disponibles de forma comercial de Genencor International. Otras
enzimas que se pueden usar en la presente invención incluyen
oxidasas, transferasas, deshidratasas, reductasas, hemicelulasas e
isomerasas.
Los gránulos de la presente invención también
comprenden uno o más revestimientos o capas adicionales, por
ejemplo, una o más capas intermedias y/o una sobrecapa. Estas
pueden servir para cualquiera de una serie de funciones en una
composición granular, dependiendo del uso final del gránulo. Por
ejemplo, los revestimientos pueden hacer una enzima resistente a la
oxidación por blanqueantes, consiguiendo velocidades deseables de
disolución al introducir el gránulo en un medio acuoso, y/o reducir
la posibilidad de crecimiento microbiano en el gránulo.
Los gránulos descritos en la presente memoria se
pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos
en la técnica de granulación de enzimas, incluyendo el
revestimiento en bandeja, revestimiento en lecho fluido, perlado,
granulación en placa, secado por pulverización, extrusión, extrusión
centrífuga, esferonización, granulación en tambor, aglomeración con
alto cizallamiento o combinaciones de estas técnicas.
Un procedimiento preferido, contemplado por la
presente invención, es un procedimiento de pulverización en lecho
fluido. En una realización ejemplo, el procedimiento conlleva cargar
partículas fluidizables, tales como cristales de azúcar, en un
aparato de pulverización en lecho fluido, tal como un revestidor de
lecho fluido Vector FL1. Con las partículas fluidizadas, se puede
aplicar una primera pulverización, con preferencia que comprende
una solución acuosa de proteínas o enzimas. Esta primera
pulverización puede ser, por ejemplo, un concentrado fluido que
incluya una proteasa, un azúcar disuelto y almidón suspendido. De
este modo, se puede formar una primera capa o revestimiento sobre
las partículas fluidizadas. A continuación se puede aplicar una
segunda pulverización, con preferencia que comprende una matriz de
barrera de la presente invención. La segunda pulverización puede
ser, por ejemplo, una mezcla fluida que incluye un azúcar disuelto
en agua y almidón suspendido y dióxido de titanio. Esta suspensión
también puede contener un agente tensioactivo/humectante, tal como
Neodol, para mantener el dióxido de titanio en suspensión. A
continuación, se puede aplicar una tercera pulverización, con
preferencia que forma un revestimiento claro alrededor de la matriz
de barrera. Esta tercera pulverización puede ser, por ejemplo, una
solución que incluya HPMC (o una combinación de HPMC y otros
polímeros) y, opcionalmente, un azúcar (por ejemplo, sacarosa) para
elevar la temperatura de gelificación y/o un plastificador tal como
PEG 400 o PEG 600.
Un gránulo particularmente preferido, que se
puede preparar como se acaba de describir, consiste esencialmente en
(i) un núcleo compuesto por un cristal de azúcar que tiene una
matriz de enzimas estratificada sobre el mismo; (ii) una matriz de
barrera estratificada sobre la matriz de enzimas; y (iii) un
revestimiento claro formado sobre la matriz de barrera. Sin
pretender limitarse a una teoría particular, se cree que la
estabilidad mejorada de dicho gránulo se debe a la presencia, en la
capa matriz de barrera, de un pigmento (por ejemplo, dióxido de
titanio) y almidón no hidratado, que actúan como agentes secantes y
protegen las enzimas de la humedad. Además, se cree que el
revestimiento claro proporciona una sobrecapa en película
sustancialmente continua. Los productos de enzimas granulados
conocidos tienen de forma típica el pigmento en la capa más
externa, creando de este modo una sobrecapa con una estructura más
débil.
Los gránulos preferidos, construidos conforme a
la presente invención se caracterizan por una baja afinidad por la
humedad. Así, tales gránulos están sustancialmente exentos de capas
o revestimientos que tengan una alta afinidad por la humedad (por
ejemplo, capas con sales). Tal y como se usa en la presente memoria
"baja afinidad por la humedad" significa que un gránulo
expuesto a 50ºC y una humedad relativa del 70% captará menos del
10% y, con preferencia menos del 5% de un aumento en peso por la
humedad "en equilibrio". es decir, cuando la absorción de
humedad se ha estabilizado generalmente. Como se puede apreciar de
los resultados del Ejemplo 5 (más adelante), las formulaciones de
gránulos ejemplo que incorporan la matriz de la presente invención
por lo general se estabilizan a aproximadamente 2 a 3% de aumento de
peso por la humedad. Se cree que, como resultado de dicha baja
afinidad por la humedad, se reduce de forma significativa la
intrusión no deseada de humedad y sustancias inactivadoras
asociadas en la región que contiene la proteína de dichos gránulos.
Cuando la matriz de barrera y/o el revestimiento claro están
realizados en un gránulo de enzimas, las enzimas rodeadas de este
modo presentan de forma típica una muy buena estabilidad.
Los siguientes ejemplos son representativos y no
se considerarán limitantes.
A continuación en la Tabla 1 se muestra una
formulación ejemplo de un lote de gránulos, producido usando un
proceso de pulverización en lecho fluido. La pulverización inicial
en este ejemplo se aplicó a 540,0 g de cristales de sacarosa
cargados en una cámara de lecho fluido y suspendidos en la misma.
La enzima usada fue Purafect OxP (Genencor International, Inc.). En
este y en los siguientes ejemplos, "pulverización 1" denota
una matriz de enzimas formada sobre una partícula fluidizable,
"pulverización 2" denota la matriz de barrera de la presente
invención y "pulverización 3" denota el revestimiento claro de
la presente invención. Ciertos detalles del proceso en lecho fluido
fueron sustancialmente como se describen en el Ejemplo 2 del
documento WO 99/32613.
| Pulverización 1: | OxP conc. 14,3% en sólidos | 1542,0 g |
| Sacarosa | 393,0 g | |
| Almidón | 393,0 g | |
| Pulverización 2: | Almidón de maíz | 224,0 g |
| Sacarosa | 224,0 g | |
| TiO_{2} | 125,0 g | |
| Neodol | 28,0 g | |
| Pulverización 3: | Methocel E15 | 56,0 g |
| PEG 400 | 8,0 g |
En las Tablas 2, 3 y 4, a continuación, se
muestran varias formulaciones ejemplo para gránulos de enzimas,
también producidos usando un proceso de pulverización en lecho
fluido. Como con el ejemplo anterior, la pulverización inicial para
cada una de las siguientes formulaciones se aplicó a 540,0 g de
cristales de sacarosa cargados en una cámara de lecho fluido, y
suspendidos en la misma. La enzima usada en estas formulaciones fue
Properase (Genencor International, Inc.).
| Pulverización 1: | Properase conc. (17,3% en sólidos) | 1200,0 ml |
| Sacarosa | 396,0 g | |
| Almidón | 396,0 g | |
| Pulverización 2: | Almidón de maíz | 224,0 g |
| Sacarosa | 224,0 g | |
| TiO_{2} | 125,0 g | |
| Neodol | 28,0 g | |
| Pulverización 3: | HPMC(Methocel E15) | 48,0 g |
| PEG 600 | 8,0 g |
| Pulverización 1: | Properase conc. (17,3% en sólidos) | 1200,0 ml |
| Sacarosa | 396,0 g | |
| Almidón | 396,0 g | |
| Pulverización 2: | Almidón de maíz | 224,0 g |
| Sacarosa | 224,0 g | |
| TIO_{2} | 125,0 g | |
| Neodol | 28,0 g | |
| Pulverización 3: | HPMC(Methocel E15) | 24,0 g |
| Almidón modificado (Pure Cote (50/50)) | 24,0 g | |
| PEG 600 | 8,0 g |
| Pulverización 1: | Properase conc. (17,3% en sólidos) | 1200,0 ml |
| Sacarosa | 396,0 g | |
| Almidón | 396,0 g | |
| Pulverización 2: | Almidón de maíz | 224,0 g |
| Sacarosa | 224,0 g | |
| TiO_{2} | 125,0 g | |
| Neodol | 28,0 g | |
| Pulverización 3: | HPMC (Methocel E15) | 48,0 g |
| Sacarosa | 8,0 g | |
| PEG 600 | 8,0 g |
Los gránulos del Ejemplo 2 (Lotes 80, 81 y 82) se
analizaron para determinar su estabilidad en tres ensayos de
estabilidad bajo condiciones de sobrecarga de tres días. Los
métodos para estos procedimientos fueron sustancialmente como se
describen en el Ejemplo 3 del documento WO 99/32613. Sin embargo,
en este ejemplo, se usó una base de detergente para la colada
registrada.
Como se describe en el documento WO 99/32613, el
ensayo de estabilidad acelerada se diseña para ayudar a desarrollar
y seleccionar formulaciones granulares, puesto que proporciona un
medio acelerado para determinar la estabilidad relativa de los
gránulos. Las condiciones del ensayo de estabilidad acelerada (AST)
(del inglés Accelerated Stability Test) son bastante más intensas
que las que se encontrarían los gránulos de enzimas o detergentes
en un transporte o almacenamiento real. El AST es un "ensayo de
sobrecarga" diseñado para discriminar diferencias entre
formulaciones que de otro modo no serían evidentes durante semanas
o meses.
Los resultados del AST mostrados en la Tabla 5, a
continuación, muestran el porcentaje de actividad que queda para
cada uno de los Lotes 80, 81 y 82, durante un período de tres
días.
\vskip1.000000\baselineskip
| Día 0 | Día 1 | Día 3 | |
| Lote 80 | 100,0 | 88,8 | 49,7 |
| Lote 81 | 100,0 | 91,4 | 41,0 |
| Lote 82 | 100,0 | 85,4 | 39,7 |
| 74-A | 100,0 | 89,7 | 32,0 |
| 87-B | 100,0 | 75,5 | 27,0 |
Los resultados de estabilidad para dos lotes más,
denominados 74-A y 87-B, se
muestran también en la Tabla 5. Estos lotes adicionales tienen las
formulaciones generales mostradas en la Tabla 6, siguiente. Se
apreciará que estas formulaciones adicionales se prepararon en un
aparato de pulverización en lecho fluido, como antes, aplicando las
pulverizaciones a cristales de sacarosa fluidizados en una cámara
del aparato.
\vskip1.000000\baselineskip
| 74-A | 87-B | |
| Pulverización 1: | Properase conc. (17,3% en sólidos) | Properase conc. (17,3% en sólidos) |
| Sacarosa | Sacarosa | |
| Almidón | Almidón | |
| Pulverización 2: | Almidón de maíz | Ninguno |
| Sacarosa | ||
| Ti_{2} | ||
| Neodol | ||
| Pulverización 3: | Ninguno | HPMC (Methocel E15) |
| Sacarosa (opcional) | ||
| PEG 600 |
Como se puede apreciar de la Tabla 6, los Lotes
74-A y 87-B están compuestos de
gránulos, la mayoría como los descritos en los Ejemplos 1 y 2,
anteriores, salvo porque los gránulos del Lote 74-A
carecen de un revestimiento claro y los gránulos del Lote
87-B carecen de una capa matriz de barrera.
Aunque los gránulos que tienen un núcleo de
enzimas rodeado únicamente por la matriz de barrera (por ejemplo,
Lote 74-A) o por el revestimiento claro (por
ejemplo, Lote 87-B) de la presente invención
muestran una buena estabilidad en los ensayos de estabilidad
acelerada (véase la Tabla 5 anterior), los gránulos que incluyen
ambas capas alrededor de un núcleo de enzimas (por ejemplo, Lotes
80, 81 y 82) presentan una estabilidad incluso mejor.
Se analizaron también los gránulos del Ejemplo 2
(Lotes 80, 81 y 82) en ensayos de estabilidad bajo condiciones de
sobrecarga de tres días para determinar la estabilidad en una base
de detergente para lavavajillas automáticos. Como con el ejemplo
anterior, los métodos para estos procedimientos fueron
sustancialmente como se describen en el Ejemplo 3 del documento WO
99/32613. No obstante, aquí, los estudios se llevaron a cabo a 40ºC
y una humedad relativa del 70%.
La Tabla 7, siguiente, muestra el porcentaje de
actividad que queda para cada uno de los Lotes 80, 81 y 82, durante
un período de tres días. También se muestran los resultados para un
gránulo disponible de forma comercial en las mismas
condiciones.
| Día 0 | Día 1 | Día 2 | Día 3 | |
| Lote 80 | 100,0 | 87 | 51 | 32 |
| Lote 81 | 100,0 | 71 | 44 | 27 |
| Lote 82 | 100,0 | 86 | 51 | 37 |
| Gránulo comercial de proteasa | 100,0 | 55 | 25 | 19 |
Como se ha citado anteriormente, los gránulos
preferidos de la presente invención tienen una baja afinidad por la
humedad. Así, tales gránulos (por ejemplo, los gránulos de los
Lotes 80, 81, 82, 74-A, 87-B) están
sustancialmente exentos de capas o revestimientos que tengan una
alta afinidad por la humedad (por ejemplo, capas de sales). Tal y
como se usa en la presente memoria, "baja afinidad por la
humedad" significa que un gránulo expuesto a 50ºC y humedad
relativa del 70% captará menos de 10% y, preferiblemente, menos de
5% de aumento de peso por la humedad "en el equilibrio", es
decir, cuando la absorción de humedad se ha estabilizado
generalmente. Como se aprecia de los datos de la Tabla 8,
siguiente, la formulación de gránulos ejemplo del Lote 81 se
estabiliza por lo general a un aumento de peso por la humedad menor
que aproximadamente 2 a 3%. Por otro lado, el gránulo de proteasa
comercial mostró un aumento de peso por la humedad en equilibrio de
al menos 17%.
| Día 0 | Día 5 | Día 12 | |
| Gránulo del Lote 81 | 100 | 101,631 | 101,4609 |
| Granulo comercial de proteasa | 100 | 107,0899 | 117,2339 |
Claims (10)
1. Un gránulo que comprende:
una región interior que contiene proteína;
una capa matriz de barrera que rodea dicha región
que contiene proteína, y que comprende un agente secante finamente
dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol;
y
una capa externa de un polímero formador de
película que rodea dicha capa matriz de barrera, estando la capa
externa sustancialmente exenta de pigmentos formando un
revestimiento claro.
2. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que la capa matriz de barrera comprende además un tensioactivo o
agente humectante.
3. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que dicho agente secante está compuesto por partículas dispersables
en agua sustancialmente insolubles en agua que tienen un diámetro
medio no mayor que aproximadamente 30 micrómetros.
4. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que dicho agente secante está compuesto al menos en parte de un
pigmento o arcilla.
5. El gránulo según la reivindicación 4, en el
que dicho agente secante se selecciona del grupo consistente en
TiO_{2}, talco, carbonato de calcio, bentonita, tierra de
diatomeas y cualquiera de sus mezclas.
6. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que el polisacárido se selecciona del grupo consistente en almidón,
celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán, goma de
algarrobilla y goma guar, y cualquiera de sus mezclas.
7. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que dicho azúcar o azúcar-alcohol se selecciona del
grupo consistente en glucosa, fructosa, rafinosa, maltosa, lactosa,
trehalosa y sacarosa, manitol, sorbitol, inositol y cualquiera de
sus mezclas.
8. El gránulo según la reivindicación 2, en el
que dicho tensioactivo o agente humectante es Neodol.
9. El gránulo según la reivindicación 1, en el
que la proteína es una enzima seleccionada del grupo consistente en
proteasa, amilasa, lipasa y celulasa.
10. Un procedimiento para preparar un gránulo
según la reivindicación 1, que comprende.
- (i)
- disponer una partícula soporte de proteína;
- (ii)
- formar una capa matriz de barrera alrededor de la partícula aplicando una mezcla que incluye un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol, y
- (iii)
- aplicar un revestimiento claro alrededor de la capa matriz de barrera de un polímero formador de película, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos.
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