ES2248532T3 - Derivados de oxazolil-pirazol como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados de oxazolil-pirazol como inhibidores de quinasa.

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ES2248532T3
ES2248532T3 ES02714136T ES02714136T ES2248532T3 ES 2248532 T3 ES2248532 T3 ES 2248532T3 ES 02714136 T ES02714136 T ES 02714136T ES 02714136 T ES02714136 T ES 02714136T ES 2248532 T3 ES2248532 T3 ES 2248532T3
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Eduard Felder
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Abstract

Uso de un compuesto que es un derivado oxazolil-pirazol representado por la fórmula (I) en la que: R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado; un grupo alquenilo C2-C8 lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C1-C6; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C3-C6 saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre: i) grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O); ii) alquilo C1-C6, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado; iii) arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C1-C6; iv) alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C1-C6; v) alquiltio o alquilsulfonilo C1-C6 lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo; vi) cicloalquilo C3-C6; vii) amino, alquil C1-C6 amino, dialquilamino o arilamino; viii) alquil C1-C6 carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C1-C6; ix) alquil C1-C6 carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino; x) carboxi, alquil C1-C6 carboniloxi o arilcarboniloxi.

Description

Derivados de oxazolil-pirazol como inhibidores de quinasa.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de pirazol activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de oxazolil-pirazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas quinasas desreguladas.
Discusión de los antecedentes
El mal funcionamiento de las proteínas quinasas (PK) es el sello característico de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Las actividades potenciadas de las PK están implicadas también en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgicas.
Las PK están implicadas también en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK pueden desempeñar también un papel principal en la patogénesis y en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general sobre el mal funcionamiento o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology, 1999, 3, 459-465.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto en la actualidad que algunos oxazolil-pirazoles están dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple y son por tanto útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades provocadas por y/o asociadas con proteínas quinasas desreguladas.
Como tal, es un objeto de la invención proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos frente a un montón de enfermedades provocadas por una actividad de proteína quinasa desregulada.
Otro objeto es proporcionar compuestos que estén dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple.
De forma más específica, los oxazolil-pirazoles de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin limitación: carcinoma tal como carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, keratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos oxazolil-pirazoles son útiles también en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgicas.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que la cdk5 esté implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, pueden ser útiles también en el tratamiento del cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con el virus VIH, enfermedades auto inmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis tumoral y de metástasis.
Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteínas quinasas tales como, por ejemplo, proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa weel, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que es un derivado oxazolil-pirazol representado por la fórmula (I):
1
en la que
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo;
en la que en cada aparición "arilo" es fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades provocadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa alterada en un mamífero.
En una realización preferida del uso descrito anteriormente, la enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad de proteína quinasa alterada se selecciona del grupo constituido por cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Entre los tipos específicos de cáncer que pueden tratarse de acuerdo con la invención se incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderoma pigmentoso, keratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
En otra realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgicas. Además, el procedimiento objeto de la presente invención, proporciona inhibición de metástasis y de angiogénesis tumoral.
La presente invención proporciona también un derivado oxazolil-pirazol representado por la fórmula (I):
2
en la que
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo;
en la que en cada aparición "arilo" es fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados oxazolil-pirazol de fórmula (I), objeto de la invención, se pueden obtener a través de un procedimiento sintético que comprende reacciones bien conocidas llevadas a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, así como a través de un procedimiento combinatorio en fase sólida nuevo y extremadamente versátil, estando ambos comprendidos dentro del alcance de la invención.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende los derivados oxazolil-pirazol de fórmula (I) y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas concomitantes de la misma se obtendrán fácilmente cuando la misma llegue a comprenderse mejor por referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Se conocen en la técnica algunos derivados heteroaril-pirazol estrechamente relacionados estructuralmente a los compuestos de fórmula (I). Entre ellos están, como un ejemplo, ciertos imidazolil-pirazoles activos como agentes cardiovasculares (DE 3722992 por el Dr. Karl Thomae). En la solicitud de patente internacional WO 98/52940 en el nombre de G. D. Searle y Co. se describen también imidazolil-pirazoles en los que el resto imidazol es parte de un sistema bicíclico de purina, activos como inhibidores de quinasa p38.
Los compuestos de fórmula (I), objeto de la presente invención, pueden presentar átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto existir como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales. Por consiguiente, todos los isómeros posibles y sus mezclas y de tanto los metabolitos como de los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (denominados de otra forma como profármacos) de los compuestos de fórmula (I), así como cualquier procedimiento terapéutico de tratamiento que los comprenda, están también dentro del alcance de la presente invención.
Además de lo anterior, como se apreciará fácilmente, los pirazoles con el nitrógeno del anillo no sustituido en los compuestos de la invención se sabe que se equilibran rápidamente, en solución, como mezclas de ambos tautómeros:
3
Por consiguiente, en la presente invención y a menos que se indique de otra forma, cuando sólo está indicado un tautómero para los compuestos de fórmula (I), el otro, (Ia), está también dentro del alcance de la presente invención.
Tal y como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otra forma, con el término alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, que también comprende por lo tanto alquilo C_{1}-C_{6}, los inventores pretenden referirse a un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, 2-metil-hexil-2-ilo, n-octilo, y similares.
Con el término alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado, los inventores pretenden referirse a un grupo tal como, por ejemplo, vinilo, 1- o 2-propenilo, isopropenilo, 1-, 2-, o 3-butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y similares.
Con el término arilo, los inventores pretenden referirse a un carbociclo aromático tal como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares.
Con el término grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o insaturado los inventores pretenden referirse, por ejemplo, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
A menos que se especifique de otra manera, los grupos cicloalquilo saturados o insaturados condensados adicionalmente con 1 o 2 anillos de benceno son, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo, fluoren-9-ilo, y similares.
Con el término heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, los inventores pretenden referirse a un heterociclo aromático o no aromático saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado tal como, por ejemplo, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, y similares.
Con el término heterociclo opcionalmente benzocondensado y a menos que se indique de otra manera los inventores pretenden referirse a cualquiera de los heterociclos definidos anteriormente condensados adicionalmente, a través de uno cualquiera de los enlaces disponibles, con anillos de benceno tales como, por ejemplo, quinolina, isoquinolina, cromano, cromeno, tionafteno, indolina, y similares.
En lo que se refiere al grupo C, este representa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico condensado, a través de uno cualquiera de sus enlaces disponibles, al anillo de oxazol en la fórmula (I).
Tal y como se ha indicado anteriormente, C puede representar un anillo de benceno o un grupo naftaleno unido al resto de la molécula a través de uno cualquiera de sus enlaces, por ejemplo el enlace en la posición 1,2 o 2,3 del resto naftaleno. De forma alternativa, C puede representar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, tal y como se ha indicado anteriormente.
En este sentido, a menos que se indique de otra forma, con el término átomo de halógeno los inventores pretenden referirse a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Con el término oxo los inventores pretenden referirse a un grupo carbonilo (>C=O).
Con el término alquilo perfluorado los inventores pretenden referirse a cualquier grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente sustituido con dos o más átomos de flúor tal como, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, y similares.
A partir de todo lo anterior, está claro para el experto en la técnica que cualquiera de los grupos o sustituyentes definidos, por ejemplo, como arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi, alquilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilamino, arilamino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares, tienen que interpretarse a partir de los nombres de los grupos a partir de los cuales se originan.
Como un ejemplo, a menos que se indique específicamente de otra forma, cualquier grupo arilalquiloxicarbonilamino ha de interpretarse como un grupo carbonilamino sustituido con alquiloxi en el que el resto alquilo está sustituido adicionalmente con arilo, siendo tanto el grupo arilo como el grupo alquilo tal y como se han definido anterior-
mente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas o bases orgánicas, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.
Dentro de los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, el grupo R-Y-NH- puede estar en la posición 2 (orto), 3 (meta) o 4 (para) del resto fenileno con respecto al anillo de pirazol; preferiblemente, dicho grupo R-Y-NH- está en posición meta o para.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos en los que R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o heterociclilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o insaturado opcionalmente condensado adicionalmente tal y como se ha definido anteriormente, o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido tal y como se ha definido anteriormente; Y es un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-); y C es un anillo de benceno o de naftaleno o es un heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha definido anteriormente.
Son todavía más preferidos, dentro de esta clase, los compuestos de fórmula (I) en la que R es alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{6}, lineal o ramificado, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fluoren-9-ilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi, ciclohexenilo, tetrahidronaftilo, piperidina o tetrahidroquinolina; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha indicado anteriormente; Y es un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-); y C es un anillo de benceno, naftaleno o piridina, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha indicado anteriormente.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) son derivados amido en los que R y C son tal y como se han definido anteriormente e Y es un grupo carbonilo divalente (>C=O).
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) son derivados ureído en los que R y C son tal y como se han definido anteriormente e Y es un grupo aminocarbonilo divalente (-NHCO-).
De acuerdo con todavía otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) son derivados sulfonamido en los que R y C son tal y como se han definido anteriormente e Y es un grupo sulfonilo divalente (-SO_{2}-).
Ejemplos de los compuestos de fórmula (I) de la invención, específicos, no limitantes, cuando sean apropiados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, son los siguientes:
1. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
2. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
3. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
4. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
5. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
6. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
7. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
8. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
9. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
10. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
11. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
12. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
13. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
14. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluenosulfonamida;
15. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
16. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
17. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
18. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
19. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
20. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
21. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
22. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
23. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
24. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
25. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
26. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
27. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
28. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
29. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
30. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
31. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
32. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
33. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
34. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
35. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
36. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
37. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
38. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
39. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
40. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
41. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
42. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
43. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
44. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
45. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
46. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
47. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluenosulfonamida;
48. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
49. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
50. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
51. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
52. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
53. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
54. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
55. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
56. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
57. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
58. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
59. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
60. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
61. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
62. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(p-tolil)acetamida;
63. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
64. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
65. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
66. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
67. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}9-fluorenocarboxamida;
68. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(3,5-dimetoxifenil)acetamida;
69. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxamida;
70. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(p-tolil)-1-ciclopentanocarboxamida;
71. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoamida;
72. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-cianociclopropanocarboxamida;
73. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-metilciclopropano-1-carboxamida;
74. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-naftalenoamida;
75. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-fenil-1-ciclopropanocarboxamida;
76. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(2-metoxietoxi)acetamida;
77. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-clorobenzoil)benzamida;
78. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-nitrofenil)propionamida;
79. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
80. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxamida;
81. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxamida;
82. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida;
83. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetil-4-pentenamida;
84. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetilhexanamida;
85. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,3-diclorofenoxiacetamida;
86. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
87. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4-diclorofenilacetamida;
88. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dibromobenzamida;
89. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dimetoxibenzamida;
90. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
91. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,6-dimetilbenzamida;
92. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-acetamido-5-bromobenzamida;
93. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-acetoxipropionamida;
94. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-benciloxifenilacetamida;
95. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-bifenilcarboxamida;
96. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-bromo-4-fluorobenzamida;
97. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-cloro-4-metilsulfonilbenzamida;
98. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-fluoro-6-yodobenzamida;
99. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-fluorobenzamida;
100. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-cetobutiramida;
101. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-metoxipropionamida;
102. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-metil-4,4,4-trifluorobutiramida;
103. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-naftalenoamida;
104. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
105. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-metoxifenil)propionamida;
106. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-tenoil)propionamida;
107. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(dietilamino)propionamida;
108. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(metilsulfonil)benzamida;
109. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(fenilsulfonil)propionamida;
110. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4,5-trimetoxibenzamida;
111. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4-dietoxibenzamida;
112. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4-dimetoxibenzamida;
113. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,5-diacetamidobenzamida;
114. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,5-dibromobenzamida;
115. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-acetoxibenzamida;
116. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-bromobenzamida;
117. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-cloro-2-metilbenzamida;
118. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-cianobenzamida;
119. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-fluorofenilacetamida;
120. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metoxiciclohexanocarboxamida;
121. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metil-1-ciclohexanocarboxamida;
122. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metiltiopropionamida;
123. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-piridinpropionamida;
124. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(3,4-dimetoxifenil)butiramida;
125. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(dimetilamino)fenilacetamida;
126. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(terc-butoximetil)benzamida;
127. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4,5-dibromotiofeno-2-carboxamida;
128. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamido-3-nitrobenzamida;
129. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamidobutiramida;
130. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bifenilcarboxamida;
131. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-fluorobenzamida;
132. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-metilbenzamida;
133. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-3-metilbenzamida;
134. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-carboxibencenosulfonamida;
135. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
136. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
137. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
138. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
139. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
140. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
141. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
142. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
143. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
144. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
145. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
146. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
147. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
148. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
149. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
150. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
151. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
152. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
153. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenoamida;
154. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
155. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolin-3-carboxamida;
156. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
157. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
158. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
159. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
160. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
161. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
162. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
163. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
164. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
165. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
166. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
167. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
168. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
169. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
170. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
171. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
172. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
173. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
174. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
175. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
176. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
177. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
178. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
179. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
180. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
181. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
182. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
183. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
184. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
185. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
186. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
187. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
188. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
189. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
190. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
191. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
192. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
193. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
194. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
195. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
196. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
197. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
198. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
199. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
200. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
201. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
202. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
203. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
204. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
205. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
206. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
207. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenamida;
208. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
209. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-car-
boxamida;
210. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}9-fluorencarboxamida;
211. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(3,5-dimetoxifenil)acetamida;
212. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxamida;
213. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(p-tolil)-1-ciclopentanocarboxamida;
214. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamida;
215. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-cianociclopropanocarboxamida;
216. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-metilciclopropano-1-carboxamida;
217. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-naftalenoamida;
218. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-fenil-1-ciclopropanocarboxamida;
219. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(2-metoxietoxi)acetamida;
220. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-clorobenzoil)benzamida;
221. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-nitrofenil)propionamida;
222. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
223. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carbo-
xamida;
224. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexa-
nocarboxamida;
225. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxa-
mida;
226. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetil-4-pentenamida;
227. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetilhexanamida;
228. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,3-diclorofenoxiacetamida;
229. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
230. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4-diclorofenilacetamida;
231. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dibromobenzamida;
232. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dimetoxibenzamida;
233. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
\newpage
234. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dimetilbenzamida;
235. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetamido-5-bromobenzamida;
236. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetoxipropionamida;
237. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-benciloxifenilacetamida;
238. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-bifenilcarboxamida;
239. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-bromo-4-fluorobenzamida;
240. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-cloro-4-metilsulfonilbenzamida;
241. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-fluoro-6-yodobenzamida;
242. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-fluorobenzamida;
243. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-metoxipropionamida;
244. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-metil-4,4,4-trifluorobutiramida;
245. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-naftalenamida;
246. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carbo-
xamida;
247. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-metoxifenil)propionamida;
248. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-tenoil)propionamida;
249. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(dietilamino)propionamida;
250. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(metilsulfonil)benzamida;
251. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(fenilsulfonil)propionamida;
252. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4,5-trimetoxibenzamida;
253. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4-dietoxibenzamida;
254. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4-dimetoxibenzamida;
255. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,5-diacetamidobenzamida;
256. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,5-dibromobenzamida;
257. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-acetoxibenzamida;
258. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-bromobenzamida;
259. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-cloro-2-metilbenzamida;
260. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-cianobenzamida;
261. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-fluorofenilacetamida;
262. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metoxiciclohexanocarboxamida;
263. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metil-1-ciclohexanocarboxamida;
264. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metiltiopropionamida;
265. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-piridinpropionamida;
266. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(3,4-dimetoxifenil)butiramida;
267. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(dimetilamino)fenilacetamida;
268. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(terc-butoximetil)benzamida;
269. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4,5-dibromotiofeno-2-carboxamida;
270. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamido-3-nitrobenzamida;
271. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamidobutiramida;
272. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bifenilcarboxamida;
273. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-fluorobenzamida;
274. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-metilbenzamida;
275. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-3-metilbenzamida;
276. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-carboxibencenosulfonamida;
277. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
278. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
279. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
280. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
281. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
282. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
283. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
284. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
285. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
286. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
287. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
288. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
289. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
290. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
291. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
292. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
293. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
294. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
295. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
296. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
297. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
298. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
299. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
300. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
301. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
302. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
303. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
304. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
305. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
306. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
307. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
308. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
309. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
310. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
311. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
312. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
313. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
314. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
315. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
316. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
317. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
318. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
319. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
320. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
321. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
322. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
323. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
324. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
325. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
326. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
327. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
328. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenoamida;
329. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
330. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-carboxamida;
331. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
332. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
333. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
334. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
335. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
336. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
337. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
338. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
339. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
340. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
341. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
342. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
343. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
344. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
345. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
346. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
347. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
348. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
349. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
350. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
351. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
352. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
353. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
354. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]isoxazol-5-carboxamida;
355. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]mentiloxiacetamida;
356. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]nicotinamida;
357. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]fenilacetamida;
358. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]picolinamida;
359. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]p-tolilacetamida;
360. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]succinamida;
361. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]terc-butilacetamida;
362. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]tiofeno-3-acetamida;
363. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]tiofeno-3-carboxamida;
364. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(2-metoxietoxi)acetamida;
365. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-clorobenzoil)benzamida;
366. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-nitrofenil)propionamida;
367. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
368. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxamida;
369. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxamida;
370. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida;
371. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2-dimetil-4-pentenamida;
372. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2-dimetilhexanamida;
373. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,3-diclorofenoxiacetamida;
374. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
375. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,4-diclorofenilacetamida;
376. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,5-dibromobenzamida;
377. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,5-dimetoxibenzamida;
378. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
379. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dimetilbenzamida;
380. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetamido-5-bromobenzamida;
381. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetoxipropionamida;
382. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-benciloxifenilacetamida.
Tal y como se ha indicado anteriormente, un objeto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo dicho procedimiento:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un agente protector del nitrógeno del pirazol adecuado o un soporte sólido
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4 
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de forma que se obtiene un compuesto de fórmula (III)
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5 
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en la que Q es dicho grupo protector del nitrógeno del pirazol o un soporte sólido;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en condiciones básicas de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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en la que Q es tal y como se ha definido anteriormente;
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un derivado de fórmula (V)
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de forma que se obtiene un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
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en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un derivado azodicarboxilato adecuado y una fosfina de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
e) reducir el compuesto de fórmula (VII) de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (VIII)
10
en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con uno cualquiera de los compuestos de fórmula (IX), (X) o (XI)
R-COX 
\hskip1cm
(IX), 
\hskip1cm
R-SO_{2}X' 
\hskip1cm
(X), 
\hskip1cm
R-NCO 
\hskip1cm
(XI)
en las que R es tal y como se ha definido anteriormente, X es hidroxi o un grupo saliente adecuado y X' es un grupo saliente adecuado, de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (XII)
11
en la que R, Q y C son tal y como se han definido anteriormente e Y es un grupo divalente seleccionado entre (>C=O), (-SO_{2}-) o (-NHCO-); o, alternativamente,
hacer reaccionar en condiciones reductoras el compuesto de fórmula (VIII) con un derivado aldehído o cetona de fórmula (XIII) adecuado
(XIII)R'-CO-R''
en la que R' y R'' tiene los significados indicados para R, con la condición de que no sean átomos de hidrógeno ambos, de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (XII) en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente, Y es un enlace sencillo y R es un grupo -CH(R')(R'');
o, alternativamente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un agente acilante adecuado en presencia de amoniaco, de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (XII) en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente, Y es aminocarbonilo (-NHCO-) y R es hidrógeno;
g) desproteger el compuesto de fórmula (XII) en condiciones ácidas de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal del mismo.
El procedimiento anterior es un procedimiento por analogía que se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Está claro para un experto en la técnica que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I) llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, sigue estando dentro del alcance de la presente invención.
Asimismo, la salificación de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de su sal en el compuesto libre (I), llevadas a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, siguen estando dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con la etapa a) del procedimiento, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un agente protector del nitrógeno del pirazol adecuado tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (BOC), dicarbonato de di-terc-butilo, 2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrilo, clorotrifenilmetano o tritilo; o con un soporte sólido tal como, por ejemplo, una resina de cloruro de tritilo o una resina de cloruro de clorotritilo.
De forma preferible, el agente protector del nitrógeno del pirazol o el soporte sólido se selecciona entre dicarbonato de di-terc-butilo o una resina de cloruro de tritilo.
La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar en condiciones de hidrólisis básica, por ejemplo en presencia de una base acuosa convencional tal como hidróxido de sodio, potasio o litio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etanol, metanol o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y la temperatura de reflujo y durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa c) del procedimiento, la reacción entre un compuesto de fórmula (IV) y un derivado de fórmula (V) se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexafluorofosfatocarbodiimida de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, 1,3-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-n,n,n',n'-tetrametiluronio, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, o N,N-dimetilformamida, y a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de un agente de acoplamiento adicional tal como N-hidroxibenzotriazol.
La reacción entre un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) se puede llevar a cabo también, por ejemplo, a través de un procedimiento con anhídrido mixto usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, isobutilo, o isopropilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, o N,N-dimetilformamida, y a una temperatura que varía desde aproximadamente -30ºC hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa d) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un derivado azodicarboxilato adecuado y una fosfina. Son derivados azodicarboxilato adecuados, como un ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-terc-butilo; prefiriéndose el azodicarboxilato de dietilo.
Una fosfina adecuada es, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, triciclohexilfosfina o trietilfosfina; prefiriéndose la tri-n-butilfosfina.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta temperatura de reflujo y durante un periodo de tiempo adecuado que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa e) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VII) se convierte en el correspondiente derivado amino de fórmula (VIII) en condiciones reductoras.
La reacción puede llevarse a cabo así en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, cloruro de estaño (II), borohidruro sódico, ditionito sódico, formiato amónico o cloruro de cromo (II); prefiriéndose el cloruro de estaño (II).
La reacción puede tener lugar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona o acetonitrilo, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo y durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
Dicha reducción puede realizarse también como una hidrogenación catalítica, de acuerdo con técnicas convencionales, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, acetato de cobre (II), paladio sobre carbono o 4-dimetilaminopiridina.
De acuerdo con la etapa f) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con uno cualquiera de los compuestos de fórmula (IX), (X) o (XI), de forma que se obtiene el derivado correspondiente de fórmula (XII). En este sentido, está claro para el experto en la técnica que un derivado carboxamido de fórmula (XII) en la que Y es (>C=O) se obtiene a través de la reacción con un compuesto de fórmula (IX); un derivado sulfonamido de fórmula (XII) en la que Y es (-SO_{2}-) se obtiene a través de la reacción con un compuesto de fórmula (X); y un derivado ureído de fórmula (XII) en la que Y es (-NHCO-) se obtiene a través de la reacción con un compuesto de fórmula (XI). Tal y como se ha indicado anteriormente, en el compuesto de fórmula (IX) X es hidroxi o un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno. De forma preferible, en la reacción con un compuesto de fórmula (IX) X es hidroxi, cloro o bromo.
La reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y un derivado ácido carboxílico de fórmula (IX) en la que X es hidroxi puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexafluorofosfatocarbodiimida de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, 1,3-diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-n,n,n',n'-tetrametiluronio, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo y durante un periodo de tiempo adecuado que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de un agente de acoplamiento adicional tal como N-hidroxibenzotriazol. La reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y un compuesto de fórmula (IX) se puede llevar a cabo también a través de un procedimiento con anhídrido mixto, es decir usando un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de etilo, isobutilo, o isopropilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, y a una temperatura que varía desde aproximadamente -30ºC hasta temperatura ambiente.
La reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y un compuesto de fórmula (IX) en la que X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro o bromo, se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo.
Como para la etapa f) del procedimiento, en el compuesto de fórmula (X) X' es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno. De forma preferible, X' es cloro o bromo.
La reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y un derivado sulfonilo de fórmula (X) se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo.
Como para la etapa f) del procedimiento, la reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y un derivado isocianato de fórmula (XI) se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida, y a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo.
Alternativamente, como para la etapa f) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar en condiciones reductoras con un derivado aldehído o cetona de fórmula (XIII) de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (XII) correspondiente en la que R es tal y como se ha definido anteriormente.
De lo anterior, está claro para un experto en la técnica que haciendo reaccionar un derivado aldehído de fórmula (XIII), por ejemplo en la que R'' es un átomo de hidrógeno, se obtendrá el derivado correspondiente de fórmula (XII) en la que R es un grupo -CH_{2}-R'; igualmente, haciendo reaccionar un derivado cetona de fórmula (XIII), ambos grupos R' y R'' serán parte del grupo R del compuesto de fórmula (XII) preparado de esa manera.
Esta reacción, conocida ampliamente como alquilación reductora de aminas, tiene lugar en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de ácido acético, metanol o etanol como co-disolventes, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo y durante un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
Finalmente, en lo que se refiere a la etapa f) del procedimiento, los derivados ureído de fórmula (XII) en la que R es hidrógeno e Y es (-NHCO-) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un agente acilante adecuado, por ejemplo trifosgeno o cloroformiato de triclorometilo, en presencia de amoniaco acuoso o gaseoso, de acuerdo con técnicas convencionales.
Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base terciaria, por ejemplo trietilamina, y de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa g) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XII) se trata o desprotege en condiciones ácidas, es decir en presencia de ácidos adecuados tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido p-toluensulfónico, así como usando resinas de intercambio iónico ácidas convencionales.
La reacción se lleva a cabo mediante procedimientos convencionales, por ejemplo usando una solución del ácido, por ejemplo de un 10% a un 100% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo, y durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas.
De lo anterior está claro para el experto en la técnica que la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo mediante procedimientos convencionales. Igualmente, un compuesto de fórmula (XII) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (XII) antes de experimentar la desprotección.
Como un ejemplo, un derivado alquilcarboxamido de fórmula (XII) en la que Y es carbonilo (>C=O) se puede reducir convenientemente al derivado amino correspondiente de fórmula (XII) en la que Y es un enlace sencillo trabajando de acuerdo con procedimientos convencionales, y posteriormente convertirlo en el compuesto de fórmula (I) como para la etapa g) del procedimiento.
También la salificación opcional de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de su sal en el compuesto libre, así como la separación de una mezcla de isómeros en los isómeros individuales, se pueden todas llevar a cabo mediante procedimientos convencionales.
Dentro del procedimiento mencionado anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los derivados intermedios de fórmula (VIII) son novedosos y, por lo tanto, representan un objeto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (II), (V), (IX), (X), (XI) y (XIII) del procedimiento son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos. Como un ejemplo, los compuestos anteriores de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en: Et-Abadelah, M. M. y col., Eur. J. Med. Chem., 33 (1998) 33-42.
Como apreciará fácilmente el experto en la técnica, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, los grupos funcionales opcionales en los materiales de partida o en los intermedios de los mismos que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesitan ser protegidos de manera apropiada de acuerdo con técnicas convencionales. Igualmente, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Además de lo anterior, está también claro para el experto en la técnica que los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden preparar de forma ventajosa combinando las reacciones descritas anteriormente de un modo combinatorio, por ejemplo de acuerdo con técnicas de síntesis en fase sólida (SPS), de forma que se obtenga una biblioteca química combinatoria de compuestos de fórmula (I).
Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I)
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en la que
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo o heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Todos los compuestos de fórmula (I) que se preparan de acuerdo con técnicas de química combinatoria, por ejemplo como se indica en los ejemplos, cuando sea apropiado en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, se indican de forma conveniente en el presente documento y se definen como "productos mediante procedimiento", es decir como compuestos de fórmula (I) que se pueden obtener a través de un procedimiento dado.
Como tal, es un objeto adicional de la presente invención un compuesto de fórmula (I) que se puede obtener, por ejemplo a través de una técnica de química combinatoria, haciendo reaccionar
cada uno de los derivados amino de fórmula (VIII), tal y como se muestra más adelante en la tabla I, con uno cualquiera de los derivados ácido carboxílico de fórmula (IX), tal y como se muestra más adelante en la tabla II, y operando posteriormente como para el procedimiento de la invención.
Un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) que se puede obtener, por ejemplo a través de una técnica de química combinatoria, haciendo reaccionar cada uno de los derivados amino de fórmula (VIII), tal y como se muestra más adelante en la tabla I, con uno cualquiera de los derivados isocianato de fórmula (XI), tal y como se muestra más adelante en la tabla III, y operando posteriormente como para el procedimiento de la invención.
Un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) que se puede obtener, por ejemplo a través de una técnica de química combinatoria, haciendo reaccionar cada uno de los derivados amino de fórmula (VIII), tal y como se muestra más adelante en la tabla I, con uno cualquiera de los derivados cloruro de sulfonilo de fórmula (X), tal y como se muestra más adelante en la tabla IV, y operando posteriormente como para el procedimiento de la invención.
TABLA I Derivados amino de fórmula (VIII)
1. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
2. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol
3. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo-[4,5-b]piridina
4. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol
5. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol
6. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol
7. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol
8. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol
9. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol
10. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol
11. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol
12. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol
13. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol
14. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
15. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol
16. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina
17. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol
18. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol
19. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol
20. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol
21. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol
22. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol
23. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3- benzoxazol
24. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol
25. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol
26. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol
TABLA II Derivados ácido carboxílico de fórmula (IX)
1. Ácido 9-fluorenocarboxílico;
2. Ácido 1-fenil-1-ciclopropanocarboxílico;
3. Ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico;
4. Ácido ciclobutanocarboxílico;
5. Ácido ciclopentanocarboxílico;
6. Ácido (-)-mentoxiacético;
7. Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoico;
8. Ácido 2-fluorobenzoico;
9. Ácido 2,5-dimetoxibenzoico;
10. Ácido 2-bifenilcarboxílico;
11. Ácido 2-(4-clorobenzoil)benzoico;
12. Ácido 2,6-dimetilbenzoico;
13. Ácido 3-cianobenzoico;
14. Ácido 3-bromobenzoico;
15. Ácido 3,4-dimetoxibenzoico;
16. Ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico;
17. Ácido 3,4-dietoxibenzoico;
18. Ácido 4-cianobenzoico;
19. Ácido 4-yodobenzoico;
20. Ácido 4-dietilaminobenzoico;
21. Ácido 4-bifenilcarboxílico;
22. Ácido 3-metil-2-oxovalérico;
23. Ácido pirúvico;
24. Ácido 2-metilvalérico;
25. Ácido terc-butilacético;
26. Ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico;
27. Ácido 5-nitro-2-furoico;
28. Ácido 1-naftoico;
29. Ácido 2-naftoico;
30. Ácido 2-cetobutírico;
TABLA II (continuación)
31. Ácido piválico;
32. Ácido 2,2-dimetilbutírico;
33. Ácido difenilacético;
34. N,N-dimetilglicina;
35. Ácido 2,3-diclorofenoxiacético;
36. Ácido fenilacético;
37. Ácido 2,4-diclorofenilacético;
38. Ácido 3-fluorofenilacético;
39. Ácido 4-etoxifenilacético;
40. Ácido p-tolilacético;
41. Ácido 4-pentinoico;
42. Mono-metil glutarato;
43. Monometil adipato;
44. Ácido 6-acetamidohexanoico;
45. Ácido l-piroglutámico;
46. Ácido 3-furoico;
47. Ácido tiofeno-3-carboxílico;
48. Ácido tiofeno-3-acético;
49. Ácido nicotínico;
50. Ácido nalidíxico;
51. Ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico;
52. Ácido 4-metil-3-nitrobenzoico;
53. Ácido 3-nitrobenzoico;
54. Ácido 3-nitrofenilacético;
55. 4-carboxibencenosulfonamida;
56. Ácido succinámico;
57. N-(4-nitrobenzoil)-beta-alanina;
58. Ácido 3-(fenilsulfonil)propiónico;
59. Ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;
60. Ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico;
61. Ácido 2,2-dimetil-4-pentenoico;
TABLA II (continuación)
62. Clorhidrato del ácido 3-(dietilamino)propiónico;
63. Clorhidrato del ácido 4-dimetilaminobutírico;
64. Ácido 4-isopropilfenoxiacético;
65. Ácido 5-benzoilpentanoico;
66. Ácido 4-acetamido-3-nitrobenzoico;
67. Ácido D-canfólico;
68. Ácido 2,5-dibromobenzoico;
69. Ácido 3-acetoxibenzoico;
70. Ácido 2,4,6-trimetoxifenilacético;
71. Ácido 2-benciloxifenilacético;
72. Ácido (3,5-dimetoxifenil)acético;
73. Ácido 2-nitrofenoxiacético;
74. Ácido cromona-3-carboxílico;
75. N-acetil-4-fluoro-dl-fenilalanina;
76. Ácido N-m-tolilftalámico;
77. Ácido 4-acetamidobutírico;
78. Ácido 3-(2-tenoil)propiónico;
79. Ácido 3,5-diacetamidobenzoico;
80. Ácido 5-acetamido-2-nitrobenzoico;
81. Ácido acético;
82. Ácido 5-metilhexanoico;
83. N-benzoil-b-alanina;
84. Ácido 4-bromo-3-metilbenzoico;
85. Ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxílico;
86. Ácido 2-acetamido-5-bromobenzoico;
87. Ácido 4-bromo-2-metilbenzoico;
88. Ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico;
89. Ácido 2-furanglioxílico;
90. Ácido N,N-dimetilsuccinámico;
91. Ácido 2-(2-metoxietoxi)acético;
92. Ácido 4-cloro-alfa-metilfenilacético;
TABLA II (continuación)
93. Ácido 1-(p-tolil)-1-ciclopentanocarboxílico;
94. Clorhidrato del ácido picolínico;
95. Ácido 3,5-dibromobenzoico;
96. Ácido 5-clorotianafteno-3-acético;
97. Ácido 2-nitrotiofeno-4-carboxílico;
98. Ácido 3-cloro-2-metilbenzoico;
99. Ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico;
100. Ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico;
101. Fenbufeno;
102. Indoprofeno;
103. Ácido crisantemo monocarboxílico;
104. Ácido 6-acetoxi-2-naftoico;
105. Ácido 3-metiltiopropiónico;
106. Ácido (R)-(+)-N-(1-feniletil)ftalámico;
107. Ácido alfa-cetovalérico;
108. Ácido 5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico;
109. Ácido 3-metil-1-ciclohexanocarboxílico;
110. Ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico;
111. Ácido diciclohexilacético;
112. Ácido 5,6-dicloronicotínico;
113. Ácido 4-(dimetilamino)fenilacético;
114. Ácido (R)-(+)-N-(1-feniletil)succinámico;
115. Ácido (S)-(-)-N-(1-feniletil)succinámico;
116. Ácido (+)-mentiloxiacético;
117. Suprofeno;
118. N,N-dimetil-L-fenilalanina;
119. Ácido 4-yodofenilacético;
120. Ácido 4-(3,4-dimetoxifenil)butírico;
121. Ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico;
122. Ácido N,N-dietil-3,6-difluoroftalámico;
123. Ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico;
TABLA II (continuación)
124. Ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico;
125. Ácido 5-(2-tienil)pentanoico;
126. Ácido isoxazol-5-carboxílico;
127. Ácido 5-nitrotiofeno-2-carboxílico;
128. Ácido 2-(4-piridil)tiazol-4-carboxílico;
129. Ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutírico;
130. Ácido 1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxílico;
131. Ácido 1-cianociclopropanocarboxílico;
132. Ácido (S)-(-)-2-acetoxipropiónico;
133. Ácido 3-(metilsulfonil)benzoico;
134. Ácido 2-cloro-4-metilsulfonilbenzoico;
135. Ácido 2,6-dicloropiridina-4-carboxílico;
136. Ácido 3-piridinapropiónico;
137. Ácido 5-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-furoico;
138. Ácido 7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-carboxílico;
139. Ácido cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxílico;
140. Ácido 5-bromo-3-piridilacético;
141. Ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico;
142. Ácido 2,2-dimetilhexanoico;
143. 3-carboxipropanosulfonamida;
144. Ácido 6-cianonicotínico;
145. Ácido (R)-(-)-2-metoxipropiónico;
146. Ácido (S)-(+)-2-metoxipropiónico;
147. Ácido 4-(terc-butoximetil)benzoico;
148. Ácido cis-2-(benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico;
149. Ácido cis-2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1- carboxílico.
TABLA III Derivados isocianato de fórmula (XI)
1. Fenil isocianato
2. 2-bromofenil isocianato
3. 2-fluorofenil isocianato
4. 2,4-difluorofenil isocianato
5. 2,6-difluorofenil isocianato
6. 2-clorofenil isocianato
7. 2,3-diclorofenil isocianato
8. 2,4-diclorofenil isocianato
9. 2,5-diclorofenil isocianato
10. 2,6-diclorofenil isocianato
11. 2-metoxifenil isocianato
12. 2,4-dimetoxifenil isocianato
13. 2,5-dimetoxifenil isocianato
14. 2-etoxifenil isocianato
15. 2-(trifluorometil)fenil isocianato
16. O-tolil isocianato
17. 2,6-dimetilfenil isocianato
18. 2-etilfenil isocianato
19. 3-bromofenil isocianato
20. 3-fluorofenil isocianato
21. 3-clorofenil isocianato
22. 3,4-diclorofenil isocianato
23. 3-metoxifenil isocianato
24. 3-(trifluorometil)fenil isocianato
25. m-tolil isocianato
26. 4-bromofenil isocianato
27. 4-fluorofenil isocianato
28. 4-clorofenil isocianato
29. 4-metoxifenil isocianato
30. 4-(trifluorometil)fenil isocianato
31. p-tolil isocianato
TABLA III (continuación)
32. Benzoil isocianato
33. Terc-butil isocianato
34. (S)-(-)-1-feniletil isocianato
35. Isopropil isocianato
36. Etil isocianato
37. Alil isocianato
38. N-propil isocianato
39. N-butil isocianato
40. Ciclohexil isocianato
41. 1-naftil isocianato
42. (R)-(-)-1-(1-naftil)etil isocianato
43. Bencil isocianato
44. 3,5-bis(trifluorometil)fenil isocianato
45. 2,5-difluorofenil isocianato
46. 2,4,5-triclorofenil isocianato
47. 2,4,6-triclorofenil isocianato
48. 2-isopropilfenil isocianato
49. 2,3-dimetilfenil isocianato
50. 4-metoxi-2-metilfenil isocianato
51. 2,4-dimetilfenil isocianato
52. 2,5-dimetilfenil isocianato
53. 2-etil-6-metilfenil isocianato
54. 3-cianofenil isocianato
55. 5-cloro-2,4-dimetoxifenil isocianato
56. 3-cloro-4-metilfenil isocianato
57. 3,5-diclorofenil isocianato
58. 5-cloro-2-metoxifenil isocianato
59. 3,4,5-trimetoxifenil isocianato
60. 3,5-dimetoxifenil isocianato
61. 3-(metiltio)fenil isocianato
62. 3-acetilfenil isocianato
63. 3,4-dimetilfenil isocianato
TABLA III (continuación)
64. 3,5-dimetilfenil isocianato
65. 2-metoxi-5-metilfenil isocianato
66. 3-etilfenil isocianato
67. 4-bromo-2-(trifluorometil)fenil isocianato
68. 4-cloro-2-(trifluorometil)fenil isocianato
69. 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil isocianato
70. 4-yodofenil isocianato
71. 4-fenoxifenil isocianato
72. 4-etoxifenil isocianato
73. 4-acetilfenil isocianato
74. 4-isopropilfenil isocianato
75. 4-etilfenil isocianato
76. 4-N-butilfenil isocianato
77. 2,4,6-trimetilfenil isocianato
78. 2-isopropil-6-metilfenil isocianato
79. 2,6-dietilfenil isocianato
80. 5-cloro-2-metilfenil isocianato
81. 4-cloro-2-metilfenil isocianato
82. 4-(trifluorometoxi)fenil isocianato
83. 2-cloro-5-(trifluorometil)fenil isocianato
84. 2-cloro-6-metilfenil isocianato
85. 2,4,5-trimetilfenil isocianato
86. 3-cloro-2-metoxifenil isocianato
87. 3-cloro-2-metilfenil isocianato
88. 3-cloro-4-fluorofenil isocianato
89. 4-bromo-2-metilfenil isocianato
90. 4-bromo-2,6-dimetilfenil isocianato
91. 2,6-dibromo-4-fluorofenil isocianato
92. 4-butoxifenil isocianato
93. 3-fluoro-4-metilfenil isocianato
94. 5-fluoro-2-metilfenil isocianato
95. 2-bifenilil isocianato
TABLA III (continuación)
96. 4-bifenilil isocianato
97. 2-bromo-4,6-difluorofenil isocianato
98. (R)-(+)-1-feniletil isocianato
99. 1-(1-naftil)etil isocianato
100. (S)-(+)-1-(1-naftil)etil isocianato
101. 3,4-difluorofenil isocianato
102. 3-isopropenil-alfa,alfa-dimetilbencil isocianato
103. 2-(trifluorometoxi)fenil isocianato
104. 4-benciloxifenil isocianato
105. 4-bromo-2-clorofenil isocianato
106. 4-bromo-2-fluorofenil isocianato
107. 2-fluoro-5-metilfenil isocianato
108. 2,3,4-trifluorofenil isocianato
109. 2-(difluorometoxi)fenil isocianato
110. 4-(difluorometoxi)fenil isocianato
111. 2-metilbencil isocianato
112. 2-clorobencil isocianato
113. 4-fluorobencil isocianato
114. 4-metoxibencil isocianato
115. 2,6-difluorobenzoil isocianato
116. 4-fluorobenzoil isocianato
117. 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil isocianato
118. 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil isocianato
119. 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil isocianato
120. 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil isocianato
121. 2-(terc-butil)fenil isocianato
122. 3-piridil isocianato
TABLA IV Derivados cloruro de sulfonilo de fórmula (X)
1. Cloruro de 1-naftalenosulfonilo
2. Cloruro de 2-naftalenosulfonilo
3. Cloruro de 2-tiofenosulfonilo
4. Cloruro de 8-quinolinsulfonilo
5. Cloruro de bencenosulfonilo
6. Cloruro de 2,4,5-triclorobencenosulfonilo
7. Cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo
8. Cloruro de 3,5-dicloro-2-hidroxibencenosulfonilo
9. Cloruro de 2-mesitilenosulfonilo
10. Cloruro de 4-bromobencenosulfonilo
11. Cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo
12. Cloruro de 4-clorobencenosulfonilo
13. Cloruro de pipsilo
14. Cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo
15. Cloruro de 4-terc-butilbencenosulfonilo
16. Cloruro de p-toluenosulfonilo
17. Cloruro de isopropilsulfonilo
18. Cloruro de metanosulfonilo
19. Cloruro de alfa-toluenosulfonilo
20. Cloruro de etanosulfonilo
21. Cloruro de 1-propanosulfonilo
22. Cloruro de 1-butanosulfonilo
23. Cloruro de pentametilbencenosulfonilo
24. Cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencenosulfonilo
25. Cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo
26. Cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo
27. Cloruro de 2,3,4-triclorobencenosulfonilo
28. Cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo
29. Cloruro de 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo
30. Cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo
31. Cloruro de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonilo
TABLA IV (continuación)
32. Cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
33. Cloruro de 4-etilbencenosulfonilo
34. Cloruro de 4-n-propilbencenosulfonilo
35. Cloruro de 4-n-amilbencenosulfonilo
36. Cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo
37. Cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo
38. Cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo
39. Cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo
40. Cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo
41. Cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo
42. Cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo
43. Cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo
44. Cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo
45. Cloruro de 2-clorobencenosulfonilo
46. Cloruro de 4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo
47. Cloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo
48. Cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo
49. Cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo
50. Cloruro de 3-clorobencenosulfonilo
51. Cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo
52. Cloruro de m-toluenosulfonilo
53. Cloruro de 2-cloro-6-metilbencenosulfonilo
54. Cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo
55. Cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo
56. Cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo
57. Cloruro de 2-bromobencenosulfonilo
58. Cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo
59. 4-feniltiofeno-2,4-disulfonilo
60. Cloruro de 5-feniltiofeno-2,5-disulfonilo
61. Cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
62. Cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)bencenosulfonilo
63. Cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo
TABLA IV (continuación)
64. Cloruro de 3-bromobencenosulfonilo
65. Cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo
66. Cloruro de 4-cianobencenosulfonilo
67. Cloruro de 2-cianobencenosulfonilo
68. Cloruro de 4-(n-butoxi)bencenosulfonilo
69. Cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo
70. Cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo
71. Cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo
72. Cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
73. Cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo
74. Cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo
75. Cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo
76. Cloruro de 4-bifenilsulfonilo
77. Cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo
78. Cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo
79. Cloruro DE 4-N-butilbencenosulfonilo
80. Cloruro de 4-metilsulfonilbencenosulfonilo
81. Cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo
82. Cloruro de 4-acetilbencenosulfonilo
83. Cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo
84. Cloruro de 2-metoxi-4-metilbencenosulfonilo
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína quinasa y son por lo tanto útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales.
En terapia, pueden usarse en el tratamiento de diversos tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometriales, sarcomas, por ejemplo sarcomas de tejido blando y óseo, y las malignidades hematológicas tales como, por ejemplo leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis y estenosis y reestenosis post-quirúrgicas y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de los supuestos inhibidores de proteína quinasa y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó a través de un procedimiento de ensayo basado en el uso de la placa de 96 pocillos MultiScreen-PH (Millipore), en la que se colocó un papel de filtro de fosfocelulosa en el fondo de cada pocillo permitiendo la unión del substrato cargado positivamente después de una etapa de lavado/filtración.
Cuando un resto fosfato marcado radiactivamente era transferido por la serina/treonina quinasa a la histona unida al filtro, se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad cdk2 / ciclina A
Reacción quinasa: Se añadieron substrato histona H1 1,5 \muM, ATP 25 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,2 \muCi), 30 ng de cdk2 / ciclina A expresadas conjuntamente por baculovirus, inhibidor 10 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó la histona H1 marcada con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: Los datos se analizaron y se expresaron como el porcentaje de inhibición respecto a la actividad total de la enzima (=100%).
Todos los compuestos que mostraban una inhibición \geq 50% se analizaron posteriormente con el fin de estudiar y definir la potencia (CI50) así como el perfil cinético del inhibidor a través del cálculo de Ki.
Determinación de CI50: El protocolo usado fue el mismo descrito anteriormente, en el que los inhibidores se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban desde 0,0045 hasta 10 \muM. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de ordenador GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros:
y = parte inferior + (parte superior - parte inferior) / (1 + 10^{((logCI50-x)\text{*}pendiente)})
en la que x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en la parte inferior y se dirige hacia la parte superior con una forma sigmoidea.
Cálculo de Ki: se variaron la concentración de ATP y la del substrato histona H1: se usaron las concentraciones de 4, 8, 12, 24, 48 \muM para ATP (que contiene P^{33} \gamma-ATP diluido proporcionalmente) y 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 \muM para la histona, en ausencia y presencia de dos concentraciones de inhibidor diferentes elegidas apropiadamente.
Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de ordenador "SigmaPlot" para la determinación de la ki, usando una ecuación con un sistema birreactivo aleatorio:
v = \frac{V_{max} \ \frac{(A)(B)}{aKAKB}}{1 + \frac{(A)}{KA} + \frac{(B)}{KB} + \frac{(A)(B)}{aKAKB}}
en la que A = ATP y B = histona H1.
Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado sobre un grupo de serina /treonina quinasas relacionadas estrictamente con el ciclo celular (cdk2 / ciclina E, cdk1 / ciclina B1, cdk4 / ciclina D1), y también para especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Cdc7 / dbf4 y aurora-2.
Ensayo de inhibición de la actividad cdk2 / ciclina E
Reacción quinasa: Se añadieron substrato histona H1 1,5 \muM (Sigma nº H-5505), ATP 25 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,2 \muCi), 15 ng de cdk2 / GST-Ciclina E expresadas conjuntamente por baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó la histona H1 marcada con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
\newpage
Ensayo de inhibición de la actividad cdk1 / ciclina B1
Reacción quinasa: Se añadieron substrato histona H1 1,5 \muM (Sigma nº H-5505), ATP 25 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,2 \muCi), 30 ng de cdk1 / Ciclina B1 expresadas conjuntamente por baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó la histona H1 marcada con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad cdk4 / ciclina D1
Reacción quinasa: Se añadieron substrato GST-Rb(769-921) de ratón 0,4 \muM (nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,5 \muCi), 100 ng de GST-cdk4 / GST-Ciclina D1 expresadas por baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 50 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 40 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 60 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó el fragmento de Rb marcado con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad MAPK
Reacción quinasa: Se añadieron substrato MBP 10 \muM (Sigma nº M-1891), ATP 25 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,2 \muCi), 25 ng de GST-MAPK expresado bacterianamente (Upstate Biotechnology nº 14-173), concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,1 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó MBP marcada con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad PKA
Reacción quinasa: Se añadieron substrato histona H1 10 \muM (Sigma nº H-5505), ATP 10 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,2 \muCi), 1 U de PKA de corazón bovino (Sigma nº 2645), concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 5 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del substrato al filtro de fosfocelulosa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++ y se filtró mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó la histona H1 marcada con ^{33}P mediante el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad EGFR
Reacción quinasa: Se añadieron substrato PolyGluTyr biotinilado en el laboratorio 25 nM (Sigma nº 0275), ATP 2,5 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,3 \muCi), 80 ng de GST-EGFR expresado por baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (Hepes 50 mM pH 7,5, MnCl_{2}-MgCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM + NaVO_{3} 3 \muM, 0,1 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 5 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa FlashPlate recubierta con estreptavidina, para permitir la unión del substrato biotinilado a la placa. Posteriormente se lavaron las placas tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS exento de Ca++ / Mg++.
Detección: Se realizó el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R
El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción quinasa: Se añadieron substrato MBP biotinilada 10 \muM (Sigma nº de cat. M-1891), inhibidor 0-20 \muM, ATP frío 6 \muM, ^{33}P-ATP 2 nM, y 22,5 ng de IGF1-R (incubado previamente durante 30 minutos a temperatura ambiente con ATP frío 60 \muM) en un volumen final de 30 \mul de tampón (HEPES 50 mM pH 7,9, MnCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 3 \muM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 35 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante la adición de 100 \mul de tampón PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 \muM, Triton X100 al 0,1% y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 15 minutos de incubación, se retiraron 110 \mul de suspensión y se transfirieron a placas OPTIPLATE de 96 pocillos que contenían 100 \mul de CsCl 5 M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante dos minutos en un lector de radiactividad TOP-Count de Packard.
Resultados: Se analizaron los datos experimentales con el programa GraphPad Prizm.
Además, la actividad inhibidora de los supuestos inhibidores de la proteína quinasa y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó también a través de un procedimiento de ensayo basado en el uso de un ensayo SPA (Ensayo de Proximidad por Centelleo) en placas de 96 pocillos. El ensayo está basado en la capacidad de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina para capturar un péptido biotinilado derivado de un sitio de fosforilación de histona.
Cuando un resto fosfato marcado radiactivamente era transferido por la serina / treonina quinasa al péptido histona biotinilado, se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad cdk5 / p25
El ensayo de inhibición de la actividad cdk5 / p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción quinasa: Se añadieron substrato péptido histona biotinilado 1,0 \muM, ^{33}P \gamma-ATP 0,25 \muCi, complejo cdk5 / p25 4 nM, inhibidor 0-100 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (HEPES 20 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, DTT 1 mM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 20 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción mediante la adición de 500 \mug de perlas de SPA en solución salina tamponada con fosfato que contiene Triton X-100 al 0,1%, ATP 50 \muM y EDTA 5 mM. Se dejó que las perlas se sedimentaran, y se detectó la radiactividad incorporada en el péptido marcado con ^{33}P en un contador de centelleo Top Count.
Resultados: Se analizaron los datos y se expresaron como porcentaje de inhibición usando la fórmula:
100 X (1-(Desconocido - Fondo) / (Control enzim. - Fondo))
Los valores CI50 se calcularon usando una variación de la ecuación logística de cuatro parámetros:
Y = 100 / [1 + 10^{((log CE50 - X)\text{*}pendiente)}]
en la que X = log (\muM) e Y = % de inhibición.
Ensayo de inhibición de la actividad Cdc7 / dbf4
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7 / dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
El substrato Biotin-MCM2 se trans-fosforila mediante el complejo Cdc7 / Dbf4 en presencia de ATP marcado con ^{33}\gamma-ATP. El substrato Biotin-MCM2 fosforilado es posteriormente capturado por perlas de SPA recubiertas con estreptavidina y el grado de fosforilación se evalúa mediante recuento \beta.
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7 / dbf4 se realizó en placa de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.
\newpage
A cada pocillo de la placa se le añadieron:
- 10 \mul de substrato (MCM2 biotinilado, concentración final de 6 nM)
- 10 \mul de enzima (Cdc7 / Dbf4, concentración final de 12,5 nM)
- 10 \mul de compuesto de ensayo (12 concentraciones crecientes en el intervalo de nM a \muM para generar una curva dosis-respuesta)
- se usaron posteriormente 10 \mul de una mezcla de ATP frío (concentración final de 10 \muM) y ATP radiactivo (relación molar 1 / 2500 con ATP frío) para iniciar la reacción que se dejó que tuviera lugar a 37ºC.
Se diluyeron el substrato, la enzima y ATP en HEPES 50 mM pH 7,9 que contenía MgCl_{2} 15 mM, DTT 2 mM, NaVO_{3} 3 \muM, glicerofosfato 2 mM y 0,2 mg/ml de BSA. El disolvente para los compuestos de ensayo contenía también DMSO al 10%.
Después de 20 minutos de incubación, la reacción se detuvo mediante la adición a cada pocillo de 100 \mul de PBS pH 7,4 que contenía EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Triton X100 al 0,1% y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir que tuviera lugar la interacción entre MCM2 biotinilado - perlas de SPA recubiertas con estreptavidina, las perlas se atraparon en una placa de filtro de 96 pocillos (Unifilter^{R} GF/B^{TM}) usando un recolector de células Packard (Filtermate), se lavaron con agua destilada y después se realizó el recuento usando un instrumento Top Count (Packard).
A los recuentos se les restó el valor del blanco y después los datos experimentales (cada punto por triplicado) se analizaron para la determinación de CI50 usando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot).
Ensayo de inhibición de la actividad aurora-2
La actividad inhibidora y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó a través de un procedimiento de ensayo basado en el uso de perlas del ensayo de proximidad por centelleo recubiertas con estreptavidina (AmershamPharmacia Biotech) realizado en placas de 96 pocillos. Al final de la reacción, el substrato peptídico biotinilado fue capturado con las perlas y posteriormente se permitió la estratificación usando CsCl_{2}.
Cuando un resto fosfato marcado radiactivamente era transferido por la quinasa al péptido unido a las perlas, se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad aurora-2 se realizó en placas de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción quinasa: Se añadieron péptido biotinilado 8 \muM (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 \muM (P^{33} \gamma-ATP 0,5 \muCi), aurora-2 10 nM, inhibidor 10 \muM en un volumen final de 60 \mul de tampón (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, 0,125 mg/ml de BSA, ortovanadato 3 \muM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado mediante la adición de 100 \mul de suspensión de perlas.
Estratificación: Se añadieron 100 \mul de CsCl_{2} 7,5 M a cada pocillo y se dejó reposar una hora antes de realizar el recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: Se analizaron los datos y se expresaron como porcentaje de inhibición respecto a la actividad total de la enzima (= 100%).
Todos los compuestos que mostraron una inhibición \geq 60% se analizaron posteriormente con el fin de estudiar la potencia del inhibidor a través del cálculo de CI50.
El protocolo usado fue el mismo descrito anteriormente, excepto por el hecho de que se usó dilución en serie del inhibidor. Los datos experimentales se ajustaron mediante regresión no lineal usando la siguiente ecuación:
v = v_{0} + \frac{(v_{0} - v_{b})}{1 + 10^{n(logCI_{50}-log[I])}}
con v_{b} como la velocidad basal, v como la velocidad de reacción observada, v_{o} como la velocidad en ausencia de inhibidores, y [I] como la concentración del inhibidor.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo a seres humanos, pueden administrarse mediante las vías usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo por vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de película o azúcar, suspensiones o soluciones líquidas; por vía rectal en la forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo intramuscularmente, o mediante infusión o inyección intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Además, los compuestos de la invención se pueden administrar como agentes individuales o, alternativamente, en combinación con tratamientos contra el cáncer conocidos tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citoestáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores de COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Como un ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino, fosfato de estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, y similares, opcionalmente dentro de formulaciones liposomales de los mismos.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes contra el cáncer conocidos cuando sea inapropiada una formulación de combinación.
La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan normalmente siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de una manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar o revestimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración por vía oral pueden ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, goma agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol vinílico).
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilen glicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o de forma preferible pueden estar en la forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles o pueden contener como vehículo propilen glicol.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilen glicol, un tensioactivo éster graso de polioxietilen sorbitano o lecitina.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mejor la presente invención sin imponer ninguna limitación a la misma.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mejor la presente invención sin imponer ninguna limitación a la misma.
Ejemplo 1
3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se añadieron diisopropiletilamina (3,26 ml 19,5 mmoles) y una solución de 3-(3-nitrofenil)-pirazol-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 9,5 mmoles) en dimetilformamida DMF (12 ml) a una suspensión de resina de cloruro de tritilo (5 g, 1,27 mmoles/g de carga, 6,35 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (35 ml). La mezcla se agitó suavemente a temperatura ambiente durante 16 horas y después se filtró a presión reducida. La resina se suspendió en una mezcla de diclorometano / metanol / dietilamina 85:10:5 (100 ml), se agitó durante 20 minutos y se filtró. Después de lavar consecutivamente con diclorometano (DCM), metanol y éter dietílico, se secó durante toda una noche en una estufa a 35ºC a presión reducida dando 6 g de resina.
Trabajando de un modo análogo y usando 3-(4-nitrofenil)-pirazol-4-carboxilato, se obtuvo 3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo 2
Ácido 3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxílico
A una suspensión de 3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (6,4 g, 1 mmol/g de carga) en 77 ml de metanol se le añadió hidróxido sódico al 35% (6,4 ml, 12 equivalentes). La mezcla se agitó a 70ºC durante 16 horas. Después de la refrigeración, la suspensión se filtró a presión reducida y se lavó abundantemente con metanol para disolver el hidróxido sódico precipitado durante la reacción. El tratamiento se repitió tres veces más. La resina se lavó posteriormente con metanol, DCM, éter dietílico y se secó a 35ºC a vacío, dando 6 g del ácido 3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxílico.
Trabajando de un modo análogo y usando 3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, se obtuvo de esta forma el ácido 3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxílico.
Ejemplo 3
N-(2-hidroxifenil)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió una solución de N-hidroxibenzotriazol (1,35 g, 1 mmol) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-n,n,n',n'-tetrametiluronio (3,2 g, 1 mmol) en 15 ml de dimetilformamida seca a una suspensión del ácido 3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxílico (2 g, 2 mmoles) en 5 ml de DMF seca. La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se añadió o-aminofenol y la suspensión final se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión se filtró a presión reducida, la resina se lavó de forma abundante con DMF, DCM, MeOH y éter dietílico y se secó a 35ºC a vacío.
Trabajando de un modo análogo y usando el derivado de anilina apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
N-(3-hidroxinaftalen-2-il)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(3-hidroxipirid-2-il)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-4-metil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-cloro)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-5-t-butilfenil)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-metil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-hidroxinaftalen-1-il)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-3,5-cloro-4-metil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-etilsulfonil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-fenil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-3-isopropil-6-metil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-6-metil)fenil]-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(3-hidroxinaftalen-2-il)-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(3-hidroxipirid-2-il)-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-4-metil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-cloro)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-5-t-butilfenil)-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-metil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-hidroxinaftalen-1-il)-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-3,5-cloro-4-metil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-etilsulfonil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-5-fenil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-3-isopropil-6-metil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-[(2-hidroxi-6-metil)fenil]-3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida.
Ejemplo 4
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
Se añadieron gota a gota tributilfosfina (2,5 ml, 10 mmoles) seguido de azodicarboxilato de dietilo (1,6 ml, 10 mmoles) a una suspensión de N-(2-hidroxifenil)-3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-carboxamida (2,1 g, 2 mmoles, 1 equivalente) en 20 ml de tetrahidrofurano seco. La suspensión de color marrón se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de filtrar a presión reducida, la resina se lavó con dimetilformamida (3x), DCM (3x), metanol (3x) y éter dietílico (3x) y se secó a 35ºC a vacío.
Trabajando de un modo análogo y partiendo del derivado apropiado preparado como se ha descrito en el ejemplo 3, se prepararon los siguientes compuestos:
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol;
2-[3-(4-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol.
Ejemplo 5
2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
Se añadió una solución de cloruro de estaño (II) monohidratado (6,6 g, 30 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) a una suspensión de 2-[3-(3-nitrofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol (2 g, 2 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de filtrar a presión reducida, la resina se lavó con DMF (3x), DCM (3x), MeOH (3x) y éter dietílico (3x) y se secó a 35ºC a vacío, dando 6,5 g de 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol.
Trabajando de un modo análogo y usando los derivados nitro apropiados a partir del ejemplo 4, se prepararon los siguientes compuestos adicionales:
2) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol;
3) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina;
4) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol;
5) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol;
6) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol;
7) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol;
8) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol;
9) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol;
10) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol;
11) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol;
12) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol;
13) 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol;
14) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol;
15) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol;
16) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina;
17) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol;
18) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol;
19) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol;
20) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol;
21) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol;
22) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol;
23) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol;
24) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol;
25) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol;
26) 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol.
Ejemplo 6
Preparación de N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida
Se agitó durante 30 minutos una solución de N-metilmorfolina (55 \mul, 0,05 mmoles), hexafluorofosfatocarbodiimida de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (260 mg, 0,05 mmoles) y ácido fenilacético (68 mg, 0,05 mmoles) en 2 ml de diclorometano (DCM) y después se añadió a una suspensión de 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol del ejemplo 5 (100 mg, 0,01 mmol) en DCM (1 ml). La suspensión obtenida se agitó durante 20 horas a 22ºC, se filtró, se lavó con DCM (3x), metanol (3x) y éter dietílico (3x), y se secó bajo flujo de nitrógeno.
Posteriormente se añadieron 2 ml de una solución de TFA al 10% en diclorometano a la resina y la suspensión roja resultante se agitó durante una hora. Posteriormente la resina se filtró y se lavó dos veces con 1 ml de DCM. La solución filtrada se evaporó bajo flujo de nitrógeno dando 34 mg de un sólido bruto que se purificó mediante CL-EM preparativa usando las siguientes condiciones:
Eluyente A: solución acuosa de ácido trifluoroacético (0,01% v/v)
Eluyente B: acetonitrilo
Gradiente:
Tiempo (m) % A % B
0 (inyección) 90 10
8 10 90
10 (final) 10 90
Flujo: 20 ml/m
Columna: C18, 19 X 50 mm de Waters Symmetry^{TM}
Detector: espectrómetro de masas, ionización por electropulverización, modo positivo.
Un manipulador de líquidos accionado por el espectrómetro de masas recogió automáticamente las fracciones que contenían el compuesto del título. Después de la evaporación del disolvente se obtuvieron 10 mg de N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida en forma de un sólido incoloro. [M+H]^{+} = 394. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 10,3 (s, 1H), 3,67 (s, 2H, CH_{3}).
De forma análoga, los siguientes compuestos se prepararon usando los derivados amino apropiados del ejemplo 5 y el ácido carboxílico apropiado:
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida.
[M+H]^{+} = 408. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,67 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida.
[M+H]^{+} = 408. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,63 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-4-clorofenilacetamida.
[M+H]^{+} = 442. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4-7,3 (m, 4H), 3,64 (s, 2H).
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-4-clorofenilacetamida.
[M+H]^{+} = 428. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,54 (s, 2H).
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-2-metil-propionamida.
[M+H]^{+} = 360. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,41 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 1,12 (d, 6H).
N-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]ciclopropanocarboxamida.
[M+H]^{+} = 358. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 13,5 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 0,8 (m, 4H).
N-[3-(1,3-benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]ciclopropanocarboxamida.
[M+H]^{+} = 358. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 1,78 (m, 1H).
N-[3-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]ciclopropanocarboxamida.
[M+H]^{+} = 358. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,41 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 0,78 (m, 4H).
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-benzamida.
[M+H]^{+} = 394. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,41 (s, 3H).
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-benzamida.
[M+H]^{+} = 380. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H).
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-benzamida.
[M+H]^{+} = 394. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,41 (s, 3H).
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-3-metoxibenzamida.
[M+H]^{+} = 410. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,7 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-3-metoxibenzamida.
[M+H]^{+} = 424. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-3-metoxibenzamida.
[M+H]^{+} = 424. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,84 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-2-metil-propionamida.
[M+H]^{+} = 346.
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida.
[M+H]^{+} = 394.
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-2-metil-propionamida.
[M+H]^{+} = 360.
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-2-metil-propionamida.
[M+H]^{+} = 346.
N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]ciclopropanocarboxamida.
[M+H]^{+} = 344.
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida.
[M+H]^{+} = 380.
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-3-metoxibenzamida.
[M+H]^{+} = 410.
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-4-clorofenilacetamida.
[M+H]^{+} = 428.
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-4-clorofenilacetamida.
[M+H]^{+} = 442.
Ejemplo 7
Preparación de una biblioteca de N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenilamidas
Se obtuvo una biblioteca combinatoria de 3874 N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenilamidas repartiendo y haciendo reaccionar, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6, las 26 resinas preparadas en el ejemplo 5 con los 149 ácidos carboxílicos de fórmula (IX) proporcionados en la tabla II.
Ejemplo 8
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencilurea
Se añadió isocianato de bencilo (123 \mul, 0,10 mmoles) a una suspensión de 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol del ejemplo 5 (100 mg, 0,01 mmoles) en DCM (1 ml). La suspensión obtenida se agitó durante 20 horas a 22ºC, se filtró, se lavó con DCM (3x), MeOH (3x) y Et_{2}O (3x), y se secó bajo flujo de nitrógeno.
Posteriormente se añadieron 2 ml de una solución de TFA al 10% en diclorometano a la resina y la suspensión roja resultante se agitó durante una hora. Posteriormente la resina se filtró y se lavó dos veces con 1 ml de DCM. La solución filtrada se evaporó bajo flujo de nitrógeno dando 32 mg de un sólido bruto que se purificó mediante CL-EM preparativa usando las siguientes condiciones:
Eluyente A: solución acuosa de ácido trifluoroacético (0,01% v/v)
Eluyente B: acetonitrilo
Gradiente:
Tiempo (m) % A % B
0 (inyección) 90 10
8 10 90
10 (final) 10 90
Flujo: 20 ml/m
Columna: C18, 19 X 50 mm de Waters Symmetry^{TM}
Detector: espectrómetro de masas, ionización por electropulverización, modo positivo.
Un manipulador de líquidos accionado por el espectrómetro de masas recogió automáticamente las fracciones que contenían el compuesto del título. Después de la evaporación del disolvente se obtuvieron 14 mg de N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencilurea (sólido incoloro, [M+H]^{+} = 409). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 4,31 (d, J = 6 Hz, 2H).
\newpage
De forma análoga, los siguientes compuestos se prepararon usando los derivados amino apropiados del ejemplo 5 y el isocianato apropiado:
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilurea. [M+H]^{+} = 409. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}-N'-bencilurea. [M+H]^{+} = 423. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}),
señales de diagnóstico (ppm): 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,8 (t, 1H), 4,3 (d, 1H), 2,41 (s, 3H).
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}-N'-bencilurea. [M+H]^{+} = 423. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}),
señales de diagnóstico (ppm): 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilurea. [M+H]^{+} = 409. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilurea. [M+H]^{+} = 409.
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilurea. [M+H]^{+} = 395.
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencilurea. [M+H]^{+} = 409.
Ejemplo 9
Preparación de una biblioteca de N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenilureas
Se obtuvo una biblioteca combinatoria de 3172 N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenilureas repartiendo y haciendo reaccionar, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 8, las 26 resinas preparadas en el ejemplo 5 con los 122 isocianatos de fórmula (XI) proporcionados en la tabla III.
Ejemplo 10
N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}toluenosulfonamida
Se añadió una solución de diisopropiletilamina (103 \mul, 0,06 mmoles) y cloruro de tosilo (0,06 mmoles) en 2 ml de DCM a una suspensión de la resina 6 (100 mg, 0,01 mmoles) en DCM (1 ml). La suspensión obtenida se agitó durante 20 horas a 22ºC, se filtró, se lavó con DCM, MeOH y Et_{2}O, y se secó bajo flujo de nitrógeno. Posteriormente se añadieron 2 ml de una solución de TFA al 10% en diclorometano a la resina y la suspensión roja resultante se agitó durante una hora. Posteriormente la resina se filtró y se lavó dos veces con 1 ml de DCM. La solución filtrada se evaporó bajo flujo de nitrógeno dando 21 mg de un sólido bruto que se purificó mediante CL-EM preparativa usando las siguientes condiciones:
Eluyente A: solución acuosa de ácido trifluoroacético (0,01% v/v)
Eluyente B: acetonitrilo
Gradiente:
Tiempo (m) % A % B
0 (inyección) 90 10
8 10 90
10 (final) 10 90
Flujo: 20 ml/m
Columna: C18, 19 X 50 mm de Waters Symmetry^{TM}
Detector: espectrómetro de masas, ionización por electropulverización, modo positivo.
Un manipulador de líquidos accionado por el espectrómetro de masas recogió automáticamente las fracciones que contenían el compuesto del título. Después de la evaporación del disolvente se obtuvieron 10 mg de N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida (sólido incoloro, [M+H]^{+} = 430). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
De forma análoga, los siguientes compuestos se prepararon usando los derivados amino apropiados del ejemplo 5 y el cloruro de sulfonilo apropiado:
N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida.
[M+H]^{+} = 444.
N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida.
[M+H]^{+} = 430.
N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)-pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida.
[M+H]^{+} = 444.
Ejemplo 11
Preparación de una biblioteca de N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]sulfonamidas
Se obtuvo una biblioteca combinatoria de 2184 N-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]sulfonamidas repartiendo y haciendo reaccionar, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10, las 26 resinas preparadas en el ejemplo 5 con los 84 cloruros de sulfonilo de fórmula (X) proporcionados en la tabla IV.

Claims (799)

1. Uso de un compuesto que es un derivado oxazolil-pirazol representado por la fórmula (I)
13
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo; en la que en cada aparición "arilo" es fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que la enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades auto-inmunes y trastornos neurodegenerativos.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que el cáncer se selecciona entre carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderoma pigmentoso, keratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
4. El uso de la reivindicación 2 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular en la musculatura vascular lisa asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgicas.
5. El uso de la reivindicación 1 que proporciona inhibición de metástasis y de angiogénesis tumoral.
6. El uso de la reivindicación 1 que comprende además someter al mamífero en necesidad del mismo a una terapia de radiación o un régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citoestático o citotóxico.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que el mamífero en necesidad del mismo es un ser humano.
8. El uso de la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I), Y es un grupo carbonilo (>C=O).
9. El uso de la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I), Y es un grupo aminocarbonilo (-NHCO-).
10. El uso de la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I), Y es un grupo sulfonilo (-SO_{2}-).
11. El uso de un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad proteína quinasa que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad eficaz de dicho compuesto.
12. Un compuesto que es un derivado oxazolil-pirazol representado por la fórmula (I):
14
en la que
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
\newpage
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo; en la que en cada aparición "arilo" es fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{6}, lineal o ramificado, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o heterociclilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o insaturado opcionalmente condensado adicionalmente tal y como se ha definido en la reivindicación 12, o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido tal y como se ha definido en la reivindicación 12; Y es un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-); y C es un anillo de benceno o de naftaleno o es un heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha definido en la reivindicación 12.
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R es alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{6},lineal o ramificado, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fluoren-9-ilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi, ciclohexenilo, tetrahidronaftilo, piperidina o tetrahidroquinolina; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha definido en la reivindicación 12; Y es un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-); y C es un anillo de benceno, naftaleno o piridina, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente tal y como se ha definido en la reivindicación 12.
15. El compuesto de la reivindicación 12 en el que Y es un grupo carbonilo (>C=O).
16. El compuesto de la reivindicación 12 en el que Y es un grupo aminocarbonilo (-NHCO-).
17. El compuesto de la reivindicación 12 en el que Y es un grupo sulfonilo (-SO_{2}-).
18. El compuesto de la reivindicación 12, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre el grupo constituido por:
1. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
2. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
3. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
4. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
5. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
6. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
7. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
8. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
9. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
10. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
11. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
12. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
13. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
14. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluenosulfonamida;
15. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
16. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
17. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
18. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
19. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
20. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
21. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
22. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
23. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
24. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
25. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
26. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
27. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
28. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
29. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
30. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
31. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
32. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
33. N-{4-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
34. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
35. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
36. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
37. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
38. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
39. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
40. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
41. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
42. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
43. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
44. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
45. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
46. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
47. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluenosulfonamida;
48. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
49. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
50. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
51. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
52. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
53. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
54. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
55. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
56. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
57. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
58. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
59. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
60. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
61. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
62. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(p-tolil)acetamida;
63. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
64. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
65. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
66. N-{3-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
67. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}9-fluorenocarboxamida;
68. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(3,5-dimetoxifenil)acetamida;
69. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxamida;
70. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(p-tolil)-1-ciclopentanocarboxamida;
71. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenoamida;
72. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-cianociclopropanocarboxamida;
73. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-metilciclopropano-1-carboxamida;
74. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-naftalenoamida;
75. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-fenil-1-ciclopropanocarboxamida;
76. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(2-metoxietoxi)acetamida;
77. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-clorobenzoil)benzamida;
78. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-nitrofenil)propionamida;
79. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
80. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxamida;
81. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxamida;
82. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida;
83. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetil-4-pentenamida;
84. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetilhexanamida;
85. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,3-diclorofenoxiacetamida;
86. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
87. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4-diclorofenilacetamida;
88. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dibromobenzamida;
89. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dimetoxibenzamida;
90. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
91. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,6-dimetilbenzamida;
92. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-acetamido-5-bromobenzamida;
93. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-acetoxipropionamida;
94. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-benciloxifenilacetamida;
95. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-bifenilcarboxamida;
96. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-bromo-4-fluorobenzamida;
97. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-cloro-4-metilsulfonilbenzamida;
98. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-fluoro-6-yodobenzamida;
99. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-fluorobenzamida;
100. N-{4-[4-(6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-cetobutiramida;
101. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-metoxipropionamida;
102. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-metil-4,4,4-trifluorobutiramida;
103. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-naftalenoamida;
104. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
105. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-metoxifenil)propionamida;
106. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(2-tenoil)propionamida;
107. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(dietilamino)propionamida;
108. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(metilsulfonil)benzamida;
109. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-(fenilsulfonil)propionamida;
110. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4,5-trimetoxibenzamida;
111. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4-dietoxibenzamida;
112. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,4-dimetoxibenzamida;
113. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,5-diacetamidobenzamida;
114. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3,5-dibromobenzamida;
115. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-acetoxibenzamida;
116. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-bromobenzamida;
117. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-cloro-2-metilbenzamida;
118. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-cianobenzamida;
119. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-fluorofenilacetamida;
120. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metoxiciclohexanocarboxamida;
121. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metil-1-ciclohexanocarboxamida;
122. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metiltiopropionamida;
123. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-piridinpropionamida;
124. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(3,4-dimetoxifenil)butiramida;
125. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(dimetilamino)fenilacetamida;
126. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(terc-butoximetil)benzamida;
127. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4,5-dibromotiofeno-2-carboxamida;
128. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamido-3-nitrobenzamida;
129. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamidobutiramida;
130. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bifenilcarboxamida;
131. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-fluorobenzamida;
132. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-metilbenzamida;
133. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-3-metilbenzamida;
134. N-{4-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-carboxibencenosulfonamida;
135. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
136. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
137. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
138. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
139. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
140. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
141. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
142. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
143. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
144. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
145. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
146. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
147. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
148. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
149. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
150. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
151. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
152. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
153. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenoamida;
154. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
155. N-{4-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolin-3-carboxamida;
156. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
157. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
158. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
159. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
160. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
161. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
162. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
163. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
164. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
165. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
166. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
167. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
168. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
169. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
170. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
171. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
172. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
173. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
174. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
175. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
176. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
177. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
178. N-{4-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
179. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
180. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
181. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
182. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
183. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
184. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
185. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
186. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
187. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
188. N-{4-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
189. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
190. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
191. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
192. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
193. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
194. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
195. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
196. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
197. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
198. N-{4-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
199. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
200. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
201. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
202. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
203. N-{4-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
204. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
205. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
206. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
207. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenamida;
208. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
209. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-carboxamida;
210. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}9-fluorencarboxamida;
211. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}(3,5-dimetoxifenil)acetamida;
212. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(aminocarbonil)-1-ciclopropanocarboxamida;
213. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-(p-tolil)-1-ciclopentanocarboxamida;
214. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamida;
215. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-cianociclopropanocarboxamida;
216. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-metilciclopropano-1-carboxamida;
217. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-naftalenoamida;
218. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}1-fenil-1-ciclopropanocarboxamida;
219. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(2-metoxietoxi)acetamida;
220. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-clorobenzoil)benzamida;
221. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-nitrofenil)propionamida;
222. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
223. N-{4-[4-(4-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxamida;
224. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxamida;
225. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxa-
mida;
226. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetil-4-pentenamida;
227. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,2-dimetilhexanamida;
228. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,3-diclorofenoxiacetamida;
229. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
230. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,4-diclorofenilacetamida;
231. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dibromobenzamida;
232. N-{4-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}2,5-dimetoxibenzamida;
233. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
234. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dimetilbenzamida;
235. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetamido-5-bromobenzamida;
236. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetoxipropionamida;
237. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-benciloxifenilacetamida;
238. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-bifenilcarboxamida;
239. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-bromo-4-fluorobenzamida;
240. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-cloro-4-metilsulfonilbenzamida;
241. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-fluoro-6-yodobenzamida;
242. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-fluorobenzamida;
243. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-metoxipropionamida;
244. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-metil-4,4,4-trifluorobutiramida;
245. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-naftalenamida;
246. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-car-
boxamida;
247. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-metoxifenil)propionamida;
248. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(2-tenoil)propionamida;
249. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(dietilamino)propionamida;
250. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(metilsulfonil)benzamida;
251. N-[4-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridina-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-(fenilsulfonil)propionamida;
252. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4,5-trimetoxibenzamida;
253. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4-dietoxibenzamida;
254. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,4-dimetoxibenzamida;
255. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,5-diacetamidobenzamida;
256. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3,5-dibromobenzamida;
257. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-acetoxibenzamida;
258. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-bromobenzamida;
259. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-cloro-2-metilbenzamida;
260. N-[4-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]3-cianobenzamida;
261. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-fluorofenilacetamida;
262. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metoxiciclohexanocarboxamida;
263. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metil-1-ciclohexanocarboxamida;
264. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-metiltiopropionamida;
265. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}3-piridinpropionamida;
266. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(3,4-dimetoxifenil)butiramida;
267. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(dimetilamino)fenilacetamida;
268. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-(terc-butoximetil)benzamida;
269. N-{3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4,5-dibromotiofeno-2-carboxamida;
270. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamido-3-nitrobenzamida;
271. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-acetamidobutiramida;
272. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bifenilcarboxamida;
273. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-fluorobenzamida;
274. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-2-metilbenzamida;
275. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-bromo-3-metilbenzamida;
276. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-carboxibencenosulfonamida;
277. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
278. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
279. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
280. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
281. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
282. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
283. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
284. N-{3-[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
285. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
286. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
287. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
288. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
289. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
290. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
291. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
292. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
293. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
294. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
295. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
296. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
297. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
298. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
299. N-{3-[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
300. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}isoxazol-5-carboxamida;
301. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}mentiloxiacetamida;
302. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}nicotinamida;
303. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}fenilacetamida;
304. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}picolinamida;
305. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}p-tolilacetamida;
306. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}succinamida;
307. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}terc-butilacetamida;
308. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-acetamida;
309. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida;
310. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cloro-alfa-metilfenilacetamida;
311. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-cianobenzamida;
312. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dietilaminobenzamida;
313. N-{3-[4-(5-terc-butil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-dimetilaminobutiramida;
314. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-etoxifenilacetamida;
315. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodobenzamida;
316. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-yodofenilacetamida;
317. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-isopropilfenoxiacetamida;
318. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}4-metil-3-nitrobenzamida;
319. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-(2-tienil)pentanamida;
320. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5,6-dicloronicotinamida;
321. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-acetamido-2-nitrobenzamida;
322. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-benzoilpentanamida;
323. N-{3-[4-(5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-bromo-3-piridilacetamida;
324. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-clorotianafteno-3-acetamida;
325. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxamida;
326. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilhexanamida;
327. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}5-metilisoxazol-4-carboxamida;
328. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-acetoxi-2-naftalenoamida;
329. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}6-cianonicotinamida;
330. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-carboxamida;
331. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-metil urea;
332. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-etil urea;
333. N-{3-[4-(5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-isopropil urea;
334. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-fenil urea;
335. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-clorofenil urea;
336. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-fluorofenil urea;
337. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,4-fluorofenil urea;
338. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-bencil urea;
339. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-4-metoxifenil urea;
340. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-2,6-dimetilfenil urea;
341. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}-N'-3-metoxifenil urea;
342. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}bencenosulfonamida;
343. N-{3-[4-(5-fenil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}metanosulfonamida;
344. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}toluensulfonamida;
345. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}etanosulfonamida;
346. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}acetamida;
347. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}benzamida;
348. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cromona-3-carboxamida;
349. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxamida;
350. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclobutanocarboxamida;
351. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;
352. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}diciclohexilacetamida;
353. N-{3-[4-(4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil}difenilacetamida;
354. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]isoxazol-5-carboxamida;
355. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]mentiloxiacetamida;
356. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]nicotinamida;
357. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]fenilacetamida;
358. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]picolinamida;
359. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]p-tolilacetamida;
360. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]succinamida;
361. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]terc-butilacetamida;
362. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]tiofeno-3-acetamida;
363. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]tiofeno-3-carboxamida;
364. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(2-metoxietoxi)acetamida;
365. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-clorobenzoil)benzamida;
366. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-nitrofenil)propionamida;
367. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(4-piridil)tiazol-4-carboxamida;
368. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxamida;
369. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-(benciloxicarbonilamino)-ciclohexanocarboxamida;
370. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida;
371. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2-dimetil-4-pentenamida;
372. N-[3-[4-(1,3-oxazol[4,5-b]piridin-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,2-dimetilhexanamida;
373. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,3-diclorofenoxiacetamida;
374. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,4,6-trimetoxifenilacetamida;
375. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,4-diclorofenilacetamida;
376. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,5-dibromobenzamida;
377. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,5-dimetoxibenzamida;
378. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dicloropiridina-4-carboxamida;
379. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2,6-dimetilbenzamida;
380. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetamido-5-bromobenzamida;
381. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-acetoxipropionamida;
382. N-[3-[4-(1,3-naft[2,3-d]oxazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]2-benciloxifenilacetamida.
\newpage
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12, comprendiendo el procedimiento:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un agente protector del nitrógeno del pirazol adecuado o un soporte sólido
\vskip1.000000\baselineskip
15
de forma que se obtiene un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que Q es dicho agente protector del nitrógeno del pirazol o un soporte sólido;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en condiciones básicas de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es tal y como se ha definido anteriormente;
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un derivado de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
de forma que se obtiene un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un derivado azodicarboxilato adecuado y una fosfina de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
e) reducir el compuesto de fórmula (VII) de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente;
f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con uno cualquiera de los compuestos de fórmula (IX), (X) o (XI)
R-COX 
\hskip1cm
(IX), 
\hskip1cm
R-SO_{2}X' 
\hskip1cm
(X), 
\hskip1cm
R-NCO 
\hskip1cm
(XI)
en las que R es tal y como se ha definido anteriormente, X es hidroxi o un grupo saliente adecuado y X' es un grupo saliente adecuado, de forma que se obtiene el compuesto de fórmula (XII)
22
en la que R, Q y C son tal y como se han definido anteriormente e Y es un grupo divalente seleccionado entre (>C=O), (-SO_{2}-) o (-NHCO-); o, alternativamente,
hacer reaccionar en condiciones reductoras el compuesto de fórmula (VIII) con un derivado aldehído o cetona de fórmula (XIII) adecuado
(XIII)R'-CO-R''
en la que R' y R'' tienen los significados indicados para R, con la condición de que no sean átomos de hidrógeno ambos, de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (XII) en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente, Y es un enlace sencillo y R es un grupo -CH(R')(R'');
o, alternativamente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un agente acilante adecuado en presencia de amoniaco, de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (XII) en la que Q y C son tal y como se han definido anteriormente, Y es aminocarbonilo (-NHCO-) y R es hidrógeno;
g) desproteger el compuesto de fórmula (XII) en condiciones ácidas de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal del mismo.
20. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa a), Q es un grupo protector del nitrógeno del pirazol adecuado o un soporte sólido seleccionado entre terc-butoxicarbonilo (BOC), dicarbonato de di-terc-butilo, 2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrilo, clorotrifenilmetano, tritilo, una resina de cloruro de tritilo o una resina de cloruro de clorotritilo.
21. El procedimiento de la reivindicación 20 en el que la resina de cloruro de tritilo o de cloruro de clorotritilo es una resina de poliestireno.
22. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa b), las condiciones básicas comprenden el uso de hidróxido de sodio, potasio o litio.
23. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa d), el derivado azodicarboxilato se selecciona entre azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di-terc-butilo.
24. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa d), la fosfina se selecciona entre trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, triciclohexilfosfina o trietilfosfina.
25. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa e), el compuesto de fórmula (VII) se convierte en el correspondiente derivado amino de fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor seleccionado entre cloruro de estaño (II), borohidruro sódico, ditionito sódico, formiato amónico o cloruro de cromo (II).
26. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa f), el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) en la que X es hidroxi, cloro o bromo.
27. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa f), el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) en la que X' es cloro o bromo.
28. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa f), el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XIII) en condiciones reductoras que comprenden el uso de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
29. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa f), el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un agente acilante adecuado seleccionado entre trifosgeno o cloroformiato de triclorometilo, en presencia de amoniaco.
30. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa g), las condiciones ácidas comprenden el uso de un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, trifluoroacético, metanosulfónico o p-toluensulfónico o de una resina de intercambio iónico ácida.
31. El compuesto de fórmula (VIII) opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable
23
en la que C es tal y como se ha definido en la reivindicación 12 y en la que Q es un grupo protector del nitrógeno del pirazol o un soporte sólido.
32. Una biblioteca de dos o más compuestos seleccionados entre derivados oxazolil-pirazol de fórmula (I)
24
en la que
R representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo arilo o arilalquilo C_{1}-C_{6}; un grupo cicloalquilo o cicloalquiloxi C_{3}-C_{6} saturado o no saturado opcionalmente condensado de forma adicional con 1 o 2 anillos de benceno; o es un grupo heterocíclico o heterociclilalquilo C_{1}-C_{6} de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado, que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los grupos R definidos anteriormente opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre:
i)
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo (=O);
ii)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo o alquilo perfluorado, lineal o ramificado;
iii)
arilo o heterociclos de 5 o 6 miembros que presentan 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
iv)
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxialquiloxi, arilalquiloxi o ariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
v)
alquiltio o alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, ariltio o arilsulfonilo;
vi)
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
vii)
amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, dialquilamino o arilamino;
viii)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6};
ix)
alquil C_{1}-C_{6} carbonilamino, alquiloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, arilcarbonilamino o ariloxicarbonilamino;
x)
carboxi, alquil C_{1}-C_{6} carboniloxi o arilcarboniloxi;
Y es un enlace sencillo o un grupo divalente seleccionado entre carbonilo (>C=O), aminocarbonilo (-NHCO-) o sulfonilo (-SO_{2}-);
C es benceno, naftaleno o un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado que presenta 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más grupos seleccionados entre grupos halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo o arilo;
en la que en cada aparición "arilo" es fenilo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
33. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 que se puede obtener mediante un procedimiento químico combinatorio que comprende hacer reaccionar cualquiera de los derivados amino de fórmula (VIII), con uno cualquiera de los derivados ácido carboxílico de fórmula (IX), y operando posteriormente como para el procedimiento de la reivindicación 19 en el que los derivados de fórmula (VIII) son:
1. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
2. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol
3. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina
4. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol
5. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol
6. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol
7. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol
8. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol
9. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol
10. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol
11. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol
12. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol
13. 2-[3-(3-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol
14. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
15. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[2,3-d]oxazol
16. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-oxazolo[4,5-b]piridina
17. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-6-metil-1,3-benzoxazol
18. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-cloro-1,3-benzoxazol
19. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-t-butil-1,3-benzoxazol
20. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1,3-benzoxazol
21. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-1,3-naft[1,2-d]oxazol
22. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5,7-cloro-6-metil-1,3-benzoxazol
23. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-etilsulfonil-1,3-benzoxazol
24. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-5-fenil-1,3-benzoxazol
25. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-7-isopropil-1,3-benzoxazol
26. 2-[3-(4-aminofenil)-1-tritilpoliestireno-1H-pirazol-4-il]-4-metil-1,3-benzoxazol
y los derivados ácido carboxílico de fórmula (IX) son:
1. ácido 9-fluorenocarboxílico;
2. ácido 1-fenil-1-ciclopropanocarboxílico;
3. ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico;
4. ácido ciclobutanocarboxílico;
5. ácido ciclopentanocarboxílico;
6. ácido (-)-mentoxiacético;
7. ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoico;
8. ácido 2-fluorobenzoico;
9. ácido 2,5-dimetoxibenzoico;
10. ácido 2-bifenilcarboxílico;
11. ácido 2-(4-clorobenzoil)benzoico;
12. ácido 2,6-dimetilbenzoico;
13. ácido 3-cianobenzoico;
14. ácido 3-bromobenzoico;
15. ácido 3,4-dimetoxibenzoico;
16. ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico;
17. ácido 3,4-dietoxibenzoico;
18. ácido 4-cianobenzoico;
19. ácido 4-yodobenzoico;
20. ácido 4-dietilaminobenzoico;
21. ácido 4-bifenilcarboxílico;
22. ácido 3-metil-2-oxovalérico;
23. ácido pirúvico;
24. ácido 2-metilvalérico;
25. ácido terc-butilacético;
26. ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico;
27. ácido 5-nitro-2-furoico;
28. ácido 1-naftoico;
29. ácido 2-naftoico;
30. ácido 2-cetobutírico;
31. ácido piválico;
32. ácido 2,2-dimetilbutírico;
33. ácido difenilacético;
34. N,N-dimetilglicina;
35. ácido 2,3-diclorofenoxiacético;
36. ácido fenilacético;
37. ácido 2,4-diclorofenilacético;
38. ácido 3-fluorofenilacético;
39. ácido 4-etoxifenilacético;
40. ácido p-tolilacético;
41. ácido 4-pentinoico;
42. mono-metil glutarato;
43. monometil adipato;
44. ácido 6-acetamidohexanoico;
45. ácido l-piroglutámico;
46. ácido 3-furoico;
47. ácido tiofeno-3-carboxílico;
48. ácido tiofeno-3-acético;
49. ácido nicotínico;
50. ácido nalidíxico;
51. ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico;
52. ácido 4-metil-3-nitrobenzoico;
53. ácido 3-nitrobenzoico;
54. ácido 3-nitrofenilacético;
55. 4-carboxibencenosulfonamida;
56. ácido succinámico;
57. N-(4-nitrobenzoil)-beta-alanina;
58. ácido 3-(fenilsulfonil)propiónico;
59. ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;
60. ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico;
61. ácido 2,2-dimetil-4-pentenoico;
62. clorhidrato del ácido 3-(dietilamino)propiónico;
63. clorhidrato del ácido 4-dimetilaminobutírico;
64. ácido 4-isopropilfenoxiacético;
65. ácido 5-benzoilpentanoico;
66. ácido 4-acetamido-3-nitrobenzoico;
67. ácido D-canfólico;
68. ácido 2,5-dibromobenzoico;
69. ácido 3-acetoxibenzoico;
70. ácido 2,4,6-trimetoxifenilacético;
71. ácido 2-benciloxifenilacético;
72. ácido (3,5-dimetoxifenil)acético;
73. ácido 2-nitrofenoxiacético;
74. ácido cromona-3-carboxílico;
75. N-acetil-4-fluoro-dl-fenilalanina;
76. ácido N-m-tolilftalámico;
77. ácido 4-acetamidobutírico;
78. ácido 3-(2-tenoil)propiónico;
79. ácido 3,5-diacetamidobenzoico;
80. ácido 5-acetamido-2-nitrobenzoico;
81. ácido acético;
82. ácido 5-metilhexanoico;
83. N-benzoil-\beta-alanina;
84. ácido 4-bromo-3-metilbenzoico;
85. ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxílico;
86. ácido 2-acetamido-5-bromobenzoico;
87. ácido 4-bromo-2-metilbenzoico;
88. ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico;
89. ácido 2-furanglioxílico;
90. ácido N,N-dimetilsuccinámico;
91. ácido 2-(2-metoxietoxi)acético;
92. ácido 4-cloro-alfa-metilfenilacético;
93. ácido 1-p-tolil-1-ciclopentanocarboxílico;
94. clorhidrato del ácido picolínico;
95. ácido 3,5-dibromobenzoico;
96. ácido 5-clorotianafteno-3-acético;
97. ácido 2-nitrotiofeno-4-carboxílico;
98. ácido 3-cloro-2-metilbenzoico;
99. ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico;
100. ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico;
101. fenbufeno;
102. indoprofeno;
103. ácido crisantemo monocarboxílico;
104. ácido 6-acetoxi-2-naftoico;
105. ácido 3-metiltiopropiónico;
106. ácido (R)-(+)-N-(1-feniletil)ftalámico;
107. ácido alfa-cetovalérico;
108. ácido 5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico;
109. ácido 3-metil-1-ciclohexanocarboxílico;
110. ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico;
111. ácido diciclohexilacético;
112. ácido 5,6-dicloronicotínico;
113. ácido 4-(dimetilamino)fenilacético;
114. ácido (R)-(+)-N-(1-feniletil)succinámico;
115. ácido (S)-(-)-N-(1-feniletil)succinámico;
116. ácido (+)-mentiloxiacético;
117. suprofeno;
118. N,N-dimetil-L-fenilalanina;
119. ácido 4-yodofenilacético;
120. ácido 4-(3,4-dimetoxifenil)butírico;
121. ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico;
122. ácido N,N-dietil-3,6-difluoroftalámico;
123. ácido 2-bromo-5-nitrobenzoico;
124. ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico;
125. ácido 5-(2-tienil)pentanoico;
126. ácido isoxazol-5-carboxílico;
127. ácido 5-nitrotiofeno-2-carboxílico;
128. ácido 2-(4-piridil)tiazol-4-carboxílico;
129. ácido 2-metil-4,4,4-trifluorobutírico;
130. ácido 1-aminocarbonil-1-ciclopropanocarboxílico;
131. ácido 1-cianociclopropanocarboxílico;
132. ácido (S)-(-)-2-acetoxipropiónico;
133. ácido 3-(metilsulfonil)benzoico;
134. ácido 2-cloro-4-metilsulfonilbenzoico;
135. ácido 2,6-dicloropiridina-4-carboxílico;
136. ácido 3-piridinapropiónico;
137. ácido 5-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-furoico;
138. ácido 7-cloro-1-etil-6-fluoro-4-oxohidroquinolina-3-carboxílico;
139. ácido cis-2-(2-tiofenocarbonil)-1-ciclohexanocarboxílico;
140. ácido 5-bromo-3-piridilacético;
141. ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico;
142. ácido 2,2-dimetilhexanoico;
143. 3-carboxipropanosulfonamida;
144. ácido 6-cianonicotínico;
145. ácido (R)-(-)-2-metoxipropiónico;
146. ácido (S)-(+)-2-metoxipropiónico;
147. ácido 4-(terc-butoximetil)benzoico;
148. ácido cis-2-(benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico;
149. ácido cis-2-(benciloxicarbonilamino)-4-ciclohexeno-1-carboxílico.
34. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 que se puede obtener mediante un procedimiento químico combinatorio que comprende hacer reaccionar cualquiera de los derivados amino de fórmula (VIII) tal y como se ha definido en la reivindicación 33, con uno cualquiera de los derivados isocianato de fórmula (XI), y operando posteriormente como para el procedimiento de la reivindicación 19 en el que los derivados isocianato de fórmula (XI) son:
1. fenil isocianato
2. 2-bromofenil isocianato
3. 2-fluorofenil isocianato
4. 2,4-difluorofenil isocianato
5. 2,6-difluorofenil isocianato
6. 2-clorofenil isocianato
7. 2,3-diclorofenil isocianato
8. 2,4-diclorofenil isocianato
9. 2,5-diclorofenil isocianato
10. 2,6-diclorofenil isocianato
11. 2-metoxifenil isocianato
12. 2,4-dimetoxifenil isocianato
13. 2,5-dimetoxifenil isocianato
14. 2-etoxifenil isocianato
15. 2-(trifluorometil)fenil isocianato
16. o-tolil isocianato
17. 2,6-dimetilfenil isocianato
18. 2-etilfenil isocianato
19. 3-bromofenil isocianato
20. 3-fluorofenil isocianato
21. 3-clorofenil isocianato
22. 3,4-diclorofenil isocianato
23. 3-metoxifenil isocianato
24. 3-(trifluorometil)fenil isocianato
25. m-tolil isocianato
26. 4-bromofenil isocianato
27. 4-fluorofenil isocianato
28. 4-clorofenil isocianato
29. 4-metoxifenil isocianato
30. 4-(trifluorometil)fenil isocianato
31. p-tolil isocianato
32. benzoil isocianato
33. terc-butil isocianato
34. (S)-(-)-1-feniletil isocianato
35. isopropil isocianato
36. etil isocianato
37. alil isocianato
38. n-propil isocianato
39. n-butil isocianato
40. ciclohexil isocianato
41. 1-naftil isocianato
42. (R)-(-)-1-(1-naftil)etil isocianato
43. bencil isocianato
44. 3,5-bis(trifluorometil)fenil isocianato
45. 2,5-difluorofenil isocianato
46. 2,4,5-triclorofenil isocianato
47. 2,4,6-triclorofenil isocianato
48. 2-isopropilfenil isocianato
49. 2,3-dimetilfenil isocianato
50. 4-metoxi-2-metilfenil isocianato
51. 2,4-dimetilfenil isocianato
52. 2,5-dimetilfenil isocianato
53. 2-etil-6-metilfenil isocianato
54. 3-cianofenil isocianato
55. 5-cloro-2,4-dimetoxifenil isocianato
56. 3-cloro-4-metilfenil isocianato
57. 3,5-diclorofenil isocianato
58. 5-cloro-2-metoxifenil isocianato
59. 3,4,5-trimetoxifenil isocianato
60. 3,5-dimetoxifenil isocianato
61. 3-(metiltio)fenil isocianato
62. 3-acetilfenil isocianato
63. 3,4-dimetilfenil isocianato
64. 3,5-dimetilfenil isocianato
65. 2-metoxi-5-metilfenil isocianato
66. 3-etilfenil isocianato
67. 4-bromo-2-(trifluorometil)fenil isocianato
68. 4-cloro-2-(trifluorometil)fenil isocianato
69. 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil isocianato
70. 4-yodofenil isocianato
71. 4-fenoxifenil isocianato
72. 4-etoxifenil isocianato
73. 4-acetilfenil isocianato
74. 4-isopropilfenil isocianato
75. 4-etilfenil isocianato
76. 4-n-butilfenil isocianato
77. 2,4,6-trimetilfenil isocianato
78. 2-isopropil-6-metilfenil isocianato
79. 2,6-dietilfenil isocianato
80. 5-cloro-2-metilfenil isocianato
81. 4-cloro-2-metilfenil isocianato
82. 4-(trifluorometoxi)fenil isocianato
83. 2-cloro-5-(trifluorometil)fenil isocianato
84. 2-cloro-6-metilfenil isocianato
85. 2,4,5-trimetilfenil isocianato
86. 3-cloro-2-metoxifenil isocianato
87. 3-cloro-2-metilfenil isocianato
88. 3-cloro-4-fluorofenil isocianato
89. 4-bromo-2-metilfenil isocianato
90. 4-bromo-2,6-dimetilfenil isocianato
91. 2,6-dibromo-4-fluorofenil isocianato
92. 4-butoxifenil isocianato
93. 3-fluoro-4-metilfenil isocianato
94. 5-fluoro-2-metilfenil isocianato
95. 2-bifenilil isocianato
96. 4-bifenilil isocianato
97. 2-bromo-4,6-difluorofenil isocianato
98. (R)-(+)-1-feniletil isocianato
99. 1-(1-naftil)etil isocianato
100. (S)-(+)-1-(1-naftil)etil isocianato
101. 3,4-difluorofenil isocianato
102. 3-isopropenil-alfa,alfa-dimetilbencil isocianato
103. 2-(trifluorometoxi)fenil isocianato
104. 4-benciloxifenil isocianato
105. 4-bromo-2-clorofenil isocianato
106. 4-bromo-2-fluorofenil isocianato
107. 2-fluoro-5-metilfenil isocianato
108. 2,3,4-trifluorofenil isocianato
109. 2-(difluorometoxi)fenil isocianato
110. 4-(difluorometoxi)fenil isocianato
111. 2-metilbencil isocianato
112. 2-clorobencil isocianato
113. 4-fluorobencil isocianato
114. 4-metoxibencil isocianato
115. 2,6-difluorobenzoil isocianato
116. 4-fluorobenzoil isocianato
117. 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil isocianato
118. 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil isocianato
119. 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil isocianato
120. 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil isocianato
121. 2-(terc-butil)fenil isocianato
122. 3-piridil isocianato.
35. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 que se puede obtener mediante un procedimiento químico combinatorio que comprende hacer reaccionar cualquiera de los derivados amino de fórmula (VIII), tal y como se ha definido en la reivindicación 33, con uno cualquiera de los derivados cloruro de sulfonilo de fórmula (X), y operando posteriormente como para el procedimiento de la reivindicación 19 en el que los derivados cloruro de sulfonilo de fórmula (X) son:
1. cloruro de 1-naftalenosulfonilo
2. cloruro de 2-naftalenosulfonilo
3. cloruro de 2-tiofenosulfonilo
4. cloruro de 8-quinolinsulfonilo
5. cloruro de bencenosulfonilo
6. cloruro de 2,4,5-triclorobencenosulfonilo
7. cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo
8. cloruro de 3,5-dicloro-2-hidroxibencenosulfonilo
9. cloruro de 2-mesitilenosulfonilo
10. cloruro de 4-bromobencenosulfonilo
11. cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo
12. cloruro de 4-clorobencenosulfonilo
13. cloruro de pipsilo
14. cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo
15. cloruro de 4-terc-butilbencenosulfonilo
16. cloruro de p-toluenosulfonilo
17. cloruro de isopropilsulfonilo
18. cloruro de metanosulfonilo
19. cloruro de alfa-toluenosulfonilo
20. cloruro de etanosulfonilo
21. cloruro de 1-propanosulfonilo
22. cloruro de 1-butanosulfonilo
23. cloruro de pentametilbencenosulfonilo
24. cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencenosulfonilo
25. cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo
26. cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo
27. cloruro de 2,3,4-triclorobencenosulfonilo
28. cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo
29. cloruro de 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo
30. cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo
31. cloruro de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonilo
32. cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
33. cloruro de 4-etilbencenosulfonilo
34. cloruro de 4-n-propilbencenosulfonilo
35. cloruro de 4-n-amilbencenosulfonilo
36. cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo
37. cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo
38. cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo
39. cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo
40. cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo
41. cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo
42. cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo
43. cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo
44. cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo
45. cloruro de 2-clorobencenosulfonilo
46. cloruro de 4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo
47. cloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo
48. cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo
49. cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo
50. cloruro de 3-clorobencenosulfonilo
51. cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo
52. cloruro de m-toluenosulfonilo
53. cloruro de 2-cloro-6-metilbencenosulfonilo
54. cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo
55. cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo
56. cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo
57. cloruro de 2-bromobencenosulfonilo
58. cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo
59. cloruro de 4-feniltiofeno-2,4-disulfonilo
60. cloruro de 5-feniltiofeno-2,5-disulfonilo
61. cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
62. cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)bencenosulfonilo
63. cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo
64. cloruro de 3-bromobencenosulfonilo
65. cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo
66. cloruro de 4-cianobencenosulfonilo
67. cloruro de 2-cianobencenosulfonilo
68. cloruro de 4-(n-butoxi)bencenosulfonilo
69. cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo
70. cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo
71. cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo
72. cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
73. cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo
74. cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo
75. cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo
76. cloruro de 4-bifenilsulfonilo
77. cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo
78. cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo
79. cloruro de 4-n-butilbencenosulfonilo
80. cloruro de 4-metilsulfonilbencenosulfonilo
81. cloruro de 2-metilsulfonilbencenosulfonilo
82. cloruro de 4-acetilbencenosulfonilo
83. cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo
84. cloruro de 2-metoxi-4-metilbencenosulfonilo.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
37. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer.
38. Un producto o kit que comprende un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 o una composición farmacéutica del mismo tal y como se ha definido en la reivindicación 36, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer.
39. Un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 para uso como un medicamento.
40. Uso de un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para uso como un inhibidor de la proteína quinasa.
41. Uso de un compuesto tal y como se ha definido en la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores o trastornos proliferativos celulares.
ES02714136T 2001-02-02 2002-01-28 Derivados de oxazolil-pirazol como inhibidores de quinasa. Expired - Lifetime ES2248532T3 (es)

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