DE60206028T2 - Oxazolylpyrazol-derivate als kinase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazolderivate, die als Kinaseinhibitoren wirksam sind, und genauer betrifft sie Oxazolyl-Pyrazolderivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie umfassen, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten, die mit unregulierten Proteinkinasen im Zusammenhang stehen.
  • Behandlung des Hintergrunds
  • Die Funktionsstörung von Proteinkinasen (PKs) ist das Kennzeichen zahlreicher Krankheiten. Ein großer Teil der Onkogene und Proto-Onkogene, die bei menschlichen Krebserkrankungen beteiligt sind, codieren PKs. Die gesteigerten Aktivitäten von PKs sind ebenfalls bei vielen nicht malignen Erkrankungen beteiligt, wie zum Beispiel benigne Prostatahyperplasie, familiäre Adenomatose, Polypose, Neuro-Fibromatose, Psoriasis, glatte Gefäßzellproliferation im Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritisglomerulonephritis und post-operative Stenose und Restenose.
  • PKs sind auch an entzündlichen Zuständen und an der Vervielfältigung von Viren und Parasiten beteiligt. PKs können auch eine wesentliche Rolle spielen bei der Pathogenese und der Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Als allgemeine Referenz für die Funktionsstörung oder Disregulierung von PKs siehe zum Beispiel Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun entdeckt, daß einige Oxazolyl-Pyrazole mit vielfältiger Proteinkinase hemmender Wirksamkeit ausgestattet sind und somit nützlich sind in der Therapie bei der Behandlung von Krankheiten, die durch disregulierte Proteinkinasen bewirkt werden und/oder damit im Zusammenhang stehen.
  • Somit ist es eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche nützlich sind als therapeutische Wirkstoffe gegen eine Vielzahl von Erkrankungen, die durch eine disregulierte Proteinkinaseaktivität bewirkt werden.
  • Es ist eine andere Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, welche mit vielfacher Proteinkinase hemmender Wirksamkeit ausgestattet sind.
  • Genauer sind die Oxazolyl-Pyrazole dieser Erfindung nützlich bei der Behandlung von einer Vielzahl von Krebsarten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgende: Karzinome, wie zum Beispiel Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs, Ösophagus-, Gallenblasen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Cervix-, Schilddrüsen-, Prostata- und Haut-, einschließlich Plattenepithelkarzinome; hämatopoietische Tumore lymphoider Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter Lymphozytenleukämie, akuter Lymphoblastenleukämie, B-Zell-Lymphomen, T-Zell-Lymphomen, Hodgkin's Lymphom, Nicht-Hodgkin's Lymphom, Haarzell-Lymphomen und Burkett's Lymphomen; hämatopoietischen Tumoren myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und promyelozytischer Leukämie; Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkomen und Rhabdomyosarkomen; Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytomen, Neuroblastomen, Gliomen und Schwannomen; andere Tumore, einschließlich Melanomen, Seminomen, Teratokarzinomen, Osteosarkomen, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthomen, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi's Sarkom.
  • Aufgrund der Schlüsselrolle der PKs bei der Regulierung von Zellproliferation sind diese Oxazolyl-Pyrazole auch nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatose, Polypose, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation im Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritisglomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose.
  • Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein bei der Behandlung von Alzheimer'scher Krankheit, wie durch die Tatsache nahegelegt, daß cdk5 an der Phosphorylierung des τ-Proteins beteiligt ist (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können, als Modulatoren der Apoptose, auch nützlich sein bei der Behandlung von Krebs, viralen Infektionen, der Prävention von AIDS-Entwicklung bei mit HIV infizierten Personen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können nützlich sein bei der Hemmung der Tumorangiogenese und Metastase.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich als Cyclinabhängige Kinase (cdk)-Inhibitoren und auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, wie zum Beispiel Proteinkinase C in unterschiedlichen Isoformen, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, Weel Kinase, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, und sind somit wirksam bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen im Zusammenhang stehen.
  • Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung, welche ein Oxazolyl-Pyrazolderivat, dargestellt durch Formel (I), ist:
    Figure 00030001
    worin
    R folgendes darstellt: ein Wasserstoffatom; eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8-Alkenylgruppe; eine Aryl- oder Aryl-C1-C6-Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6-Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe, wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl-C1-C6-Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus:
    • i) Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxogruppen(=O);
    • ii) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertem Alkyl;
    • iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • iv) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • v) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio oder Alkylsulphonyl, Arylthio oder Arylsulphonyl;
    • vi) C3-C6-Cycloalkyl;
    • vii) Amino, C1-C6-Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino;
    • viii) C1-C6-Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • ix) C1-C6-Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino;
    • x) Carboxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy; Y ist eine einzelne Bindung oder eine bivalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-);
    C ist Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl oder Alkoxy, Alkylsulfonyl oder Arylgruppen;
    worin bei jedem Vorkommen "Aryl" Phenyl, Biphenyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine veränderte Proteinkinaseaktivität in einem Säugetier verursacht wurden und/oder damit zusammenhängen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung wird die Krankheit, die durch eine veränderte Proteinkinaseaktivität bewirkt wird und/oder damit im Zusammenhang steht, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, zellproliferativen Erkrankungen, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Spezifische Arten von Krebs, die gemäß der Erfindung behandelt werden können, schließen Karzinome, Plattenepithelkarzinome, hämatopoietische Tumore myeloiden oder lymphoiden Ursprungs, Tumore mesenchymalen Ursprungs, Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Osteosarkome, Xeroderoma Pigmentosum, Keratoxanthome, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi's Sarkom ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung ist die zellproliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neuro-Fibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation im Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritisglomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose. Zusätzlich stellt das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine Hemmung der Tumorangiogenese und Metastasierung bereit.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Oxazolyl-Pyrazolderivat, dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00060001
    worin
    R folgendes darstellt: ein Wasserstoffatom; eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8-Alkenylgruppe; eine Aryl- oder eine Aryl-C1-C6-Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6-Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe, wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl-C1-C6-Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus:
    • i) Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxogruppen (=O);
    • ii) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertem Alkyl;
    • iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, welche 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • iv) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • v) geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkylthio oder Alkylsulphonyl, Arylthio oder Arylsulphonyl;
    • vi) C3-C6-Cycloalkyl;
    • vii) Amino, C1-C6-Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino;
    • viii) C1-C6-Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • ix) C1-C6-Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino;
    • x) Carboxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy;
    Y ist eine Einfachbindung oder eine bivalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-);
    C ist Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; von denen jedes wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geraden oder verzweigten C1-C6-Alkyl- oder Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Arylgruppen;
    worin bei jedem Auftreten "Aryl" Phenyl, Biphenyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Oxazolyl-Pyrazolderivate mit der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, sind erhältlich durch ein synthetisches Verfahren, das gut bekannte Reaktionen umfaßt, die gemäß konventionellen Techniken ausgeführt werden, ebenso wie durch ein neues und extrem vielseitiges Festphasen-kombinatorisches Verfahren, wobei beide innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung umfaßt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die Oxazolyl-Pyrazolderivate mit der Formel (I) und mindestens ein(en) pharmazeutisch verträgliches/n Bindemittel, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  • Eine vollständigere Würdigung der Erfindung und vieler damit in Zusammenhang stehender Vorteile werden rasch ersichtlich werden, wenn sie durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung besser verständlich wird.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Einige Heteroaryl-Pyrazolderivate, die den Verbindungen mit der Formel (I) strukturell ähnlich sind, sind im Fachgebiet bekannt. Unter ihnen sind zum Beispiel bestimmte Imidazolyl-Pyrazole, die wirksam sind als kardiovaskuläre Wirkstoffe ( DE 3722992 von Dr. Karl Thomae). Imidazolyl-Pyrazole, worin der Imidazolanteil Teil eines bicyclischen Purinsystems ist, die wirksam sind als p38-Kinaseinhibitoren, sind auch offenbart in der internationalen Patentanmeldung WO98/52940 im Namen von G.D. Searle und Co.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und daher entweder als racemische Mischungen oder als individuelle optische Isomere existieren. Dementsprechend liegen alle möglichen Isomere und ihre Mischungen und sowohl die Metaboliten als auch die pharmazeutisch verträglichen Bio-Vorläufer (anderweitig als Prodrugs bezeichnet) der Verbindungen mit der Formel (I), ebenso wie jegliches therapeutische Behandlungsverfahren, das sie umfaßt, ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Zusätzlich zu dem oben erwähnten sind, wie schnell erkannt werden wird, die unsubstituierten Ringstickstoffpyrazole in den Verbindungen der Erfindung dafür bekannt, daß sie in Lösung leicht ein Gleichgewicht bilden, als Mischungen von beiden Tautomeren:
    Figure 00080001
  • Dementsprechend liegt in der vorliegenden Erfindung und soweit nicht anderweitig angegeben dort, wo nur ein Tautomer für die Verbindungen mit der Formel (I) angegeben ist, das andere (Ia) auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Wie hierin verwendet, verstehen wir, soweit nicht anderweitig angegeben, unter dem Begriff „gerades oder verzweigtes C1-C8-Alkyl", der folglich auch C1-C6-Alkyl umfaßt, eine Gruppe wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, 2-Methyl-hexyl-2-yl, n-Octyl und dergleichen.
  • Unter dem Begriff „gerades oder verzweigtes C2-C8-Alkenyl" verstehen wir eine Gruppe wie zum Beispiel Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, Isopropenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und dergleichen.
  • Unter dem Begriff „Aryl" verstehen wir einen aromatischen Carbocyclus wie zum Beispiel Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen.
  • Unter dem Begriff „gesättigte oder ungesättigte C3-C6-Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe" verstehen wir zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Solange nicht anderweitig angegeben, sind gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppen, die weiter mit 1 oder 2 Benzenringen kondensiert sind, zum Beispiel 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-2-yl, Fluoren-9-yl und dergleichen.
  • Unter dem Begriff „5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel", verstehen wir einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten entweder aromatischen oder nicht aromatischen Heterocyclus, wie zum Beispiel Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran und dergleichen.
  • Unter dem Begriff „wahlweise benzokondensierter Heterocyclus", und solange nicht anderweitig angegeben, verstehen wir einen beliebigen der oben definierten Heterocyclen, weiter kondensiert durch eine beliebige der verfügbaren Bindungen mit Benzenringen, wie zum Beispiel Chinolin, Isochinolin, Chroman, Chromen, Thionaphthen, Indolin und dergleichen.
  • Was die C-Gruppe anbetrifft, so stellt sie entweder ein monocyclisches oder ein bicyclisches Ringsystem dar, das durch eine seiner verfügbaren Bindungen an den Oxazolring in Formel (I) ankondensiert ist.
  • Wie oben angegeben, kann C einen Benzenring oder eine Naphthalengruppe, verknüpft mit dem Rest des Moleküls durch eine beliebige seiner (ihrer) Bindungen, zum Beispiel die Bindung in Position 1,2 oder 2,3 des Naphthalenanteils, darstellen. Alternativ kann C einen wahlweise benzokondensierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, wie oben angegeben, darstellen.
  • In diesem Zusammenhang bezeichnen wir, solange nicht anderweitig angegeben, mit dem Begriff „Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Mit dem Begriff „Oxo" bezeichnen wir eine Carbonyl (>C=O)-Gruppe.
  • Mit dem Begriff „perfluoriertes Alkyl" bezeichnen wir eine Alkylgruppe wie oben definiert, die durch zwei oder mehr Fluoratome substituiert ist, wie zum Beispiel Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1-Difluorethyl und dergleichen.
  • Aus allem, was oben gesagt wurde, wird dem Fachmann klar, daß alle Gruppen oder Substituenten, die zum Beispiel als Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy, Alkylaminocarbonyl, Heterocyclylcarbonyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl und dergleichen definiert sind, aus den Namen der Gruppen konstruiert werden müssen, aus welchen sie ursprünglich stammen.
  • Zum Beispiel ist eine Arylalkyloxycarbonylaminogruppe, solange nicht anderweitig angegeben, zu verstehen als eine Carbonylaminogruppe, die substituiert ist durch Alkyloxy, worin der Alkylanteil weiter substituiert ist durch Aryl, wobei sowohl Aryl als auch Alkyl wie oben definiert sind.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B., Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Isethion- und Salicyclsäure, ebenso wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetalle, insbesondere Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, acyclische oder cyclische Amine, vorzugsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperidin.
  • Innerhalb der Verbindungen mit der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, kann die R-Y-NH- Gruppe in Position 2 (ortho), 3 (meta) oder 4 (para) des Phenylenanteils in Bezug auf den Pyrazolring sein; vorzugsweise ist die R-Y-NH-Gruppe in der meta- oder para-Position.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel (I) sind die Verbindungen, worin R gewählt ist aus geradem oder verzweigtem C1-C8-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, Aryl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, gesättigtem oder ungesättigtem C3-C6-Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy, wahlweise weiter kondensiert wie oben definiert, oder wahlweise benzokondensiertem 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon wahlweise substituiert ist wie oben definiert; Y ist eine bivalente Gruppe, gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); und C ist ein Benzen- oder ein Naphthalenring, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist wie oben definiert.
  • Noch stärker bevorzugt sind innerhalb dieser Klasse die Verbindungen mit der Formel (I), worin R ein gerades oder verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-C1-C6-Alkyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Fluoren-9-yl, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexenyl, Tetrahydronaphthyl, Piperidin oder Tetrahydrochinolin ist; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist wie oben angegeben; Y ist eine bivalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); und C ist ein Benzen-, Naphthalen- oder Pyridinring, wobei jeder davon wahlweise weiter substituiert ist wie oben angegeben.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen mit der Formel (I) Amidoderivate, worin R und C wie oben definiert sind und Y eine bivalente Carbonyl (>C=O)-Gruppe ist.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen mit der Formel (I) Ureidoderivate, worin R und C wie oben definiert sind und Y eine bivalente Aminocarbonyl (-NHCO-)-Gruppe ist.
  • Gemäß wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen mit der Formel (I) Sulfonamidoderivate, worin R und C wie oben definiert sind und Y eine bivalente Sulfonyl (-SO2-)-Gruppe ist.
  • Spezifische, nicht einschränkende, Beispiele für die Verbindungen mit der Formel (I) der Erfindung, wann immer geeignet in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, sind die folgenden:
    • 1. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff;
    • 2. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
    • 3. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff;
    • 4. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    • 5. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff;
    • 6. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4- fluorphenylharnstoff;
    • 7. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff;
    • 8. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff;
    • 9. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    • 10. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff;
    • 11. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff;
    • 12. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid;
    • 13. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid;
    • 14. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid;
    • 15. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid;
    • 16. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid;
    • 17. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid;
    • 18. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid;
    • 19. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid;
    • 20. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid;
    • 21. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid;
    • 22. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid;
    • 23. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid;
    • 24. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid;
    • 25. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid;
    • 26. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid;
    • 27. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid;
    • 28. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid;
    • 29. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}p-tolylacetamid;
    • 30. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid;
    • 31. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid;
    • 32. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid;
    • 33. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid;
    • 34. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff;
    • 35. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
    • 36. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff;
    • 37. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    • 38. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff;
    • 39. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff;
    • 40. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff;
    • 41. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff;
    • 42. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    • 43. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff;
    • 44. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff;
    • 45. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid;
    • 46. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid;
    • 47. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid;
    • 48. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid;
    • 49. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid;
    • 50. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid;
    • 51. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid;
    • 52. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid;
    • 53. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid;
    • 54. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid;
    • 55. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid;
    • 56. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid;
    • 57. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid;
    • 58. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid;
    • 59. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid;
    • 60. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid;
    • 61. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid;
    • 62. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}(p-tolyl)acetamid;
    • 63. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} succinamid;
    • 64. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid;
    • 65. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid;
    • 66. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid;
    • 67. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}9-fluorencarboxamid;
    • 68. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid;
    • 69. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(aminocarbonyl)-1-cyclopropancarboxamid;
    • 70. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(p-tolyl)-1-cyclopentancarboxamid;
    • 71. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtalenamid;
    • 72. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-cyanocyclopropancarboxamid;
    • 73. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-methylcyclopropan-1-carboxamid;
    • 74. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-naphtalenamid;
    • 75. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-phenyl-1-cyclopropancarboxamid;
    • 76. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(2-methoxyethoxy)acetamid;
    • 77. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-chlorbenzoyl)benzamid;
    • 78. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-nitrophenyl)propionamid;
    • 79. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid;
    • 80. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid;
    • 81. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarboxamid;
    • 82. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid;
    • 83. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethyl-4-pentenamid;
    • 84. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethylhexanamid;
    • 85. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,3-dichlorphenoxyacetamid;
    • 86. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4,6-trimethoxyphenylacetamid;
    • 87. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4-dichlorphenylacetamid;
    • 88. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dibrombenzamid;
    • 89. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dimethoxybenzamid;
    • 90. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid;
    • 91. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,6-dimethylbenzamid;
    • 92. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-acetamido-5-brombenzamid;
    • 93. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-acetoxypropionamid;
    • 94. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-benzyloxyphenylacetamid;
    • 95. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-biphenylcarboxamid;
    • 96. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-brom-4-fluorbenzamid;
    • 97. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-chlor-4-methylsulfonylbenzamid;
    • 98. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl)phenyl}2-fluor-6-jodbenzamid;
    • 99. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-fluorbenzamid;
    • 100. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} 2-ketobutyramid;
    • 101. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-methoxypropionamid;
    • 102. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramid;
    • 103. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-naphtalenamid;
    • 104. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid;
    • 105. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-methoxyphenyl)propionamid;
    • 106. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-thenoyl)-propionamid;
    • 107. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(diethylamino)propionamid,
    • 108. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(methylsulfonyl)benzamid;
    • 109. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(phenylsulfonyl)propionamid;
    • 110. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4,5-trimethoxybenzamid;
    • 111. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4-diethoxybenzamid;
    • 112. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4-dimethoxybenzamid;
    • 113. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,5-diacetamidobenzamid;
    • 114. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,5-dibrombenzamid;
    • 115. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-acetoxybenzamid;
    • 116. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-brombenzamid;
    • 117. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-chlor-2-methylbenzamid;
    • 118. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-cyanobenzamid;
    • 119. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-fluorphenylacetamid;
    • 120. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methoxycyclohexancarboxamid;
    • 121. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methyl-1-cyclohexancarboxamid;
    • 122. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methylthiopropionamid;
    • 123. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-pyridinpropionamid;
    • 124. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyramid;
    • 125. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(dimethylamino)phenylacetamid;
    • 126. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(tert-butoxymethyl)benzamid;
    • 127. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4,5-dibromthiophen-2-carboxamid;
    • 128. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamido-3-nitrobenzamid;
    • 129. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamidobutyramid;
    • 130. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-biphenylcarboxamid;
    • 131. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-fluorbenzamid;
    • 132. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-methylbenzamid;
    • 133. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-3-methylbenzamid;
    • 134. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-carboxybenzensulfonamid;
    • 135. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid;
    • 136. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid;
    • 137. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} 4-diethylaminobenzamid;
    • 138. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid;
    • 139. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid;
    • 140. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid;
    • 141. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodphenylacetamid;
    • 142. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid;
    • 143. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid;
    • 144. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid;
    • 145. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid;
    • 146. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid;
    • 147. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-benzoylpentanamid;
    • 148. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid;
    • 149. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid;
    • 150. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid;
    • 151. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid;
    • 152. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid;
    • 153. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphtalenamid;
    • 154. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid;
    • 155. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid;
    • 156. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff;
    • 157. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
    • 158. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff;
    • 159. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    • 160. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff;
    • 161. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff;
    • 162. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff;
    • 163. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff;
    • 164. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    • 165. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff;
    • 166. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff;
    • 167. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid;
    • 168. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid;
    • 169. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid;
    • 170. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid;
    • 171. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid;
    • 172. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid;
    • 173. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid;
    • 174. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl] phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid;
    • 175. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid;
    • 176. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid;
    • 177. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid;
    • 178. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid;
    • 179. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid;
    • 180. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid;
    • 181. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid;
    • 182. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid;
    • 183. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid;
    • 184. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}p-tolylacetamid;
    • 185. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid;
    • 186. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid;
    • 187. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid;
    • 188. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid;
    • 189. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid;
    • 190. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid;
    • 191. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-diethylaminobenzamid;
    • 192. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid;
    • 193. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid;
    • 194. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid;
    • 195. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodphenylacetamid;
    • 196. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid;
    • 197. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid;
    • 198. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid;
    • 199. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid;
    • 200. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid;
    • 201. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-benzoylpentanamid;
    • 202. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid;
    • 203. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid;
    • 204. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid;
    • 205. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid;
    • 206. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid;
    • 207. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphtalenamid;
    • 208. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid;
    • 209. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid;
    • 210. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}9-fluorencarboxamid;
    • 211. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} (3,5-dimethoxyphenyl)acetamid;
    • 212. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(aminocarbonyl)-1-cyclopropancarboxamid;
    • 213. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(p-tolyl)-1-cyclopentancarboxamid;
    • 214. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1,2,3,4-tetrahydro-2-naphtalenamid;
    • 215. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-cyanocyclopropancarboxamid;
    • 216. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-methylcyclopropan-1-carboxamid;
    • 217. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-naphtalenamid;
    • 218. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-phenyl-1-cyclopropancarboxamid;
    • 219. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(2-methoxyethoxy)acetamid;
    • 220. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-chlorbenzoyl)benzamid;
    • 221. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-nitrophenyl)propionamid;
    • 222. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid;
    • 223. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid;
    • 224. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarboxamid;
    • 225. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid;
    • 226. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethyl-4-pentenamid;
    • 227. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethylhexanamid;
    • 228. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,3-dichlorphenoxyacetamid;
    • 229. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4,6-trimethoxyphenylacetamid;
    • 230. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4-dichlorphenylacetamid;
    • 231. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dibrombenzamid;
    • 232. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dimethoxybenzamid;
    • 233. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid;
    • 234. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dimethylbenzamid;
    • 235. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetamido-5-brombenzamid;
    • 236. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetoxypropionamid;
    • 237. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-benzyloxyphenylacetamid;
    • 238. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-biphenylcarboxamid;
    • 239. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-brom-4-fluorbenzamid;
    • 240. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-chlor-4-methylsulfonylbenzamid;
    • s241. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-fluor-6-jodbenzamid;
    • 242. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-fluorbenzamid;
    • 243. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-methoxypropionamid;
    • 244. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramid;
    • 245. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-naphtalenamid;
    • 246. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid;
    • 247. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(2-methoxyphenyl)propionamid;
    • 248. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl] 3-(2-thenoyl)-propionamid;
    • 249. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(diethylamino)propionamid;
    • 250. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(methylsulfonyl)benzamid;
    • 251. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(phenylsulfonyl)propionamid;
    • 252. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4,5-trimethoxybenzamid;
    • 253. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4-diethoxybenzamid;
    • 254. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4-dimethoxybenzamid;
    • 255. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,5-diacetamidobenzamid;
    • 256. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,5-dibrombenzamid;
    • 257. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-acetoxybenzamid;
    • 258. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-brombenzamid;
    • 259. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-chlor-2-methylbenzamid;
    • 260. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-cyanobenzamid;
    • 261. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-fluorphenylacetamid;
    • 262. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methoxycyclohexancarboxamid;
    • 263. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methyl-1-cyclohexancarboxamid;
    • 264. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methylthiopropionamid;
    • 265. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-pyridinpropionamid;
    • 266. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyramid;
    • 267. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(dimethylamino)phenylacetamid;
    • 268. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(tert-butoxymethyl)benzamid;
    • 269. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4,5-dibromthiophen-2-carboxamid;
    • 270. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamido-3-nitrobenzamid;
    • 271. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamidobutyramid;
    • 272. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-biphenylcarboxamid;
    • 273. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-fluorbenzamid;
    • 274. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-methylbenzamid;
    • 275. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-3-methylbenzamid;
    • 276. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-carboxybenzensulfonamid;
    • 277. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff;
    • 278. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
    • 279. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff;
    • 280. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    • 281. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff;
    • 282. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff;
    • 283. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff;
    • 284. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff;
    • 285. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}- N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    • 286. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff;
    • 287. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff;
    • 288. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid;
    • 289. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid;
    • 290. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid;
    • 291. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid;
    • 292. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid;
    • 293. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid;
    • 294. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid;
    • 295. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid;
    • 296. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid;
    • 297. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid;
    • 298. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid;
    • 299. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid;
    • 300. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid;
    • 301. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid;
    • 302. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid;
    • 303. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid;
    • 304. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid;
    • 305. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}p-tolylacetamid;
    • 306. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid;
    • 307. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid;
    • 308. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid;
    • 309. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid;
    • 310. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid;
    • 311. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid;
    • 312. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-diethylaminobenzamid;
    • 313. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid;
    • 314. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid;
    • 315. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid;
    • 316. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodphenylacetamid;
    • 317. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid;
    • 318. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid;
    • 319. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid;
    • 320. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid;
    • 321. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid;
    • 322. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3- yl]phenyl}5-benzoylpentanamid;
    • 323. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid;
    • 324. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid;
    • 325. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid;
    • 326. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid;
    • 327. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid;
    • 328. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphtalenamid;
    • 329. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid;
    • 330. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid;
    • 331. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff;
    • 332. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff;
    • 333. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff;
    • 334. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff;
    • 335. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff;
    • 336. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff;
    • 337. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff;
    • 338. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff;
    • 339. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff;
    • 340. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff;
    • 341. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff;
    • 342. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid;
    • 343. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid;
    • 344. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid;
    • 345. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid;
    • 346. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid;
    • 347. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid;
    • 348. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid;
    • 349. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid;
    • 350. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid;
    • 351. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid;
    • 352. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid;
    • 353. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid;
    • 354. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]isoxazol-5-carboxamid;
    • 355. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]menthyloxyacetamid;
    • 356. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]nicotinamid;
    • 357. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]phenylacetamid;
    • 358. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]picolinamid;
    • 359. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl] p-tolylacetamid;
    • 360. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]succinamid;
    • 361. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]tert-butylacetamid;
    • 362. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]thiophen-3-acetamid;
    • 363. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]thiophen-3-carboxamid;
    • 364. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(2-methoxyethoxy)acetamid;
    • 365. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-chlorbenzoyl)benzamid;
    • 366. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-nitrophenyl)propionamid;
    • 367. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid;
    • 368. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid;
    • 369. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarboxamid;
    • 370. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid;
    • 371. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2-dimethyl-4-pentenamid;
    • 372. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2-dimethylhexanamid;
    • 373. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,3-dichlorphenoxyacetamid;
    • 374. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,4,6-trimethoxyphenylacetamid;
    • 375. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,4-dichlorphenylacetamid;
    • 376. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,5-dibrombenzamid;
    • 377. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,5-dimethoxybenzamid;
    • 378. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid;
    • 379. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dimethylbenzamid;
    • 380. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetamido-5-brombenzamid;
    • 381. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetoxypropionamid;
    • 382. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-benzyloxyphenylacetamid.
  • Wie zuvor erwähnt, ist ein weiteres Ziel der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • a) Reagieren der Verbindung mit der Formel (II) mit einem geeigneten Stickstoff-Pyrazolschutzwirkstoff oder einem festen Träger
      Figure 00330001
      um eine Verbindung mit der Formel (III) zu erhalten
      Figure 00330002
      worin Q die Stickstoff-Pyrazolschutzgruppe oder ein fester Träger ist;
    • b) Reagieren der Verbindung mit der Formel (III) unter basischen Bedingungen, um die Verbindung mit der Formel (IV) zu erhalten
      Figure 00340001
      worin Q wie oben definiert ist;
    • c) Reagieren der Verbindung mit der Formel (IV) mit einem Derivat von Formel (V)
      Figure 00340002
      um eine Verbindung mit der Formel (VI) zu erhalten
      Figure 00340003
      worin Q und C wie oben definiert sind;
    • d) Reagieren der Verbindung mit der Formel (VI) mit einem geeigneten Azodicarboxylatderivat und einem Phosphin, um die Verbindung mit der Formel (VII) zu erhalten
      Figure 00340004
      worin Q und C wie oben definiert sind;
    • e) Reduzieren der Verbindung mit der Formel (VII), um die Verbindung mit der Formel (VIII) zu erhalten
      Figure 00350001
      worin Q und C wie oben definiert sind;
    • f) Reagieren der Verbindung mit der Formel (VIII) mit einer der Verbindungen mit der Formel (IX), (X) oder (XI) R-COX (IX), R-SO2X' (X), R-NCO (XI)worin R wie oben definiert ist, X Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe ist und X' eine geeignete Abgangsgruppe ist, um die Verbindung mit der Formel (XII) zu erhalten
      Figure 00350002
      worin R, Q und C wie oben definiert sind und Y eine bivalente Gruppe ist, gewählt aus (>C=O), (-SO2-) oder (-NHCO-); oder alternativ Reagieren unter reduzierenden Bedingungen der Verbindung mit der Formel (VIII) mit einem geeigneten Aldehyd oder Ketonderivat mit der Formel (XIII) R'-CO-R'' (XIII),worin R' und R'' die Bedeutungen haben, die für R angegeben wurden, vorausgesetzt, sie sind nicht beide Wasserstoffatome, um die Verbindung mit der Formel (XII) zu erhalten, worin Q und C wie oben definiert sind, Y eine Einfachbindung ist und R eine Gruppe -CH(R')(R'') ist; oder alternativ Reagieren der Verbindung mit der Formel (VIII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in der Gegenwart von Ammoniak, um die Verbindung mit der Formel (XII) zu erhalten, worin Q und C wie oben definiert sind, Y Aminocarbonyl (-NHCO-) ist und R Wasserstoff ist; g) Entschützen der Verbindung mit der Formel (XII) unter sauren Bedingungen, um die Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in eine andere Verbindung mit der Formel (I) und/oder in ein Salz davon.
  • Das obige Verfahren ist ein analoges Verfahren, welches gemäß gut bekannten Verfahren ausgeführt werden kann.
  • Es ist dem Fachmann klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel (I), hergestellt gemäß dem oben genannten Verfahren, als eine Mischung von Isomeren gewonnen wird, ihre Trennung in die einzelnen Isomere mit der Formel (I), ausgeführt gemäß konventionellen Techniken, noch immer innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegt.
  • In ähnlicher Weise liegen die Salzbildung einer Verbindung mit der Formel (I) oder die Umwandlung ihres Salzes in die freie Verbindung (I), ausgeführt gemäß gut bekannten Verfahren im Fachgebiet, immer noch innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Gemäß Schritt a) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (II) mit einem geeigneten Stickstoffpyrazol-Schutzmittel zur Reaktion gebracht, wie zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl (BOC), di-tert-Butyldicarbonat, 2-(tert-Butoxycarbonyloxymino)-2-phenylacetonitril, Chlortriphenylmethan oder Trityl; oder mit einem geeigneten Träger, wie zum Beispiel einem Tritylchloridharz oder einem Chlortritylchloridharz.
  • Vorzugsweise wird das Stickstoffpyrazol-Schutzmittel oder der feste Träger gewählt aus di-tert-Butyldicarbonat oder einem Tritylchloridharz.
  • Die Reaktion wird durchgeführt in der Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis Raumtemperatur und über einen geeigneten Zeitraum, zum Beispiel von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Gemäß Schritt b) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (III) unter basischen Hydrolysebedingungen zur Reaktion gebracht, zum Beispiel in Gegenwart einer herkömmlichen wässerigen Base, wie zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithiumhydroxid.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die von ungefähr 20°C bis Rückfluß umfaßt, und für einen geeigneten Zeitraum, zum Beispiel von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Gemäß Schritt c) des Verfahrens kann die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (IV) und einem Derivat mit der Formel (V) in Gegenwart eines Haftmittels ausgeführt werden, wie zum Beispiel Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphatcarbodiimid, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, o-Benzotriazol-1-yl-n,n,n',n'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyren oder N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluen oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß über einen geeigneten Zeitraum, zum Beispiel von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden. Diese Reaktion wird wahlweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, oder in Gegenwart eines weiteren Haftmittels, wie zum Beispiel N-Hydroxybenzotriazol.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (IV) und einer Verbindung mit der Formel (V) kann auch beispielsweise durch ein gemischtes Anhydridverfahren durchgeführt werden, durch Verwenden eines Alkylchlorformiats, wie zum Beispiel Ethyl, Isobutyl oder Isopropylchlorformiat, in Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -30°C bis Raumtemperatur.
  • Gemäß Schritt d) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (VI) mit einem geeigneten Azodicarboxylatderivat und einem Phosphin zur Reaktion gebracht. Geeignete Azodicarboxylatderivate sind zum Beispiel Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder di-tert-Butylazodicarboxylat; wobei Diethylazodicarboxylat bevorzugt wird.
  • Ein geeignetes Phosphin ist zum Beispiel Triphenylphosphin, tri-n-Butylphosphin, Tricyclohexylphosphin oder Triethylphosphin; wobei tri-n-Butylphosphin bevorzugt wird.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Toluen, Dichlormethan, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß und über einen geeigneten Zeitraum im Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Gemäß Schritt e) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (VII) unter reduktiven Bedingungen in das entsprechende Aminoderivat mit der Formel (VIII) umgewandelt.
  • Die Reaktion kann somit in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden, wie zum Beispiel Zinn(II)chlorid, Natriumborhydrid, Natriumdithionit, Ammoniumformiat oder Chrom (II)chlorid; wobei Zinn(II)chlorid bevorzugt wird.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel stattfinden, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß und über einen geeigneten Zeitraum, zum Beispiel von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Diese Reduktion kann auch als katalytische Hydrierung durchgeführt werden, gemäß konventionellen Techniken, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Kupfer(II)acetat, Palladium auf Kohle oder 4-Dimethylaminopyridin.
  • Gemäß Schritt f) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (VIII) mit einer der Verbindungen mit der Formel (IX), (X) oder (XI) zur Reaktion gebracht, um das entsprechende Derivat der Formel (XII). zu ergeben. In dieser Hinsicht ist es dem Fachmann klar, daß ein Carboxamidoderivat der Formel (XII), worin Y (>C=O) ist, durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (IX) gewonnen wird; ein Sulfonamidoderivat der Formel (XII), worin Y (-SO2-) ist, wird gewonnen durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (X); und ein Ureidoderivat der Formel (XII), worin Y (-NHCO-) ist, wird gewonnen durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (XI).
  • Wie zuvor erwähnt, ist innerhalb der Verbindung mit der Formel (IX) X Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom. Vorzugsweise ist in der Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel (IX) X Hydroxy, Chlor oder Brom. Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (VIII) und einem Carbonsäurederivat mit der Formel (IX), worin X Hydroxy ist, kann in Gegenwart eines Haftmittels durchgeführt werden, wie zum Beispiel Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphatcarbodiimid, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, 1,3-Diisopropylcarbodiimid, o-Benzotriazol-1-yl-n,n,n',n'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyren oder N- Cyclohexylcarbodiimid-N'-methylpolystyren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluen oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß und über einen geeigneten Zeitraum im Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Diese Reaktion wird wahlweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, oder in Gegenwart eines weiteren Haftmittels, wie zum Beispiel N-Hydroxybenzotriazol. Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (VIII) und einer Verbindung mit der Formel (IX) kann auch ausgeführt werden durch ein gemischtes Anhydridverfahren, d.h. durch Verwenden eines Alkylchlorformiats, wie zum Beispiel Ethyl-, Isobutyl- oder Isopropylchlorformiat, in Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -30°C bis Raumtemperatur.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (VIII) und einer Verbindung mit der Formel (IX), worin X eine geeignete Abgangsgruppe ist, zum Beispiel Chlor oder Brom, kann in Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß.
  • Gemäß Schritt f) des Verfahrens ist innerhalb der Verbindung mit der Formel (X) X' eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom. Vorzugsweise ist X' Chlor oder Brom.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (VIII) und einem Sulfonylderivat mit der Formel (X) kann in Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß durchgeführt werden.
  • Gemäß Schritt f) des Verfahrens kann die Reaktion zwischen einer Verbindung mit der Formel (VIII) und einem Isocyanatderivat mit der Formel (XI) durchgeführt werden in Gegenwart einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß.
  • Alternativ wird, gemäß Schritt f) des Verfahrens, die Verbindung mit der Formel (VIII) unter reduktiven Bedingungen mit einem Aldehyd oder Ketonderivat mit der Formel (XIII) zur Reaktion gebracht, um die entsprechende Verbindung mit der Formel (XII) zu erhalten, worin R wie oben definiert ist.
  • Aus dem obigen wird es für einen Fachmann deutlich, daß durch Reaktion eines Aldehydderivats mit der Formel (XII), zum Beispiel, worin R'' ein Wasserstoffatom ist, das entsprechende Derivat mit der Formel (XII) gewonnen werden wird, worin R eine -CH2-R'-Gruppe ist; in ähnlicher Weise werden durch Reagieren eines Ketonderivats mit der Formel (XIII) sowohl R'- als auch R''-Gruppen ein Teil der R-Gruppe der Verbindung mit der Formel (XII), die so hergestellt wird, sein.
  • Diese Reaktion, weithin bekannt als reduktive Alkylierung von Aminen, findet in Gegenwart eines Reduktionsmittels statt, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, wahlweise in Gegenwart von Essigsäure, Methanol oder Ethanol als Hilfslösern, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Rückfluß und über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Schließlich können, was Schritt f) des Verfahrens betrifft, Ureidoderivate mit der Formel (XII), worin R Wasserstoff und Y (-NHCO-) ist, hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung mit der Formel (VIII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, zum Beispiel Triphosgen oder Trichlormethylchlorformiat, in Gegenwart von wässerigem oder gasförmigem Ammoniak, gemäß konventionellen Techniken.
  • Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Toluen, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wahlweise in Gegenwart einer tertiären Base, zum Beispiel Triethylamin, und eines Katalysators, wie zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -10°C bis Raumtemperatur und über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Gemäß Schritt g) des Verfahrens wird die Verbindung mit der Formel (XII) unter sauren Bedingungen behandelt oder entschützt, d.h. in Gegenwart geeigneter Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Trifluoressig-, Methansulfon- oder p-Toluensulfonsäure, ebenso wie durch die Verwendung von konventionellen Säure-Ionenaustauscherharzen.
  • Die Reaktion wird unter konventionellen Verfahren durchgeführt, zum Beispiel durch Verwendung einer Lösung der Säure, zum Beispiel einer 10% bis 100 (v/v) von Trifluoressigsäure in Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis Rückfluß, und über einen geeigneten Zeitraum, zum Beispiel von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden.
  • Aus dem obigen wird dem Fachmann klar, daß die optionale Umwandlung einer Verbindung mit der Formel (I) in eine andere Verbindung mit der Formel (I) durch konventionelle Verfahren ausgeführt werden kann. In ähnlicher Weise kann eine Verbindung mit der Formel (XII) vor dem Entschützen in eine andere Verbindung mit der Formel (XII) umgewandelt werden.
  • Zum Beispiel kann ein Alkylcarboxamidoderivat mit der Formel (XII), worin Y Carbonyl (>C=O) ist, leicht zu dem entsprechenden Aminoderivat mit der Formel (XII) reduziert werden, worin Y eine Einfachbindung ist, indem gemäß konventionellen Verfahren gearbeitet wird, und kann danach umgewandelt werden in die Verbindung mit der Formel (I) gemäß Schritt g) des Verfahrens. Auch die optionale Salzbildung einer Verbindung mit der Formel (I) oder die Umwandlung ihres Salzes in die freie Verbindung ebenso wie die Trennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomere können allesamt durch konventionelle Verfahren durchgeführt werden.
  • Innerhalb des zuvor erwähnten Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) sind die Intermediatderivate von Formel (VIII) neu und stellen somit einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
  • Die Verbindungen mit der Formel (II), (V), (IX), (X), (XI) und (XIII) des Verfahrens sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können die obigen Verbindungen mit der Formel (II) hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in: Et-Abadelah, M. M. u. a., Eur. J. Med. Chem., 33 (1998) 33-42.
  • Wie von einem Fachmann leicht erkannt werden wird, müssen bei der Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I), die Gegenstand der Erfindung sind, wahlweise funktionelle Gruppen innerhalb beider Ausgangsmaterialien oder der Intermediate davon, welche unerwünschte Nebenreaktionen mit sich bringen könnten, gemäß konventionellen Techniken geeignet geschützt werden. In ähnlicher Weise kann die Umwandlung dieser letzteren in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Zusätzlich zu dem oben genannten ist es einem Fachmann ebenfalls klar, daß die Verbindungen mit der Formel (I) der Erfindung vorteilhaft hergestellt werden können durch Kombinieren der oben beschriebenen Reaktionen in einer kombinatorischen Art und Weise, zum Beispiel entsprechend Festphasensynthese (solidphase-synthesis, SPS)-Techniken, um eine kombinatorische chemische Bibliothek von Verbindungen mit der Formel (I) zu erhalten.
  • Deshalb ist ein weiteres Ziel der Erfindung eine Bibliothek von zwei oder mehr Verbindungen mit der Formel (I)
    Figure 00440001
    worin
    R folgendes darstellt: ein Wasserstoffatom; eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8-Alkenylgruppe; eine Aryl- oder Aryl-C1-C6-Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6-Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe, wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl-C1-C6-Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert wird durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus:
    • i) Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Oxogruppen (=O);
    • ii) gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertes Alkyl;
    • iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • iv) gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • v) gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkylthio oder Alkylsulphonyl, Arylthio oder Arylsulphonyl;
    • vi) C3-C6-Cycloalkyl;
    • vii) Amino, C1-C6-Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino;
    • viii) C1-C6-Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl oder Heterocyclylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl oder Alkoxy;
    • ix) C1-C6-Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino;
    • x) Carboxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy;
    Y eine Einfachbindung oder eine bivalente Gruppe ist, gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-);
    C Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus ist, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geradem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl oder Alkoxy, Alkylsulfonyl oder Arylgruppen;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Alle Verbindungen mit der Formel (I), welche gemäß kombinatorischen chemischen Techniken hergestellt werden, zum Beispiel wie in den Beispielen berichtet, soweit angemessen in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, sind hiermit günstigerweise angegeben und als "Products by process" definiert, d.h. als Verbindungen mit der Formel (I), welche durch ein bestimmtes Verfahren gewonnen werden können.
  • Als solcher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I), welche zum Beispiel durch eine kombinatorische chemische Technik gewonnen werden kann, durch Reagieren jedes der Aminoderivate von Formel (VIII), wie in Tabelle I dargelegt, mit einem beliebigen der Carbonsäurederivate von Formel (IX), wie in Tabelle II dargelegt, und durch anschließendes Vorgehen gemäß dem Verfahren der Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel (I), welche, zum Beispiel durch eine kombinatorische chemische Technik, gewonnen werden kann durch Reagieren jedes der Aminoderivate von Formel (VIII), wie in Tabelle I dargestellt, mit einem beliebigen der Isocyanatderivate von Formel (XI), wie in Tabelle III dargestellt, und durch anschließendes Vorgehen gemäß dem Verfahren der Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Formel (I), welche zum Beispiel durch eine kombinatorische chemische Technik gewonnen werden kann, durch Reagieren jedes der Aminoderivate von Formel (VIII), wie in Tabelle I dargestellt, mit einem beliebigen der Sulfonylchloridderivate von Formel (X), wie in Tabelle IV dargestellt, und durch anschließendes Vorgehen gemäß dem Verfahren der Erfindung.
  • Tabelle I: Aminoderivate von Formel (VIII)
    Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Tabelle II: Carbonsäurederivate von Formel (IX)
    Figure 00470002
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Tabelle III: Isocyanatderivate von Formel (XI)
    Figure 00510002
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Tabelle IV: Sulphonylchloridderivate von Formel (X)
    Figure 00550002
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) sind wirksam als Proteinkinaseinhibitoren und sind deshalb zum Beispiel nützlich, um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen einzuschränken.
  • In der Therapie können sie bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren verwendet werden, wie zum Beispiel Karzinomen, zum Beispiel Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Endometrialtumoren, Sarkomen, z.B. Weichteil- und Knochensarkomen, und den hämatologischen Malignitäten, wie zum Beispiel Leukämie.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen mit der Formel (I) auch nützlich bei der Behandlung von anderen zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation im Zusammenhang mit Atherosklerose und post-operativer Stenose und Restenose und bei der Behandlung von Alzheimer'scher Krankheit.
  • Die inhibitorische Wirksamkeit von mutmaßlichen Proteinkinaseinhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen wurde bestimmt durch ein Assayverfahren basierend auf der Verwendung der MultiScreen-PH 96-Vertiefungsplatte (Millipore), in welcher in jeden Vertiefungsboden ein Phosphozellulosefilterpapier plaziert wurde, das die Bindung von positiv geladenem Substrat nach einem Wasch-/Filtrationsschritt ermöglichte.
  • Wenn ein radioaktiv markierter Phosphatanteil durch die ser/threo Kinase an das Filter-gebundene Histon überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Inhibitionsassay von cdk2/Cyclin A-Wirksamkeit
  • Kinasereaktion: 1,5 μM Histon H1 Substrat, 25 μM ATP (0,2 μCi P33γ-ATP), 30 ng Baculovirus-co-exprimiertes cdk2/Cyclin A, 10 μM Inhibitor in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 10 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf die MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl/Auskerbung Szintillationsmittel hinzugefügt und 33P markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Ergebnisse: Die Daten wurden analysiert und als prozentuale Hemmung, bezogen auf die Gesamtaktivität des Enzyms (=100%) ausgedrückt.
  • Alle Verbindungen, die eine Inhibition ≥ 50% zeigten, wurden weiter analysiert, um die Potenz (IC50) zu untersuchen und zu definieren, ebenso wie das kinetische Profil des Inhibitors durch die Ki-Berechnung.
  • IC50-Bestimmung: Das verwendete Protokoll war dasselbe wie oben beschrieben, wo die Inhibitoren bei unterschiedlichen Konzentrationen im Bereich von 0,0045 bis 10 μM getestet wurden. Experimentelle Daten wurden analysiert von dem Computerprogramm GraphPad Prizm unter Verwendung der logistischen Gleichung mit vier Parametern: y = Boden + (Top-Boden)/(1+10^((logIC50-x)*Neigung)),worin x der Logarithmus der Inhibitorkonzentration ist, y die Antwort ist; y beginnt am Boden und geht bis zur Spitze mit einer S-Form.
  • Ki-Berechnung: Entweder die Konzentration von ATP und Histon H1-Substrat wurden variiert: 4, 8, 12, 24, 48 μM für ATP (proportional verdünntes P33γ-ATP enthaltend), und 0,4; 0,8; 1,2; 2,4; 4,8 μM für Histon wurden verwendet in Abwesenheit und Anwesenheit von zwei unterschiedlichen, genau gewählten Inhibitorkonzentrationen.
  • Experimentelle Daten wurden analysiert vom Computerprogramm "SigmaPlot" zur Ki-Bestimmung, unter Verwendung einer zufälligen Zwei-Reaktanten-Systemgleichung:
    Figure 00590001
    worin A=ATP und B=Histon H1.
  • Zusätzlich wurden die gewählten Verbindungen charakterisiert auf einer Platte von ser/threo-Kinasen, die streng auf den Zellzyklus bezogen waren (cdk2/Cyclin E, cdk1/Cyclin B1, cdk4/Cyclin D1), und auch für die Spezifität auf MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Cdc7/dbf4 und aurora-2.
  • Inhibitionsassay von cdk2/Cyclin E-Aktivität
  • Kinasereaktion: 1,5 μM Histon H1 (Sigma Nr. H-5505)-Substrat, 25 μM ATP (0,2 μCi P33γ-ATP), 15 ng Baculovirus-co-exprimiertes cdk2/GST-Cyclin E, geeignete Konzentrationen des Inhibitors in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT+ 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 10 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl Szintillationsmittel pro Vertiefung hinzugefügt, und 33P-markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Inhibitionsassay von cdk1/Cyclin B1-Aktivität
  • Kinasereaktion: 1,5 μM Histon H1 (Sigma Nr. H-5505)-Substrat, 25 μM ATP (0,2 μCi P33γ-ATP), 30 ng Baculovirus-co-exprimiertes cdk1/Cyclin B1, geeignete Konzentrationen des Inhibitors in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT+ 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 10 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl Szintillationsmittel pro Vertiefung hinzugefügt, und 33P-markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Inhibitionsassay cdk4/Cyclin D1-Aktivität
  • Kinasereaktion: 0,4 μM Maus GST-Rb(769-921)(Nr. sc-4112 von Santa Cruz)-Substrat, 10 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 100 ng von Baculovirus-exprimiertem GST-cdk4/GST-Cyclin D1, geeignete Konzentrationen von Inhibitor in einem Endvolumen von 50 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT+ 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 40 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 60 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl Szintillationsmittel pro Vertiefung hinzugefügt, und das 33P-markierte Rb-Fragment wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Inhibitionsassay von MAPK-Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM MBP (Sigma Nr. M-1891)-Substrat, 25 μM ATP (0,2 μCi P33γ-ATP), 25 ng von bakteriell exprimiertem GST-MAPK (Upstate Biotechnology Nr. 14-173), geeignete Konzentrationen des Inhibitors in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,1 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 15 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl Szintillationsmittel pro Vertiefung hinzugefügt, und 33P-markiertes MBP wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Inhibitionsassay der PKA-Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM Histon H1 (Sigma Nr. H-5505)-Substrat, 10 μM ATP (0,2 μCi P33γ-ATP), 1U von Rinderherz PKA (Sigma Nr. 2645), geeignete Konzentrationen des Inhibitors in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT+ 0,2 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 5 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine MultiScreen-Platte übertragen, um es dem Substrat zu ermöglichen, sich an den Phosphozellulosefilter zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrationssystem filtriert.
  • Nachweis: Die Filter wurden bei 37°C trocknen gelassen, dann wurden 100 μl Szintillationsmittel pro Vertiefung hinzugefügt, und 33P-markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument nachgewiesen.
  • Inhibitionsassay der EGFR-Aktivität
  • Kinasereaktion: 25 nM eigenes biotinyliertes PolyGluTyr (Sigma Nr. 0275)-Substrat, 2,5 μM ATP (0,3 μCi P33γ-ATP), 80 ng Baculovirus-exprimiertes GST-EGFR, geeignete Konzentrationen von Inhibitor in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (Hepes 50 mM pH 7,5, MnCl2- MgCl2 3 mM, 1 mM DTT + 3 μM NaVO3, 0,1 mg/ml BSA) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 5 min. Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch 20 μl EDTA 120 mM.
  • Erfassung: 100 μl wurden aus jeder Vertiefung auf eine Streptavidin-Flashplate übertragen, um es dem biotinylierten Substrat zu ermöglichen, sich an die Platte zu binden. Die Platten wurden dann 3-mal mit 150 μl/Vertiefung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen.
  • Nachweis: Radioaktivitätsmessung in dem Top-Count-Instrument.
  • Inhibitionsassay der IGFI-R-Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der IGFI-R-Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion: 10 μM biotinyliertes MBP (Sigma kat. Nr. M-1891) Substrat, 0-20 μM Inhibitor, 6 μM kaltes ATP, 2 nM 33P-ATP und 22,5 ng IGF1-R (vorinkubiert für 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 60 μM kaltem ATP) in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (50 mM HEPES pH 7, 9, 3 mM MnCl2, 1 mM DTT, 3 μM NaVO3) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 35 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch Zugabe von 100 μl PBS-Puffer, der 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml mit Streptavidin beschichtete SPA-Kügelchen enthielt. Nach 15 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension entnommen und in OPTIPLATEs mit 96 Vertiefungen übertragen, die 100 μl von 5 M CsCl enthielten. Nach 4 Stunden wurden die Platten 2 Minuten lang in einem Packard TOP-Count-Radioaktivitätsablesegerät gelesen.
  • Ergebnisse: Experimentelle Daten wurden mit dem GraphPad Prizm-Programm analysiert.
  • Zusätzlich wurde auch die hemmende Aktivität von mutmaßlichen Proteinkinaseinhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen bestimmt durch ein Assayverfahren, das auf der Verwendung eines SPAs (Scintillation Proximity Assay) mit einer Platte von 96 Vertiefungen basiert. Der Assay basiert auf der Fähigkeit mit Streptavidin beschichteter SPA-Kügelchen, ein biotinyliertes Peptid, abgeleitet von einer Phosphorylierungsstelle von Histon, einzufangen.
  • Wenn ein radioaktiv markierter Phosphatanteil durch die ser/threo-Kinase an das biotinylierte Histonpeptid übertragen wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Inhibitionsassay der cdk5/p25-Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der cdk5/p25-Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion: 1,0 μM biotinyliertes Histonpeptidsubstrat, 0,25 μCi P33γ-ATP, 4 nM cdk5/p25 Komplex, 0-100 μM Inhibitor in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCl2 15 mM, 1 mM DTT) wurden in jede Vertiefung einer 96 U Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 20 Minuten Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion gestoppt durch die Zugabe von 500 μg SPA-Kügelchen in phosphatgepufferter Salzlösung, die 0,1% Triton X-100, 50 μM ATP und 5 mM EDTA enthielt. Die Kügelchen wurden absinken gelassen, und die dem 33P-markierten Peptid innewohnende Radioaktivität wurde in einem Top Count-Szintillationszähler nachgewiesen.
  • Ergebnisse: Die Daten wurden analysiert und als prozentuale Hemmung unter Verwendung der folgenden Formel exprimiert: 100X (1-(unbekannt-Hintergrund)/(Enz. Kontrolle-Hintergrund)) IC50-Werte wurden berechnet unter Verwendung einer Variation der Logistik-Gleichung mit vier Parametern: Y = 100/[1 + 10^((LogEC50 – X)·Neigung)],worin X = log(μM) und Y = prozentuale Hemmung.
  • Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4-Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4-Aktivität wurde durchgeführt gemäß folgendem Protokoll.
  • Das Biotin-MCM2-Substrat wird transphosphoryliert durch den Cdc7/Dbf4-Komplex in Gegenwart von ATP, nachgewiesen durch γ33-ATP. Das phosphorylierte Biotin-MCM2-Substrat wird dann durch mit Streptavidin beschichtete SPA-Kügelchen eingefangen, und der Grad der Phosphorylierung wird durch β-Zählung bewertet.
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4-Aktivität wurde in einer Platte mit 96 Vertiefungen gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • In jede Vertiefung der Platte wurde folgendes gegeben:
    • – 10 μl Substrat (biotinyliertes MCM2, 6 nM Endkonzentration)
    • – 10 μl Enzym (Cdc7/Dbf4, 12,5 nM Endkonzentration)
    • – 10 μl Testverbindung (12 ansteigende Konzentrationen in dem nM- bis μM-Bereich, um eine Dosis-Wirkungs-Kurve zu erzeugen)
    • – 10 μl einer Mischung aus kaltem ATP (10 μM Endkonzentration) und radioaktivem ATP (1/2500 molares Verhältnis mit kaltem ATP) wurden dann verwendet, um die Reaktion zu starten, welche bei 37°C stattfinden konnte.
  • Substrat, Enzym und ATP wurden in 50 mM HEPES pH 7,9, enthaltend 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaVO3, 2 mM Glycerophosphat und 0, 2 mg/ml BSA, verdünnt. Das Lösungsmittel für Testverbindungen enthielt auch 10% DMSO.
  • Nach 20-minütiger Inkubation wurde die Reaktion gestoppt durch Hinzufügen von 100 μl PBS pH 7,4, enthaltend 50 mM EDTA, 1 mM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml mit Streptavidin beschichtete SPA-Kügelchen.
  • Nach 15 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur, um die Wechselwirkung zwischen biotinyliertem MCM2 und Streptavidin-SPA-Kügelchen zu ermöglichen, wurden die Kügelchen unter Verwendung eines Packard Cell Harvesters (Filtermate) in einer Filterplatte mit 96 Vertiefungen (UnifilterR GF/BTM) eingefangen, mit destilliertem Wasser gewaschen und dann unter Verwendung eines Top Count (Packard) gezählt.
  • Die Zählwerte wurden leer substrahiert (blank substracted), und dann wurden die experimentellen Daten (jeder Punkt dreifach) für die IC50-Bestimmung analysiert, unter Verwendung einer nicht linearen Regressionsanalyse (Sigma Plot).
  • Inhibitionsassay der aurora-2-Aktivität
  • Die hemmende Aktivität und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen wurde bestimmt durch ein Assayverfahren, das auf der Verwendung der Streptavidin-Szintillations-Proximitäts-Assay-Kügelchen basiert (amershampharmacia biotech), durchgeführt in Platten mit 96 Vertiefungen. Am Ende der Reaktion wurde das biotinylierte Peptidsubstrat mit den Kügelchen eingefangen und konnte danach mit Hilfe von CsCl2 Schichten bilden.
  • Wenn ein radioaktiv markierter Phosphatanteil durch die Kinase an das an die Kügelchen gebundene Peptid übertragen wurde, wurde emittiertes Licht in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Der Inhibitionsassay der Aurora-2-Aktivität wurde in einer Platte mit 96 Vertiefungen gemäß folgendem Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion: 8 μM biotinyliertes Peptid (4 Wiederholungen von LRRWSLG), 10 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 10 nM Aurora2, 10 μM Inhibitor in einem Endvolumen von 60 μl Puffer (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0, 125 mg/ml BSA, 3 μM Orthovanadat) wurden in jede Vertiefung einer 96 U-Bodenvertiefungsplatte gegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt, und biotinyliertes Peptid wurde durch Zugabe von 100 μl Kügelchensuspension eingefangen.
  • Schichtenbildung: 100 μl von CsCl2 7,5 M wurden in jede Vertiefung gegeben und eine Stunde stehen gelassen, bevor die Radioaktivität in dem Top-Count-Instrument gemessen wurde.
  • Ergebnisse: Daten wurden analysiert und als prozentuale Hemmung ausgedrückt, bezogen auf die Gesamtaktivität des Enzyms (=100%). Alle Verbindungen, die eine Hemmung ≥ 60% zeigten, wurden weiter analysiert, um die Wirksamkeit des Inhibitors durch die IC50-Berechnung zu untersuchen.
  • Das verwendete Protokoll war das gleiche wie oben beschrieben, außer daß eine serielle Verdünnung des Inhibitors angewandt wurde. Experimentelle Daten wurden durch nicht lineare Regression eingepaßt, unter Anwendung der folgenden Gleichung:
    Figure 00660001
    mit vb als der Basisliniengeschwindigkeit, v als der beobachteten Reaktionsgeschwindigkeit, v0 als der Geschwindigkeit in Abwesenheit von Inhibitoren und [I] als die Inhibitorkonzentration.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, geeignet für die Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel Menschen, kann über die üblichen Wege verabreicht werden, und der Dosierspiegel hängt ab vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg. Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung, angepaßt für die orale Verabreichung einer Verbindung mit der Formel (I), im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Dosis liegen, von 1- bis 5-mal täglich. Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z. B. intramuskulär, oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung entweder als einzelne Substanzen oder alternativ in Kombination mit bekannten Antikrebs-Behandlungen verabreicht werden, wie zum Beispiel Bestrahlungstherapie oder einem Chemotherapieregime in Kombination mit zytostatischen oder zytotoxischen Wirkstoffen, antibiotischen Wirkstoffen, Alkylierungsmitteln, Antimetabolit-Wirkstoffen, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Interferon-artigen Wirkstoffen, Cyclooxygenaseinhibitoren (z.B. COX-2-Inhibitoren), Metallomatrixproteaseinhibitoren, Telomeraseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, Anti-Wachstumsfaktor-Rezeptorwirkstoffen, Anti-HER-Wirkstoffen, Anti-EGFR-Wirkstoffen, Anti-Angiogenesewirkstoffen, Farnesyltransferaseinhibitoren, ras-raf-Signaltransduktionsweginhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, anderen cdks-Inhibitoren, Tubulinbindungsmitteln, Topoisomerase I-Inhibitoren, Topoisomerase II-Inhibitoren und dergleichen.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel Exemestan, Anastrozol, Letrozol, Fadrozol, Taxan, Formestan, Taxanderivaten, verkapselten Taxanen, CPT-11, Camptothecinderivaten, Anthracyclinglycosiden, z.B. Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin, Estramustinphosphat, Celecoxib, Tamoxifen, Raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin und dergleichen, wahlweise innerhalb liposomaler Formulierungen davon.
  • Wenn sie als feste Dosen formuliert werden, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosisbereichs, der oben beschrieben ist, und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb des anerkannten Dosierungsbereichs.
  • Verbindungen mit der Formel (I) können nacheinander mit bekannten Antikrebsmitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung, Verdünnungsmittel enthalten, zum Beispiel Lactose, Dextrose, Saccharose, Rohrzucker, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Schmiermittel, z.B. Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z.B., eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; sprudelnde Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Formulierungen können auf bekannte Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässerigen isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als Träger Propylenglykol enthalten.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-oberflächenaktives Mittel oder Lecithin.
  • Die folgenden Beispiele dienen hiermit dazu, die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen, ohne sie in irgendeiner Form einzuschränken.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele dienen hiermit dazu, die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen, ohne sie in irgendeiner Form einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • Ethyl 3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Diisopropylethylamino (3,26 ml, 19,5 mmol) und eine Lösung von Ethyl 3-(3-nitrophenyl)-pyrazol-4-carboxylat (2,5 g, 9,5 mmol) in Dimethylformamid DMF (12 ml) wurden zu einer Aufschlämmung von Tritylchloridharz (5 g, 1,27 mmol/g Ladung, 6,35 mmol, 1 Äqu.) in Dichlormethan (35 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang leicht gerührt und dann unter vermindertem Druck filtriert. Das Harz wurde in einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/Diethylamin 85:10:5 (100 ml) suspendiert, 20 Minuten lang gerührt und filtriert. Nach konsekutivem Waschen mit Dichlormetan (DCM), Methanol und Diethylether wurde es über Nacht in einem Ofen bei 35°C unter vermindertem Druck getrocknet, um 6g Harz zu ergeben.
  • Durch analoges Arbeiten unter Verwendung von 3-(4-Nitrophenyl)pyrazol-4-carboxylat wurde Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxylat gewonnen.
  • Beispiel 2
  • 3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Zu einer Suspension von Ethyl 3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxylat (6,4 g, 1 mmol/g Ladung) in 77 ml Methanol wurde Natriumhydroxid 35% (6,4 ml, 12 Äqu.) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 70°C 16 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Aufschlämmung unter vermindertem Druck filtriert und reichlich mit Methanol gewaschen, um das Natriumhydroxid zu verdünnen, das während der Reaktion präzipitiert war. Die Behandlung wurde noch dreimal wiederholt. Das Harz wurde danach mit Methanol, DCM, Diethylether gewaschen und bei 35°C unter Vakuum getrocknet, um 6 g von 3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carbonsäure zu ergeben.
  • Durch analoges Arbeiten unter Vewendung von Ethyl 3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxylat wurde so 3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carbonsäure gewonnen.
  • Beispiel 3
  • N-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid
  • Eine Lösung aus N-Hydroxybenzotriazol (1,35 g, 1 mmol) und o-Benzotriazol-1-yl-n,n,n',n'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (3,2 g, 1 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carbonsäure (2 g, 2 mmol) in 5 ml trockenem DMF hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde o-Aminophenol hinzugefügt, und die Endsuspension wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck filtriert, das Harz wurde reichlich mit DMF, DCM, MeOH und Diethylether gewaschen und bei 35°C unter Vakuum getrocknet.
  • Durch analoges Arbeiten unter Verwendung des geeigneten Anilinderivats wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    N-(3-Hydroxynaphtalen-2-yl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(3-Hydroxypyrid-2-yl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-4-methyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-chlor)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(2-Hydroxy-5-tbutylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-methyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(2-Hydroxynaphtalen-1-yl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-3,5-chlor-4-methyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-ethylsulfonyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-phenyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-3-isopropyl-6-methyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-6-methyl)phenyl]-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(3-Hydroxynaphtalen-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(3-Hydroxypyrid-2-yl)-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(2-Hydroxyphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-4-methyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-chlor)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(2-Hydroxy-5-tbutylphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-methyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-(2-Hydroxynaphtalen-1-yl)-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-3,5-chlor-4-methyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-ethylsulfonyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-5-phenyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-3-isopropyl-6-methyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid;
    N-[(2-Hydroxy-6-methyl)phenyl]-3-(4-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid.
  • Beispiel 4
  • 2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-y1]-1,3-benzoxazol
  • Tributylphosphin (2,5 ml, 10 mmol), gefolgt von Diethylazodicarboxylat (1,6 ml, 10 mmol), wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von N-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-carboxamid (2,1 g, 2 mmol, 1 Äqu.) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die braune Suspension wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Nach Filtern unter vermindertem Druck wurde das Harz mit Dimethylformamid (3x), DCM (3x), Methanol (3x) und Diethylether (3x) gewaschen und bei 35°C unter Vakuum getrocknet.
  • Durch analoges Arbeiten und ausgehend vom geeigneten Derivat, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3- oxazolo[4,5-b]pyridin;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazolo[4,5-b]pyridin;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol;
    2-[3-(4-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol.
  • Beispiel 5
  • 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyazol-4-yl]-1,3-benzoxazol
  • Eine Lösung von Zinn-(II) Chlorid monohydriert (6,6 g, 30 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von 2-[3-(3-Nitrophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol (2 g, 2 mmol) hinzugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach Filtern unter vermindertem Druck, wurde das Harz mit DMF (3x), DCM (3x), MeOH (3x) und Diethylether (3x) gewaschen und bei 35°C unter Vakuum getrocknet, um 6,5 g von 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol zu ergeben.
  • Durch Arbeiten in einem analogen Weg und durch Verwendung der geeigneten Nitroderivate aus Beispiel 4, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    • 2) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol;
    • 3) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazolo[4,5-b]pyridin;
    • 4) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 5) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol;
    • 6) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol;
    • 7) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5- methyl-1,3-benzoxazol;
    • 8) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol;
    • 9) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 10) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol;
    • 11) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol;
    • 12) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol;
    • 13) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 14) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol;
    • 15) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol;
    • 16) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazolo[4,5-b]pyridin;
    • 17) 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 18) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol;
    • 19) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol;
    • 20) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 21) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol;
    • 22) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol;
    • 23) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol;
    • 24) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol;
    • 25) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol;
    • 26) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol.
  • Beispiel 6
  • Zubereitung von N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl}phenyl}phenylacetamid
  • Eine Lösung von N-Methylmorpholin 855 μl, 0,05 mmol), Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) phosphoniumhexafluorphosphatcarbodiimid (260 mg, 0,05 mmol) und Phenylessigsäure (68 mg, 0,05 mmol) in 2 ml Dichlormethan (DCM) wurde für 30 Minuten gerührt und dann zu einer Suspension von 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol von Beispiel 5 (100 mg, 0,01 mmol) in DCM (1 ml) hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wurde für 20 Stunden bei 22°C gerührt, filtriert, mit DCM (3x), Methanol (3x) und Diethylether (3x) gewaschen, und unter Stickstoff-Fluß getrocknet.
  • 2 ml einer Lösung von TFA 10% in Dichlormethan wurden dann zu dem Harz hinzufügt und die resultierende rote Suspension wurde für 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Harz filtriert und zwei mal mit 1 ml DCM gewaschen. Die filtrierte Lösung wurde unter Stickstoff-Fluß verdampft, um 34 mg eines rohen Feststoffs zu ergeben, der durch präparative LC-MS gereinigt wurde, unter Verwendung der folgenden Bedingungen:
    Eluent A: wässerige Lösung von Trifluoressigsäure (0,01 v/v)
    Eluent B: Acetonitril
    Figure 00760001
    Fluß: 20 ml/m
    Säule: Waters SymmetryTM C18 19 × 0 mm
    Detektor: Massenspektrometer, Elektrosprayionisation, positiver Modus.
  • Ein Liquid Handler, ausgelöst durch den Massenspektrometer, sammelte automatisch die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 10 mg von N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid als ein farbloser Feststoff erhalten. [M+H]+ = 394. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 10, 3 (s, 1H), 3, 67 (s, 2H, CH3).
  • In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Verwenden der geeigneten Aminoderivate von Beispiel 5 und der geeigneten Carbonsäure:
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid.
    [M+H]+ = 408. 1H-NMR (DMSOd6, diagnostische Signale (ppm): 3.67 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid.
    (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 3.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-4-chlorphenylacetamid.
    [M+H]+ = 442. 1H-NMR (DMSOd6, diagnostische Signale (ppm): 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 3.64 (s, 2H).
  • N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-4-chlorphenylacetamid. [M+H)+ = 428. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 3.54 (s, 2H).
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]pehnyl}-2-methyl-propionamid.
    [M+H]+ = 360. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 2.41 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.12 (d, 6H).
    N-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]cyclopropancarboxamid.
    [M+H]+ = 358. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 13.5 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 0.8 (m, 4H).
    N-[3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]cyclopropancarboxamid. [M+H]+ = 358.
    1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).
    N-[3-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]cyclopropancarboxamid.
    [M+H]+ = 358. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 2.41 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 0.78 (m, 4H).
    N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-benzamide. [M+H]+ = 394. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 2.41 (s, 3H). N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid. [M+H]+ = 380.
    1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.94 (d, J=8.5, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H).
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid. [M+H]+ = 394.
    1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 2.41 (s, 3H).
    N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid. [M+H]+ = 410. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.7 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid.
    [M+H]+ = 424. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm); 3.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
    N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid. [M+H]+ = 424. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
    N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]pehnyl}-2-methylpropionamid [M+H]+ = 346.
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid. [M+H]+ = 394.
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-2-methyl-propionamid. [M+H]+ = 360.
    N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-2-methylpropionamid [M+H]+ = 346.
    N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl] cyclopropancarboxamid. [M+H]+ = 344.
    N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid. [M+H]+ = 380.
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-3-methoxybenzamid. [M+H]+ = 410.
    N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-4-chlorphenylacetamid. [M+H]+ = 928.
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]pehnyl}-4-chlorphenylacetamid. [M+H]+ = 442.
  • Beispiel 7
  • Zubereitung einer Bibliothek von N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenylamiden
  • Eine kombinatorische Bibliothek von 3874 N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenylamiden wurde erhalten durch Aufteilen und Reagieren, gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 6, der 26 Harze, die in Beispiel 5 zubereitet wurden, mit den 149 Carbonsäuren der Formel (IX), die in Tabelle II gezeigt sind.
  • Beispiel 8
  • N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff
  • Benzylisocyanat (123 μl, 0,10 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol von Beispiel 5 (100 mg, 0,01 mmol) in DCM (1 ml) hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wurde für 20 Stunden bei 22°C gerührt, filtriert, mit DCM (3x), MeOH (3x) und Et2O (3x) gewaschen und unter Stickstoff-Fluß getrocknet.
  • 2 ml einer Lösung von TFA 10% in DCM wurde dann zu dem Harz hinzugefügt und die resultierende rote Suspension wurde für 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Harz filtriert und zwei mal mit 1 ml DCM gewaschen. Die filtrierte Lösung wurde unter Stickstoff-Fluß verdampft, um 32 mg eines rohen Feststoffs zu ergeben, der durch präparative LC-MS gereinigt wurde, unter Verwendung der folgenden Bedingungen:
    Eluent A: wässerige Lösung von Trifluoressigsäure (0,01 v/v)
    Eluent B: Acetonitril
    Figure 00790001
    Fluß: 20 ml/m
    Säule: Waters SymmetryTM C18 19 × 0 mm
    Detektor: Massenspektrometer, Elektrosprayionisation, positiver Modus.
  • Ein Liquid Handler, ausgelöst durch den Massenspektrometer, sammelte automatisch die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten. Nach Verdampfung des Lösungsmittels von 14 mg N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff (farbloser Feststoff, [M+H]+ = 409) wurde erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.74 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 4.31 (d, J=6Hz, 2H).
  • Analog, wurde die folgenden Verbindungen durch die Verwendung der geeigneten Aminoderivate aus Beispiel 5 und des geeigneten Isocyanats zubereitet:
    N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff [M+H]+ = 409. 1H-
    NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.8 (d, J=8.6 Hz), 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H).
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff. [M+H]+ = 423. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.7 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.5 (d, J=6.6Hz, 2H), 6.8 (t, 1H), 4.3 (d, 1H), 2.41 (s, 3H).
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff. [M+H]+ = 423. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 4.28 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff. [M+H]+ = 409. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7.54 (d, J=8Hz, 1H), 6.95 (t, 1=7.3Hz, 1H), 2.41 (s.3H).
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff. [M+H]+ = 409.
    N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff [M+H]+ = 395.
    N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}- N'-benzylharnstoff [M+H]+ = 409
  • Beispiel 9
  • Zubereitung einer Bibliothek von N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-]phenylharnstoffen
  • Eine kombinatorische Bibliothek von 3172 N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-2-yl]phenylharnstoffen wurde erhalten durch aufteilen und Reagieren, gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 8, der 26 Harze, die in Beispiel 5 hergestellt wurden, mit den 122 Isocyanaten der Formel (XI), die in Tabelle III gezeigt sind.
  • Beispiel 10
  • N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid
  • Eine Lösung von Diisopropylethylamin (103 μl, 0,06 mmol) und Tosylchlorid (0,06 mmol) in 2 ml DCM wurde zu einer Suspension des Harzes 6 hinzugefügt (100 mg, 0,01 mmol) in DCM (1 ml). Die erhaltene Suspension wurde für 20 Stunden bei 22°C gerührt, filtriert, mit DCM, MeOH und Et2O gewaschen, und unter Stickstoff-Fluß getrocknet. 2 ml einer Lösung von TFA 10% in DCM wurde dann zu dem Harz hinzugefügt und die resultierende rote Suspension wurde für 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Harz filtriert und zwei mal mit 1 ml DCM gewaschen. Die filtrierte Lösung wurde unter Stickstoff-Fluß verdampft, um 21 mg eines rohen Feststoffs zu ergeben, der durch präparative LC-MS unter Verwendung der folgenden Bedingungen gereinigt wurde:
    Eluent A: wässerige Lösung von Trifluoressigsäure (0,01 v/v)
    Eluent B: Acetonitril
    Figure 00810001
    Fluß: 20 ml/m
    Säule: Waters SymmetryTM C18 19 × 50 mm
    Detektor: Massenspektrometer, Elektrosprayionisation, positiver Modus.
  • Ein Liquid Handler, ausgelöst durch den Massenspektrometer, sammelte automatisch die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 10 mg von N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid (farbloser Feststoff, [M+H]+ = 430) erhalten. 1H-NMR (DMSOd6), diagnostische Signale (ppm): 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
  • In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Verwenden der geeigneten Aminoderivate von Beispiel 5 und dem geeigneten Sulfonylchlorid.
    N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid. [M+H]+ = 444.
    N-{4-[4-(4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid. [M+H]+ = 430.
    N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-pyrazol-3-yl]phenyl}tolunsulfonamid. [M+H]+ = 444.
  • Beispiel 11
  • Zubereitung einer Bibliothek von N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]sulfonamide
  • Eine kombinatorische Bibliothek von 2184 N-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]sulfonamiden wurde erhalten durch Aufteilen und Reagieren, entsprechend dem Verfahren, das in Beispiel 10 beschrieben wurde, der 26 Harze, die in Beispiel 5 hergestellt wurden, mit den 84 Sulfonylchloriden von Formel (X), die in Tabelle IV gezeigt sind.

Claims (41)

  1. Verwendung einer Verbindung, die ein Oxazolyl-Pyrazolderivat ist, dargestellt durch die folgende Formel (I)
    Figure 00830001
    worin: R folgendes darstellt: ein Wasserstoffatom; eine gerade oder verzweigte C1-C8 Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8 Alkenylgruppe; ein Aryl oder eine Aryl C1-C6 Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6 Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe, wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl C1-C6 Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus: i) Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Oxogruppen (=O); ii) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertes Alkyl; iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; iv) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; v) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkylthio oder Alkylsulfonyl, Arylthio oder Arylsulfonyl; vi) C3-C6 Cycloalkyl; vii) Amino, C1-C6 Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino; viii) C1-C6 Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; ix) C1-C6 Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino; x) Carboxy, C1-C6 Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy; Y ist eine Einfachbindung oder eine divalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); C ist Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Arylgruppen; worin "Aryl" bei jedem Vorkommen Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, verursacht durch und/oder assoziiert mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität.
  2. Die Verwendung von Anspruch 1, worin die Erkrankung, welche verursacht wird durch und/oder assoziiert ist mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität, gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Zell-proliferativen Erkrankungen, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmun-Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  3. Die Verwendung von Anspruch 2, worin der Krebs gewählt ist aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, haematopoietischen Tumoren myeloischer oder lymphoidischer Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderoma pigmentosum, Keratoxanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  4. Die Verwendung von Anspruch 2, worin die Zell-proliferative Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis polyposis, Neurofibromatosis, Psoriasis, glatte Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  5. Die Verwendung von Anspruch 1, die Tumorangiogenese und Metastasenhemmung bereitstellt.
  6. Die Verwendung von Anspruch 1, die weiter das Unterziehen des Säugetiers, das es benötigt, einer Strahlungstherapie oder einem Chemotherapie-Regime in Kombination mit mindestens einem zytostatischen oder zytotoxischen Wirkstoff umfasst.
  7. Die Verwendung von Anspruch 1, worin das Säugetier, das es benötigt, ein Mensch ist.
  8. Die Verwendung von Anspruch 1, worin in Formel (I) Y eine Carbonyl (>C=O) Gruppe ist.
  9. Die Verwendung von Anspruch 1, worin in Formel (I) Y eine Aminocarbonyl (-NHCO-) Gruppe ist.
  10. Die Verwendung von Anspruch 1, worin in Formel (I) Y eine Sulfonyl (-SO2-) Gruppe ist.
  11. Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Proteinkinaseaktivität, welche das In Kontakt bringen der Kinase mit einer wirksamen Menge der Verbindung umfaßt.
  12. Eine Verbindung, welche ein Oxazolyl-Pyrazolderivat ist, dargestellt durch die folgende Formel (I):
    Figure 00860001
    worin R ein Wasserstoffatom darstellt; eine gerade oder verzweigte C1-C8 Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8 Alkenylgruppe; eine Aryl- oder Aryl C1-C6 Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6 Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe, wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl C1-C6 Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus: i) Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Oxogruppen (=O); ii) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertes Alkyl; iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, welche 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; iv) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; v) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkylthio oder Alkylsulfonyl, Arylthio oder Arylsulfonyl; vi) C3-C6 Cycloalkyl; vii) Amino, C1-C6 Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino; viii) C1-C6 Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; ix) C1-C6 Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino; x) Carboxy, C1-C6 Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy; Y eine Einfachbindung oder eine divalente Gruppe ist, gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); C Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Hetercyclus ist, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkoxy-, Alkylsulfphonyl- oder Arylgruppen; worin "Aryl" bei jedem Vorkommen Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Die Verbindung von Anspruch 12, worin R gewählt ist aus geradem oder verzweigtem C1-C8 Alkyl oder C2-C6 Alkenyl, Aryl, Aryl C1-C6 Alkyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, gesättigem oder ungesättigtem C3-C6 Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy, wahlweise weiter kondensiert, wie in Anspruch 12 definiert, oder wahlweise benzokondensiertem 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclus, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon das wahlweise substituiert ist wie in Anspruch 12 definiert; Y ist eine divalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); und C ein Benzen- oder ein Naphthalenring ist, oder es ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei jedes davon das wahlweise weiter substituiert ist wie in Anspruch 12 definiert.
  14. Die Verbindung von Anspruch 13, worin R ein gerades oder verzweigtes C1-C8 Alkyl oder C2-C6 Alkenyl, Phenyl, Phenyl C1-C6 Alkyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Fluoren-9-yl, Cyclohexyl, Cyclohexyloxy, Cyclohexenyl, Tetrahydronaphthyl, Piperidin oder Tetrahydrochinolin ist; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist wie in Anspruch 12 definiert; Y ist eine divalente Gruppe, gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2-); und C ist ein Benzen-, Naphthalen- oder Pyridinring, wobei jeder davon wahlweise weiter substituiert ist wie in Anspruch 12 definiert.
  15. Die Verbindung von Anspruch 12, worin Y eine Carbonyl (>C=O) Gruppe ist.
  16. Die Verbindung von Anspruch 12, worin Y eine Aminocarbonyl (-NHCO-) Gruppe ist.
  17. Die Verbindung von Anspruch 12, worin Y eine Sulfonyl (-SO2-) Gruppe ist.
  18. Die Verbindung von Anspruch 12, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff; 2. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff; 3. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff; 4. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff; 5. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff; 6. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff; 7. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff; 8. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff; 9. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff; 10. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff; 11. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff; 12. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid; 13. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid; 14. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid; 15. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid; 16. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid; 17. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid; 18. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid; 19. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid; 20. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid; 21. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid; 22. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid; 23. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid; 24. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid; 25. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid; 26. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid; 27. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid; 28. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} picolinamid; 29. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}p-tolylacetamid; 30. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid; 31. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid; 32. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid; 33. N-{4-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid; 34. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff; 35. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff; 36. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff; 37. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff; 38. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff; 39. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff; 40. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff; 41. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff; 42. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff; 43. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff; 44. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff; 45. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid; 46. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid; 47. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} toluensulfonamid; 48. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid; 49. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid; 50. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid; 51. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid; 52. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid; 53. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid; 54. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid; 55. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} dicyclohexylacetamid; 56. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid; 57. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid; 58. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid; 59. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid; 60. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid; 61. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid; 62. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}(p-tolyl)acetamid; 63. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid; 64. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid; 65. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid; 66. N-{3-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid; 67. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}9-fluorencarboxamid; 68. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid; 69. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(aminocarbonyl)-1-cyclopropancarboxamid; 70. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(p-tolyl)-1-cyclopentancarboxamid; 71. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamid; 72. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-cyanocyclopropancarboxamid; 73. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-methylcyclopropan-1-carboxamid; 74. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-naphthalenamid; 75. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-phenyl-1-cyclopropancarboxamid; 76. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(2-methoxyethoxy)acetamid; 77. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-chlorbenzoyl)benzamid; 78. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-nitrophenyl)propionamid; 79. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid; 80. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid; 81. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarboxamid; 82. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid; 83. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethyl-4-pentenamid; 84. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl} 2,2-dimethylhexanamid; 85. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,3-dichlorphenoxyacetamid; 86. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4,6-trimethoxyphenylacetamid; 87. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4-dichlorphenylacetamid; 88. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dibrombenzamid; 89. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dimethoxybenzamid; 90. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid; 91. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,6-dimethylbenzamid; 92. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-acetamido-5-brombenzamid; 93. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-acetoxypropionamid; 94. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-benzyloxyphenylacetamid; 95. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-biphenylcarboxamid; 96. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-brom-4-fluorbenzamid; 97. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-chlor-4-methylsulfonylbenzamid; 98. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-fluor-6-jodbenzamid; 99. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-fluorbenzamid; 100. N-{4-[4-(6-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-ketobutyramid; 101. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-methoxypropionamid; 102. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramid; 103. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-naphthalenamid; 104. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid; 105. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-methoxyphenyl)propionamid; 106. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(2-thenoyl)-propionamid; 107. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(diethylamino)propionamid, 108. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(methylsulfonyl)benzamid; 109. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-(phenylsulfonyl)propionamid; 110.N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4,5-trimethoxybenzamid; 111. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4-diethoxybenzamid; 112. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,4-dimethoxybenzamid; 113. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,5-diacetamidobenzamid; 114. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3,5-dibrombenzamid; 115. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-acetoxybenzamid; 116. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-brombenzamid; 117. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-chlor-2-methylbenzamid; 118. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-cyanobenzamid; 119. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-fluorphenylacetamid; 120. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methoxycyclohexancarboxamid; 121. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3- methyl-1-cyclohexancarboxamid; 122. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methylthiopropionamid; 123. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-pyridinpropionamid; 124. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyramid; 125. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(dimethylamino)phenylacetamid; 126. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(tert-butoxymethyl)benzamid; 127. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4,5-dibromthiophen-2-carboxamid; 128. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamido-3-nitrobenzamid; 129. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamidobutyramid; 130. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-biphenylcarboxamid; 131. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-fluorbenzamid; 132. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-methylbenzamid; 133. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-3-methylbenzamid; 134. N-{4-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-carboxybenzensulfonamid; 135. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid; 136. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid; 137. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-diethylaminobenzamid; 138. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid; 139. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid; 140. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid; 141. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodphenylacetamid; 142. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid; 143. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid; 144. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid; 145. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid; 146. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid; 147. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-benzoylpentanamid; 148. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid; 150. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid; 150. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid; 151. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid; 152. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid; 153. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphthalenamid; 154. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid; 155. N-{4-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid; 156. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff; 157. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff; 158. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3- yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff; 159. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff; 160. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff; 161. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff; 162. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff; 163. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff; 164. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff; 165. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff; 166. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff; 167. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid; 168. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid; 169. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid; 170. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid; 171. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid; 172. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid; 173. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid; 174. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid; 175. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid; 176. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid; 177. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid; 178. N-{4-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid; 179. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid; 180. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}mentyloxyacetamid; 181. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid; 182. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid; 183. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid; 184. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}p-tolylacetamid; 185. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid; 186. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid; 187. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid; 188. N-{4-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid; 189. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid; 190. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid; 191. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-diethylaminobenzamid; 192. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid, 193. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid; 194. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid; 195. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3- yl]phenyl}4-jodphenylacetamid; 196. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid; 197. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid; 198. N-{4-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid; 199. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid; 200. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid; 201. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-benzoylpentanamid; 202. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid; 203. N-{4-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid; 204. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid; 205. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid; 206. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid; 207. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphthalenamid; 208. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid; 209. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid; 210. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}9-fluorencarboxamid; 211. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid; 212. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(aminocarbonyl)-1-cyclopropancarboxamid; 213. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-(p-tolyl)-1-cyclopentancarboxamid; 214. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamid; 215. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-cyanocyclopropancarboxamid; 216. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-methylcyclopropan-1-carboxamid; 217. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-naphthalenamid; 218. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}1-phenyl-1-cyclopropancarboxamid; 219. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(2-methoxyethoxy)acetamid; 220. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-chlorbenzoyl)benzamid; 221. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-nitrophenyl)propionamid; 222. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid; 223. N-{4-[4-(4-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid; 224. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2-(benzyloxycarbonylamino)cyclohexancarboxamid; 225. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid; 226. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethyl-4-pentenamid; 227. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,2-dimethylhexanamid; 228. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,3-dichlorphenoxyacetamid; 229. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4,6-trimethoxyphenylacetamid; 230. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,4-dichlorphenylacetamid; 231. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dibrombenzamid; 232. N-{4-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}2,5-dimethoxybenzamid; 233. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid; 234. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dimethylbenzamid; 235. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetamido-5-brombenzamid; 236. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetoxypropionamid; 237. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-benzyloxyphenylacetamid; 238. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-biphenylcarboxamid; 239. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-brom-4-fluorbenzamid; 240. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-chlor-4-methylsulfonylbenzamid; 241. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-fluor-6-jodbenzamid; 242. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-fluorbenzamid; 243. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-methoxypropionamid; 244. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramid; 245. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-naphthalenamid; 246. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid; 247. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(2-methoxyphenyl)propionamid; 248. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(2-thenoyl)-propionamid; 249. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(diethylamino)propionamid; 250. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(methylsulfonyl)benzamid; 251. N-[4-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-(phenylsulfonyl)propionamid; 252. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4,5-trimethoxybenzamid; 253. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4-diethoxybenzamid; 254. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,4-dimethoxybenzamid; 255. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,5-diacetamidobenzamid; 256. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3,5-dibrombenzamid; 257. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-acetoxybenzamid; 258. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-brombenzamid; 259. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-chlor-2-methylbenzamid; 260. N-[4-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]3-cyanobenzamid; 261. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-fluorphenylacetamid; 262. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methoxycyclohexancarboxamid; 263. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methyl-1-cyclohexancarboxamid; 264. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-methylthiopropionamid; 265. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}3-pyridinpropionamid; 266. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyramid; 267. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(dirnethylamino)phenylacetamid; 268. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-(tert- butoxymethyl)benzamid; 269. N-{3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4,5-dibromthiophen-2-carboxamid; 270. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamido-3-nitrobenzamid; 271. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-acetamidobutyramid; 272. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-biphenylcarboxamid; 273. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-fluorbenzamid; 274. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-2-methylbenzamid; 275. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-brom-3-methylbenzamid; 276. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-carboxybenzensulfonamid; 277. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff; 278. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff; 279. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff; 280. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff; 281. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff; 282. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff; 283. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff; 284. N-{3-[4-(5-Chlor-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff; 285. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff; 286. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff; 287. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff; 288. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid; 289. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid; 290. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid; 291. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid; 292. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid; 293. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid; 294. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid; 295. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid; 296. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid; 297. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid; 298. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid; 299. N-{3-[4-(5-Methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid; 300. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}isoxazol-5-carboxamid; 301. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}menthyloxyacetamid; 302. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}nicotinamid; 303. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}phenylacetamid; 304. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}picolinamid; 305.N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3- yl]phenyl}p-tolylacetamid; 306. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}succinamid; 307. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}tert-butylacetamid; 308. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-acetamid; 309. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}thiophen-3-carboxamid; 310. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-chlor-alpha-methylphenylacetamid; 311. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-cyanobenzamid; 312. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-diethylaminobenzamid; 313. N-{3-[4-(5-Tertbutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-dimethylaminobutyramid; 314. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-ethoxyphenylacetamid; 315. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodbenzamid; 316. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-jodphenylacetamid; 317. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-isopropylphenoxyacetamid; 318. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}4-methyl-3-nitrobenzamid, 319. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-(2-thienyl)pentanamid; 320. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5,6-dichlornicotinamid; 321. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-acetamido-2-nitrobenzamid; 322. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-benzoylpentanamid; 323. N-{3-[4-(5,7-Chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-brom-3-pyridylacetamid; 324. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-chlorthianaphthen-3-acetamid; 325. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxamid; 326. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylhexanamid; 327. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}5-methylisoxazol-4-carboxamid; 328. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-acetoxy-2-naphthalenamid; 329. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}6-cyanonicotinamid; 330. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}7-chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carboxamid; 331. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-methylharnstoff; 332. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-ethylharnstoff; 333. N-{3-[4-(5-Ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-isopropylharnstoff; 334. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-phenylharnstoff; 335. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-chlorphenylharnstoff; 336. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-fluorphenylharnstoff; 337. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,4-fluorphenylharnstoff; 338. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-benzylharnstoff; 339.N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-4-methoxyphenylharnstoff; 340.N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-2,6-dimethylphenylharnstoff; 341. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}-N'-3-methoxyphenylharnstoff; 342. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzensulfonamid; 343. N-{3-[4-(5-Phenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}methansulfonamid; 344. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}toluensulfonamid; 345. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}ethansulfonamid; 346. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}acetamid; 347. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}benzamid; 348. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}chromon-3-carboxamid; 349. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cis-2-(2-thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarboxamid; 350. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxamid; 351. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}cyclopentancarboxamid; 352. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}dicyclohexylacetamid; 353. N-{3-[4-(4-Methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl}diphenylacetamid; 354. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]isoxazol-5-carboxamid; 355. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]menthyloxyacetamid; 356. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]nicotinamid; 357. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]phenylacetamid; 358. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]picolinamid; 359. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]p-tolylacetamid; 360. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]succinamid; 361. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]tert-butylacetamid; 362. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]thiophen-3-acetamid; 363. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]thiophen-3-carboxamid; 364. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(2-methoxyethoxy)acetamid; 365. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-chlorbenzoyl)benzamid; 366. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-nitrophenyl)propionamid; 367. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(4-pyridyl)thiazol-4-carboxamid; 368. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carboxamid; 369. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarboxamid; 370. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2,3,3-tetramethylcyclopropancarboxamid; 371. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2-dimethyl-4-pentenamid; 372. N-[3-[4-(1,3-Oxazol[4,5-b]pyridin2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,2-dimethylhexanamid; 373. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,3-dichlorphenoxyacetamid; 374. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,4,6-trimethoxyphenylacetamid; 375. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,4-dichlorphenylacetamid; 376. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,5-dibrombenzamid; 377. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,5-dimethoxybenzamid; 378. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3- yl]phenyl]2,6-dichlorpyridin-4-carboxamid; 379. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2,6-dimethylbenzamid; 380. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetamido-5-brombenzamid; 381. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-acetoxypropionamid; 382. N-[3-[4-(1,3-Naphth[2,3-d]oxazol-2-yl)pyrazol-3-yl]phenyl]2-benzyloxyphenylacetamid.
  19. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: a) Reagieren der Verbindung von Formel (II) mit einem geeigneten Stickstoff-Pyrazol-Schutzmittel oder einem festen Träger
    Figure 01090001
    so daß eine Verbindung der folgenden Formel (III) erhalten wird
    Figure 01090002
    worin Q das Stickstoff-Pyrazol-Schutzmittel oder ein fester Träger ist; b) Reagieren der Verbindung von Formel (III) unter basischen Bedingungen so daß die Verbindung von Formel (IV) erhalten wird
    Figure 01090003
    worin Q wie oben definiert ist, c) Reagieren der Verbindung von Formel (IV) mit einem Derivat der folgenden Formel (V)
    Figure 01100001
    so daß eine Verbindung von Formel (VI) erhalten wird
    Figure 01100002
    worin Q und C wie oben definiert sind, d) Reagieren der Verbindung von Formel (VI) mit einem geeigneten Azodicarboxylatderivat und einem Phosphin so daß die Verbindung von Formel (VII) erhalten wird
    Figure 01100003
    worin Q und C wie oben definiert sind, e) Reduzieren der Verbindung von Formel (VII) so daß die Verbindung von Formel (VIII) erhalten wird
    Figure 01100004
    worin Q und C wie oben definiert sind; f) Reagieren der Verbindung von Formel (VIII) mit irgendeiner der Verbindungen von Formel (IX), (X) oder (XI) R-COX (IX), R-SO2X' (X), R-NCO (XI)worin R wie oben definiert ist, X ist Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe und X' ist eine geeignete Abgangsgruppe, so daß die Verbindung von Formel (XII) erhalten wird
    Figure 01110001
    worin R, Q und C wie oben definiert sind und Y ist eine divalente Gruppe gewählt aus (>C=O), (-SO2-) oder (-NHCO-); oder alternativ Reagieren unter reduktiven Bedingungen der Verbindung von Formel (VIII) mit einem geeigneten Aldehyd- oder Ketonderivat von Formel (XIII) R'-CO-R'' (XIII)worin R' und R'' die Bedeutung haben, die für R angegeben wurde, vorausgesetzt dass sie nicht beide Wasserstoffatome sind, um die Verbindung von Formel (XII) zu erhalten, worin Q und C wie oben definiert sind, Y ist eine Einfachbindung und R ist eine Gruppe -CH(R') (R''); oder alternativ Reagieren der Verbindung von Formel (VIII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in der Anwesenheit von Ammoniak, so daß die Verbindung von Formel (XII) erhalten wird, worin Q und C wie oben definiert sind, Y ist Aminocarbonyl (-NHCO-) und R ist Wasserstoff; g) Entschützen der Verbindung von Formel (XII) unter sauren Bedingungen, so daß die Verbindung von Formel (I) erhalten wird, und wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung von Formel (I) und/oder in ein Salz davon.
  20. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt a) Q eine geeignete Stickstoff-Pyrazol-Schutzgruppe oder ein fester Träger ist, gewählt aus tert-Butoxycarbonyl (BOC), di-tert-Butyldicarbonat, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyamino)-2-phenylacetonitril, Chlortriphenylmethan, Trityl, einem Tritylchloridharz oder einem Chlortritylchloridharz.
  21. Das Verfahren von Anspruch 20, worin das Tritylchlorid- oder Chlortritylchloridharz ein Polystyrenharz ist.
  22. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt b) basische Bedingungen die Verwendung von Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid umfassen.
  23. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt d) das Azodicarboxylatderivat gewählt ist aus Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder di-tert-Butylazodicarboxylat.
  24. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt d) das Phosphin gewählt ist aus Triphenylphosphin, tri-n-Butylphosphin, Tricyclohexylphosphin oder Triethylphosphin.
  25. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt e) die Verbindung von Formel (VII) umgewandelt wird in das entsprechende Aminoderivat von Formel (VIII) in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels gewählt aus Zinn (II) Chlorid; Natriumborhydrid, Natriumdithionit, Ammoniumformiat oder Chrom (II) Chlorid.
  26. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt f) die Verbindung von Formel (VIII) mit einer Verbindung von Formel (IX) reagiert wird, worin X Hydroxy, Chlor oder Brom ist.
  27. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt f) die Verbindung von Formel (VIII) mit einer Verbindung von Formel (X) reagiert wird, worin X' Chlor oder Brom ist.
  28. Das verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt f) die Verbindung von Formel (VIII) mit der Verbindung von Formel (XIII) unter reduktiven Bedingungen reagiert wird, umfassend die Verwendung von Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid.
  29. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt f) die Verbindung von Formel (VIII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel reagiert wird, gewählt aus Trisphosgen oder Trichlormethylchlorformiat in der Anwesenheit von Ammoniak.
  30. Das Verfahren von Anspruch 19, worin in Schritt g) die sauren Bedingungen die Verwendung von einer Säure, gewählt aus Chlorwasserstoff-, Trifluoressig-, Methansulfon-, oder p-Toluensulfonsäure, oder von einem sauren Ionenaustauscherharz umfassen.
  31. Die Verbindung von Formel (VIII) wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
    Figure 01130001
    worin C wie in Anspruch 12 definiert ist und worin Q eine Stickstoff-Pyrazol-Schutzgruppe oder ein fester Träger ist.
  32. Eine Sammlung von zwei oder mehreren Verbindungen gewählt aus Oxazolyl-Pyrazolderivaten der Formel (I)
    Figure 01130002
    worin R ein Wasserstoffatom darstellt; eine gerade oder verzweigte C1-C8 Alkylgruppe; eine gerade oder verzweigte C2-C8 Alkenylgruppe; eine Aryl- oder Aryl C1-C6 Alkylgruppe; eine gesättigte oder ungesättigte C3-C6 Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe wahlweise weiter kondensiert mit 1 oder 2 Benzenringen; oder es ist eine wahlweise benzokondensierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heterocyclyl C1-C6 Alkylgruppe, welche 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jede der oben definierten R-Gruppen wahlweise weiter substituiert ist durch ein oder mehrere Gruppen gewählt aus: i) Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Oxogruppen (=O); ii) geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, Alkoxyalkyl oder perfluoriertem Alkyl; iii) Aryl oder 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen, welche 1 oder 2 Heteroatome haben, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; iv) geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, Alkoxyalkyloxy, Arylalkyloxy oder Aryloxy, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; v) gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkylthio oder Alkylsulfonyl, Arylthio oder Arylsulfonyl; vi) C3-C6 Cycloalkyl; vii) Amino, C1-C6 Alkylamino, Dialkylamino oder Arylamino; viii) C1-C6 Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, wahlweise substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl oder Alkoxy; ix) C1-C6 Alkylcarbonylamino, Alkyloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Aryloxycarbonylamino; x) Carboxy, C1-C6 Alkylcarbonyloxy oder Arylcarbonyloxy; Y ist eine Einfachbindung oder eine divalente Gruppe gewählt aus Carbonyl (>C=O), Aminocarbonyl (-NHCO-) oder Sulfonyl (-SO2); C ist Benzen, Naphthalen oder ein wahlweise benzokondensierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, welcher 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch ein oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl- oder Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Arylgruppen; worin bei jedem Vorkommen "Aryl" Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl ist; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  33. Eine Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, welche erhältlich ist durch ein kombinatorisches chemisches Verfahren umfassend das Reagieren von irgendwelchen Aminoderivaten der Formel (VIII) mit irgendeinem der Carbonsäurederivate von Formel (IX), und durch anschließendes Verarbeiten wie bei dem Verfahren von Anspruch 19, worin die Derivate der Formel (VIII) die folgenden sind: 1. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol 2. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol 3. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazol[4,5-b]pyridin 4. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol 5. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol 6. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol 7. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-methyl-1,3-benzoxazol 8. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol 9. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol 10. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol 11. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol 12. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol 13. 2-[3-(3-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol 14. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-benzoxazol 15. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[2,3-d]oxazol 16. 2-[3-(4-Rminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazol[4,5-b]pyridin 17. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-6-methyl-1,3-benzoxazol 18. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-chlor-1,3-benzoxazol 19. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-tbutyl-1,3-benzoxazol 20. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-methyl-1,3-benzoxazol 21. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-naphth[1,2-d]oxazol 22. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5,7-chlor-6-methyl-1,3-benzoxazol 23. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-ethylsulfonyl-1,3-benzoxazol 24. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1,3-benzoxazol 25. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-7-isopropyl-1,3-benzoxazol 26. 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-tritylpolystyren-1H-pyrazol-4-yl]-4-methyl-1,3-benzoxazol und die Carbonsäurederivate der Formel (IX) sind folgende: 1. 9-Fluorencarbonsäure; 2. 1-Phenyl-1-cyclopropancarbonsäure; 3. 1-Methylcyclopropan-1-carbonsäure; 4. Cyclobutancarbonsäure; 5. Cyclopentancarbonsäure; 6. (-)-Menthoxyessigsäure; 7. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoesäure; 8. 2-Fluorbenzoesäure; 9. 2,5-Dimethoxybenzoesäure; 10. 2-Biphenylcarbonsäure; 11. 2-(4-Chlorbenzoyl)benzoesäure; 12. 2,6-Dimethylbenzoesäure; 13. 3-Cyanobenzoesäure; 14. 3-Brombenzoesäure; 15. 3,4-Dimethoxybenzoesäure; 16. 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure; 17. 3,4-Diethoxybenzoesäure; 18. 4-Cyanobenzoesäure; 19. 4-Jodbenzoesäure; 20. 4-Diethylaminobenzoesäure; 21. 4-Biphenylcarbonsäure; 22. 3-Methyl-2-oxovaleriansäure; 23. Brenztraubensäure; 24. 2-Methylvaleriansäure; 25. tert-Butylessigsäure; 26. 3-(2-Methoxyphenyl)propionsäure; 27. 5-Nitro-2-furancarbonsäure; 28. 1-Naphthoesäure; 29. 2-Naphthoesäure; 30. 2-Ketobuttersäure; 31. Pivalinsäure; 32. 2,2-Dimethylbuttersäure; 33. Diphenylessigsäure; 34. N,N-Dimethylglycin; 35. 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure; 36. Phenylessigsäure; 37. 2,4-Dichlorphenylessigsäure; 38. 3-Fluorphenylessigsäure; 39. 4-Ethoxyphenylessigsäure; 40. p-Tolylessigsäure; 41. 4-Pentinsäure; 42. Mono-Methylglutarat; 43. Mono-Methyladipat; 44. 6-Acetamidohexansäure; 45. 1-Pyroglutaminsäure; 46. 3-Furancarbonsäure; 47. Thiophen-3-carbonsäure; 48. Thiophen-3-essigsäure; 49. Nicotinsäure; 50. Nalidixinsäure; 51. 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoesäure; 52. 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure; 53. 3-Nitrobenzoesäure; 54. 3-Nitrophenylessigsäure; 55. 4-Carboxybenzensulfonamid; 56. Bernsteinsäure; 57. N-(4-Nitrobenzoyl)-beta-alanin; 58. 3-(Phenylsulfonyl)propionsäure; 59. 2,2,3,3-Tetramethylcyclopropancarbonsäure; 60. 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure; 61. 2,2-Dimethyl-4-pentensäure; 62. 3-(Diethylamino)propionsäurehydrochlorid; 63. 4-Dimethylaminobuttersäurehydrochlorid; 64. 4-Isopropylphenoxyessigsäure; 65. 5-Benzoylpentansäure; 66. 4-Acetamido-3-nitrobenzoesäure; 67. D-Campholsäure; 68. 2,5-Dibrombenzoesäure; 69. 3-Acetoxybenzoesäure; 70. 2,4,6-Trimethoxyphenylessigsäure; 71. 2-Benzyloxyphenylessigsäure; 72. (3,5-Dimethoxyphenyl)essigsäure; 73. 2-Nitrophenoxyessigsäure; 74. Chromon-3-carbonsäure; 75. N-Acetyl-4-fluor-dl-phenylalanin; 76. N-M-Tolylphthalamidsäure; 77. 4-Acetamidobuttersäure; 78. 3-(2-Thenoyl)-propionsäure; 79. 3,5-Diacetamidobenzoesäure; 80. 5-Acetamido-2-nitrobenzoesäure; 81. Essigsäure; 82. 5-Methylhexansäure; 83. N-Benzoyl-β-alanin; 84. 4-Brom-3-methylbenzoesäure; 85. 4,5-Dibromthiophen-2-carbonsäure; 86. 2-Acetamido-5-brombenzoesäure; 87. 4-Brom-2-methylbenzoesäure; 88. 2-Fluor-6-jodbenzoesäure; 89. 2-Furanglyoxylsäure; 90. N,N-Dimethylbernsteinsäure; 91. 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäure; 92. 4-Chlor-alpha-methylphenylessigsäure; 93. 1-p-Tolyl-1-cyclopentancarbonsäure; 94. Picolinsäurehydrochlorid; 95. 3,5-Dibrombenzoesäure; 96. 5-Chlorthianaphthen-3-essigsäure; 97. 2-Nitrothiophen-4-carbonsäure; 98. 3-Chlor-2-methylbenzoesäure; 99. 2-Brom-4-fluorbenzoesäure; 100. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure; 101. Fenbufen; 102. Indoprofen; 103. Chrysanthem-monocarbonsäure; 104. 6-Acetoxy-2-naphthoesäure; 105. 3-Methylthiopropionsäure; 106. (R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)phthalamidsäure; 107. Alpha-ketovaleriansäure; 108. 5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-carbonsäure; 109. 3-Methyl-1-cyclohexancarbonsäure; 110. 3-Methoxycyclohexancarbonsäure; 111. Dicyclohexylessigsäure; 112. 5,6-Dichlornicotinsäure; 113. 4-(Dimethylamino)phenylessigsäure; 114. (R)-(+)-N-(1-Phenylethyl)bernsteinsäure; 115. (S)-(-)-N-(1-Phenylethyl)bernsteinsäure; 116. (+)-Menthyloxyessigsäure; 117. Suprofen; 118. N,N-Dimethyl-L-phenylalanin; 119. 4-Jodphenylessigsäure; 120. 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)buttersäure; 121. 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure; 122. N,N-Diethyl-3,6-difluorphthalamidsäure; 123. 2-Brom-5-nitrobenzoesäure; 124. 4-Brom-2-fluorbenzoesäure; 125. 5-(2-Thienyl)pentansäure; 126. Isoxazol-5-carbonsäure; 127. 5-Nitrothiophen-2-carbonsäure; 128. 2-(4-Pyridyl)thiazol-4-carbonsäure; 129. 2-Methyl-4,4,4-trifluorbuttersäure; 130. 1-Aminocarbonyl-1-cyclopropancarbonsäure; 131. 1-Cyanocyclopropancarbonsäure; 132. (S)-(-)-2-Acetoxypropionsäure; 133. 3-(Methylsulfonyl)benzoesäure; 134. 2-Chlor-4-methylsulfonylbenzoesäure; 135. 2,6-Dichlorpyridin-4-carbonsäure; 136. 3-Pyridinpropionsäure; 137. 5-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-2-furancarbonsäure; 138. 7-Chlor-1-ethyl-6-fluor-4-oxohydrochinolin-3-carbonsäure; 139. Cis-2-(2-Thiophencarbonyl)-1-cyclohexancarbonsäure; 140. 5-Brom-3-pyridylessigsäure; 141. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure; 142. 2,2-Dimethylhexansäure; 143. 3-Carboxypropansulfonamid; 144. 6-Cyanonicotinsäure; 145. (R)-(-)-2-Methoxypropionsäure; 146. (S)-(+)-2-Methoxypropionsäure; 147. 4-(tert-Butoxymethyl)benzoesäure; 148. Cis-2-(Benzyloxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure; 149. Cis-2-(Benzyloxycarbonylamino)-4-cyclohexen-1-carbonsäure.
  34. Eine Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, welche erhältlich ist durch ein kombinatorisches chemisches Verfahren, umfassend das Reagieren irgendeines der Aminoderivate der Formel (VIII), wie in Anspruch 33 definiert, mit irgendeinem der Isocyanatderivate der Formel (XI), und durch anschließendes Verfahren wie bei dem Verfahren von Anspruch 19, worin die Isocyanatderivate der Formel (XI) die folgenden sind: 1. Phenylisocyanat 2. 2-Bromphenylisocyanat 3. 2-Fluorphenylisocyanat 4. 2,4-Difluorphenylisocyanat 5. 2,6-Difluorphenylisocyanat 6. 2-Chlorphenylisocyanat 7. 2,3-Dichlorphenylisocyanat 8. 2,4-Dichlorphenylisocyanat 9. 2,5-Dichlorphenylisocyanat 10. 2,6-Dichlorphenylisocyanat 11. 2-Methoxyphenylisocyanat 12. 2,4-Dimethoxyphenylisocyanat 13. 2,5-Dimethoxyphenylisocyanat 14. 2-Ethoxyphenylisocyanat 15. 2-(Trifluormethyl)phenylisocyanat 16. o-Tolylisocyanat 17. 2,6-Dimethylphenylisocyanat 18. 2-Ethylphenylisocyanat 19. 3-Bromphenylisocyanat 20. 3-Fluorphenylisocyanat 21. 3-Chlorphenylisocyanat 22. 3,4-Dichlorphenylisocyanat 23. 3-Methoxyphenylisocyanat 24. 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat 25. m-Tolylisocyanat 26. 4-Bromphenylisocyanat 27. 4-Fluorphenylisocyanat 28. 4-Chlorphenylisocyanat 29. 4-Methoxyphenylisocyanat 30. 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat 31. p-Tolylisocyanat 32. Benzoylisocyanat 33. tert-Butylisocyanat 34. (S)-(-)-1-Phenylethylisocyanat 35. Isopropylisocyanat 36. Ethylisocyanat 37. Allylisocyanat 38. n-Propylisocyanat 39. n-Butylisocyanat 40. Cyclohexylisocyanat 41. 1-Naphthylisocyanat 42. (R)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylisocyanat 43. Benzylisocyanat 44. 3,5-Bis-(Trifluormethyl)phenylisocyanat 45. 2,5-Difluorphenylisocyanat 46. 2,4,5-Trichlorphenylisocyanat 47. 2,4,6-Trichlorphenylisocyanat 48. 2-Isopropylphenylisocyanat 49. 2,3-Dimethylphenylisocyanat 50. 4-Methoxy-2-methylphenylisocyanat 51. 2,4-Dimethylphenylisocyanat 52. 2,5-Dimethylphenylisocyanat 53. 2-Ethyl-6-methylphenylisocyanat 54. 3-Cyanophenylisocyanat 55. 5-Chlor-2,4-dimethoxyphenylisocyanat 56. 3-Chlor-4-methylphenylisocyanat 57. 3,5-Dichlorphenylisocyanat 58. 5-Chlor-2-methoxyphenylisocyanat 59. 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat 60. 3,5-Dimethoxyphenylisocyanat 61. 3-(Methylthio)phenylisocyanat 62. 3-Acetylphenylisocyanat 63. 3,4-Dimethylphenylisocyanat 64. 3,5-Dimethylphenylisocyanat 65. 2-Methoxy-5-methylphenylisocyanat 66. 3-Ethylphenylisocyanat 67. 4-Brom-2-(trifluormethyl)phenylisocyanat 68. 4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenylisocyanat 69. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat 70. 4-Jodphenylisocyanat 71. 4-Phenoxyphenylisocyanat 72. 4-Ethoxyphenylisocyanat 73. 4-Acetylphenylisocyanat 74. 4-Isopropylphenylisocyanat 75. 4-Ethylphenylisocyanat 76. 4-n-Butylphenylisocyanat 77. 2,4,6-Trimethylphenylisocyanat 78. 2-Isopropyl-6-methylphenylisocyanat 79. 2,6-Diethylphenylisocyanat 80. 5-Chlor-2-methylphenylisocyanat 81. 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat 82. 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat 83. 2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat 84. 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat 85. 2,4,5-Trimethylphenylisocyanat 86. 3-Chlor-2-methoxyphenylisocyanat 87. 3-Chlor-2-methylphenylisocyanat 88. 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat 89. 4-Brom-2-methylphenylisocyanat 90. 4-Brom-2,6-dimethylphenylisocyanat 91. 2,6-Dibrom-4-fluorphenylisocyanat 92. 4-Butoxyphenylisocyanat 93. 3-Fluor-4-methylphenylisocyanat 94. 5-Fluor-2-methylphenylisocyanat 95. 2-Biphenylylisocyanat 96. 4-Biphenylylisocyanat 97. 2-Brom-4,6-difluorphenylisocyanat 98. (R)-(+)-1-Phenylethylisocyanat 99. 1-(1-Naphthyl)ethylisocyanat 100. (S)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylisocyanat 101. 3,4-Difluorphenylisocyanat 102. 3-Isopropenyl-alpha, alpha-dimethylbenzylisocyanat 103. 2-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat 104. 4-Benzyloxyphenylisocyanat 105. 4-Brom-2-chlorphenylisocyanat 106. 4-Brom-2-fluorphenylisocyanat 107. 2-Fluor-5-methylphenylisocyanat 108. 2,3,4-Trifluorphenylisocyanat 109. 2-(Difluormethoxy)phenylisocyanat 110. 4-(Difluormethoxy)phenylisocyanat 111. 2-Methylbenzylisocyanat 112. 2-Chlorbenzylisocyanat 113. 4-Fluorbenzylisocyanat 114. 4-Methoxybenzylisocyanat 115. 2,6-Difluorbenzoylisocyanat 116. 4-Fluorbenzoylisocyanat 117. 2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat 118. 2-Fluor-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat 119. 2-Fluor-6-(trifluormethyl)phenylisocyanat 120. 4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylisocyanat 121. 2-tert-Butyl-phenylisocyanat 122. 3-Pyridylisocyanat.
  35. Eine Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, welche erhältlich ist durch ein kombinatorisches chemisches Verfahren, umfassend das Reagieren irgendeines der Aminoderivate der Formel (VIII), wie in Anspruch 33 definiert, mit irgendeinem der Sulfonylchloridderivate der Formel (X), und durch anschließendes Verfahren wie bei dem Verfahren von Anspruch 19, worin die Sulfonylchloridderivate der Formel (X) die folgenden sind: 1. 1-Naphthalensulfonylchlorid 2. 2-Naphthalensulfonylchlorid 3. 2-Thiophensulfonylchlorid 4. 8-Chinolinsulfonylchlorid 5. Benzensulfonylchlorid 6. 2,4,5-Trichlorbenzensulfonylchlorid 7. 2,5-Dichlorbenzensulfonylchlorid 8. 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzensulfonylchlorid 9. 2-Mesitylensulfonylchlorid 10. 4-Brombenzensulfonylchlorid 11. 4-Fluorbenzensulfonylchlorid 12. 4-Chlorbenzensulfonylchlorid 13. Pipsylchlorid 14. 4-Methoxybenzensulfonylchlorid 15. 4-tert-Butylbenzensulfonylchlorid 16. p-Toluensulfonylchlorid 17. Isopropylsulfonylchlorid 18. Methansulfonylchlorid 19. Alphatoluensulfonylchlorid 20. Ethansulfonylchlorid 21. 1-Propansulfonylchlorid 22. 1-Butansulfonylchlorid 23. Pentamethylbenzensulfonylchlorid 24. 2,3,5,6-Tetramethylbenzensulfonylchlorid 25. 3-(Trifluormethyl)benzensulfonylchlorid 26. 3,5-Bis-(Trifluormethyl)benzensulfonylchlorid 27. 2,3,4-Trichlorbenzensulfonylchlorid 28. 2,5-Dimethoxybenzensulfonylchlorid 29. 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonylchlorid 30. 3,4-Dichlorbenzensulfonylchlorid 31. 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonylchlorid 32. 3-Chlor-4-fluorbenzensulfonylchlorid 33. 4-Ethylbenzensulfonylchlorid 34. 4-n-Propylbenzensulfonylchlorid 35. 4-n-Amylbenzensulfonylchlorid 36. 4-Isopropylbenzensulfonylchlorid 37. 4-Brom-2,5-difluorbenzensulfonylchlorid 38. 2-Fluorbenzensulfonylchlorid 39. 3-Fluorbenzensulfonylchlorid 40. 4-(Trifluormethoxy)benzensulfonylchlorid 41. 4-(Trifluormethyl)benzensulfonylchlorid 42. 2,4-Difluorbenzensulfonylchlorid 43. 2,4-Dichlor-5-methylbenzensulfonylchlorid 44. 4-Chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylchlorid 45. 2-Chlorbenzensulfonylchlorid 46. 4-Brom-2,5-dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid 47. 2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonylchlorid 48. 5-Chlorthiophen-2-sulfonylchlorid 49. 2-(Trifluormethyl)benzensulfonylchlorid 50. 3-Chlorbenzensulfonylchlorid 51. 3,5-Dichlorbenzensulfonylchlorid 52. m-Toluensulfonylchlorid 53. 2-Chlor-6-methylbenzensulfonylchlorid 54. 5-Brom-2-methoxybenzensulfonylchlorid 55. 3,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid 56. 2,3-Dichlorbenzensulfonylchlorid 57. 2-Brombenzensulfonylchlorid 58. 2,3-Dichlorthiophen-5-sulfonylchlorid 59. 4-Phenylthiophen-2,4-disulfonylchlorid 60. 5-Phenylthiophen-2,5-disulfonylchlorid 61. 3-Chlor-2-methylbenzensulfonylchlorid 62. 2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid 63. 2,6-Dichlorbenzensulfonylchlorid 64. 3-Brombenzensulfonylchlorid 65. 2-(Trifluormethoxy)benzensulfonylchlorid 66. 4-Cyanobenzensulfonylchlorid 67. 2-Cyanobenzensulfonylchlorid 68. 4-(n-Butoxy)benzensulfonylchlorid 69. 4-Acetamido-3-chlorbenzensulfonylchlorid 70. 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid 71. 2,4-Dichlorbenzensulfonylchlorid 72. 2-Chlor-4-fluorbenzensulfonylchlorid 73. 5-Fluor-2-methylbenzensulfonylchlorid 74. 5-Chlor-2-methoxybenzensulfonylchlorid 75. 2,4,6-Trichlorbenzensulfonylchlorid 76. 4-Biphenylsulfonylchlorid 77. 5-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid 78. 2,6-Difluorbenzensulfonylchlorid 79. 4-n-Butylbenzensulfonylchlorid 80. 4-Methylsulfonylbenzensulfonylchlorid 81. 2-Methylsulfonylbenzensulfonylchlorid 82. 4-Acetylbenzensulfonylchlorid 83. 3-Methoxybenzensulfonylchlorid 84. 2-Methoxy-4-methylbenzensulfonylchlorid.
  36. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  37. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 36, die weiter ein oder mehrere chemotherapeutische Stoffe umfaßt, als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  38. Ein Produkt oder Kit, das eine Verbindung umfaßt, wie in Anspruch 12 definiert, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, wie in Anspruch 36 definiert, und ein oder mehrere chemotherapeutische Stoffe, als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  39. Eine Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, für die Verwendung als ein Medikament.
  40. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, für die Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als ein Proteinkinasehemmer.
  41. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 12 definiert, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Tumoren oder zellproliferativen Erkrankungen.
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