ES2245781T3 - Nuevos agentes de multimerizacion. - Google Patents
Nuevos agentes de multimerizacion.Info
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
SE DESCRIBEN NUEVOS COMPUESTOS DESTINADOS A MULTIMERIZAR INMUNOFILINAS Y PROTEINAS QUE CONTIENEN DOMINIOS DE INMUNOFILINA O RELACIONADOS CON INMUNOFILINA. LOS COMPUESTOS PRESENTAN LA FORMULA: M{SUP,1}-L-M{SUP,2}, DONDE M{SUP,1} Y M{SUP,2} SON INDEPENDIENTEMENTE, FRACCIONES DE FORMULA (II), EN LA QUE R{SUP,1}, R{SUP,2}, N, X E Y SON TAL Y COMO SE LOS DEFINE EN LA DESCRIPCION.
Description
Nuevos agentes de multimerización.
Los aspectos del diseño, la producción y el uso
de interruptores biológicos basados en la multimerización mediada
por ligando de proteínas recombinantes basadas en inmunofilina son
descritos por Spencer et al., 12 de Noviembre de 1.993,
Science 262: 1019-1024 y en las Solicitudes
de Patente Internacional PCT/US94/01660 y PCT/US94/08008, cada uno
de cuyos contenidos completos son incorporados aquí como referencia.
Una clase de agente multimerizante está basada en dímeros del
producto natural macrocíclico, FK506, anclado covalentemente entre
sí a través de un radical conector sintético. Los dímeros
resultantes (moléculas "FK1012") están caracterizados por
elevadas afinidades de unión por moléculas de inmunofilina. No
obstante, existen moléculas grandes, complejas cuya producción
puede no ser conveniente. Serían deseables nuevos métodos y
materiales para multimerizar proteínas quiméricas que contuvieran
radicales de inmunofilina, en los que los métodos y materiales
implicaran agentes multimerizantes más pequeños, más sencillos que
conservaran una elevada afinidad de unión por sus inmunofilinas
coordinadas, pero que fueran más convenientes de producir y que
fueran más susceptibles a la modificación estructural.
En Peptide Chemistry 1993, vol. 31(1),
págs. 89-92 se describe la actividad
anti-VIH de inhibidores de la proteasa que tienen un
derivado Pro(D)Phe como unidad de unión a gp120.
Esta invención proporciona un nuevo método y
materiales para multimerizar inmunofilinas (incluyendo proteínas
inmunofilinas de origen natural así como proteínas quiméricas
conteniendo dominios derivados de inmunofilinas) basado en
radicales ligandos de
N-oxalil-pipecolilo y
N-oxalil-prolilo.
("Multimerización" como término utilizado aquí abarca la
dimerización y la multimerización de orden superior).
La invención se refiere a agentes multimerizantes
de inmunofilina de fórmula I,
(I)M^{1}-L-M^{2}
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde M^{1} y M^{2} se seleccionan
independientemente
entre:
X = O, NH o CH_{2};
Y = O, NH, NR^{3}, o representa un enlace
directo, es decir, covalente de R^{2} al átomo 9;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
alquilo o arilo C_{1}-C_{20};
donde se desea que en alquilo se incluyan
hidrocarburos alifáticos de cadena lineal, ramificados, cíclicos o
policíclicos tanto saturados como insaturados que puedan contener
oxígeno, azufre o nitrógeno en lugar de uno o más átomos de carbono,
y que estén opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
funcionales seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, aciloxi, carbamoilo, amino,
N-acilamino, cetona, halógeno, ciano, carboxilo, y
arilo (a no ser que se especifique de otro modo, los grupos
alquilo, alcoxi y acilo contienen preferiblemente
1-6 átomos de carbono alifáticos contiguos);
se desea que en arilo se incluyan radicales
C_{3}-C_{14} insaturados cíclicos,
heterocíclicos, policíclicos, y poliheterocíclicos estables,
ejemplificados pero no limitados a fenilo, bifenilo, naftilo,
piridilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, pirimidinilo, y oxazolilo;
que pueden estar sustituidos adicionalmente con uno a cinco
miembros seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
aciloxi, carbamoilo, amino, N-acilamino, nitro,
halógeno, trifluorometilo, ciano, y carboxilo (v.g. Katritzky,
Handbook of Heterocíclic Chemistry);
L es un radical conector que conecta
covalentemente los monómeros M^{1} y M^{2} a través de enlaces
covalentes tanto a R^{1} como a R^{2}, no necesariamente igual
en cada uno de M^{1} y M^{2}; y donde uno de M^{1} y M^{2}
puede ser opcionalmente una estructura macrocíclica formada por una
conexión covalente entre R^{1} y R^{2};
siempre que dicho agente multimerizante no tenga
la fórmula:
donde R^{A} es carbobenciloxi,
cada uno de R^{B} y R^{C} es
MeOCOCO-Pro-(D)Phe-, y R^{D} es
-NHC(CH_{3})_{3}.
No se necesita que los radicales conectores (L),
contengan elementos esenciales para la unión a las proteínas
inmunofilinas, y pueden ser seleccionados entre un intervalo muy
amplio de tipos estructurales. Entre los radicales preferidos se
incluyen estructuras alquílicas, arílicas o dialquilarílicas
C_{2}-C_{20} donde alquilo y arilo se definen
como antes. Los radicales conectores pueden ser empalmados
convenientemente a los monómeros M^{1} y M^{2} a través de
grupos funcionales tales como éteres, amidas, ureas, carbamatos, y
ésteres; o a través de enlaces carbono-carbono
alquilo-alquilo, alquilo-arilo, o
arilo-arilo. Además, los radicales conectores
pueden ser optimizados (v.g., mediante modificación de la longitud
de la cadena y/o los sustituyentes) para intensificar las
propiedades farmacocinéticas del agente multimerizante de fórmula
I.
En un subgrupo de compuestos de esta invención,
-YR^{2} es un radical alifático lineal, ramificado o
cíclico de 1 a 8 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, etilo,
isopropilo, t-butilo, t-amilo, y
ciclohexilo, y -XR^{1} es un radical de fórmula
donde R^{4} es un grupo aromático
o heteroaromático, v.g. fenilo, fenilo sustituido, indolilo,
piridilo, etc.; R^{5} es un radical alifático lineal, ramificado
o cíclico de 2 a 8 átomos de carbono, que puede estar sustituido
opcionalmente, incluyendo los radicales etilo, propilo, butilo,
pentilo y similares; R^{6} es un radical aromático o
heteroaromático que porta un grupo funcional reactivo, R^{7}, que
permite el anclaje covalente a un radical conector. R^{7} puede
ser -COOH, -CHO, -XH o XR^{8},
donde X es O, S, o NH (que puede portar un sustituyente opcional tal
como un grupo alquilo de 1-8 átomos de carbono) y
R^{8} es
-(CH_{2})_{z}-COOH donde z es un entero
de 1 a
4.
Las siguientes fórmulas proporcionan tres clases
ejemplares (y no exclusivas) de compuestos de esta invención:
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Los agentes multimerizantes de esta invención no
participan preferiblemente en un complejo ternario tanto con
inmunofilina como calcineurina, o con inmunofilina y FRAP (Brown
et al., Nature, 1994, 369,
756-758), y por consiguiente no son
inmunosupresores como el FK506 o la rapamicina. Adicionalmente, a
menudo se preferirá que el agente multimerizante sea
fisiológicamente aceptable (es decir, carezca de toxicidad indebida
hacia la célula o el organismo que se vaya a utilizar), pueda ser
ingerido oralmente por los animales (es decir, sea oralmente activo
en aplicaciones en todos los animales, incluyendo la terapia
génica), y/o pueda atravesar la membrana celular y otras, según sea
necesario para una aplicación concreta.
Los agentes multimerizantes pueden ser utilizados
como se describe en PCT/US94/01617 y PCT/US94/08008, v.g. para
activar la transcripción de un gen deseado, actuar en la apoptosis,
o desencadenar otros eventos biológicos en células diseñadas
genéticamente que crezcan en cultivo o en organismos íntegros,
incluyendo las aplicaciones en la terapia génica. Las células
diseñadas genéticamente contienen y son capaces de expresar los ADN
que codifican las proteínas que contienen uno o más dominios de la
inmunofilina, tales como un dominio FKBP, que son capaces de unirse
a los monómeros, M (fórmula II), o a agentes multimerizantes que
comprenden monómeros tales como los descritos en las fórmulas II y
en muchos de los ejemplos descritos aquí. En semejantes
aplicaciones, el agente multimerizante es administrado al cultivo
celular o al organismo que contiene las células, según sea el caso,
en una cantidad efectiva para multimerizar las proteínas que
contienen los dominios de unión al ligando correspondientes (como se
puede observar supervisando la transcripción, la apoptosis u otro
proceso biológico desencadenado de este modo). En el caso de la
administración a los organismos íntegros, el agente multimerizante
puede ser administrado en una composición que contenga el agente
multimerizante y diluyentes y/o excipientes veterinarios o
farmacéuticos aceptables. Los monómeros descritos aquí también son
útiles, tanto en la síntesis de agentes dimerizantes como se ha
descrito aquí en detalle, como por sí mismos en vista de su
afinidad de unión por las inmunofilinas o las inmunofilinas
modificadas. Se pueden administrar a las células diseñadas
genéticamente, o a los organismos que las contienen
(preferiblemente en una composición como se ha descrito antes en
caso de administración a animales íntegros), en una cantidad
efectiva para invertir o bloquear el efecto del agente
multimerizante, esto es, para prevenir, inhibir o interrumpir la
multimerización.
Los compuestos de esta invención pueden ser
preparados mediante la adaptación de métodos conocidos para la
síntesis de N-oxalil-pipecolilo,
N-oxalil-prolilo y monómeros
relacionados. Ver v.g. Holt, et al., J. Amer. Chem. Soc.,
1993, 115, 9925-9938; Holt, et al.
Biomed. Chem. Lett., 1993, 4,
315-320; Luengo, et al., Biomed. Chem.
Lett., 1993, 4, 321-324;
Yamashita, et al., Biomed. Chem. Lett., 1993,
4, 325-328; Spencer et al, anterior;
PCT/US94/01617; y PCT/US94/08008. Ver también EP 0 455 427 A1; EP 0
465 426 A1; US 5.023.263 y WO 92/00278.
Por ejemplo, los monómeros pueden ser ensamblados
y dimerizados a través de diversos esquemas sintéticos y en
diferentes órdenes como se ilustra en los siguientes esquemas de
reacción.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ver: Holt, et al. J. Amer. Chem.
Soc., 1993, 115,
9925-9938.
ver: Holt, et al. J. Amer. Chem.
Soc., 1993, 115,
9925-9938.
ver: Yamashita, et al.
Biomed. Chem. Lett., 1993, 4,
325-328.
ver: Yamashita, et al.
Biomed. Chem. Lett., 1993, 4,
325-328.
Los reactivos de bis-Wittig son
bien conocidos en la literatura. Ver v.g., Paquette, et al., J.
Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 6598; Nicolaides,
Shyntesis, 1977, 127.
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ver: Holt, et al., J. Amer.
Chem. Soc., 1993, 115,
9925-9938.
Los reactivos de bis-Grignard son
también bien conocidos en la literatura. Ver v.g. Babudri, et
al. J. Orgmet. Chem., 1991, 405,
53-58; y Fujisawa et al. Bull Chem. Soc.
Jpn., 1983, 56, 345.
Los heterodímeros (v.g., donde M^{1} \neq
M^{2}) pueden ser preparados mediante el anclaje por etapas de
cada monómero al conector. Los métodos de anclaje pueden ser
diferentes para cada monómero y el conector puede ser funcionalizado
no simétricamente y/o diferencialmente para facilitar el anclaje
por etapas de los monómeros. A modo de ejemplo, los siguientes
esquemas de reacción ilustran la formación de heterodímeros.
\newpage
En esta invención también se incluyen compuestos
como los definidos en las reivindicaciones que contienen elementos
estructurales o sustituyentes que intensifican la unión a los FKBP
mutantes con respecto a los FKBP nativos. Preferiblemente, tales
compuestos se unen a los FKBP mutantes al menos un orden de magnitud
mejor que lo que se unen al FKBP12, y en algunos casos la unión a
los FKBP mutantes será superior a 3 órdenes de magnitud mejor que
al FKBP12. Por ejemplo, semejantes intensificaciones de la unión al
FKBP mutante pueden ser logradas mediante compuestos que contengan
un ácido carboxílico o una amina en la que el FKBP mutante contiene
un grupo complementario (histidina/arginina o aspartato/glutamato)
en una localización apropiada para formar un puente salino entre el
compuesto y el FKBP mutante.
Las afinidades de unión de diferentes agentes
multimerizantes de esta invención o sus monómeros componentes con
respecto al FKBP u otras proteínas inmunofilinas pueden ser
determinadas mediante la adaptación de métodos convencionales
utilizados en el caso del FKBP. Por ejemplo, el practicante puede
medir la capacidad de un compuesto de esta invención para competir
con la unión de un ligando conocido a la proteína de interés. Ver
v.g. Sierkierka et al., 1989, Nature 341,
755-757 (el compuesto de ensayo compite con la
unión de un derivado FK506 marcado a FKBP).
La capacidad de los agentes multimerizantes para
multimerizar proteínas quiméricas puede ser medida en ensayos
basados en células midiendo la aparición de un evento desencadenado
mediante semejante multimerización. Por ejemplo, se pueden utilizar
células que contengan y sean capaces de expresar los ADN que
codifican las proteínas quiméricas que comprenden uno o más
dominios de unión al ligando derivados de inmunofilinas y uno o más
dominios efectores capaces, tras la multimerización, de impulsar una
respuesta biológica. Los autores de la presente invención prefieren
utilizar células que contengan adicionalmente un gen informador
bajo el control transcripcional de un elemento regulador (es decir,
un promotor) que sea sensible a la multimerización de las proteínas
quiméricas. El diseño y la preparación de los componentes
ilustrativos y su uso en las células diseñadas genéticamente de ese
modo se describen en PCT/US94/01617. Las células son desarrolladas o
mantenidas en cultivo. Se añade un agente multimerizante al medio
de cultivo y se mide la presencia de un producto génico informador.
Los resultados positivos, esto es, la multimerización, se
corresponden con la transcripción del gen informador según se
observa mediante la aparición del producto génico informador.
La síntesis de alcoholes quirales funcionalizados
se llevó a cabo como sigue. El alcohol quiral no sustituido 1 fue
preparado a partir de 3-hidroxibenzaldehído en cinco
etapas siguiendo los procedimientos referidos por Holt et
al. J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115,
9925-9938.
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La alquilación de 1 con bromuro de
3-N-Boc-aminopropilo
en presencia de un equivalente de NaH produjo 2 con un buen
rendimiento. De un modo similar, la alquilación de 1 con
bromoacetato de t-butilo proporcionó 3.
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Se prepararon alcoholes quirales que contenían
sustituciones en el anillo de fenilo izquierdo utilizando la
química que la chalcona como se muestra en el siguiente
esquema.
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Los alcoholes quirales que contenían piridina e
indol fueron preparados utilizando una química de la chalcona
similar con algunas modificaciones mínimas como se muestra más
abajo:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El ácido carboxílico 23 fue preparado a partir de
ácido L-pipecólico en cuatro etapas siguiendo los
procedimientos de la literatura de Holt et al., J. Amer.
Chem. Soc., 1993, 115,
9925-9938.
\vskip1.000000\baselineskip
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El acoplamiento de 23 con 2 utilizando DCC/DMAP y
la posterior eliminación del grupo Boc con ácido trifluoroacético
produjeron el monómero de amina 24 con un buen rendimiento. Los
monómeros de ácido carboxílico 25-30 fueron
producidos de una manera similar.
Con los monómeros 24 y 25-30 a
mano, fueron sintetizados después varios dímeros. La amina 24 fue
tratada con dicarboxilatos de disuccinimidilo para producir los
dímeros 31-34 y 37, y 38. La reacción de 24 con
cloruro de benceno-1,3-disulfonilo
produjo 36. El acoplamiento de 24 con bis(cloroformiato) de
trietilenglicol produjo 39. El tratamiento del compuesto 34 con
yoduro de metilo proporcionó 35 con un rendimiento
cuantitativo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los ácidos 25-30 fueron
convertidos en sus ésteres succinimidílicos activados y después
acoplados con diferentes diaminas para dar los dímeros
40-63. (los grupos R^{a} y R^{b} representan
los diferentes monómeros M).
Los compuestos 64-67, basados en
la estructura de origen de 40 pero conteniendo los
conectores y los radicales Ar especificados, fueron elaborados
mediante la adaptación de los métodos descritos aquí.
La estructura de los cuatro compuestos fue
confirmada mediante espectroscopia de RMN y EM. Se encontró que
todos eran activos en los ensayos de transcripción basados en
células tal como se ha descrito antes.
Los espectros de resonancia magnética de protón y
de carbono (RMN H^{1}, C^{13}) fueron registrados en un
espectrómetro Bruker ARX-300. Los desplazamientos
químicos son referidos en partes por millón (\delta) con respecto
a Me_{4}Si (\delta 0.0). Todos los reactivos eran de grado
analítico y fueron utilizados según se recibieron. Los disolventes
anhidros fueron adquiridos de Aldrich en botellas con cierre de
seguridad. La cromatografía hace referencia a cromatografía en
columna corta utilizando gel de sílice 60 G de grado para TLC
(Merck) y los disolvente indicados como fase móvil. La HPLC se llevó
a cabo utilizando una columna Daicel Chiracel OD de 4,6 mm x
250 mm y (a no ser que se indique de otro modo) una fase móvil de
hexano-propanol 85:15, una velocidad de flujo de 1
ml/min, y detección UV a 210 nm. Los puntos de fusión no están
corregidos.
Se añadió
(1R)-3-Fenil-1-(3-hidroxifenil)propan-1-ol
(1, ee 98%, 1,47 g, 6,45 mmoles, preparado en cinco etapas a partir
de 3-hidroxibenzaldehído siguiendo los
procedimientos referidos por Holt et al. J. Amer. Chem. Soc.,
1993, 115, 9925-9938) a una
suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 310 mg, 7,74
mmoles) en DMF (30 mL). Después se añadió bromuro de
3-t-butiloxicarbamilpropilo
(3,07 g, 12,9 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC en
N_{2} durante la noche. La reacción se sofocó con agua (50 mL) y
la mezcla se extrajo con EtOAc (250 mL). La capa orgánica se lavó
con salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
vacío. La mezcla se volvió a disolver en Et_{2}O (150 mL) y se
lavó con NaOH 2 N (2 x 100 mL) para eliminar todo el 1 que no había
reaccionado (que tenía el mismo Rf que el producto 2). La capa
orgánica se lavó después con salmuera saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexanos al 30%) proporcionó 2 (1,9 g, rendimiento
77%, ee 96% mediante HPLC Chiracel: tiempo de retención 19,0
minutos para el enantiómero (1R) y 15,7 minutos para el
enantiómero (1S) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) 7,40-6,85 (m, 9H), 4,76 (t,
J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,80 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 6H), 1,53 (s, 9H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 159,4, 156,4, 146,8, 142,1, 129,9,
128,83, 128,78, 126,2, 118,8, 114,0, 112,4, 74,2, 66,1, 40,8, 32,4,
30,0, 28,8. EM (FAB): (M+Na)^{+} 408.
Se añadió
(1R)-3-Fenil-1-(3-hidroxifenil)propan-1-ol
(1, ee 98%, 1,7 g, 7,46 mmoles, preparado en cinco etapas a partir
de 3-hidroxibenzaldehído siguiendo los
procedimientos referidos por Holt et al. J. Amer. Chem. Soc.,
1993, 115, 9925-9938) a una
suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 358 mg, 8,95
mmoles) en DMF (50 mL). Después se añadió bromoacetato de
t-butilo (2,4 mL, 14,9 mmoles) y la mezcla
resultante se agitó a 40ºC en N_{2} durante la noche. La reacción
se sofocó con agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (250
mL). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de
sílice, 20% EtOAc/hexanos) proporcionó 3 (1,64 g, rendimiento 64%,
ee 98% mediante HPLC Chiracel: tiempo de retención 42,2 minutos para
el enantiómero (1R) y 30,6 minutos para el enantiómero
(1S) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) 7,22-6,71 (m, 9H), 4,58 (t, 1H), 4,44 (s,
2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,05-1,93
(m, 2H), 1,41 (s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 168,4,
158,6, 146,8, 142,1, 130,0, 128,8, 128,7, 126,2, 119,5, 114,1,
112,6, 82,7, 74,1, 66,1, 40,8, 32,4, 28,4. EMAR (FAB):
(M+Na)^{+} calculado 365,1729, encontrado 365,1721.
Una solución de
3,4-Dimetoxibenzaldehído (16,6 g, 100 mmoles) en
EtOH (75 mL) se trató con 3-hidroxiacetafenona
(13,6 g, 100 mmoles) y la solución resultante se enfrió a 0ºC en un
baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de 200 mL de KOH
acuoso (28 g, 500 mmoles) y la solución de color rojo brillante se
dejo agitando durante la noche (16 h) a temperatura ambiente. La
mezcla se aciduló después a pH 5 mediante la adición gota a gota de
HCl concentrado y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (2 x
200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con una solución
saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró,
se evaporó, y se sometió a cromatografía instantánea (gel de
sílice, EtOAc/hexanos 30-50%) para dar la sustancia
bruta. El sólido bruto se cristalizó en EtOAc para proporcionar
13,9 g (49%) de un sólido de color amarillo: IR (neto) 3420, 1650,
1575, 1510, 1265, 1140 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
7,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59, (d, J= 7,7 Hz, 1H),
7,42-7,36 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H),
7,16-7,13 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82
(s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75
MHz) 191,3. 157,0, 152,0, 149,7, 146,1, 140,1, 130,2, 128,2, 123,8,
121,2, 120,7, 120,3, 115,7, 111,6, 110,7, 56,4.
Preparada de una manera similar a (4) a partir de
3,4,5-trimetoxibenzaldehído. La cromatografía
instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos 30% \rightarrow 50%)
proporcionó 2,61 g (17%) de sólidos de color amarillo: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) 9,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,70-7,63 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t ap., J =
7,9 Hz, 1H) 7,23 (s, 2H) 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H),
3,73 (s, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 189,5, 158,1,
153,5, 144,7, 140,1, 139,5, 130,6, 130,1, 121,8, 1205, 119,9, 115,0,
106,9, 60,5, 56,5.
Preparada de una manera similar a (4) a partir de
piperonal. Los sólidos brutos (26,7 g, 100%) se llevaron
directamente a la siguiente etapa de reacción sin purificación
cromatográfica o caracterización.
Una solución de
3,4-Dimetoxi-3'-hidroxichalcona
(4) (10 g, 35,2 mmoles) en una mezcla 1:1 de EtOAc:Acetona (40 mL)
se trató con Pd sobre Carbono al 10% (500 mg) y la mezcla se
hidrogenó a una presión de 2,81-3,51 kg.cm^{2} de
H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de Celite con la ayuda de acetona y el producto filtrado se
concentró para proporcionar un sólido bruto. El sólido bruto se
trituró con EtOAc y se filtró para proporcionar 7,83 g (78%) de
sólidos de color blanco que se demostró que tenían una pureza de
\sim90% mediante análisis RMN H^{1}: RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) 7,56 (s, 1H), 7,55, (d, J= 2,2 Hz, 1H),
7,53-7,33 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H),
6,80-7,79 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,86
(s, 3H), 3,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,9 Hz, 2H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 200,6, 156,9, 4 149,3, 147,8, 138,6,
134,2, 130,3, 121,1, 120,6, 115,0, 112,4, 111,8, 56,3, 41,2,
30,3.
Preparada de una manera similar a (7) a partir de
3,4,5-Trimetoxi-3'-hidroxichalcona
(5). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos 40
\rightarrow 50%) de la sustancia bruta proporcionó 1,37 g (68%)
de sólidos de color blanco: IR (neto) 3395, 2940, 1680, 1590, 1505,
1455, 1240, 1125 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
7,54-7,52 (m, 2H), 7,34 (t ap., J = 8,1 Hz, 1H),
7,10 (dd, 1= 7,9, 2,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,85 (s,
9H), 3,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 200,0, 156,7, 153,6, 138,7, 137,4,
136,7, 130,3, 120,9, 115,0, 105,8, 61,3, 56,5, 41,0, 31,0.
Preparada de una manera similar a (7) a partir de
3'-Hidroxi-3,4-metilendioxichalcona
(6). La cristalización de la sustancia bruta a partir de
EtOAc/hexanos proporcionó 4,10 g (41%) de sólidos de color blanco:
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 9,73 (s, 1H), 7,43 (d, J= 7,8
Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,0 Hz,
1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 5,96 (s, 2H), 3,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz,
2H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 199,4 158,0, 147,5, 145,7,
138,4, 135,4, 130,1, 121,5, 120,5, 119,3, 114,4, 109,2, 108,4,
101,0, 40,2, 29,7.
Una suspensión en aceite mineral al 60% de NaH
(279 mg, 6,98 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se enfrió a 0ºC en un
baño de hielo y se añadió
3-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(3-hidroxifenil)propan-1-ona
(7) sólida (2 g, 6,98 mmoles) en una porción. La solución de color
amarillo resultante se agitó durante 5 minutos tiempo después del
cual se añadió bromoacetato de t-butilo
(1,18 mL, 7,33 mmoles). Se continuó agitando a 0ºC durante 15
minutos, tiempo después del cual la mezcla de reacción se templó a
la temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico (50 mL)
y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada
de NaCl (2 x 50 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
evaporó, y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice,
30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 2,30 g (82%) de un aceite
incoloro transparente: IR (neto) 2980, 1750, 1685, 1590, 1515,
1260, 1155 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,59 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (t ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,
J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 3H), 4,58 (s,
2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,02 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 1,51 (s, 98); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
199,2, 168,0, 158,6, 149,3, 147,8, 138,7, 134,2, 130,1, 121,8,
120,6, 113,5, 112,2, 111,8, 108,1, 83,0, 66,1, 56,2, 41,1, 30,2,
28,4.
Preparada de una manera similar a (10) a partir
de
1-(3-Hidroxifenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propan-1-ona
(8). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos 30
\rightarrow 40%) de la sustancia bruta proporcionó 1,30 g (96%) de
un aceite incoloro transparente: IR (neto) 2955, 1750, 1684, 1590,
1455, 1230, 1150, 1125 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (t ap., J = 7,9 Hz,
1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).
3,86 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J =
7,8 Hz), 1,50 (s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 199,1,
168,0, 158,5, 153,6, 138,6, 137,4, 136,8, 130,1, 121,8, 120,4,
113,6, 105,8, 83,0, 66,1, 61,2, 56,5, 41,0, 31,0, 28,4.
Preparada de una manera similar a (10) a partir
de
1-(3-Hidroxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)propan-1-ona
(9). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos 20%
\rightarrow 30%) de la sustancia bruta proporcionó 5,04 g (89%)
de un aceite incoloro transparente: IR (neto) 2980, 1750, 1685,
1490, 1445, 1245, 1155, 1040 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) 7,58 (dd, J = 6,7, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t
ap., J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H),
6,89-6,69 (m, 414), 5,94 (s, 2H), 4,58 (s, 2H),
3,25 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H);
RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 199,0 168,0, 158,5, 148,1, 146,3,
138,6, 135,4, 130,1, 121,8, 121,5, 120,6, 113,4, 109,3, 108,7,
101,2, 83,0, 66,1, 41,1, 20,3, 28,4.
Una solución de
1-(3-(t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ona
(10) (3,0 g, 7,49 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC se
trató con una solución de
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(2,9 g, 8,99 mmoles) en THF (10 mL) a -20ºC. La mezcla
resultante se dejó estar en un congelador a -20ºC
durante 48 horas tiempo después del cual la mezcla se evaporó y se
trató con éter dietílico (25 mL) seguido de dietanolamina (8 mL).
La mezcla viscosa se dejó agitando a temperatura ambiente durante 3
horas, tiempo después del cual, se filtró a través de un lecho de
Celite con la ayuda de éter dietílico. El producto filtrado turbio
se evaporó y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice,
EtOAc/hexanos 30% \rightarrow 40%) para proporcionar 2,72 g (90%)
de un aceite incoloro transparente. (ee 95% mediante HPLC Chiracel,
i-PrOH/hexanos al 25%, tiempo de retención 44,4
minutos para el enantiómero R y 35,7 minutos para el enantiómero
S): IR (neto) 3525, 2935, 1750, 1515, 1150 cm1; RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) 7,30-7,25 (m, 2H),
6,99-6,73 (m, 5H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,88
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,72-2,63 (m, 2H),
2,12-1,97 (m, 2H), 1,50 (s, 9H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) 168,4, 158,5, 149,3, 147,6, 146,9, 134,8,
130,0, 120,6, 119,5, 114,0, 112,6, 112,2, 111,7, 82,7, 74,1, 66,1,
56,3, 56,2, 41,0, 32,0, 28,4.
A una solución de 11 (1,30 g, 3,0 mmoles) en THF
(5 mL) a -23ºC en N_{2} se añadió una solución fría
(-23ºC) de
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(1,64 g, 5,1 mmoles) en THF (10 mL). La mezcla se colocó en un
congelador durante 3 días. Después, la mezcla se concentró a vacío
y el residuo se volvió a disolver en éter dietílico (60 mL). La
solución etérica se trató con dietanolamina (0,86 mL, 9,0 mmoles)
con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 3 h. Los
precipitados de color blanco se separaron mediante filtración y el
producto filtrado se concentró a vacío. La cromatografía sobre
sílice (EtOAc/hexanos 50-100%) proporcionó 1,3 g
(99%) de un aceite incoloro (ee 98,1% mediante HPLC Chiracel,
i-PrOH/hexanos al 20%, tiempo de retención 46,4
minutos para el enantiómero R y 40,0 minutos para el enantiómero S).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96
(m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,69 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52
(s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),
1,50 (s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 168,4, 158,6,
153,5. 146,8, 137,9, 136,6, 130,0, 119,5, 114,0, 112,7, 105,7,
82,8, 74,1, 66,0, 61,2, 56,5, 40,8, 32,8, 28,4.
Preparada de una manera similar a (13) a partir
de
1-(3-(t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)propan-1-ona
(12). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos
20% \rightarrow 25%) de la sustancia bruta proporcionó 3,84 g
(96%) de un aceite incoloro transparente: IR (neto) 3440, 1750,
1490, 1440, 1245, 1150, 1040 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) 7,30-7,24 (m, 1H),
6,98-6,93 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H),
6,75-6,64 (m, 3H), 5,93 (s, 2H),
4,67-4,63 (m, 1H), 4,53 (s, 2H),
2,68-2,60 (m, 2H), 2,10-1,95 (m,
3H), 151 (s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 168,4, 158,5,
148,0, 146,9, 146,0, 136,0, 130,0, 121,5, 119,5, 114,1, 112,5,
109,3, 108,5, 101,1, 82,7, 73,9, 66,1, 41,1, 32,1, 28,4.
A una suspensión de NaH (dispersión al 60% en
aceite mineral, 1,47 g, 36,7 mmoles) en DMF anhidra (50 mL) a 0ºC
se añadió 3-hidroxiacetofenona sólida (5,0 g, 36,7
mmoles). La mezcla se agitó en N_{2} durante 10 minutos y se formó
una solución de color amarillo claro. Después, se añadió
bromoacetato de t-butilo (6,23 mL, 38,5
mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después a
temperatura ambiente durante 20 minutos. La TLC mostró que no
quedaba sustancia de partida. La mezcla se repartió entre EtOAc
(250 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
cromatografía sobre sílice (20% EtOAc/hexanos) produjo 7,6 g (83%)
de cristales de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
7,60-7,14 (m, 4H), 459 (s,2H), 2,60 (s, 3H), 1,51
(s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 198,0, 168,0, 158,6,
138,9, 130 1, 122,3, 120,6, 113,5, 83,0, 66,1, 28,4, 27,0.
\newpage
Una mezcla de 16 (4,0 g, 16 mmoles),
nicotinaldehído (1,89 mL, 20 mmoles), y piperidina (4,0 mL, 40
mmoles) en EtOH absoluto (65 mL) se calentó a reflujo durante 16 h.
La mezcla se enfrió y se concentró a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice (EtOAc/hexanos 30 \rightarrow 60%) produjo una
mezcla de nicotinaldehído que no había reaccionado y 17 (ambos
tienen el mismo Rf en la TLC). El lavado de la mezcla con hexano en
un embudo de filtración proporcionó 1,73 g (32%) de 17 puro en forma
de cristales de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz,
1H), 4,62 (s, 2H), 1,52 (s, 9H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
189,7, 175,0, 168,0, 158,7, 151,6, 150,5, 141,4, 139,5, 134,9,
131,0, 130,2, 124,2, 122,3, 120,6, 114,1, 83,1, 66,2, 28,4.
Una mezcla de 16 (2,0 g, 8,0 mmoles) y
3-incolocarboxaldehído (967 mg, 6,66 mmoles) en
piperidina (4 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de
reacción se enfrió y se trató con tampón fosfato de pH 7 (25 mL) y
EtOAc (50 mL). La porción orgánica se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 mL) seguido de una solución
saturada de NaCl (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó después sobre
MgSO_{4}, se filtró, se evaporó, y se sometió a cromatografía
instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 50%) para proporcionar
1,47 g (59%) de sólidos de color amarillo. IR (neto) 1730, 1650,
1560, 1240, 1150 cm^{-1}; RMN H^{1} (MeOH, 300 MHz) 8,06 (d, J
= 15,5 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,62 (dd, J = 6,7, 1,1 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H),
7,40-7,17 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); RMN
C^{13} (MeOH, 75 MHz) 192,9, 170,5, 160,2, 142,4, 142,1, 139,8,
134,2, 131,3, 127,2, 124,5, 123,0, 121,7, 120,7, 117,4, 115,3,
113,7, 84,0, 67,2, 28,7.
Una mezcla de 17 (1,70 g, 5,0 mmoles) y Pd/C al
10% (85 mg) en EtOAc (70 mL) se hidrogenó en una botella Parr en H2
a 2,95 kg\cdotcm^{2} durante 15 h. La mezcla se filtró a través
de Celite y el producto filtrado se concentró a vacío. La
cromatografía sobre sílice (EtOAc/hexanos 50-60%)
produjo 1,70 g (100%) de un aceite incoloro. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8,
1,5 Hz, 1H), 7,70-7,10 (m, 6H) 4,58 (s, 2H), 3,31
(t, 1 =7,3 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 198,3, 168,0, 158,6, 150,4, 148,1,
138,4, 136,9, 136,4, 130,2, 123,7, 121,8, 120,7, 113,5, 83,0, 66,1,
40,2, 28,4, 27,5.
Preparada de una manera similar a (19) a partir
de
1-(3-(t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3-indoil)-2-propen-1-ona
(18). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos
20% \rightarrow 30%) proporcionó 468 mg (80%) de un sólido de
color blanco: IR (neto) 1735, 1680, 1230, 1150 cm^{-1}; RMN
H^{1} (MeOH, 300 MHz) 7,60-7,55 (m, 2H),
7,43-7,32 (m, 3H), 7,16-6,99 (m,
4H), 4,57 (s, 2H), 3,39-3,32 (t obs, 2H), 3,16 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H); RMN C^{13} (MeOH, 75 MHz) 202,5,
170,4, 160,0, 140,2, 138,6, 131,3, 129,0, 123,5, 122,9, 122,7,
121,5, 120,0, 119,7, 115,6, 114,6, 112,6, 84,0, 67,1, 41,0, 28,7,
21,6.
A una solución de 19 (1,70 g, 4,98 mmoles) en THF
(10 mL) a -23ºC en N_{2} se añadió una solución fría
(-23ºC) de
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano
(3,2 g, 9,97 mmoles) en THF (20 mL). La mezcla se colocó en un
congelador durante 3 días. Después, la mezcla se concentró a vacío
y el residuo se volvió a disolver en éter dietílico (100 mL). La
solución etérica se trató con dietanolamina (1,44 mL, 15,0 mmoles)
con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 3 h. Los
precipitados de color blanco se separaron mediante filtración y el
producto filtrado se concentró a vacío. La cromatografía sobre
sílice (EtOAc/hexanos 50-100%) proporcionó 1,41 g
(82%) de un aceite incoloro (ee 97,5% mediante HPLC Chiracel,
i-PrOH/hexanos al 25%, tiempo de retención 78,5
minutos para el enantiómero R y 52,1 mm para el enantiómero S). RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 8,42 (m, 2H),
7,55-6,80 (m, 6H), 4,65 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H),
4,52 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 175,1, 168,4, 158,6, 150,3, 147,7,
146,8, 137,5, 136,3, 130,0, 123,7, 119,4, 114,1, 112,5, 108,0, 82,8,
73,5, 66,0, 40,5, 29,5, 28,4.
Preparado de una manera similar a (21) a partir
de
1-(3-(t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3-indoil)propan-1-ona
(20). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos
20% \rightarrow 30%) proporcionó 258 mg (55%) de un aceite de
color amarillo (ee +95% mediante HPLC Chiracel,
i-PrOH/hexanos al 20%, tiempo de retención 54,2
minutos para el enantiómero R y 50,7 minutos para el enantiómero S):
IR (neto) 3410, 2930, 1735, 1455, 1230, 1150, 1080 cm^{-1}; RMN
H^{1} (MeOH, 300 MHz) 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
8,1, 1H), 7,25 (t ap., J = 7,9, 1H), 7,11-6,92 (m,
5H), 6,82-6,78 (m, 1H), 4,67 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
4,54 (s, 2H), 2,85-2,77 (m, 2H),
2,18-2,06 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); RMN C^{13}
(MeOH, 75 Hz) 170,8, 159,9, 148,9, 138,6, 130,8, 129,2, 123,2,
122,6, 120,8, 119,9, 116,4, 114,9, 113,7, 112,6, 83,8, 75,0, 67,0,
41,3, 28,7, 22,9.
Una solución del alcohol 2 (385 mg, 1,0 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidinocarboxílico
(23, 255 mg, 1,0 mmoles, preparado a partir de ácido
L-pipercólico en 4 etapas siguiendo los
procedimientos de la literatura por Holt et al. J. Amer Chem.
Soc., 1993, 115, 9925-9938), seguido
de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 247 mg, 1,2
mmoles), y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP, 85 mg,
0,70 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color
amarillo brillante resultante se dejo agitando durante la noche. La
mezcla se filtró después a través de lana de vidrio y se sometió a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 20%) para dar
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidinocarboxilato
de
(1H)-3-Fenil-1-[3-9(3-t-butiloxicarbamilpropil)oxi)fenil]-1-propilo
(524 mg, 84%) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,35-6,90 (m, 9H), 5,80 (t, J = 5,9 Hz,
1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 0,82 H, pipercolato
H-\alpha del rotámero A), 4,80 (s ancho, 1H), 4,02
(t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,12 (td, J
= 13,0, 3,3 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,28 (m,
1H), 2,07 (m, 1H), 1,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
1,80-1,60 (m, 5H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,20
(s, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,1,
167,6, 159,4, 156,4, 141,7, 141,3, 130,1, 128,9, 128,7, 126,5,
119,4, 114,7, 113,2, 113,0, 66,1, 57,1, 51,7, 47,1, 44,5, 38,3,
32,9, 32,1, 30,0, 28,8, 26,8, 25,4, 24,9, 24,0, 23,8, 23,5, 21,6,
9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+} 645, (M+H)^{+} 623.
Una solución del compuesto anterior (200 mg, 0,32
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se trató con ácido
trifluoroacético (1,0 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno
(150 mL) y se concentró a vacío para dar 24 (203 mg, 100%) en forma
de una goma incolora: RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 7,90 (s ancho, 3H),
7,30-6,70 (m, 9H), 5,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,23
(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,30 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,13
(m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 4H),
1,75-1,50 (m, 5H), 1,35 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,12
(s, 3H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,4, 175,3,
175,2, 170,1, 167,8, 158,8, 142,0, 141,2, 130,2, 128,9, 128,7,
126,5, 119,8, 114,6, 113,0, 108,0, 66,1, 51,8, 47,1, 44,6, 38,6,
38,3, 32,8, 32,1, 27,3, 26,8,.25,3, 23,8, 23,4, 21,5, 9,0. EMAR
(FAB): (M+Na) calculado: 523,3172 encontrado: 523,3162.
Una solución del alcohol 3 (342 mg, 1,0 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidinocarboxílico
(23, 255 mg, 1,0 mmoles, preparado a partir de ácido
L-pipecólico en 4 etapas siguiendo los
procedimientos de la literatura de Holt et al. J. Amer.
Chem. Soc., 1993, 115,
9925-9938), seguido de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 247 mg, 1,2
mmoles), y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP, 85 mg,
0,70 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color
amarillo brillante resultante se dejo agitando durante la noche. La
mezcla se filtró después a través de lana de vidrio y se sometió a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 20%) para dar
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidinocarboxilato
de
(1R)-3-Fenil-1-(3-t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-1-propilo
(470 mg, 82%) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,50-6,90 (m, 9H), 5,93 (t, J = 6,0 Hz,
1H), 5,46 (d, J = 3,4 Hz, 0,83 H, pipercolato
H-\alpha del rotámero A), 4,67 (s, 2H), 3,50 (d,
J = 12,9 Hz, 1H), 3,32 (td, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H),
2,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (m, 1H),
2,97-2,71 (m, 6H), 1,62 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,35
(s, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,3, 175,0, 170,0,
168,0, 167,5, 158,5, 141,7, 141,2, 130,2, 128,9, 128,7, 126,5,
120,2, 114,7, 113,6, 82,8, 66,1, 51,6, 47,1, 44,5, 38,2, 32,9,
32,0, 28,4, 26,8, 25,3, 24,0, 23,4, 21,6, 9,2. EMAR (FAB): (M+Na)
calculado: 602,3094, encontrado: 602,3090.
Una solución del éster
t-butílico anterior (200 mg, 0,34 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1,0
mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (150 mL) y se concentró a
vacío para dar 25 (177 mg, 99%) en forma de una goma incolora: RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,30-6,80 (m, 9H), 5,75 (m, 1H), 5,30
(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,35 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 3,19
(td, J = 12,4, 2,9 Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,39 (d, J = 16,2 Hz, 1H),
2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,50
(m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,0, 172,3. 169,8, 167,9, 158,2, 142,2, 141,1, 130,2,
128,9, 128,7, 126,5, 120,3, 115,5, 111,8, 65,5, 57,2, 52,0, 47,2,
44,6, 38,3, 33,0, 32,9, 32,1, 27,0, 25,3, 25,2, 23,9, 23,4, 21,5,
9,1. EMAR (FAB): (M+Na) calculado: 546,2468, encontrado:
546,2461.
Una solución de (R)
1-(3-t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ol
(13) (805 mg, 2,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) a 0ºC se
trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidinocarboxílico
(23, 511 mg, 2,0 mmoles, preparado a partir de ácido
L-pipecólico en 4 etapas siguiendo los
procedimientos de la literatura de Holt et al. J. Amer
Chem. Soc., 1993, 115, 9925-9938)
seguido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP 1 mg) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 413 mg, 2
mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color
amarillo brillante resultante se dejo agitando durante 2 h después
se diluyó con éter dietílico (20 mL). La mezcla de reacción se
filtró después, se evaporó, y se sometió a cromatografía instantánea
(gel de sílice, EtOAc/hexanos 25% \rightarrow 30%) para
proporcionar 993 mg (78%) de un aceite viscoso incoloro
transparente: IR (neto) 2940, 1735, 1645, 1515, 1455, 1225, 1150
cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
7,20-7,17 (m, 2H), 6,91-6,69 (m,
5H), 5,73-5,68 (m, 1H). 5,24 (s ancho, 1H), 4,46
(s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,29 (d ancho, J = 13,2 Hz,
1H), 3,07 (td, J = 12,7, 3,0 Hz, 1H), 2,52-2,44 (m,
2H), 2,29 (d ancho, J = 13,6 Hz, 1H), 2,20-2,13 (m,
1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,71-1,51
(m, 7H), 1,41 (s, 9H), 1,16, (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,82 (t, J =
7,4 Hz, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) 208,2, 170,1,
168,3, 167,6, 158,5, 149,3, 147,8, 141,8, 133,9, 130,1, 120,5,
1203, 114,7, 113,7, 112,2, 111,7, 82,7, 66,2, 56,2, 51,7, 47,1,
44,6, 38,3, 32,9, 31,6, 28,8, 26,8, 25,3, 23,8, 235, 21,6, 9,1. EMAR
(FAB): (M+Na) calculado: 662,3305, encontrado 662,3301.
Una solución del éster t-butílico
anterior (460 mg, 0,72 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se
trató con ácido trifluoroacético (1,0 mL) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó
con tolueno (150 mL) y se concentró a vacío para dar 26 (420 mg,
100%) en forma de una espuma de color amarillo: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 8,00 (s ancho, 1H), 7,35-6,70 (m, 7H),
5,82 (m, 1H), 5,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 3,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,24 (td, J = 12,3, 2,7 Hz,
1H), 2,60 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 3H), 1,70 (m, 6H),
1,45 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla
de rotámeros) 208,0, 172,0, 169,8, 167,8, 158,2, 149,4, 147,8,
142,2, 133,7, 130,2, 129,4, 128,6, 125,7, 120,6, 120,3, 115,5,
112,2, 111,8, 111,7, 108,2, 65,5, 56,3, 51,9, 47,2, 44,6, 38,5,
32,9, 31,7, 28,4, 27,0, 25,3, 23,9, 23,4, 21,8, 21,5, 9,1. EMAR
(FAB): (M+Na) calculado: 606,2679, encontrado: 606,2692.
Una solución del alcohol 14 (650 mg, 1,5 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidinocarboxílico
(23, 382 mg, 1,5 mmoles, seguido de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (370 mg, 1,8 mmoles), y
4-(dimetilamino)-piridina (128 mg, 1,0 mmoles) en
una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color amarillo
brillante resultante se dejo agitando durante la noche. La mezcla se
filtró después a través de lana de vidrio y se sometió a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos 20-30%)
para dar
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidinocarboxilato
de
(1R)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-[3-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-1-propilo
(776 mg, 78%) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,30-6,80 (m, 4H), 6,37 (s, 2H), 5,82 (t,
J = 6,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s,
6H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,16 (td, J = 12,8,
3,1 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 3H), 1,70
(m, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H),
0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 175,1, 170,1,
168,2, 167,6, 158,5, 153,6, 141,7, 137,0, 130,1, 120,9, 120,2,
114,6, 113,7, 105,7, 82,7, 66,2, 61,2, 56,5, 51,7, 47,1, 44,6,
38,2, 32,9, 32,4, 28,4, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 9,1.
Una solución del éster t-butílico
anterior (400 mg, 0,60 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se
trató con ácido trifluoroacético (1,0 mL) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó
con tolueno (150 mL) y se concentró a vacío para dar 27 (358 mg,
98%) en forma de una espuma de color blanco: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,30-6,80 (m, 4H), 6,39 (s, 2H), 5,82
(m, 1H), 5,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,84
(s, 3H), 3,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,22 (td, J = 12,8, 3,1 Hz, 1H),
2,60 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 3H), 1,70 (m, 6H), 1,45
(m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,0, 175,0, 171,7, 169,8, 167,8, 158,2, 153,6, 142,1,
136,9, 130,2, 129,4, 128,6, 125,7, 120,3, 115,5, 111,8, 107,9,
105,8, 65,6, 61,2, 56,5, 52,0, 47,2, 44,6, 38,3, 32,9, 32,5, 27,0,
25,3, 23,8, 23,4, 21,5, 9,1. EM(FAB): (M+Na)^{+}
calculado: 636,2785, encontrado: 636,2756.
Una solución de
(R)-1-(3-(t-Butoxicarbonil-metoxi)fenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-propan-1-ol
(15) (500 mg, 1,29 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) a 0ºC se
trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-piperidino-carboxílico
(23, 330 mg, 1,29 mmoles, preparado a partir de ácido
L-pipecólico en 4 etapas siguiendo los
procedimientos de la literatura de Holt et al. J. Amer. Chem.
Soc., 1993, 115, 9925-9938)
seguido de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP 1 mg) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 267 mg, 1,29
mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color
amarillo brillante resultante se dejo agitando durante 2 h, después
se diluyó con éter dietílico (20 mL). La mezcla de reacción se
filtró, se evaporó, y se sometió a cromatografía instantánea. La
cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos 20%
\rightarrow 30%) de la sustancia bruta proporcionó 556 mg (69%)
de un aceite incoloro transparente: IR (neto) 2970, 1745, 1700,
1640, 1490, 1440, 1245, 1150 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,32-7,26 (m, 1H), 6,99-6,84 (m,
6H), 5,93 (s, 2H), 5,80-76 (m, 1H), 5,33 (d. J = 4,9
Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,38 (d ancho, J = 12,9 Hz, 1H), 3,16 (td, J
= 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,38 (d
ancho, J = 13,7 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H),
2,09-2,04 (m, 1H), 1,81-157 (m, 7H),
1,51 (s, 9H), 1,26, (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz,
3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual,
mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0, 168,3, 167,6, 158,5, 148,1,
146,2, 141,7, 135,0, 130,1, 121,5, 120,2, 114,9, 113,6, 109,2,
108,6, 101,2, 82,7, 66,2, 51,7, 47,1, 44,5, 38,3, 32,9, 31,6, 28,4,
26,8, 25,3, 23,8, 23,5, 21,6, 9,1. EMAR (FAB): (M+Na) calculado:
646,2992, encontrado 646,3021.
Una solución del éster
t-butílico anterior (625 mg, 1,00 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1,5
mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (150 mL) y se concentró a
vacío para dar 28 (483 mg, 85%) en forma de un aceite incoloro
transparente: IR (neto) 3420, 2940, 1735, 1700, 1640, 1490, 1440,
1245, 1040 cm^{-1}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 7,12 (t, J = 6,7 Hz,
1H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,68-6,52
(m, 3H), 5,86 (s, 2H), 5,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,40
(s, 2H), 334 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H),
2,54-2,46 (m, 2H), 2,34 (d, J = 12,6 Hz, 1H),
2,24-2,00 (m, 2H), 1,73-1,32 (m,
7H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,0, 169,9, 167,79, 158,3, 148,0, 146,2, 141,9,
135,0,
130,1, 121,5, 109,1, 108,6, 107,2, 101,2, 77,0, 51,9, 47,0, 44,6, 38,6, 32,9, 31,8, 26,9, 25,3, 23,9, 23,3, 21,6, 9,1.
130,1, 121,5, 109,1, 108,6, 107,2, 101,2, 77,0, 51,9, 47,0, 44,6, 38,6, 32,9, 31,8, 26,9, 25,3, 23,9, 23,3, 21,6, 9,1.
Una solución del alcohol 21 (530 mg, 1,54 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se trató con ácido
(2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetil-1-pentil)-2-piperidinocarboxílico
(23, 393 mg, 1,54 mmoles, seguido de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (381 mg, 1,85 mmoles),
y 4-(dimetilamino)-piridina (132 mg, 1,08 mmoles)
en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de color amarillo
brillante resultante se dejo agitando durante la noche. La mezcla se
filtró después a través de lana de vidrio y se sometió a
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos 20-60%)
para dar
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidinocarboxilato
de
(1R)-3-(3-piridil)-1-[3-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-1-propilo
(860 mg, 96%) en forma de un aceite incoloro: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 8,46 (m, 2H), 7,50-6,80 (m, 6H), 5,80 (t,
J = 6,1 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,38 (d, J
= 12,8 Hz, 1H), 3,14 (td, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,36
(d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,49
(s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,4
Hz, 3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 175,1, 170,0, 168,2, 167,7,
158,6, 150,2, 148,1, 141,3, 136,6, 130,2, 123,8, 120,1, 115,0,
113,6, 107,9, 82,8, 66,1, 51,7, 47,1, 44,6, 39,2, 37,8, 34,4, 33,0,
29,2, 28,4, 26,7, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 21,4, 9,1.
Una solución del éster
t-butílico anterior (400 mg, 0,69 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1,0
mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla de reacción se diluyó con tolueno (150 mL) y se concentró a
vacío para dar 29 (424 mg, 96%, sal de ácido trifluoroacético) en
forma de una espuma de color blanco: RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 8,75 (s, 1H),
8,67 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =
7,9, 5,6 Hz, 1H), 7,35-6,75 (m, 4H), 5,80 (t, J =
6,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,35 (d, J =
13,2 Hz, 1H), 3,14 (td, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H) 2,75 (m, 2H), 2,30 (m,
3H), 1,70 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz,
3H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual,
mezcla de rotámeros) 208,3, 172,3, 169,9, 167,8, 158,6, 145,5,
142,5, 142,0, 139,8, 139,5, 130,6, 129,4, 128,6, 120,2, 117,1,
111,8, 65,2, 51,8, 47,1, 44,8, 36,7, 32,8, 28,4, 26,6, 25,2, 23,7,
21,4, 9,1. EMAR (FAB): (M+Na) calculado: 547,2420, encontrado:
547,2415.
El éster t-butílico fue preparado
de una manera similar al éster de 28 a partir de (R)
1-(3-(t-Butoxicarbonilmetoxi)fenil)-3-(3-indoil)propan-1-ol
(22). La cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos al
30%) proporcionó 492 mg (76%) de un aceite incoloro transparente:
IR (neto) 3410, 2970, 1735, 1700, 1635, 1455, 1225, 1150 cm^{-1};
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 8,04 (s ancho, 1H), 7,53 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,11
(m, 3H), 7,01-6,84 (m, 4H),
5,91-5,86 (m, 1H), 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54
(s, 2H), 3,39 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 12,6, 3,0 Hz,
1H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,41-2,18
(m, 3H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,50 (s, 9H), 1,27 (s,
3H), 1,24 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) 208,3, 170,1, 168,3, 167,7, 158,5, 141,9,
136,8, 130,1, 127,7, 122,3, 121,8, 120,3, 119,6, 119,1, 115,4,
114,7, 113,7, 111,5, 82,7, 66,2, 51,7, 47,1, 44,5. 36,8, 32,9,
28,4, 26,9, 25,4, 24,0, 23,4, 21,6, 9,1. EMAR (FAB):
(M+Na)^{+} calculado: 641,3203, encontrado: 641,3193.
Una solución del éster t-butílico
anterior (112 mg, 0,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL) se
trató con ácido trifluoroacético (1,0 mL) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó
con tolueno (150 mL) y se concentró a vacío para dar 30 (102 mg,
100%) en forma de una espuma de color pardo: RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,90-6,70 (m, 10H), 5,85 (m, 1H), 5,35
(m, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,80 (m, 2H),
2,40-2,05 (m, 3H), 1,85-1,45 (m,
12H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,0, 175,0, 169,8, 167,9, 158,2, 142,3, 130,2, 129,4,
128,6, 125,7, 122,5, 119,7, 119,1, 115,3, 111,6, 108,0, 65,5, 52,0,
47,2, 44,6, 32,9, 27,0, 25,3, 23,9, 23,4, 21,6, 9,1. EMAR (FAB):
(M+Na)^{+} calculado: 585,2577, encontrado: 585,2561.
Una mezcla de ácido
1,4-fenilendiacético (194 mg, 1,0 mmoles) y
carbonato de disuccinimidilo (512 mg, 2,0 mg) en acetonitrilo
anhidro (5,0 mL) se trató con piridina (243 \muL, 3,0 mmoles). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente en nitrógeno durante la
noche. La suspensión resultante se repartió entre EtOAc (70 mL) y
agua (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con
Na_{2}CO_{3} 1 M, agua, HCl 0,5 N, salmuera saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar
1,4-fenilendiacetato de disuccinimidilo (144 mg,
37%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1}
(DMSO-d6, 300 MHz) 7,34 (s, 4H), 4,10 (s, 4H),
2,80 (s, 8H).
Una solución de 24 (102 mg, 0,16 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) se trató con el diéster activado anterior
(31 mg, 0,080 mmoles) y Et3N (67 \muL, 0,48 mmoles). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución
transparente resultante fue impregnada sobre gel de sílice y
evaporada hasta sequedad. La cromatografía (gel de sílice,
EtOAc/hexanos 50-100%) proporcionó 31 (60 mg, 62%)
en forma de un sólido de color blanco: pf 55-57ºC;
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual,
mezcla de rotámeros) 7,32-7,15 (m, 16H), 6,95 (d, J
= 7,7 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,01 (s ancho, 2H), 5,80
(t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz,
4H), 3,52 (s, 4H), 3,50-3,30 (m, 6H), 3,22 (td, J =
12,4, 2,6 Hz, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,38 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,30
(m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (t, J = 6,1 Hz, 4H),
1,85-1,60 (m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,23 (s, 6H),
1,21 (s, 6H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3},
75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2,
208,0, 171,3, 170,1, 169,9, 167,8, 159,2, 141,8, 141,6, 141,2,
134,4, 130,3, 130,1, 128,9, 128,7, 126,5, 119,3, 115,0, 114,7,
113,1, 112,8, 57,1, 51,7, 47,1, 44,5, 43,7, 39,3, 38,3, 38,2, 37,8,
33,0, 32,8, 32,1, 29,3, 26,9, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 21,4, 9,17,
9,13. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1225, (M+H)^{+}
1203.
Siguiendo el mismo procedimiento que en Ejemplo 1
excepto reemplazando ácido subérico por ácido
1,4-fenilendiacético, se obtuvo 32 (54 mg, 56%) en
forma de un sólido de color blanco. pf 44-46ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,35-6,85 (m, 18H), 6,18 (s ancho, 2H),
5,86 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,39 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,12 (t, J =
5,9 Hz, 4H), 3,60-3,40 (m, 6H), 3,28 (td, J = 12,6,
2,8 Hz, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,47 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 2H),
2,30-2,00 (m, 12H), 1,95-1,70 (m,
14H), 1,55-1,35 (m, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,28 (s, 6H),
0,96 (t, J = 7,5 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,3, 170,0, 167,8,
159,3, 141,8, 141,2, 130,2, 128,9, 1283, 126,5, 119,4, 114,7,
113,0, 66,4, 513,47,1,44,5,38,3,37,7,32,8,32,1, 29,3, 28,7, 26,9,
25,8, 25,3, 23,9, 21,6, 9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+}
1205.
Siguiendo el mismo procedimiento que en Ejemplo 1
excepto reemplazando ácido
piridino-2,6-dicarboxílico por ácido
1,4-fenilendiacético, se obtuvo 33 (44 mg, 54%) en
forma de un sólido de color blanco. pf 60-62ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 8,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99
(s ancho, 2H, NHs), 7,30-6,75 (m, 18H), 5,77 (t, J =
5,7 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,63 (m, 4H),
3,35 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,20 (td, J = 12,7, 2,8 Hz, 2H), 2,60
(m, 4H), 2,36 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,05 (m, 6H),
1,80-1,65 (m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (s, 6H),
1,18 (s, 6H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3},
75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2,
170,1, 167,7, 164,0, 159,3, 149,1, 142,0, 141,2, 139,3, 130,2,
128,9, 128,7, 126,5, 125,4, 119,4, 115,1, 113,2, 107,9, 67,0, 57,1,
51,6, 47,1, 44,5, 38,3, 37,9, 32,8, 32,1, 29,6, 28,0, 26,9, 25,4,
23,9, 23,5, 21,6, 9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1198,
(M+H)^{+}
1176.
1176.
Siguiendo el mismo procedimiento que en Ejemplo 1
excepto reemplazando ácido
piridino-3,5-dicarboxílico por ácido
1,4-fenilendiacético, se obtuvo 34 (32 mg, 39%) en
forma de un sólido de color blanco. pf 62-64ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
7,30-6,80 (m, 20H), 5,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,28
(d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,36
(d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,18 (td, J = 13,4, 3,4 Hz, 2H), 2,60 (m, 4H),
2,35 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,05 (m, 6H),
1,80-1,65 (m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,18 (s, 6H),
1,16 (s, 6H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,3, 170,1,
167,8, 1652, 159,1, 150,9, 141,9, 141,3, 130,3, 130,2, 128,9,
128,7, 126,5, 119,5, 115,0, 112,7, 107,9, 67,0, 51,7, 47,1, 44,5,
38,7, 38,2, 32,8, 32,1, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5, 21,5, 9,1. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1198, (M+H)^{+} 1176.
Una solución de 34 (10 mg, 8,5 \mumol) en
acetona (1,0 mL) se trató con MeI (60 \mul, 10,2 mmoles). La
mezcla se dejó estar a temperatura ambiente en la oscuridad durante
3 días y la TLC (EtOAc al 100%) demostró que toda la sustancia de
partida se había convertido en un compuesto de la línea base. La
solución de color amarillo oscuro resultante se concentró a vacío
para proporcionar 35 (11 mg, 100%) en forma de un sólido de color
amarillo. RMN H^{1} (Acetona-d6, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 9,98 (s, 1H), 9,62
(s, 2H), 9,14 (s ancho, 2H), 7,20-6,70 (m, 20H),
5,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,75 (s, 3H),
4,18 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,67 (c, J = 6,1 Hz, 4H), 3,45 (d, J =
13,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,20-1,90
(m, 10H), 1,75 (m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,21 (s, 6H), 1,19 (s, 6H),
0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H); RMN C^{13} (Acetona-d6,
75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,7,
170,8, 168,2, 162,1, 160,6, 148,7, 143,3, 142,6, 130,8, 129,6,
127,2, 119,8, 115,6, 113,9, 104,0, 77,8, 67,2, 52,5, 47,6, 45,3,
39,4, 38,1, 33,6, 32,8, 27,6, 26,1, 24,2, 23,8, 22,4, 9,5. EM (FAB):
M^{+} 1190.
Una solución de 24 (106 mg, 0,17 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) se trató con Et3N (71 \mul, 0,51
mmoles) y cloruro de
benceno-1,3-disulfonilo (23 mg,
0,085 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
la noche. La solución de color amarillo resultante fue impregnada
después sobre gel de sílice y evaporada hasta sequedad. La
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 50%) proporcionó 36
(64 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco. pf
58-60ºC; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 8,39 (d, J = 6,3
Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 7,57 (td, J = 7,9, 4,4 Hz,
1H), 7,35-6,80 (m, 18H), 5,81 (m, 2H), 5,50 (m, 2H),
5,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,43 (d, J = 12,6 Hz, 2H),
3,22 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,43 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,30 (m,
2H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,90-1,65 (m, 12H),
1,50 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,23 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H);
RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla
de rotámeros) 208,5, 170,1, 167,8, 159,0, 142,1; 141,9, 141,3,
131,1, 130,5, 130,1, 128,9, 128,7, 126,5, 125,8, 119,5, 114,8,
112,7, 65,7, 57,2, 51,8, 47,1, 44,6, 41,2, 38,4, 32,9, 32,8, 32,1,
29,5, 26,8, 25,3, 23,9, 23,4, 21,6, 9,2, 9,1. EM (FAB): (M+Na)
1269.
Una mezcla de ácido
5-aminoisoftálico (1,81 g, 10 mmoles) y dioxano (60
mL) se trató con una solución de Na_{2}CO_{3} (4,24 g, 40
mmoles) en agua (60 mL) y después con (Boc)2O (3,5 mL, 15
mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h.
Se añadió EtOAc (100 mL) a la mezcla y KHSO_{4} al 10% (aprox. 100
mL) para llevar el pH a 2. La capa orgánica se separó y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La solución en EtOAc
combinada se lavó con salmuera saturada, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar ácido
5-t-butiloxicarbamil-benceno-1,3-dicarboxílico
(2,8 g, 100%).
Una mezcla del diácido anterior (422 mg, 1,5
mmoles) y carbonato de disuccinimidilo (768 mg, 3,0 mmoles) en
acetonitrilo (20 mL) se trató con piridina (364 \muL, 4,5
mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 20 h. La suspensión resultante se repartió entre EtOAc (150
mL) y HCl 0,5 N (50 mL). La capa orgánica se separó y después se
lavó con agua (50 mL), NaHCO_{3} al 10% (2 x 50 mL), salmuera
saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. La
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 70%) proporcionó
(5-t-butiloxicarbamil)benceno-1,3-dicarboxilato
de disuccinimidilo (193 mg, 27%) en forma de un sólido de color
blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 8,50 (s, 1H), 8,44 (s,
2H), 6,91 (s, 1H), 2,89 (s, 8H), 1,54 (s, 9H).
A una solución de 24 (81 mg, 0,127 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) se añadió el diéster activado anterior
(30 mg, 0,064 mmoles), seguido de la adición gota a gota de Et3N
(53 \muL, 0,38 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 h. La solución transparente resultante fue
impregnada sobre gel de sílice y evaporada hasta sequedad. La
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos 50-70%)
proporcionó N-Boc-37 (56 mg, 68%)
en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 8,01 (s, 2H),
7,93 (s, 1H), 7,35-6,85 (m, 21H), 5,83 (t, J = 6,0
Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,70
(m, 4H), 3,42 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,65
(m, 4H), 2,40 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (m, 6H),
1,85-1,65 (m, 10H), 1,57 (s, 9H), 1,50 (m, 4H),
1,25 (s, 6H), 1,23 (s, 6H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,4, 170,1, 167,8, 166,8, 159,3, 153,1, 141,7, 141,3,
139,9, 136,1, 130,1, 128,8, 128,7, 126,5, 119,7, 119,4, 115,0,
112,8, 66,7, 51,7, 47,1, 44,5, 38,4, 38,2, 32,8, 32,1, 29,4, 28,7,
26,8, 25,3, 23,4, 21,5, 9,1.
Una solución de
N-Boc-37 (20 mg, 0,016 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,8
mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se diluyó con tolueno (150 mL) y se concentró a vacío para
dar sal de ácido trifluoroacético 37 (20 mg, 96%) en forma de una
goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 7,67 (s, 1H),
7,45-6,90 (m, 22H), 5,88 (m, 2H), 5,40 (d, J = 4,6
Hz, 2H), 4,80 (s ancho, 4H), 4,20 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,45 (d, J
= 12,7 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,35 (m, 4H),
2,50-2,30 (m, 4H), 2,20 (m, 6H), 1,78 (m, 10H),
1,50 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
EM (FAB): (M+H)^{+} 1190.
Siguiendo los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 7 excepto reemplazando el ácido
(\pm)-2,6-diaminopimélico por el
ácido 5-aminoisoftálico, se obtuvo
di-Boc-38 (51 mg, 54%) en forma de
un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,35-6,50 (m, 20H), 5,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
5,45-5,20 (m, 4H), 4,08 (t, J = 5,4 Hz, 4H),
3,55-3,30 (m, 6H), 3,24 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,70
(m, 4H), 2,42 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05
(m, 4H), 2,00-1,65 (m, 14H), 1,50 (m, 4H), 1,47 (s,
18H), 1,28 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN
C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,3, 170,1, 159,3, 141,8, 141,3, 130,1, 128,9, 128,7,
126,5, 119,3, 113,1, 80,4, 66,7, 51,7, 47,1, 44,5, 38,3, 32,8,
32,1, 29,5, 28,74, 28,72, 26,9, 25,3, 24,0, 23,4, 21,6, 9,1.
Una solución de
di-Boc-38 (20 mg, 0,014 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,8
mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se diluyó con tolueno (150 mL) y se concentró a vacío para
dar sal de di-(ácido trifluoroacético) 38 (18,9 mg, 94%) en forma
de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,40-6,85 (m, 20H), 5,85 (m, 2H), 5,38 (m, 2H),
4,05 (m, 6H), 3,45-3,25 (m, 8H), 2,70 (m, 4H), 2,45
(m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 4H),
1,95-1,60 (m, 14H), 1,50 (m, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,27
(s, 6H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 6H). EM (FAB): (M+H)^{+}
1199.
A una solución de 24 (85 mg, 0,13 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió Et3N, seguido de
bis(cloroformiato) de trietilenglicol. La mezcla se agitó a
0ºC durante 1 hora, y la TLC demostró que no quedaba sustancia de
partida. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a
cromatografía sobre sílice (EtOAc/hexanos 70-80%)
para dar 39 en forma de una goma incolora, 40 mg (48%). RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,25-6,30 (m, 18H), 5,71 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,12 (s ancho, 2H), 4,15 (t, J = 4,4
Hz, 4H), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,57
(s, 4H), 3,30 (m, 6H), 3,10 (td, J = 12,7, 3,0 Hz, 2H), 2,50 (m,
4H), 2,30 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (t,
J = 6,2 Hz, 4H), 1,75-1,50 (m, 10H), 1,35 (m, 4H),
1,16 (s, 6H), 1,13 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
208,2, 170,1, 167,6, 159,3, 159,9, 156,9, 141,7, 141,3, 130,1,
128,9, 128,7, 126,5, 119,4, 114,8, 113,2, 71,0, 70,1, 66,0, 64,3,
51,7, 47,1, 44,5, 39,2, 38,8, 38,3, 33,0, 32,9, 32,1, 29,9, 26,8,
25,4, 23,9, 23,8, 23,5, 21,6, 9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+}
1269.
Una solución del ácido carboxílico 25 (104 mg,
0,20 mmoles) en acetonitrilo (2,0 mL) se trató con carbonato de
disuccinimidilo (56 mg, 0,22 mmoles) y piridina (48 \mul, 0,60
mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se repartió después entre EtOAc (70 mL) y agua (50
mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar una espuma
de color blanco (115 mg, 93%). El éster succinimidílico activado se
volvió a disolver en acetonitrilo anhidro (2,0 mL). La solución se
trató después con trietilamina (75 \muL, 0,54 mmoles) seguido de
una solución de 1,4-xilildiamina en DMF (0,32 M, 288
\muL, 0,092 mmoles). La suspensión resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h y la TLC demostró que no quedaba
sustancia de partida. La mezcla se repartió entre EtOAc (50 mL) y
agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 0,5 N
(ac.), salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
a vacío. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos al 70%)
proporcionó 40 (42 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco:
pf 59-61ºC; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,25-6,70 (m, 22H), 5,69 (m, 2H), 5,22 (d, J = 4,8
Hz, 2H), 4,46 (s, 4H), 4,43 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 3,27 (d, J = 13,2
Hz, 2H), 3,06 (td, J = 12,6, 2,6 Hz, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,27 (d, J =
13,4 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,75-1,50
(m, 10H), 1,35 (m, 4H), 1,12 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 0,78 (t, J =
7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 208,3, 170,0, 168,4, 168,3, 167,6,
157,7, 142,2, 142,1, 141,1, 137,6, 130,4, 128,9, 128,7, 128,5,
126,6, 120,6, 114,3, 113,8, 67,7, 57,0, 51,6, 47,1, 44,5, 43,0,
39,2, 38,4, 38,1, 32,9, 32,1, 32,0, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6,
9,2. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1169, (M+H)^{+}
1147.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando
1,4-bis(3-aminopropil)piperazina
por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 41 (35 mg, 53%) en
forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,55-6,90 (m, 20H), 5,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,46
(d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,70-3,50 (m,
6H), 3,37 (m, 2H), 2,95-2,20 (m, 24H), 1,90 (m,
16H), 1,60 (m, 4H), 1,37 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,5
Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0, 168,4, 167,7, 158,0,
142,3, 141,1, 130,4, 128,9, 128,7, 126,6, 120,5, 115,0, 113,8,
107,9, 68,2, 51,6, 47,1, 44,5, 38,5, 32,9, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5,
21,6, 9,1. EM (FAB): (M+H)^{+} 1211.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando
3,3'-Diamino-N-metildipropilamina
por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 42 (28 mg, 48%) en
forma de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,50-6,75 (m, 20H), 5,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,29
(d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 4H), 3,35 (m, 6H), 3,17 (td, J =
12,6, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,05
(m, 5H), 1,70 (m, 14H), 1,40 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,18 (s, 6H),
0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0,
168,4, 167,7, 158,0, 142,2, 141,1. 130,4, 128,9, 128,7, 126,5,
120,3, 115,0, 114,6, 113,7, 108,0, 67,9, 56,4, 51,6, 47,1, 44,5,
38,4, 33,0, 32,9, 32,1, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 21,4, 9,1. EM
(FAB): (M+H)^{+} 1156, (M+Na)^{+} 1178.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando 1,5-diaminopentano por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 43 (18 mg, 30%) en forma
de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,40-7,00 (m, 18H), 6,80 (s ancho, NHs, 2H), 5,85
(m, 2H), 5,33 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 4H), 3,37 (m, 6H), 3,20
(td, J = 12,7, 2,7 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,38 (d, J = 13,4 Hz,
2H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,90-1,40 (m, 20H),
1,24 (s, 6H), 1,22 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 208,2, 170,0, 168,3, 167,7, 157,8, 142,2, 141,2, 130,4,
128,9, 128,7, 126,5, 120,5, 114,2, 113,9, 67,8, 51,6, 47,1, 44,5,
39,2, 384 32,9, 32,0, 29,6, 26,8, 25,4, 24,4, 23,9, 23,5, 21,6,
9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1135.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando dihidrocloruro de
1,5-diamino-3-oxapentano
(Aldrich) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 48 (23
mg, 39%) en forma de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,30-6,80 (m, 20H), 5,80 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,9
Hz, 2H), 4,48 (s, 4H), 3,50 (s ancho, 8H), 3,36 (d, J = 13,6 Hz,
2H), 3,16 (td, J = 12,6, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (d, J =
13,8 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80-1,60
(m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,19 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,5
Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0, 1685, 167,7, 157,8,
142,2, 141,1, 130,4, 128,9, 128,7, 126,5, 120,5, 114,6, 113,7,
108,1, 69,9, 67,8, 51,6, 47,1, 44,5, 39,1, 38,4, 32,9, 32,0, 26,8,
25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 21,4, 9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+}
1137.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 53 (23 mg,
32%) en forma de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,35-6,85 (m, 20H), 5,80 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,33
(d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,51 (s, 4H), 3,60 (s ancho, 12H), 3,40 (d, J
= 12,3 Hz, 2H), 3,20 (td, J = 12,6, 2,8 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,40
(d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
1,90-1,60 (m, 10H), 1,50 (m, 4H), 1,25 (s, 6H),
1,22 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0,
168,4, 167,7, 157,8, 142,2, 141,1, 130,4, 128,9, 128,7, 126,5,
120,5, 114,7, 113,6, 70,7, 70,1, 67,8, 51,6, 47,1, 44,5, 39,2,
38,4, 32,9, 32,0, 26,8, 25,3, 23,9, 235, 21,6, 21,4, 9,1. EM (FAB):
(M+Na)^{+} 1181.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando
1,11-Diamino-3,6,9-trioxaundecano
(preparado utilizando el procedimiento de la literatura de
Dietrich, B.; Lehn, J.-M.; Sauvage, J.P.; Blanzat, J.
Tetrahedron, 1973, 29, 1628) por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 59 (18 mg, 24%) en forma
de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,35-6,80 (m, 20H), 5,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,30
(d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,48 (s, 4H), 3,60 (m, 16H), 3,35 (d, J = 13,5
Hz, 2H), 3,16 (td, J = 12,6, 2,9 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,37 (d, J =
13,6 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80-1,60
(m, 12H), 1,50 (m, 4H), 1,21 (s, 6H), 1,19 (s, 6H), 0,87 (t, J =
7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero
individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0, 168,4, 167,7, 157,8,
142,2, 141,1, 130,4, 128,9, 128,7, 126,5, 1205, 114,7, 113,6,
108,0, 70,9, 70,7, 70,1, 67,8, 51,6, 47,1, 44,5, 39,2, 384, 32,9,
32,0, 26,8, 25,3, 23,9, 23,5, 21,6, 9,1. EM (FAB):
(M+Na)^{+} 1125.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando
1,5-diaminopentano por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 44 (58 mg, 49%) en
forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,35-6,65 (m, 16H), 5,79 (m, 2H), 5,33 (d, J = 4,8
Hz, 2H), 4,49 (s, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 3,35 (m, 6H),
3,20 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (d, J = 13,4 Hz,
2H), 2,28 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90-140 (m, 20H),
1,23 (s, 6H), 1,22 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13}
(CDCl_{3}, 75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
208,2, 170,0, 168,3, 168,2, 167,7, 157,8, 149,3, 147,8, 142,3,
133,8, 130,4, 120,6, 114,2, 113,9, 112,2, 111,8, 108,0, 67,8, 563,
56,2, 51,6, 47,1, 44,5, 39,2, 38,6, 38,3, 32,9, 31,6, 29,6, 26,8,
25,3, 24,4, 23,8, 23,6, 9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+}
1255.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de
1,5-diamino-3-oxapentano
(Aldrich) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 49 (73 mg,
62%) en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,35-6,65 (m, 16H), 5,79 (m, 2H), 5,33
(d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,51 (s, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 3,55
(s ancho, 8H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (d, J
= 13,4 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
1,90-1,40 (m, 20H), 1,23 (s, 6H), 1,22 (s, 6H), 0,90
(t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,0,
168,5, 168,4, 167,7, 157,8, 149,3, 147,8, 142,3, 133,7, 130,4,
120,5, 114,6, 113,7, 112,2, 111,8, 69,9, 67,8, 56,3, 56,2, 51,6,
47,1, 44,5, 39,1, 38,6, 32,9, 31,6, 26,8, 25,3, 23,8, 23,6, 21,6,
9,1. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1257.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 54 (54 mg,
49%) en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) (diastereómero individual, mezcla de
rotámeros) 7,35-6,65 (m, 16H), 5,79 (m, 2H), 5,33
(d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,50 (s, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 3,59
(s ancho, 12H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (d,
J = 13,4 Hz. 2H), 2,28 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
1,90-1,40 (m, 20H), 1,23 (s, 6H), 1,22 (s, 6H), 0,90
(t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2, 170,1, 168,4,
167,7, 157,8, 149,3, 147,8, 142,3, 133,7, 130,4, 120,5, 114,7,
113,6, 112,2, 111,8, 70,6, 70,1, 67,8, 56,3, 56,2, 51,6, 47,1,
44,5, 39,2, 38,6, 32,9, 31,6, 26,8, 25,3, 23,8, 23,6, 21,6, 9,1. EM
(FAB): (M+Na)^{+}
1301.
1301.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando 1,1
1-Diamino-3,6,9-trioxaundecano
(preparado utilizando el procedimiento de la literatura de
Dietrich, B.; Lehn, J.-M.; Sauvage, J.P.; Blanzat, J.
Tetrahedron, 1973, 29, 1628) por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 60 (64 mg, 50%) en
forma de una goma incolora. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
(diastereómero individual, mezcla de rotámeros)
7,35-6,65 (m, 16H), 5,79 (m, 2H), 5,33 (d, J = 4,8
Hz, 2H), 4,50 (s, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 3,61 (m, 16H),
3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,28 (m,
2H), 2,10 (m, 2H), 1,90-1,40 (m, 20H), 1,23 (s, 6H),
1,22 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H); RMN C^{13} (CDCl_{3},
75 MHz) (diastereómero individual, mezcla de rotámeros) 208,2,
170,1, 168,4, 167,7, 157,8, 149,3, 147,8, 142,3, 133,7, 130,4.
120,5, 1142, 113,6, 112,2, 111,8, 108,0, 70,6, 70,1, 67,8, 56,3,
56,2, 51,6, 47,1, 44,5, 39,2, 38,6, 32,9, 31,6, 26,8, 25,3, 23,8,
23,5, 21,6, 9,1. EM (BAR): (M+Na)^{+}
1345.
1345.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 27 por 25 y reemplazando
1,5-diaminopentano por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 45 (33 mg, 34%) en
forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1315.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 27 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de
1,5-diamino-3-oxapentano
(Aldrich) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 50 (41
mg, 46%) en forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son
correctos. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1317.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 27 por 25 y reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 55 (37 mg, 38%) en forma
de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1361.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 27 por 25 y reemplazando
1,11-Diamino-3,6,9-trioxaundecano
por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 61 (27 mg, 32%) en
forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1405.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 28 por 25 y reemplazando
1,5-diaminopentano por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 46 (42 mg, 42%) en
forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1223.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 28 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de
1,5-diamino-3-oxapentano
(Aldrich) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 51 (39 mg,
34%) en forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son
correctos. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1225.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 28 por 25 y reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 56 (55 mg, 47%) en forma
de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1269.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 28 por 25 y reemplazando
1,1,1-Diamino-3,6,9-trioxaundecano
por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 62 (52 mg, 42%) en
forma de una goma incolora. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) y
el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM (FAB):
(M+Na)^{+} 1313.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
1,5-diaminopentano por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 47 (64 mg, 58%) en
forma de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1137.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de
1,5-diamino-3-oxapentano
(Aldrich) por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 52 (52 mg,
55%) en forma de una espuma de color blanco. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) y RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son
correctos. EM (FAB): (M+Na)^{+} 1139.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 57 (48 mg, 47%) en forma
de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM (FAB):
(M+Na)^{+} 1183.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
1,11-Diamino-3,6,9-trioxaundecano
por 1,4-xilildiamina, se obtuvo 63 (58 mg, 55%) en
forma de una goma incolora. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) y
el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM (FAB):
(M+Na)^{+} 1227.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 30 por 25 y reemplazando
1,8-diamino-3,6-dioxaoctano
(Fluka) por 1,4-xilildiamina por
l,4-xilildiamina, se obtuvo 58 (20 mg, 20%) en forma
de una espuma de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na) 1259.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de etilendiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 64 (126 mg, 59%) en
forma de un sólido de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+} 1213.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
dihidrocloruro de etilendiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 65 (79 mg, 42%) en forma
de un sólido de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM (FAB):
(M+H)^{+}
1073.
1073.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 26 por 25 y reemplazando
N,N'-dimetiletilendiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 66 (118 mg, 55%) en
forma de un sólido de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM
(FAB): (M+Na)^{+}
1241.
1241.
Siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 10
excepto reemplazando el monómero ácido 29 por 25 y reemplazando
N,N'-dimetiletilendiamina por
1,4-xilildiamina, se obtuvo 67 (70 mg, 37%) en forma
de un sólido de color blanco. El RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
y el RMN C^{13} (CDCl_{3}, 75 MHz) son correctos. EM (FAB):
(M+H)^{+}
1101.
1101.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
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\newpage
Preparado según el procedimiento referido por D.
A. Holt et al., J. Am. Chem. Soc. 1993,
115, 9925-9938 para el análogo de éster
etílico. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,25 (d dist, J = 5,2
Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,71 (m, 2H), 3,49 (d
ancho, J = 13,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,18 (td, J =
12,9, 3,3 Hz, 1H), 2,32 (d ancho, J = 14,0 Hz, 1H),
1,25-1,80 (m, 5H), 1,23 (s, 6H). EM (DCl/NaI) m/z
289 (M+NH_{4}), 272 (M+H).
Una solución de
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-hidroxi)butil-2-piperidinocarboxilato
de metilo, 71 (1,80 g, 6,6 mmoles),
N,N'-diisopropiletilamina (1,03 g, 8,0 mmoles), y
cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,33 g, 8,0 mmoles)
en diclorometano (25 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante
21,5 h. La solución se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, gradiente de
hexanos-acetato de etilo 10:1 a 6:1) para dar el
compuesto del título (2,60 g) en forma de un líquido incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,22 (d ancho,
J = 5,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H),
3,49-3,71 (m, 5H), 3,14 (td, J = 13,3, 3,4 Hz, 1H),
2,28 (d ancho, J = 14,0 Hz, 1H), 1,18-1,77 (m, 5H),
1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,84-0,94 (m, 2H), 0,00
(s, 9H). EM (FAB^{+}/NaI) m/z.
Una mezcla de
(2S)-1-{3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}butil-2-piperidinocarboxilato
de metilo, 72 (2,50 g, 6,2 mmoles), en hidróxido de litio (9,3 mL)
y metanol (10 mL) se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a
temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se aciduló con HCl 1 N,
se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. El extracto
orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
y se concentró para dar un aceite incoloro (2,11 g) que se utilizó
sin purificación adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 10,25 (s ancho,
1H), 5,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,68 (dist. t, J =
9,4, 9,9 Hz, 1H), 3,49-3,60 (m, 4H),
3,11-3,20 (m, 1H), 2,31 (d ancho, J = 13,7 Hz, 1H),
1,36-1,79 (m, 5H), 1,29 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,91
(td, J = 8,4, 3,0 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H). RMN C^{13} (CDCl_{3})
\delta 207,5, 176,9, 168,7, 96,4, 75,0, 66,6, 52,5, 48,8, 45,3,
27,7, 26,2, 23,9 (2 C), 22,6, 19,5, 0,00. EM (FAB^{-}) m/z 386
(M-H).
Una solución de ácido
(2S)-1-{3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}butil-2-piperidinocarboxílico,
73 (1,00 g, 2,6 mmoles) y
(1R)-1,3-difenil-1-propanol
(0,72 g, 3,4 mmoles) en diclorometano (10 mL) se trató con
N,N-diciclohexilcarbodiimida (0,70 g, 3,4 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (0,22 g, 1,8 mmoles). La
suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno durante 17h. La mezcla se diluyó después con
una pequeña cantidad de acetato de etilo, se filtró, y se
concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel
de sílice, hexanos-acetato de etilo 8:1) para
proporcionar el compuesto del título (1,33 g) en forma de un aceite
incoloro RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,14-7,32
(m, 10H), 5,27-5,47 (m, 1H), 5,08 (d ancho, J = 5,2
Hz, 1H), 4,59 (c AB, J_{AB} = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 9,2, 8,6
Hz, 1H), 3,48-3,62 (m, 3H), 3,33 (d ancho, J = 13,1
Hz, 1H), 2,70-2,92 (m, 5H), 2,00 (d ancho, J = 11,5
Hz, 1H), 1,21-1,49 (m, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s,
3H), 0,86-0,95 (m, 2H), 0,00 y -0,02
(2xs, 9H). EM (FAB^{+}/NaI) m/z 604 (M+Na). Masa Exacta: Calculada
(M+Na) paras C_{33}H_{47}NSiO_{6}, 604,3070; encontrada,
604,3073.
Una solución de
(2S)-1-[3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-[2-trimetilsilil)etoxi]metoxi}butil-2-piperidinocarboxilato
de
(1H)-1,3-difenil-1-propilo
74 (0,75 g, 13 mmoles) y HF al 48% en peso (0,5 mL) en acetonitrilo
(25 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, y
después se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso al 10% y
acetato de etilo. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró, y el residuo
se sometió a cromatografía (gel de sílice, gradiente de
hexanos-acetato de etilo 4:1 a 2:1) para
proporcionar 75 (0,45 g) en forma de un aceite incoloro).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
7,10-7,27 (m, 10H), 5,38-5,47 (m,
1H), 5,04 (d ancho, J = 5,3 Hz, 1H), 3,47-3,621 (m,
3H), 3,29 (d ancho, J = 13,9 Hz, 1H), 2,67-2,93 (m,
5H), 2,00 (d ancho, J = 12,8 Hz, 1H), 1,17-1,57 (m,
5H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). EM (FAB^{+}/NaI) m/z 474 (M+Na).
Masa Exacta: Calculada (M+Na) para C_{25}H_{33}NO_{5},
474,2256; encontrado, 474,2273.
\newpage
Una solución de
(2S)-1-(3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-hidroxi)butil-2-piperidinocarboxilato
de
(1R)-1,3-difenil-1-propilo,
75 (223 mg, 0,49 mmoles) en diclorometano (13 mL) se trató con
N,N-diisopropiletilamina (0,8 mL), y carbonato de
N,N'-disuccinimidilo (385 mg), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 66 h. Se lavó después con
bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y se concentró para proporcionar un aceite de color
amarillo (280 mg) que se utilizó sin purificación adicional. RMN
H^{1} (C_{6}D_{6}) \delta 7,11-7,32 (m,
10H), 5,56-5,65 (m, 1H), 5,36 (d ancho, J = 5,1 Hz,
1H), 4,51 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,52 (d
ancho, J = 13,4 Hz, 1H), 2,71-3,11 (m, 5H), 1,99 (d
ancho, J = 14,4 Hz, 1H), 1,70 (s ancho, 4H),
1,01-1,38 (m, 11H). RMN C^{13} (C_{6}D_{6})
\delta 205,4, 171,0, 169,7, 168,2, 153,5, 139,2 (139,0), 131,2,
130,2, 130,1, 129,8, 129,5, 129,2, 128,3 (128,2), 77,9, 76,9, 53,1,
48,4, 45,3, 41,9, 41,8, 27,7, 26,6 (2C), 26,3, 23,5, 22,5, 22,3. EM
(FAB^{+}/NaI) m/z 615 (M+Na), 474, 434. Masa Exacta: Calculada
(M+Na) para C_{32}H_{36}N_{2}O_{9}, 615,2319; encontrado,
615,2299.
Una solución de
(2S)-1-[3,3-dimetil-1,2-dioxo-4-(1-succinimidiloxicarbonil)oxi]butil-2-piperidinocarboxilato
de
(1R)-1,3-difenil-1-propilo
76 (75 mg, 0,13 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(66,3 \muL) en acetonitrilo (4 mL) se trató con
2,2-(etilendioxi)dietilamina (9,3 \muL), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 21 h. El disolvente se eliminó
y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, gradiente de
hexanos-acetato de etilo 1:3 a 1:2) para dar el
compuesto del título (20 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN
H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,10-7,55 (m, 20H),
5,48 (dd ancho, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H), 5,20-5,35 (s
ancho, 2H), 5,09-5,18 (m, 2H), 4,22 (c AB, J_{AB}
= 10,6 Hz, 4H), 3,48-3,80 (m, 8H),
3,20-3,45 (m, 6H), 2,80-3,15 (m,
10H), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,17-1,68
(m, 22H). RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta 205,3, 170,1, 166,9,
156,6, 137,6, 137,3, 129,7 (2C), 128,9, 128,8, 127,1, 127,0, 76,9,
70,6, 70,4, (69,9), (60,8), (56,9), 51,6, 47,3, (47,2), 44,0, 41,2,
40,7, 40,5, (40,2), (39,0), (28,1), 26,8, 25,2, (24,7), 22,3,
(22,2), 21,8, (21,4), 21,0, (20,8), 14,6. EM (FAB^{+}/NaI) m/z
1125 (M+Na).
Una solución de p-xililendiamina
en dimetilformamida (0,1 mM, 0,5 mL) se añadió gota a gota, a lo
largo de un período de 30 minutos, a una solución de 76 (66 mg, 0,11
mmoles) y trietilamina (46 \muL) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla
se repartió después entre acetato de etilo y agua, y la capa
orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se concentró hasta un aceite de color amarillo. La
cromatografía en columna (gel de sílice,
hexanos-acetato de etilo 1:1) proporcionó el
compuesto del título (33 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN
H^{1} (C_{6}D_{6}) \delta 7,34-7,55 (m,
24H), 5,72-5,85 (m, 2H), 5,64-5,68
(m, 2H), 5,35-5,45 (m, 2H), 4,77 (c AB, J_{AB} =
0,8 Hz, 4H), 4,46-4,57 (m, 4H), 3,64 (d ancho, J =
12,2 Hz, 2H), 2,92-3,25 (m, 10H), 2,14 (d ancho, J =
13,2 Hz, 2H), 1,20-1,75 (m, 22H). EM (FAB^{+}/NaI)
m/z 1113 (M+Na).
En general, los ensayos con el dimerizador se
llevaron a cabo como sigue. Células 293 humanas fueron transfectadas
transitoriamente mediante el procedimiento del fosfato de calcio con
los plásmidos PCGNNGF3 y PCGNNF3VP16, que expresan el dominio de
unión al ADN Gal4 (aa 1-147) fusionado a 3 copias de
FKBP12 y 3 copias de FKBP12 fusionadas al dominio de activación VP16
(aa 411-490), respectivamente. El plásmido
informador (G51L2-SEAP) utilizado en estos ensayos
contiene un gen que codifica la fosfatasa alcalina secretada (SEAP)
bajo el control del promotor IL2 mínimo y los sitios de unión 5XGAL4
colocados aguas arriba del promotor. En todos los casos, se utilizó
un plásmido que expresaba la hormona del crecimiento como control
interno para verificar la eficacia de la transfección.
Al cabo de aproximadamente 16 horas de la
transfección, se retiró el medio y las células se lavaron dos veces
con PBS. Las células se volvieron a alimentar con 2,5 ml de DMEM
conteniendo suero al 10% y dos horas más tarde, se añadieron los
dimerizadores sintéticos directamente al medio a concentraciones
apropiadas en 5 \mul de solución portadora de etanol.
Aproximadamente, al cabo de 24 horas de la adición de los fármacos,
se retiraron 100 \mul de medio y se sometió a ensayo la actividad
SEAP y otros 100 \mul de medio se utilizaron para someter a ensayo
la actividad de la hormona del crecimiento (para normalizar la
eficacia de la transfección).
Los resultados para una muestra de los
multimerizadores de los autores de la presente invención en este
sistema se muestran más abajo a concentraciones del multimerizador
de 0,1 a 10^{4} nM, como se indica, normalizadas para la expresión
de la hGH, y expresadas como un % de la actividad transcripcional
máxima observada con el multimerizador prototipo, FK1012 (ver
Spencer et al., Science, supra). Se debe apreciar que
los multimerizadores de esta invención variarán algo en su actividad
observada, dependiendo de las proteínas quiméricas concretas y otros
componentes de tales sistemas. Los autores de la presente invención
recomiendan que el practicante seleccione multimerizadores basados
en su funcionamiento en el sistema de interés concreto.
| Dominio de Activación: | VP16 Razón VP16/Gal4: 10:0,1 |
| Dominio de Unión al ADN: | Gal4 Gen Informador: G5IL2-SEAP |
| Comp. | % de Actividad Máx. de FK1012 | ||||
| 1 | 10 | 100 | 1.000 | 10.000 | |
| FK1012 | 17,38 | 17,24 | 100,00 | 70,87 | |
| 53 | 3,49 | 6,17 | 12,62 | 55,12 | |
| 35 | 7,87 | 2,91 | 2,76 | 2,62 |
| Comp. | % de Actividad Máx. de FK1012 | ||||
| 1 | 10 | 100 | 1.000 | 10.000 | |
| FK1012 | 36,67 | 100,00 | 54,19 | ||
| 53 | 4,79 | 6,42 | 31,09 | 57,67 | |
| 37 | 4,05 | 2,98 | 5,88 | 10,49 | |
| 48 | 5,72 | 6,56 | 24,79 | 47,56 | |
| 59 | 5,56 | 5,28 | 40,72 | 36,02 |
| Comp. | % de Actividad Máx. de FK1012 | ||||
| 0,1 | 1 | 10 | 100 | 1.000 | |
| FK1012 | 24,28 | 25,67 | 30,74 | 100,00 | |
| 60 | 24,24 | 27,84 | 49,66 | 21,28 | |
| 54 | 26,84 | 30,61 | 57,48 | 29,67 | |
| 49 | 19,74 | 19,26 | 54,90 | 76,59 | |
| 50 | 20,25 | 20,19 | 26,24 | 58,99 | |
| 52 | 23,40 | 25,12 | 31,51 | 56,54 | |
| 47 | 23,26 | 25,15 | 42,75 | 25,14 |
Claims (14)
1. Un agente multimerizante de fórmula
M^{1}-L-M^{2}, y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, donde M^{1} y M^{2} son
radicales seleccionados independientemente entre los
siguientes:
donde
X = O, NH o CH_{2};
Y = O, NH, NR^{3}, o representa un enlace
covalente de R^{2} al átomo 9; y,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
alquilo o arilo C_{1}-C_{20};
donde alquilo comprende hidrocarburos alifáticos
de cadena lineal, ramificados, cíclicos o policíclicos saturados o
insaturados que pueden contener oxígeno, azufre o nitrógeno en
lugar de uno o más átomos de carbono, y que están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos funcionales seleccionados del
grupo formado por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8},
aciloxi, carbamoilo, amino, N-acilamino, cetona,
halógeno, ciano, carboxilo, y arilo;
arilo comprende radicales
C_{3}-C_{14} insaturados cíclicos,
heterocíclicos, policíclicos, o poliheterocíclicos estables; que
pueden estar sustituidos adicionalmente con uno a cinco miembros
seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
aciloxi, carbamoilo, amino, N-acilamino, nitro,
halógeno, trifluorometilo, ciano, y carboxilo;
L es un radical conector que conecta los
monómeros M^{1} y M^{2} a través de enlaces covalentes tanto a
R^{1} como a R^{2}, no necesariamente igual en cada uno de
M^{1} y M^{2}; y donde uno de M^{1} y M^{2} puede ser
opcionalmente una estructura macrocíclica formada por una conexión
covalente entre R^{1} y R^{2};
siempre que dicho agente multimerizante no tenga
la fórmula:
donde R^{A} es carbobenciloxi,
cada uno de R^{B} y R^{C} es
MeOCOCO-Pro-(D)Phe-, y R^{D} es
-NHC(CH_{3})_{3}.
2. Un agente multimerizante de la reivindicación
1, donde M^{1} y M^{2} son radicales seleccionados
independientemente entre los siguientes:
3. Un agente multimerizante de la reivindicación
1, de fórmula:
4. Un agente multimerizante de la reivindicación
1, de fórmula:
5. Un agente multimerizante de la reivindicación
1, de fórmula:
6. Un agente multimerizante de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, que contiene un radical
M^{1} o M^{2} en el que cada -YR^{2} es un radical
alifático lineal, ramificado o cíclico de 1 a 18 átomos de
carbono.
7. Un agente multimerizante de la reivindicación
6, que contiene un radical M^{1} o M^{2} en el que
-YR^{2} es etilo, isopropilo, t-butilo,
t-amilo o ciclohexilo.
8. Un agente multimerizante de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, que contiene un radical
M^{1} o M^{2} en el que -YR^{2} comprende un
radical C_{3}-C_{14} insaturado cíclico,
heterocíclico, policíclico, o poliheterocíclico estable; que puede
estar sustituido adicionalmente con uno a cinco sustituyentes
seleccionado del grupo formado por hidroxilo, alcoxi, alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,
aciloxi, carbamoilo, amino, N-acilamino, nitro,
halógeno, trifluorometilo, ciano, y carboxilo.
9. Un agente multimerizante de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, que contiene un radical
M^{1} o M^{2} donde -XR^{1} es un radical de
fórmula
donde R^{4} es un grupo fenilo,
fenilo sustituido, o heteroaromático; R^{5} es un radical
alifático lineal, ramificado o cíclico de 2 a 8 átomos de carbono,
que puede estar sustituido opcionalmente; R^{6} es un radical
aromático o heteroaromático que porta un grupo funcional reactivo,
R^{7}, que puede ser -COOH, -CHO,
-X'H o X'R^{8}, donde X' es O, S, o NH (sustituido o
no sustituido) y R^{8} es
-(CH_{2})_{z}-COOH donde z es un entero
de 1 a 4; y donde-YR^{2} es un radical alifático
lineal, ramificado o cíclico de 1 a 8 átomos de
carbono.
10. Un agente multimerizante de la reivindicación
9, que contiene un radical M^{1} o M^{2} de fórmula:
donde Ar es fenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-(OCH_{2}O)-fenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo, 3-piridilo, o
3-indolilo.
11. Un agente multimerizante de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia.
12. El uso de un agente multimerizante según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un
medicamento para la administración a un organismo que contiene
células diseñadas genéticamente, donde dichas células contienen
proteínas recombinantes basadas en FKBP, en una cantidad efectiva
para multimerizar las proteínas recombinantes y activar un
interruptor biológico basado en la multimerización mediada por el
ligando de proteínas recombinantes basadas en FKBP para activar la
transcripción de un gen deseado, actuar en la apoptosis, o
desencadenar otros eventos biológicos.
13. Un método para activar un interruptor
biológico basado en la multimerización mediada por el ligando de
proteínas recombinantes basadas en FKBP para activar la
transcripción de un gen deseado, actuar en la apoptosis, o
desencadenar otros eventos biológicos en células diseñadas
genéticamente desarrolladas en cultivo, donde dichas células
contienen proteínas recombinantes basadas en FKBP, que comprende
administrar a las células un agente multimerizante según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en una cantidad efectiva
para multimerizar las proteínas recombinantes.
14. Un método para preparar un agente
multimerizante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que
comprende conectar covalentemente un compuesto de fórmula M^{1} a
un compuesto de fórmula M^{2} a través de un radical conector
L.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US292598 | 1988-12-30 | ||
| US29259894A | 1994-08-18 | 1994-08-18 | |
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|---|---|---|---|
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