ES2247137T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la depresion que contienen famotidina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la depresion que contienen famotidina.

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ES2247137T3 ES01943711T ES01943711T ES2247137T3 ES 2247137 T3 ES2247137 T3 ES 2247137T3 ES 01943711 T ES01943711 T ES 01943711T ES 01943711 T ES01943711 T ES 01943711T ES 2247137 T3 ES2247137 T3 ES 2247137T3
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Abstract

Uso de famotidina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, trastornos depresivos y síntomas indicativos de depresión.

Description

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la depresión que contienen famotidina.
La presente invención se refiere a la administración de preparados farmacéuticos que contienen el principio activo famotidina para el tratamiento de la depresión o de síntomas indicativos de depresión.
En los últimos tiempos, la depresión se puede considerar como una epidemia que afecta a toda la población mundial. De acuerdo con un ensayo representativo nacional realizado en Hungría (Kopp M. et al, Lege Artis Med. 7(3): 136-144, 1997), un 24,3% de la población padeció síntomas de depresión en 1988, y esta cantidad pasó a ser de un 30,6% antes de 1995. La información de que en 1988 sólo un 2,9% de la población padecía depresión con la gravedad suficiente para requerir terapia y que esta cantidad ya era del 7,1% en 1995 tiene todavía más importancia. Estos datos demuestran claramente que el súbito aumento, especialmente de la cantidad de pacientes que requerían terapia, puso de relieve la necesidad de una terapia medicinal y el lanzamiento de medicamentos más especí-
ficos.
También se sabe que el grupo de pacientes que padecen enfermedades gastrointestinales es mucho más propenso a riesgos relacionados con la depresión; en otras palabras: frecuentemente desarrollan diferentes formas de depresión o síntomas indicativos de depresión (por ejemplo dispepsia funcional). Éstos pueden actuar sobre la enfermedad subyacente, frecuentemente impidiendo o evitando la recuperación. Por ello sería deseable que los preparados farmacéuticos desarrollados para enfermedades gastrointestinales también tuvieran un efecto positivo en los problemas relacionados con la depresión, pero como mínimo no deberían empeorar el caso clínico.
Por desgracia, los preparados presentados muestran una situación más bien heterogénea. Varias publicaciones - por ejemplo Hassan y Saieed (Eur. J. Pharm. Sci., 6, Suppl. 1, S88, 1998) - se han ocupado de los efectos psiquiátricos de antagonistas del receptor H_{2} con un gran récord de ventas. Se ha comprobado que el miembro de este grupo desarrollado en primer lugar, la cimetidina, tiene un marcado efecto depresivo (véase por ejemplo Mangla J. C., Clin. Res. 33, nº 2, pt. 1, 323 A, 1985 o Rush P. J., Am. J. Med. Sci. 286, nº 3, 31-34, 1983).
Uno de los miembros de más éxito del grupo de los antagonistas del receptor H_{2} es la ranitidina, y la medicina original que contiene este principio activo se comercializa actualmente con el nombre Zantac® (Glaxo Wellcome). En el caso de la ranitidina debemos anticipar un efecto similar al de la cimetidina. Billings y Stein (Am. J. Psychiatry, 143, nº 7, 915-15, 1986) han informado de que el desarrollo de depresión podía estar asociado de modo incuestionable con la terapia con ranitidina en varios casos. De hecho, los síntomas manifiestos desaparecieron después de terminar la administración de ranitidina. Hay guías farmacéuticas, como la Physicians' Desk Reference, también citan la depresión entre las reacciones adversas relacionadas con la administración de ranitidina (Physicians' Desk Reference, 1999, página 1309). No obstante, también debemos mencionar que Robins et al. (Postgrad. Med. J., 60, nº 703, 353-55, 1884) han llegado a la conclusión de que el estado de ánimo de los pacientes que recibían ranitidina mejoraba más rápidamente que el de los individuos del grupo de control que recibían placebo. La razón del cambio positivo del estado de ánimo consistía probablemente en que la sensación de dolor debida a la úlcera disminuía a causa de la terapia administrada y obviamente, y en consecuencia, el estado de ánimo del paciente también mejoraba paralelamente. La famotidina, la molécula lanzada después de la ranitidina, es el principio activo de varios preparados farmacéuticos (Pepcid®-Merk, Quamatel®-Richter Gedeon, Gaster® Yamanouchi). De acuerdo con la literatura profesional, la famotidina tiene una eficacia gastrointestinal similar a la de la ranitidina, pero está asociada con menos reacciones adversas y éstas son más leves. No obstante, hay guías farmacéuticas que mencionan la depresión como una de las reacciones adversas relacionadas con la administración de famotidina (Physicians' Desk Reference, 1999, página 1854). La mayoría de las publicaciones dignas de mención en el campo de la psiquiatría consisten en estudios de casos que informan de que la famotidina es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia.
Por consiguiente, parece que la famotidina tiene un efecto más beneficioso en el tratamiento de problemas gastrointestinales debido a la mayor levedad y la menor frecuencia de aparición de reacciones adversas. Hemos fijado el objetivo de investigar la eficacia de la famotidina y la ranitidina individualmente, y también en comparación entre sí, y además registrar las reacciones adversas que potencialmente conducen a depresión.
Durante el estudio hemos comprobado sorprendentemente que, mostrando prácticamente la misma eficacia gastrointestinal, la famotidina produjo una reducción significativa de los valores tanto de depresión como de ansiedad en la población de estudio. El cambio positivo fue significativo en el caso de los síntomas indicativos de depresión, no sólo en comparación con el grupo de la ranitidina, sino también en comparación con los valores de base, es decir, la famotidina tuvo un efecto antidepresivo detectable significativo.
Basándose en la información arriba mencionada, la invención se refiere al uso terapéutico en humanos de la famotidina y sus sales para el tratamiento de la depresión o síntomas indicativos de depresión, incluyendo depresión somática, depresión unipolar, trastornos funcionales de origen psíquico, depresión atípica, distimia, trastorno afectivo bipolar, depresión estacional y trastorno afectivo persistente. Durante el estudio clínico controlado multicéntrico, los pacientes recibieron terapia medicinal durante un período de cuatro semanas, es decir, recibieron pastillas de Quamatel® (famotidina) en una dosis diaria de 2 x 20 mg, o pastillas de Zantac® (ranitidina) en una dosis diaria de 2 x 150 mg. Se investigaron 119 casos en total, lo que aseguraba que los datos obtenidos tuvieran un nivel estadísticamente significativo. El psiquiatra -que no tenía ninguna información con respecto al grupo de tratamiento al que había sido asignado cada paciente- realizó la evaluación de acuerdo con la escala de depresión de Hamilton 24 (HAMD), la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) o la escala de ansiedad de Hamilton (HAMA). Durante la evaluación estadística, un nivel de probabilidad p \leq 0,05 se consideró como significativo.
Después de la terapia se observó una reducción significativa de las puntuaciones generales en los dos grupos de tratamiento al ser evaluados mediante las escalas HAMD, MADRS y la escala de ansiedad de Hamilton (p < 0001). Al comparar los dos grupos de tratamiento de acuerdo con la escala HAMD se comprobó que la magnitud de la mejoría era estadísticamente mayor en el grupo tratado con Quamatel® que en el grupo tratado con Zantac® (p = 0,048). Aunque al comparar los dos grupos de tratamiento mediante las escalas MADRS y HAMA la diferencia numérica obtenida no era estadísticamente significativa (p = 0,14 y p = 0,19, respectivamente), el grupo tratado con Quamatel® también obtuvo mejores resultados en este caso. Estos resultados se confirmaron únicamente mediante los parámetros de evaluación subjetiva general: la opinión del paciente con respecto a la mejoría del estado de ánimo (p = 0,001), y la evaluación del psiquiatra con respecto a los cambios en los síntomas indicativos de depresión (p = 0,005) fue considerablemente mejor en el grupo tratado con Quamatel® que en el grupo tratado con Zantac® en el sentido estadístico. Esta diferencia significativa sólo se observó en relación con los síntomas indicativos de depresión, y no era aplicable a la mejoría del estado general evaluado por los propios pacientes (p = 0,93), al cambio en la magnitud de la ansiedad evaluada por el psiquiatra (p = 0,011), ni a la mejoría del estado gastroentérico del paciente evaluado por el gastroenterólogo (p = 0,035). Las tres escalas psiquiátricas y todos los parámetros de evaluación global demostraron una mejoría significativa con las dos terapias.
La mejoría del estado de ánimo y los factores de depresión mostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo tratado con Quamatel® de acuerdo con la opinión de los pacientes y del psiquiatra (evaluación por puntuación). De acuerdo con los resultados se puede concluir que la famotidina tiene un efecto específico reductor de la depresión, lo que es un nuevo descubrimiento sorprendente teniendo en cuenta los resultados de la literatura profesional disponible hasta la fecha. Este efecto supera al efecto similar de la ranitidina, que -de acuerdo con los resultados de la literatura profesional- no es consecuencia del efecto antidepresivo de la ranitidina, sino de la disminución de los problemas gastrointestinales debido a la terapia aplicada. En el caso de la famotidina, la mejoría del estado psíquico de los pacientes supera con mucho la mejoría del estado psíquico atribuible a la mejoría del estado gastroentérico, por lo que es evidente que la famotidina tiene por sí misma un efecto antidepresivo.
Datos detallados del estudio Métodos
Estudio controlado aleatorio multicéntrico; el estudio se puede considerar ciego con respecto a la evaluación de los resultados por parte del psiquiatra.
Número de pacientes
- Previstos: 120
- Analizados: 119
- Sexo: mujeres y hombres (63:56)
- Distribución por edades: 16-76 años
Criterios de inclusión
Terapia justificada por dispepsia, indicada por un gastroenterólogo (úlcera, reflujo esofágico, hiperacidez gástrica).
La firma del paciente en el formulario de consentimiento.
Criterios de exclusión
Insuficiencia hepática grave, cooperación inadecuada, embarazo, lactancia, alcoholismo, gripe, hipersensibilidad conocida a la ranitidina o la famotidina, úlcera que requiera erradicación de H. pylori, neumonía, meningitis, diabetes mellitus, anemia, hipertensión, neurolepsia, hepatitis aguda, epilepsia, enfermedades endocrinas, tratamiento psiquiátrico debido a depresión, terapia farmacéutica antidepresiva, enfermedades cerebrovasculares, tumores, enfermedad de Parkinson, conmoción cerebral, demencia, uso de bloqueadores del receptor H_{2} durante el último mes.
Duración de la terapia
Tratamiento durante un período de 4 semanas con administración de la medicación de ensayo o la medicación de referencia.
Desarrollo del estudio
Antes del tratamiento: Con ocasión de la 1ª visita (-1-0) se llevó a cabo el registro del historial médico, un reconocimiento médico, una endoscopia (opcional), la firma del formulario de consentimiento, y después la evaluación de la ansiedad durante el examen psiquiátrico utilizando la escala de depresión de Hamilton 24 (HAMD) y la escala de depresión MADRS (Montgomery Asberg), y también la escala de ansiedad de Hamilton (HAMA).
Período de tratamiento: A continuación se llevó a cabo una terapia de cuatro semanas (semanas 0 - 4) con bloqueador de H_{2} basada en la primera aleatorización administrando una terapia bien con Quamatel®, bien con Zantac®. Durante la aleatorización también se tuvo en cuenta la proporción mujeres-hombres. Después de las cuatro semanas de tratamiento se realizó un examen de control gastroentérico en la visita 2 de la semana 4, seguido por el examen de control psiquiátrico para determinar la magnitud de la depresión utilizando las escalas de depresión HAMD y MADRS, y también la escala de ansiedad HAMA.
Criterios de evaluación de eficacia (variables de punto final)
Los efectos alteradores de la depresión de bloqueadores del receptor H_{2} se han evaluado sobre la base de los resultados generales obtenidos mediante las escalas de depresión HAMD y MADRS antes del tratamiento y después de las 4 semanas de terapia.
- Escala de depresión Hamilton 24 (HAMD): 24 parámetros, escala de 0-4 puntos.
- Escala de depresión MADRS: 10 parámetros, escala de 0-6 puntos.
- Escala de ansiedad de Hamilton (HAMA): 15 parámetros, escala de 0-3 puntos.
- El psiquiatra evaluó los cambios en los síntomas de depresión y ansiedad de los pacientes utilizando un rango de puntuación de 0-5.
Criterios de evaluación de seguridad (variables de punto final): Métodos estadísticos
La evaluación estadística de los resultados del estudio se realizó mediante un ordenador utilizando el software denominado SAS para Windows 6.12 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.).
Las estadísticas descriptivas (mediana, cuartiles, media, dispersión, número de casos, valores mínimos y máximos) se aplicaron a todos los datos numéricos variables (edad, peso corporal, altura, puntuación general en las escalas HAMD y MADRS, y también HAMA). Para evaluar los cambios en tiempo real en las puntuaciones generales en las escalas HAMD y MADRS y también HAMA entre los dos grupos de tratamiento, se aplicaron procedimientos ANOVA repetidos (SAS, método GLM) a los valores previamente transformados de modo logarítmico. Los parámetros globales (la opinión del paciente con respecto a los cambios en el estado de ánimo y el estado general, la opinión del médico con respecto al estado general del paciente y la opinión del psiquiatra con respecto a los cambios en la depresión y la ansiedad) se evaluaron aplicando el test de la mediana (SAS método NPAR1WAY). Los niveles de probabilidad < 0,05 se consideraron significativos durante las evaluaciones estadísticas.
Resultados, eficacia
Grupo tratado con Quamatel®
Puntuaciones totales de los exámenes psiquiátricos
Depresión HAMD MADRS Ansiedad HAMA
Antes de Después de Antes de Después de Antes de Después de
la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia
Número de casos 60 60 60 60 60 60
Mediana 9 5 8 4 8 5,5
Amplitud intercuartil 6-12 3-9 4-11 2-8 5-11 3,5-8,5
Media 9,65 6,22 8,78 5,72 8,37 6,43
Desviación estándar 5,77 4,89 6,64 4,84 4,34 4,74
Mínimo-Máximo 1-27 0-24 0-33 0-28 2-23 1-23
Grupo tratado con Zantac®
Puntuaciones totales de los exámenes psiquiátricos
Depresión HAMD MADRS Ansiedad HAMA
Antes de Después de Antes de Después de Antes de Después de
la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia
Número de casos 59 59 59 59 59 59
Mediana 10 7 8 6 9 6
Amplitud intercuartil 7-13 4-11 4-16 2-10 5-14 4-10
Media 11,18 8,68 10,73 10,73 9,8 7,92
Desviación estándar 6,31 6,64 8,17 8,17 6,05 5,78
Mínimo-Máximo 1-28 1-32 0-38 0-38 1-27 1-25
\vskip1.000000\baselineskip
Total
Puntuaciones totales de los exámenes psiquiátricos
Depresión HAMD MADRS Ansiedad HAMA
Antes de Después de Antes de Después de Antes de Después de
la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia la terapia
Número de casos 119 119 119 119 119 119
Mediana 10 6 8 4 8 6
Amplitud intercuartil 6-13 3-10 4-14 2-10 5-12 4-9
Media 10,36 7,44 9,75 7,26 9,08 7,17
Desviación estándar 6,06 5,93 7,47 7,08 5,28 5,33
Mínimo-Máximo 1-28 0-32 0-38 0-38 1-27 1-25
\vskip1.000000\baselineskip
Quamatel®
En opinión del paciente, ¿mejoró el estado En opinión del psiquiatra, ¿cambiaron los
de ánimo paralelamente con la terapia? síntomas de la depresión paralelamente con
la terapia?
Media 3,51 3,32
Desviación 0,63 0,60
Mínimo 2 2
Máximo 5 5
Mediana 3 3
Amplitud intercuartil 3-3,4 3-4
Zantac®
En opinión del paciente, ¿mejoró el estado En opinión del psiquiatra, ¿cambiaron los
de ánimo paralelamente con la terapia? síntomas de la depresión paralelamente con
la terapia?
Media 3,14 2,93
Desviación 0,68 0,69
Mínimo 1 1
Máximo 4 4
Mediana 3 3
Amplitud intercuartil 3-4 3-3
Los estudios se pueden llevar a cabo con la composición farmacéutica preparada de acuerdo con el ejemplo mostrado más abajo sin limitar al mismo el alcance de la invención.
Preparación de pastillas con contenido de famotidina
Las pastillas se preparan con el principio activo famotidina mediante el método de compresión directa.
Pesos:
Famotidina 20,0 g
Estearato de magnesio 2,0 g
Talco 4,0 g
Polivinil-pirrolidona 6,5 g
Almidón 37,0 g
Celulosa microcristalina 37,0 g
Lactosa 43,5 g
Los ingredientes se homogeneizan en la cantidad indicada en forma de un polvo (peso bruto: 150 g), y este polvo se introduce después en una prensa de pastillas para obtener 1.000 pastillas.
Peso individual de las pastillas: 150 mg. Contenido de principio activo: 20 mg de famotidina.

Claims (3)

1. Uso de famotidina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, trastornos depresivos y síntomas indicativos de depresión.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la depresión, los trastornos depresivos y los síntomas indicativos de depresión están representados por depresión somática, depresión unipolar, depresión atípica, distimia, trastornos afectivos bipolares, depresiones estacionales y trastorno afectivo persistente.
3. Uso según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está caracterizada porque se mezcla un 0,1-99,9 por ciento en peso de famotidina o su sal farmacéuticamente aceptable con un 0,1-99,9 por ciento en peso de uno o más excipientes farmacéuticos convencionales, para convertirlos en una composición farmacéutica mediante métodos conocidos del estado anterior de la técnica.
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