ES2242212T3 - Inhibidores de farnesiltransferasa. - Google Patents
Inhibidores de farnesiltransferasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA FAMILIA DE COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA FARNESIL TRANSFERASA.
Description
Inhibidores de farnesiltransferasa.
Ras es una proteína de 21.000 Da de peso
molecular importante en la vía de transducción de señales para el
crecimiento celular normal. La proteína se produce en el ribosoma,
se libera en el citosol y se modifica
post-traduccionalmente. La primera etapa en la serie
de modificaciones traduccionales es la alquilación de Cys^{168}
con pirofosfato de farnesilo en una reacción catalizada por la
enzima farnesiltransferasa (Hancock, JF, y col., Cell
57:1167-1177 (1989)). Posteriormente, se segmentan
los tres aminoácidos C-terminales (Gutiérrez, L., y
col., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)) y se esterifica
con metilo el terminal Cys^{168} (Dark, S, y col., Proc. Nat'l
Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Algunas
formas de Ras se palmitoílan también reversiblemente en residuos de
cisteína inmediatamente N-terminales a Cys^{168}
(Buss, JE, y col., Mol. Cell. Biol. 6:116-122
(1986)). Estas modificaciones aumentan la hidrofobicidad de la
región C-terminal de Ras, haciendo que se localice
en la superficie de la membrana celular. La localización de Ras en
la membrana celular es necesaria para una función normal (Willumsen,
BM, y col., Science 310:583-586 (1984)).
Se observan formas oncogénicas de Ras en un
número relativamente grande de cánceres, incluyendo más del 50% de
cánceres de colon, más del 30% de cánceres de pulmón y más del 90%
de cánceres pancreáticos (Bos, JL, Cancer Research
49:4682-4689 (1989)). Estas observaciones sugieren
que la intervención en la función de transducción de señales mediada
por Ras puede ser útil en el tratamiento de cáncer
Previamente, se ha demostrado que el tetrapéptido
C-terminal de Ras tiene el motivo "CAAX" (en el
que C es cisteína, A es un aminoácido alifático y X es cualquier
aminoácido). Se ha demostrado que los tetrapéptidos que tienen esta
estructura son inhibidores de farnesiltransferasa (Reiss, y col.,
Cell 62:81-88 (1990)). La escasa potencia de estos
primeros inhibidores de farnesiltransferasa ha impulsado la búsqueda
de nuevos inhibidores con comportamiento farmacocinético más
favorable (James, GL, y col., Science 260:1937-1942
(1993); Kohl, NE, y col., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA)
91:9141-9145 (1994); deSolms, SJ, y col., J. Med.
Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, y col., Cancer
Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, y col., J.
Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995)).
Recientemente, se ha demostrado que un inhibidor
de farnesiltransferasa bloqueará el crecimiento de tumores
dependientes de Ras en ratones atímicos (Kohl, NE, y col., Proc.
Nat'l Acad. Sci. (USA) 91:9141-9145 (1994)). Además,
se ha demostrado que más del 70% de un muestreo amplio de líneas
celulares tumorales es inhibido por inhibidores de
farnesiltransferasa con selectividad sobre células epiteliales no
transformadas (Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer
Research, 55:5302-5309 (1995)).
En un aspecto, la invención presenta un compuesto
que tiene la fórmula (I) o la fórmula (II):
en las
que:
R_{1} es H, alquilo inferior, cicloalquiltio o
alquiltio inferior, o, junto con R_{2}, forma
-CH_{2}-, -CO-, o
-C(CH_{3})_{2}-;
cada R_{2} y R_{3} es, independientemente, H,
alquilo inferior y cicloalquilo;
R_{4} es H_{2} u O;
R_{5} es H, o alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenilo,
cicloalquenil-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilo
alquilo inferior sustituidos o sin sustituir, en los que el
sustituyente es alquilo inferior,
-O-R_{10},
-S(O)_{m}R_{10} (en el que m es 0, 1 ó 2),
-N(R_{10})(R_{11}),
-N-C(O)-R_{10},
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10},
-C(O)-N(R_{10})(R_{11}) o
-(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11});
cada R_{6} y R_{7} es, independientemente, H,
-C(O)-NHCHR_{13}CO_{2}R_{l4}, o alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, cicloalquenilo, cicloalquenilo alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil
alquilo inferior sustituidos o sin sustituir, en los que el
sustituyente es OH, alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi,
aril-alcoxi inferior,
-N(R_{10})(R_{11}), -COOH,
-CON(R_{10})(R_{11}), o halo, o R_{6} y R_{7},
juntos, forman arilo o heterociclilo;
cada R_{8} y R_{9} es, independientemente, H,
o alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenilo,
cicloalquenil-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclil
alquilo inferior sustituidos o sin sustituir, en los que el
sustituyente es OH, alquilo inferior, alcoxi inferior,
-N(R_{10})(R_{11}), COOH,
-C(O)N-(R_{10})(R_{11}), o halo, o R_{8} y
R_{9}, y juntos, forman arilo o heterociciclo;
cada R_{10} y R_{11} es, independientemente,
H, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior,
heterociclilo o heterociclil alquilo inferior;
R_{12} es NR_{9}, S u O;
R_{13} es alquilo inferior sustituido o sin
sustituir en el que el sustituyente es alquilo inferior,
-OR_{10}, -S(O)_{m}R_{10} (en el que
m es 0, 1 ó 2) o -N(R_{10})(R_{11}); y
R_{14} es H o alquilo inferior; siempre que
cuando R_{6} y R_{7} sean cada uno
p-metoxifenilo, R_{3}, R_{5} y R_{6} son cada
uno H, R_{4} es O y R_{12} es S, R_{1} y R_{2} no forman
juntos -CH_{2}-; o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
Entre los ejemplos de la presente invención se
incluyen los siguientes:
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 1);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 2);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 3);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(3-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 4);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 5);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-(2-hidroximetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 6);
7-(2-amino-3-tio-propil)-8-butil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 7);
2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metil)-amino-pentil)-5-fenil-imidazol
(Compuesto 8);
2-(((2-amino-1-oxo-3-mercapto-propil)-amino)-metil)-5-fenil-tiazol-4-carbonil-metionina
(Compuesto 9);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]-pirazina
(Compuesto 11);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-etoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 13);
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina
(Compuesto 14);
2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metil)-amino-pentil-5-(2-metoxifenil)-imidazol
(Compuesto 15);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-metilpropil)-2-(1-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 17);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 18);
disulfuro de
S-(dimetiletil)-s'-(2-amino-3-oxo-3(8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-il)propilo)
(Compuesto 21);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 22);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 24);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-(fenilmetoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 25);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 26);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 27);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2(2-hidroxi-6-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[l,2a]pirazina
(Compuesto 29);
2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-((tiazolidin-4-il)carbonil)-imidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 31);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-3-bromo-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 32);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2a]pirazina
(Compuesto 34);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-3-bromo-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 36);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-ciclohexil-8-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 37);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-hexil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 42);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 44);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 46);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-(4-metoxiciclohexil)-metil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 47);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 49);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(4-metoxiciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 51);
disulfuro de
[S-[2-amino-3-oxo-3-(8-ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)propil]-S'-ciclohexilo]
(Compuesto 52);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(4-metoxiciclohexil)metil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(isómero cis) (Compuesto 53);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(4-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 54);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 55);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(3-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 56);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-6-(ciclohexilmetil)-2-(1-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 57);
disulfuro de
[S-[2-amino-3-oxo-3-(8-ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)propil]-S'-etilo]
(Compuesto 58);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-metiltio)-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 59);
\newpage
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(3-indolinilmetil)-2-(2-metoxifenil)-8-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 60); y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilimidazol-3-il)metil-2-(2-metoxifenil)-8-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 61).
8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-7-(2-oxo-tiazolidin-4-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 62); y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 63).
En otro aspecto, la invención presenta un
compuesto dimérico formado por dos compuestos idénticos o diferentes
(monómeros) según se describe anteriormente, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los monómeros están
unidos entre sí para formar el dímero mediante un enlace de
disulfuro. Más específicamente, R_{1} en el primer monómero y
R_{1} en el segundo monómero forman, en combinación, un enlace de
disulfuro.
Entre los ejemplos de dímeros de la invención se
incluyen:
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piperazina-7-il)-3-oxo]propilo
(Compuesto 10);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoxifenil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piperazina-7-il)3-oxo]propilo
(Compuesto 12);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metilamino)-pentil]-5-(2-metoxifenil)imidazol]
(Compuesto 16);
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo)
(Compuesto 19).
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 20);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(Compuesto 23).
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]]pirazina]
(Compuesto 28).
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 30);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(8-butil-2-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]pirazin-7-il)-3-oxo-propilo]
(Compuesto 33);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(3-bromo-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]-pirazin-7-il)-3-oxo-propilo]
(Compuesto 35);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 38);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-(fenilmetoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 39);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-ciclohexil-8-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-il)-3-oxo-propilo)
(Compuesto 40);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 41);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-hexil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 43);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 45);
\newpage
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 48); y
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-(4-metoxiciclohexil)-metil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina]
(Compuesto 50);
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoxifenil)-8-(2-fenoxietil)-5,8,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)3-oxopropilo]
(Compuesto 64).
Las estructuras de estos compuestos se enumeran
en la Tabla I más adelante.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y aparecen como racematos, mezclas
racémicas y diastereómeros individuales, con todos los isómeros
posibles, incluyendo los isómeros ópticos, que se incluyen en la
presente invención. Por sencillez, cuando no se ilustra una
configuración específica en las fórmulas estructurales, se entiende
que se representan todas las formas enantiómeras y mezclas de las
mismas.
Según se usa en la presente memoria, "alquilo
inferior" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Entre los ejemplos de grupos de alquilo inferior se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, isobutilo,
sec-butilo y similares. Entre los grupos
"alquenilo inferior" se incluyen aquellos grupos que tienen de
2 a 6 átomos de carbono y que tienen uno o varios enlaces dobles.
Entre los ejemplos de grupos alquenilo se incluyen vinilo, alilo,
isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
isoprenilo y similares. Entre los "grupos alquinilo" se
incluyen aquellos grupos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que
tienen uno o varios enlaces triples. Entre los ejemplos de grupos
alquinilo se incluyen etinilo, propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, s-butinilo y similares.
Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son no cíclicos.
Según se usa en la presente memoria,
"cicloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburos
cíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono. Entre
los ejemplos de grupos cicloalquilo se incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclobencilo y similares.
"Cicloalquenilo" pretende incluir grupos cíclicos de
hidrocarburos no aromáticos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y
que tienen uno o varios enlaces dobles. Entre los ejemplos de grupos
cicloalquenilo se incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, y ciclohexilo y similares.
Según se usa en la presente memoria, "arilo"
pretende incluir cualquier anillo(s) de carbono estable
monocíclico, bicíclico o tricíclico) de hasta 7 miembros en cada
anillo, en que al menos un anillo es aromático. Entre los ejemplos
de grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, bifenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, fenantrenilo y similares.
El término heterociclilo, según se usa en la
presente memoria, representa un anillo heterocíclico monocíclico
estable de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros o
tricíclico estable de 11 a 15 miembros que está saturado o
insaturado, y que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, y que
incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los
anillos heterocíclicos definidos anteriormente está unido a un
anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar ligado a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca la creación de
una estructura estable. Los ejemplos de dichos elementos
heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo,
bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo,
benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo,
dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotio-piranilsulfona, furilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo,
oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo,
sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo,
tienotienilo, tienilo y similares.
El término halo significa que incluye fluoro,
cloro, bromo y yodo.
El término "sustituido" significa que
incluye el grupo químico enumerado (por ejemplo, alquilo inferior,
heterociclo, arilo, cicloalquilo, etc.) sustituido con entre uno y
cuatro de los sustituyentes enumerados (por ejemplo, halo, OH,
alquilo inferior, etc.). El sustituyente puede estar unido a
cualquier átomo en el grupo químico.
Los compuestos de la presente invención pueden
proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición
ácida de ácidos inorgánicos como clorhidrato, sulfato, fosfato,
difosfato, bromhidrato y nitrato o ácidos orgánicos como acetato,
maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato,
metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato,
salicilato, oxalato y estearato. Dentro del alcance de la presente
invención, si es aplicable, están las sales formadas a partir de
bases como hidróxido de sodio o de potasio. Pa-
ra ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables ver "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
ra ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables ver "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
En otro aspecto, la invención presenta un
procedimiento de inhibición de farnesiltransferasa en un paciente,
por ejemplo, un mamífero como, por ejemplo, un ser humano, por
administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II). En particular, la
presente invención cubre también un procedimiento para tratar
reestenosis o enfermedades proliferativas tisulares (es decir,
tumor) en un paciente por administración a un paciente de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal. Los
ejemplos de enfermedad proliferativa tisular incluyen tanto las
asociadas a proliferación celular benigna (por ejemplo, no maligna)
como fibrosis, hiperplasia prostática benigna, aterosclerosis y
reestenosis, como las asociadas a proliferación celular maligna,
como cáncer (por ejemplo, tumores que expresan farnesiltransferasa).
Ejemplos de tumores tratables son cánceres de mama, colon, páncreas,
próstata, pulmón, ovario, epidérmico y hematopoyético
(Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer Research 55:5302
(1995)).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención y una sustancia de vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio,
lactosa o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico forma
una micela) forman conjuntamente una composición terapéutica (por
ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula o líquido) para su
administración (por ejemplo, oral, intravenosa, transdérmica o
subcutánea) a un sujeto necesitado del compuesto. La píldora,
comprimido o cápsula puede estar recubierta con una sustancia capaz
de proteger la composición del ácido gástrico o las enzimas
intestinales del estómago del sujeto durante un período de tiempo
suficiente para permitir que la composición pase sin digerir al
intestino delgado del sujeto.
La dosis de un compuesto de la presente invención
para tratar las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados
varía dependiendo del modo de administración, la edad y el peso
corporal del sujeto, y la dolencia del sujeto que se va a tratar, y
en última instancia la decidirá el médico de cabecera o el
veterinario. Dicha cantidad del compuesto según la determina el
médico de cabecera o el veterinario se refiere en la presente
memoria como una "cantidad terapéuticamente eficaz".
Dentro del alcance de la invención se contempla
también un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) o
fórmula (II) y los nuevos productos químicos intermedios usados en
estas síntesis según se describe en la presente memoria.
Otras características y ventajas de la presente
invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada de
la invención y de las reivindicaciones.
Se cree que, basándose en la descripción de la
presente memoria, un experto en la materia puede utilizar la
presente invención en su máxima extensión. Las formas de realización
específicas siguientes pretenden ser meramente ilustrativas, y no
limitativas del resto de la descripción en cualquier otra forma.
A no ser que se defina lo contrario, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen
el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la
materia a la que pertenece la presente invención. Asimismo, todas
las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras
referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan como
referencia.
Lo que sigue es una descripción de la síntesis de
los compuestos 1 a 31. Otros compuestos de la invención pueden
prepararse de manera análoga por un experto común en la materia.
Según se usa en la presente memoria, el término Cbz significa
carbobenciloxi; DMF significa dimetilformamida; EtOAc significa
acetato de etilo, NH_{4}OAc significa acetato de amonio; LAH
significa hidruro de litio y aluminio; THF significa
tetrahidrofurano; BOC significa t-butoxicarbonilo;
Trt significa tritilo; Tfa significa ácido trifluoroacético;
Et_{2}O significa éter etílico; RMN significa resonancia magnética
nuclear; espec. masas significa espectroscopia de masas;
DMSO-d_{6} significa sulfóxido de metilo; DCC
significa diciclohexilcarbodiimida; NMM significa
4-metilmorfolina; iPr_{3}SiH significa
triisopropilsilano, HPLC significa cromatografía líquida de alta
resolución; DIC significa diisopropilcarbodiimida; MeOH significa
metanol; KOtBu significa terc-butóxido de
potasio; HOSU significa N-hidroxisuccinimida; y
iBuOCOCl significa cloroformato de isobutilo.
El compuesto 1 se sintetizó de acuerdo con el
esquema de síntesis 1 según se muestra a continuación:
Esquema
1
Se combinaron Cbz-(L)-norleucina
(10,0 g, 37,7 moles) y Cs_{2}CO_{3} (6,14 g, 18,9 mmoles) en
DMF:H_{2}O/1:1 (75 ml), y se agitó la mezcla hasta que se obtuvo
una mezcla homogénea. Los disolventes se extrajeron al vacío. Se
disolvió el residuo en DMF (50 ml), y se extrajeron de nuevo los
disolventes al vacío para retirar todo el H_{2}O residual. Se
disolvió el residuo en DMF (50 ml), y se añadió
2-bromoacetofenona (7,5 g, 37,7 mmoles) en DMF (25
ml) a la disolución. Se agitó la disolución durante 15 min a
temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. Se
disolvió el cetoéster resultante en EtOAc (75 ml), se filtró
totalmente en CsBr y se concentró la disolución al vacío. Se añadió
a la disolución NH_{4}OAc (50,0 g, 0,65 moles) y xilenos (150 ml),
y se calentó la disolución a reflujo durante 1,5 h. A continuación
se enfrió la disolución, y se retiraron los disolventes al vacío. Se
disolvió el residuo en EtOAc (75 ml) y se lavó dos veces con
disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). A continuación se secó
la fase de EtOAc sobre MgSO_{4}, se filtró y se añadieron hexanos
hasta turbidez. Se filtró totalmente el producto cristalino
resultante, y se secó el producto para producir 10,04 g (73%) de
producto, p.f.= 136-138ºC. Espec. masas (MH+ 364,3).
RMN (300 MHz, CD_{3}CO_{2}D) 7,7 (3H, m), 7,4 (3H, m), 7,3 (5H,
m), 5,1 (3H, m), 2,1 (2H, m (ocultado por disolvente)), 1,4 (4H, M),
0,9 (3H, t).
Se mezclaron bromoacetato de etilo (2,64 ml, 24
mmoles), K_{2}CO_{3} (1,93 g, 14,0 mmoles) y producto intermedio
1a (4,36 g, 12,0 mmoles) en DMF (25 ml), y se calentó la mezcla a
60ºC durante 4 h. A continuación se concentró la mezcla al vacío y
se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml). Se lavó la disolución con
una disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y una disolución
saturada de NaCl (25 ml). A continuación se secó la disolución sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se retiraron los disolventes al vacío. Se
purificó aún más el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice usando hexanos:EtOAc/80:20 como eluyente. Se combinaron
fracciones puras del producto y se concentró al vacío para producir
un aceite que se cristalizó como 3,09 g (57%) de producto. p.f. =
86-87ºC, espec. masas 450,2 (MH+), 472,2 (MNa+). RMN
(300 MHz, CD_{3}CO_{2}D) 7,7 (2H, d), 7,5 (1H, s),
7,2-7,45 (8H, m), 5,25 (2H, dd), 5,1 (2H, dd), 5,1
(1H, m), 2,15 (2H, m), 1,4 (7H, m), 0,9 (3H, t).
Se disolvió producto intermedio 1c (2,89 g, 6,44
mmoles) en 50 ml de ácido acético que contenía 290 mg de Pd al 10%
sobre carbono. Se hidrogenó la mezcla durante 8 h a temperatura
ambiente. Se retiró el catalizador por filtración a través de
Celite. Se llevó a cabo lactamización calentando a 70ºC durante 3 h.
Se concentró el producto a presión reducida, y se distribuyó el
residuo entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se
secó la fase de EtOAc sobre MgSO_{4} y se filtró. Se cristalizó el
producto a partir de EtOAc/hexanos para producir 1,37 g (79%) de
producto. p.f. = 208-211ºC, espec. masas 270,2
(MH+), 292,2 (MNa+). RMN (300 MHz, CD_{3}CO_{2}D) 7,75 (2H, d),
7,5 (1H, s), 7,3-7,45 (3H, m), 5,25 (1H, m), 4,95
(2H, s), 2,1 (2H, m (ocultado por pico de disolvente)), 1,4 (4H, m),
0,9 (3H, 1).
Se añadió gota a gota una disolución de producto
intermedio 1c (1,25 g, 4,65 mmoles) en 20 ml de THF a una disolución
agitada de LAH 1M en THF (16 ml). Se calentó la mezcla a reflujo
durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. A continuación se inactivó la mezcla por la adición
lenta de una mezcla de 3 g de Celite y 2 ml de una disolución
saturada de K_{2}CO_{3}. Se agitó la mezcla durante 1 h y se
extrajeron los sólidos filtrados tres veces con 25 ml de EtOAc. Se
retiraron los disolventes a presión reducida, y se purificó el
residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
acetato de etilo:ácido acético:piridina:agua/900:54:16:30 como
eluyente. Se concentraron fracciones de producto como un aceite y a
continuación se tomó en acetato de etilo. Se lavó la disolución con
25 ml de NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío. Se secó el producto en una bomba de vacío
para producir 190 mg (16%) de producto. Espec. masas 256,2 (MH+),
278,2
(MNa+).
(MNa+).
Se disolvió diciclohexilcarbodiimida (155 mg,
0,75 mmoles) y
Boc-Cys(Trt)-OH (Advanced
Chemtech) en 8 ml de THF y se agitó durante 5 min. Se filtró
totalmente la diciclohexilurea resultante, y se añadió el filtrado
al producto intermedio 1d. Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 6 h, se concentró como una goma, y se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
hexanos:EtOAc/7:3 como eluyente. Se combinaron las fracciones de
producto y se concentró como un vidrio para producir 500 mg (95%) de
producto. Espec. masas 701,5 (MH+), 723,5 (MNa+). RMN (300 MHz,
CD_{3}CO_{2}D), 7,7 (2H, d), 7,5 (1H, s),
7,2-7,45 (18H, m), 6,05 (1H, d), 4,6 (1H, t) 4,2
(2H, t), 3,95 (1H, t), 3,8 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m
(ocultado por disolvente)), 1,4 (9H, s), 1,2-1,4
(4H, m), 0,9 (3H, t)
Se agitó producto intermedio 1e (322 mg, 0,46
mmoles) con 10 ml de Reactivo B
(Tfa:fenol:(iPr_{3}SiH):H_{2}O/
8,8:0,5:0,2:0,5) bajo nitrógeno durante 15 min. Se retiraron los disolventes a presión reducida, y se tomó el residuo en 25 ml de H_{2}O y se lavó dos veces con 25 ml de Et_{2}O. Se purificó la fase acuosa por cromatografía de columna de fase inversa para proporcionar 9 mg (5%) de compuesto 1 como un polvo blanco liofilizado. Espec. masas 359,1 (MH+).
8,8:0,5:0,2:0,5) bajo nitrógeno durante 15 min. Se retiraron los disolventes a presión reducida, y se tomó el residuo en 25 ml de H_{2}O y se lavó dos veces con 25 ml de Et_{2}O. Se purificó la fase acuosa por cromatografía de columna de fase inversa para proporcionar 9 mg (5%) de compuesto 1 como un polvo blanco liofilizado. Espec. masas 359,1 (MH+).
Se preparó el compuesto 2 de una manera análoga a
la del Ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
2-bromo-4'-fluoro-acetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a. Espec.
masas 377,2 MH+. RMN (300 MHz, CD_{3}CO_{2}D), (mezcla de
conformadores observada, aproximadamente 2 a 1)
7,8-8,0 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, s),
7,1-7,3 (12H, m), 5,8-6,3 (1H, m),
3,5-5,3 (5H, t), 3,0-3,4 (2H, m),
2,1-2,6 (2H, m), 1,3-1,7 (4H, m),
0,8-1,0
(3H, m).
(3H, m).
Se preparó el compuesto 3 de una manera análoga a
la del Ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
2-bromo-2'-metoxi-acetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a. Espec.
masas 389,3 MH+, RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}),8,2-8,8 (3H, s),
7,7-8,0 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m),
6,8-7,2(2H, m), 5,4-5,8 (1H,
t), 4,5-4,8 (1H, t), 3,7-4,5 (4H,
m), 3,9 (3H, s), 2,7-3,1 (2H, m),
1,8-2,1 (2H, m), 1,3-1,6 (4H, m),
0,8-1,0 (3H, t).
Se preparó el compuesto 4 de una manera análoga a
la del Ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
2-bromo-3'-metoxi-acetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a. Espec.
masas 389,3 MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}),
(mezcla de conformadores observada, aproximadamente 4 a 1)
8,2-8,7 (3H, s), 7,7-8,0 (1H, s),
7,2-7,5 (3H, m), 6,8-7,0 (2H, d),
5,4-5,8 (1H, t), 4,5-4,8 (1H, t),
3,7-4,5 (4H, m), 3,8 (3H, s),
2,7-3,1 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m)
1,2-1,6 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 5 de una manera análoga a
la del Ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
2-bromo-4'-metoxi-acetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a. Espec.
masas 389,2 MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}),
(mezcla de conformadores observada, aproximadamente 6 a 1)
8,2-8,8 (3H, s), 7,7-8,0 (1H, s),
7,5-7,8 (2H, d), 6,9-7,2 (2H, d),
5,4-5,8 (1H, t), 4,5-4,8 (1H, t),
3,7-4,5 (4H, m), 3,8 (3H, s),
2,7-3,2 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m),
1,2-1,6 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 6 de una manera análoga a
la del Ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
2-bromo-4'-metoxi-acetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a. Espec.
masas 347,1 MH+.
Se sintetizó el compuesto 7 según el esquema de
síntesis 2 que se expone a continuación:
\newpage
Esquema
2
Se preparó
Boc-NHCH_{2}CH_{a}NH_{2} según se describe en
A.P. Krapcho y C.S. Kuell, Syn. Comm.
20(16):2559-2564 (1990). Se combinó
Boc-NHCH_{2}CH_{2}NH_{2} (5,00 g, 31,25
mmoles), 2-bromohexanoato de etilo (5,71 ml, 31,25
mmoles) y K_{2}CO_{3} (4,31 g, 31,25 mmoles) en 75 ml de DMF y
se agitó a 40ºC durante 1,5 h. Se retiraron los disolventes a
presión reducida, y a continuación se distribuyó el residuo entre
Et_{2}O y H_{2}O. Se secó la fase de éter sobre MgSO_{4} y se
filtró, y se retiraron los disolventes a presión reducida para
producir 7,48 g (79%) de un aceite. Espec. masas 303,0 MH+, RMN
(CDCl_{3}), 4,9-5,1 (1H, S ancho),
4,1-4,4 (2H, M), 3,0-3,6 (2H, M),
2,5-3,0 (2H, M), 1,9-2,2 (1H, S
ancho), 1,3-1,8 (2H, M), 1,5 (9H, S),
1,2-1,5 (7H, M), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se disolvió producto intermedio 7a (7,40 g, 24,5
mmoles) en 40 ml de THF, y se añadieron a continuación 10 ml de
H_{2}O. Se enfrió la mezcla a 5ºC, y añadió Cbz-Cl
en cuatro partes a la mezcla. El pH de la mezcla se mantuvo entre 8
y 9 por adición de NaOH 2,5N. Cuando se completó la reacción, se
retiraron los disolventes bajo vacío, y a continuación se tomó el
residuo en EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5%. Se
retiraron los disolventes a presión reducida, se disolvió el residuo
en hexanos, se filtró para retirar una impureza cristalina y se secó
para producir 7,34 g (69%) de un aceite. Espec. masas 337,2
(M-Boc)H+, 459,3 M Na+. RMN (CDCl_{3}),
7,2-7,6 (5H, M), 5,1-5,4 (3H, M),
3,9-4,4 (3H, M), 3,5-3,8 (1H, M),
3,1-3,5 (3H, M), 1,6-2,2 (2H, M),
1,4-1,5 (9H, S), 1,1-1,5 (7H, M),
0,8-1,0
(3H, t).
(3H, t).
Se disolvió producto intermedio 7b (7,10 g, 16,3
mmoles) en 25 ml de Tfa:H_{2}O/9:1 y se agitó durante 15 min bajo
nitrógeno. Se retiraron los disolventes a presión reducida, y se
tomó el residuo en EtOAc. Se lavó la disolución con una disolución
saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
retiraron los disolventes a presión reducida. Se añadieron 10 ml de
ácido acético y 10 ml de piridina al residuo, y se mantuvo a reflujo
durante 1 hora bajo nitrógeno, se retiraron los disolventes a
presión reducida, y se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó dos
veces con ácido cítrico al 5%. Se secó la disolución sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se retiraron los disolventes a presión
reducida. Se cristalizó el producto a partir de una disolución de
EtOAc/hexanos para producir 2,40 g (51%) de un polvo blanco. p.f. =
107-108ºC. Espec. masas 291,2 MH+, 313,2 M Na+. RMN
(CDCl_{3}), 7,3-7,5 (5H, S),
7,0-7,2 (1H, S ancho), 5,1-5,3 (2H,
Q), 4,5-4,8 (1H, S ancho), 4,1-4,4
(1H, S ancho), 3,4-3,6 (1H, T),
3,1-3,4 (2H, D), 1,7-2,1 (2H, M),
1,2-1,5 (4H, M), 0,8-1,0 (3H, S
ancho).
Se disolvieron producto intermedio 7c (2,85 g,
9,83 mmoles) y reactivo de Lawsson (2,02 g, 5,00 mmoles) en 20 ml de
THF y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1,5 horas. Se
enfrió la disolución, y se retiraron los disolventes a presión
reducida. Se disolvió el residuo en 50 ml de Et_{2}O y se lavó
tres veces con 25 ml de NaOH 1N. Se secó la disolución sobre
MgSO_{4}, se filtró y se retiraron los disolventes a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice usando hexanos:EtOAc/65:35 como eluyente. Se
concentraron las fracciones de producto para producir 2,19 g (73%)
de un aceite que cristalizó. p.f. = 94-96ºC. Espec.
masas 307,2 MH+, 329,2 M Na+. RMN (CDCl_{3}),
8,5-8,8 (1H, S), 7,3-7,5 (5H, S
ancho), 4,9-5,4 (3H, M), 4,0-4,5
(1H, M), 1,1-3,6 (3H, M), 3,4-3,6
(1H, T), 2,2-2,4 (2H, S ancho),
1,7-2,0 (2H, M), 1,2-1,6 (4H, S
ancho), 0,7-1,0 (3H, S ancho).
Se disolvió producto intermedio 7d (1,07 g, 3,5
mmoles) en 10 ml de THF. Se añadió yodometano (2,18 ml, 35,0 mmoles)
y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se retiraron los
disolventes a presión reducida. Se disolvió el residuo en 10 ml de
THF, y se añadieron a la disolución 4-metilmorfolina
(771 \mul, 7,0 mmoles) y clorhidrato de
2-aminoacetofenona (686 mg, 4,00 mmoles). Se agitó
la disolución durante toda la noche a temperatura ambiente y a
continuación se llevó a reflujo durante 2 horas. Se añadieron 15 ml
de ácido acético, y se destilaron totalmente 15 ml de disolvente. A
continuación se mantuvo a reflujo la disolución durante 1 hora y se
concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos:EtOAc/70:30 como
eluyente. Se concentraron fracciones del producto para producir 0,97
g (71%) de un aceite. Espec. masas 390,3 MH+, 412,2 M Na+. RMN
(CD_{3}CO_{2}D) (mezcla de conformadores, aproximadamente 1:1)
7,2-7,6 (1H, M), 5,6-5,8 (1H, M),
5,0-5,4 (2H, M), 4,4-4,8 (1H, M),
4,1-4,4 (1H, M), 3,9-4,1 (1H, M),
3,3-3,6 (1H, S ancho), 1,8-2,2
(ocultado por disolvente)(2H, M), 1,7-2,0 (2H, M),
1,1-1,6 (4H, S ancho), 0,7-0,9 (3H,
S ancho).
Se disolvió el producto intermedio 7e (1,08 g,
2,78 mmoles) en 4 ml de THF. Se añadieron 10 ml de HCl 4N, y se
calentó la mezcla a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. Se
retiraron los disolventes a presión reducida para producir un
producto sólido que se lavó con éter y se secó a 740 mg. Espec.
masas 256 MH+.
Se disolvió
Boc-Cys(Trt)-OH (2,32 g, 5,00
mmoles; Advanced Chemtech) en 20 ml de THF. Se añadió DCC (515 mg,
2,50 mmoles) a esta disolución. Se dejó reposar la disolución
durante 15 min, y se filtró totalmente el DCC. Se añadió el filtrado
a una disolución de producto intermedio 7f (700 mg, 2,4 mmoles) y
NMM (655 \mul, 4,80 mmoles) en 20 ml de THF. Se agitó la
disolución durante dos horas a temperatura ambiente, y se retiraron
los disolventes a presión reducida. Se purificó el producto
resultante por cromatografía de gel de sílice usando
hexanos:EtOAc/70:30 como eluyente. Se combinaron las fracciones de
producto y se concentró para formar una espuma, que se secó para
producir 1,47 g (87,5%) de producto. Espec. masas 701,4 MH+, RMN
(CD_{3}CO_{2}D), 7,1-7,7 (21H, M),
6,0-6,2 (1H, M), 6,5-6,7 (1H, T),
3,4-4,4 (4H, M), 2,4-2,8 (2H, M),
1,8-2,4 (2H, M) (parcialmente ocultado por señal de
disolvente), 1,4 (9H, S), 1,1-1,4 (4H, M),
0,7-1,0 (3H, M)).
Se disolvió producto intermedio 7g (350 mg, 0,50
mmoles) en THF (3 ml) y se añadió BH_{3}/THf 1M (7 ml, 7,0
mmoles). Se calentó la reacción a reflujo durante 2 h en N_{2}. Se
enfrió la disolución a temperatura ambiente, y se destruyó el exceso
de reactivo por adición cuidadosa de una disolución de MeOH (8 ml) y
ácido acético (2 ml). Se concentró el producto en bruto a presión
reducida y se redisolvió en ácido acético:H_{2}/3:1 durante 1 h.
Después de retirar los disolventes a presión reducida, se purificó
el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
HOAc/EtOAc al 1% como eluyente. Se combinaron las fracciones de
producto, se concentró y se secó hasta 100 mg (29%). MH+ 687,5.
Se trató el producto intermedio 7h (100 mg, 0,146
mmoles) en nitrógeno con una mezcla de
Tfa:H_{2}O:iPr_{3}SiH/
93:5:2 (10 ml) durante 15 min. Se retiraron los disolventes a presión reducida, y se trituraron los sólidos resultantes ocho veces con 4 ml de H_{2}O y a continuación se filtró totalmente. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para producir 45 mg (74%) de compuesto 7 liofilizado que apareció como una mezcla de isómeros 1:1 en PLC analítica. Espec. masas 345,2 MH+, RMN (CD_{3}CO_{2}D), 7,4-7,7 (6H, M), 6,0-6,4 (1H, M), 3,8-5,3 (5H, M), 3,0-3,4 (2H, M), 2,0-2,4 (2H, M), 1,2-1,7 (4H, M), 0,9-1,0 (3H, M).
93:5:2 (10 ml) durante 15 min. Se retiraron los disolventes a presión reducida, y se trituraron los sólidos resultantes ocho veces con 4 ml de H_{2}O y a continuación se filtró totalmente. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para producir 45 mg (74%) de compuesto 7 liofilizado que apareció como una mezcla de isómeros 1:1 en PLC analítica. Espec. masas 345,2 MH+, RMN (CD_{3}CO_{2}D), 7,4-7,7 (6H, M), 6,0-6,4 (1H, M), 3,8-5,3 (5H, M), 3,0-3,4 (2H, M), 2,0-2,4 (2H, M), 1,2-1,7 (4H, M), 0,9-1,0 (3H, M).
El compuesto 8 se sintetizó de acuerdo con el
Esquema 3 según se expone a continuación:
Esquema
3
Se combinaron el producto intermedio 1a (1,50 g,
4,10 mmoles) y LAH (50%º en aceite; Alfa Products, Danvers, MA)
(1,25 g, 16,4 mmoles) en tolueno (10 ml) y THF (5 ml) en nitrógeno,
y se calentó la mezcla a 55ºC durante 4 h. Se vertió la mezcla en
EtOAc (100 ml), y se añadió Celite húmeda a la mezcla. Se filtraron
totalmente los sólidos, y el filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación
adicional.
Se combinaron
Boc-Cys(Trt)-OH (3,8 g, 8,2
mmoles) y DIC (643 \mul, 4,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y
se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió
producto intermedio 8a (1,00 g, 4,1 mmoles) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se filtraron totalmente los sólidos y se
diluyó hasta 100 ml con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la disolución con
NaHCO_{3} saturado (3 x 50 ml) y NaCl saturado (1 x 50 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó
el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (120
g) usando primero CH_{2}Cl_{2}, y luego MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
1% como eluyentes. Se combinaron las fracciones del producto y se
concentró para producir 1,36 g (46%) de producto.
Se disolvió el producto intermedio 8b en 10 ml de
Reactivo B en nitrógeno, y se agitó la disolución durante 0,5 horas.
Se filtraron totalmente los sólidos, y se retiraron los disolventes
en una corriente de nitrógeno. Se trituró el residuo con éter
etílico y se purificó por HPLC de fase inversa para producir
compuesto 6 como un sólido blanco después de liofilización (74,1 mg,
49%).
Espec. masas: 347,2 MH+.
El compuesto 9 se sintetizó de acuerdo con el
Esquema 4 según se expone a continuación.
Esquema
4
Se preparó base de Schiff (10,0 g, 39,5 mmoles)
según se describe en O'Dannel, y col., J. Org. Chem. 47:2663 (1982).
Se disolvió la base de Schiff en THF (60 ml) y se añadió gota a gota
a una mezcla agitada de KOtBu (4,43 g, 39,5 mmoles) en THF (30 ml)
que se enfrió a -70ºC en nitrógeno. Se agitó la
disolución durante 10 min a -70ºC, y se transfirió el
anión a una disolución agitada de cloruro de benzoílo (4,59 ml, 39,5
mmoles) en THF (50 ml) que se había enfriado también a
-70ºC en nitrógeno. Se agitó la disolución durante 45 min a
-70ºC y a continuación se inactivó por adición de HCl 4N
(30 ml). Se retiró el THF a presión reducida, y se lavó la fase
acuosa dos veces con 50 ml de éter etílico. Se concentró la
disolución para obtener un sólido, y se disolvió el producto en MeOH
(30 ml), y se filtró el KCl. Se cristalizó el producto por adición
de éter hasta el punto de turbidez. Se filtró totalmente el producto
y se secó para producir 2,89 g (32%) de producto. Espec. masas 194,1
(MH+).
Se combinó
Boc-Gly-OH (3,15 g, 18,0 mmoles) y
NMM (1,98 ml, 18,0 mmoles) en THF (50 ml) y se enfrió la disolución
a -20ºC. Se añadió iBuCOCl (2,34 ml, 18,0 mmoles) a la
disolución, y se agitó la mezcla durante 5 min, a -20ºC.
Se añadió producto intermedio 9a (4,13 g, 18,0 mmoles) y NMM (1,98
ml, 18,0 mmoles) a la disolución que se agitó vigorosamente mientras
se volvía a la temperatura ambiente. Se concentró la disolución a
presión reducida, y se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml) y se
lavó una vez con H_{2}O, una vez con disolución de ácido cítrico
al 5% y una vez disolución saturada de NaCl. Se secó la disolución
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
obtuvo purificación adicional por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice usando hexanos:EtOAc/1:1 como eluyente. Se combinaron
las fracciones del producto y se concentró para producir 3,28 g
(52%) de producto. Espec. masas 373,2 Mna+.
Se combinaron producto intermedio 9b (3,10 g,
8,85 mmoles) y reactivo de Lawsson (3,8 g, 8,9 mmoles; Aldrich Chem,
Co., St. Louis, MO) en THF (30 ml) y se calentó a reflujo durante 1
hora. Se retiraron los disolventes en una corriente de nitrógeno, y
se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando hexanos:EtOAc/1:1 como eluyente. Se combinaron las
fracciones del producto y se concentró a presión reducida para
producir 2,21 g (72%) de producto. Espec. masas 349,0 MH+, 371,2
MNa+.
Se disolvió producto intermedio 9c en metanol (5
ml), y se añadió a la disolución una disolución acuosa de NaOH (344
mg, 8,61 moles) en un mínimo de H_{2}O. Se agitó la disolución a
40ºC durante 1 hora, y se retiraron los disolventes a presión
reducida. Se distribuyó el residuo entre EtOAc (20 ml) y ácido
cítrico al 5% (20 ml). Se secó la fase de EtOAc sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en
THF (10 ml), y se añadió a la disolución HOSu (330 mg, 2,87 mmoles),
HCl-Met-OMe (573 mg, 2,87 mmoles),
NMM (318 mg, 2,87 mmoles) y DCC (591 mg, 2,87 mmoles). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtró y se
concentró a presión reducida. Se tomó el residuo en EtOAc (25 ml), y
se lavó una vez en disolución de ácido cítrico al 5% y dos veces en
una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la disolución sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
producir 590 mg (43%) de producto. Espec. masas 502,2, MNa+, 480,4
MH+.
Se trató producto intermedio 9d (590 mg, 1,23
mmoles) con Reactivo B (10 ml) durante 15 min a temperatura ambiente
en nitrógeno. Se retiraron los disolventes a presión reducida. Se
trituró el residuo dos veces con 25 ml de Et_{2}O y se decantó. A
continuación se disolvió el residuo en THF (10 ml) y se añadió al
anhídrido mixto generado a partir de
Boc-Cys(Trt)-OH (570 mg, 1,23
mmoles), NMM (135 \mul, 1,23 mmoles) e iBuOCOCl (160 \mul, 1,23
mmoles) a -20ºC en nitrógeno durante 5 min. Se añadió
NMM (135 \mul, 1,23 mmoles) a la mezcla que después se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes a
presión reducida. Se tomó el residuo en EtOAc (25 ml) y se lavó con
25 ml de H_{2}O y 25 ml de disolución de ácido cítrico al 5%. Se
secó la disolución sobre MgSO_{4} y se concentró para producir
1,01 g (100%) de una espuma blanca.
Se disolvió producto intermedio 9e (250 mg, 0,30
mmoles) en MeOH (2 ml). Se añadió a la disolución NaOH (40 mg),
disuelto en un mínimo de H_{2}O. Se agitó la disolución durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se retiraron los disolventes a
presión reducida y se disolvió el residuo en Reactivo B (10 ml). Se
agitó la disolución durante 15 min, a temperatura ambiente en
nitrógeno y a continuación se concentró a presión reducida. Se
purificó el residuo por HPLC de fase inversa. Se combinaron las
fracciones del producto y se liofilizó para producir 32 mg (20%) de
compuesto 9 como un sólido blanco. Espec. masas 469 MH+.
Se disolvió producto intermedio 3e (300 mg, 0,41
mmoles) en metanol, y se añadió H_{2}O (0,3 ml). Se añadió una
disolución de yodo (104 mg, 0,41 mmol) en metanol (3 ml), y se agitó
la mezcla durante 2 horas. Se retiraron los disolventes a presión
reducida, y se trituró el residuo con hexanos (2 x 5 ml). A
continuación se disolvió el residuo en EtOAc (5 ml) y se lavó con
disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% (10 ml). Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
formar un vidrio.
Se trató el vidrio con
Tfa:H_{2}O:Pr_{3}SiH/93:5:2 durante 15 minutos en N_{2}. Se
retiraron los disolventes a presión reducida y se purificó el
residuo por HPLC de fase inversa y se liofilizó. Rendimiento = 48 mg
(25%). Espec. masas 775,4 MH+, 388,5 M2H++, RMN
(DMSO-d_{6}), (mezcla de conformadores, aprox.
5:1) 8,5-9,0 (3H, S), 8,0-8,2 (1H,
d), 7,5-7,7 (1H, S), 7,1-7,3 (1H,
t), 7,0-7,1 (1H, d), 6,9-7,1 (1H,
t), 5,2-5,6 (1H, t), 4,8-5,0 (1H,
t), 3,6-4,7 (1H, M), 3,8-4,0 (3H,S),
3,2-3,5 (2H, M), 1,8-2,2 (2H, M),
1,2-1,7 (4H, M), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 11 de una manera análoga
a la del Ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Boc-1-leucina en lugar de
Cbz-(L)-norleucina en la etapa a y que el grupo Boc
se escindió con una mezcla Tfa:H2/9:1 en vez de por hidrogenación
catalítica en la etapa c. Espec. masas 389,1 MH+. RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,6-8,8 (3H, s),
8,1-8,2 (1H, d), 7,9-8,1 (1H, S),
7,3-7,5 (1H, t), 7,1-7,3 (1H, d),
7,0-7,1 (1H, T), 5,9-6,1 (1H, d),
4,7-4,8 (1H, S), 4,5-4,7 (1H, d),
4,3-4,4 (1H, d), 4,1-4,3 (1H, t),
3,9-4,0 (3H, S), 3,8-4,0 (1H, T),
3,3-3,5 (1H, t), 2,8-3,1 (2H, M),
1,9-2,2 (2H, M), 1,7-1,8 (1H, M),
1,0-1,2 (3H, t), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 12 de una manera análoga
a la del Ejemplo 10 con la salvedad de que se usó producto
intermedio 11 en lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 388,5
M2H++, 775,4 MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,7-9,2 (3H, S), 8,1-8,2 (1H, d),
7,9-8,1 (1H, S), 7,3-7,5 (1H, t),
7,1-7,3 (1H, d), 7,0-7,2 (1H, t),
5,9-6,1 (1H, d), 4,8-5,0 (1H, S),
4,5-4,7 (1H, d), 4,3-4,5 (1H, d),
4,1-4,4 (1H, t), 3,8-4,1 (1H, M),
3,8-4,0 (3H, S), 3,2-3,5 (2H, M),
1,8-2,2 (2H, M),1,7-1,9 (1H, M),
1,0-1,2 (3H, d), 0,8-1,0 (3H,
d).
a. Se disolvió producto intermedio 3c (2,54 g,
8,50 mmoles) en THF (15 ml) y se añadió gota a gota una disolución
1M de borano en THF (34,0 ml, 34,0 mmoles) durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se mantuvo la mezcla a reflujo durante 2 horas
y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
añadió gota a gota una disolución de HCl 4N (25 ml) y se calentó a
reflujo la mezcla resultante durante una hora. Se concentró la
mezcla a H_{2}O, se hizo básica por adición cuidadosa de
NaHCO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Se secaron
las fases de EtOAc sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para formar un aceite. Se añadió una disolución de HCl al 5% (25
ml), y se concentró la mezcla para formar un sólido. Se recristalizó
el sólido a partir de metanol y éter etílico para producir 2,72 g
(89,5%) de la sal diclorhidrato. Espec. masas 286,2. p.f.
242-2470C.
b. Se distribuyó producto intermedio 13a (850 mg,
2,37 mmoles) entre CH_{2}Cl_{2} y disolución saturada de
NaHCO_{3}, se secó la fase de CH_{2}Cl_{2}sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió una disolución 1M de
BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} y se calentó a reflujo la mezcla
resultante durante 1 hora. Se enfrió la reacción y se vertió en
disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml). Se secó la fase de
CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió
di-(terc)-butildicarbonato (523 mg, 2,40
mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante todo el
fin de semana. Se evaporaron los disolventes, y se purificó el
aceite resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
usando hexanos:acetato de etilo/70:30 como eluyente. Rendimiento =
700 mg (80%) de un aceite transparente. Espec. masas 372,2 (MH+).
RMN
c. Se disolvió producto intermedio (13b)
protegido (600 mg, 1,62 mmoles) en THF (10 ml) y se añadió gota a
gota a una disolución de NaH (60% en aceite, 120 mg, 3,0 mmoles) en
THF (10 ml) a temperatura ambiente en N_{2}. Se agitó la reacción
durante 15 minutos y se añadió yoduro de etilo (400 \mul, 5,00
mmoles). Se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura
ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió
disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), y se extrajo el producto
con éter etílico (2 x 20 ml). Se evaporó el éter, y se purificó el
residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo/3:1 como eluyente. Rendimiento = 410 mg
(64%) del éter. Espec. masas 400,3 (MH+). p.f. =
103-109ºC.
d. Se trató producto intermedio (13c) con
TFA/H_{2}O al 90% (2 ml) durante 0,5 horas y se concentró para
retirar el grupo BOC. Se realizó acoplamiento con
Boc-(L)-Cys(Trt)-OH y
desprotección de una manera análoga a la del ejemplo 1e y 1f,
respectivamente, para producir compuesto 13. Espec. masas 403,2
(MH+). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,4-8,7 (3H, s ancho), 7,9-8,0 (1H,
s), 7,75-7,9 (1H, d), 7,15-7,3 (1H,
t), 7,0-7,1 (1H, d), 6,85-7,0 (1H,
t), 5,7-5,85 (1H, m), 4,65-4,8 (1H,
s ancho), 4,45-4,6 (1H, d), 4,3-4,4
(1H, dd), 4,1-4,25 (1H, m),
3,75-3,95 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m),
2,8-3,1 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m),
1,2-1,5 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
a. Se distribuyó producto intermedio 13a (179 mg,
0,50 mmoles) entre CH_{2}Cl_{2} y disolución saturada de
NaHCO_{3}, se secó la fase de CH_{2}Cl_{2} sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió una disolución 1M de
BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2}, y se calentó la mezcla resultante a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió la reacción y se vertió en
disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml). Se secó la fase de
CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se depuró para
producir producto en bruto desmetilado en forma de una goma. Este
material se usó sin purificación adicional.
b. Se realizó acoplamiento de (14a) con
Boc-(L)-Cys(Trt)-OH y
desprotección de una manera análoga a la del ejemplo 1e y 1f,
respectivamente, para producir compuesto 14. Espec. masas 403,2
(MH+). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,55-8,8 (3H, s ancho), 8,1-8,2 (1H,
d), 7,85-7,95 (1H, s), 7,35-7,45
(1H, t), 7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15
(1H, t), 5,85-6,0 (1H, d, d),
4,65-4,8(1H, s ancho),
4,55-4,7 (1H, d, d), 4,15-4,3 (2H,
q), 4,1-4,2 (1H, m), 3,8-3,95 (1H,
m), 3,3-3,5 (1H, t), 2,15-2,3 (1H,
m), 1,95-2,15 (1H, m), 1,4-1,5 (3H,
t), 1,2-1,5 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 15 de una manera análoga
a la del ejemplo 8 con la salvedad de que se usó
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa 1a.
Espec. masas 377,1 MH+. RMN (300 MHz, CD_{3}CO_{2}D)
7,8-7,9 (1H, s), 7,65-7,75 (1H, d,
d), 7,4-7,55 (1H, m), 7,14-7,2 (1H,
d), 7,05-7,14 (1H, t), 5,6-5,8 (1H,
t), 4,8-4,9 (1H, t), 3,9-4,0 (3H,
s), 3,25-3,35 (3H, s), 3,05-3,25
(2H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 1,2-1,6
(4H, m), 0,8-1,0 (3H, t).
Se preparó el compuesto 16 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 15 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 751,5 MH+. RMN (300
MHz, CD3CO2D) 7,75-7,85 (1H, s),
7,65-7,75 (1H, d, d), 7,35-7,5 (1H,
m), 7,1-7,2 (1H, d), 7,0-7,1 (1H,
t), 5,5-5,6 (1H, t), 4,8-4,95 (1H,
t), 3,9-4,1 (3H, s), 3,3-3,5 (2H,
m), 3,2-3,3 (1H, s), 2,2-2,4 (2H,
m), 2,0-2,2 (señal de acetato),
1,2-1,6 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
a. Se disolvieron 1'-acetonaftona
(10,2 g, 60,0 mmoles) y 0,1 ml de HCl concentrado en ácido acético
(100 ml) y se añadió bromo (9,6 g, 60,0 mmoles) gota a gota con
agitación durante un período de tres horas. Se concentró la reacción
a presión reducida y se secó hasta un peso constante. El producto se
usó sin purificación adicional.
b. Se preparó el compuesto 17 de una manera
análoga a la del ejemplo 1 con la salvedad de que se usó
Cbz-(L)-Leucina en lugar de
Cbz-(L)-norleucina, se usó producto intermedio 17a
en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa 1a, y se
usó BH_{3}/THF 1M para reducción del producto intermedio de
lactama en la etapa d. Espec. masas 409,2 MH+. RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,5-8,9 (3H, s),
8,1-8,25 (1H, d), 7,9-8,15 (3H, m),
7,7-7,8 (1H, d), 7,5-7,7 (3H, m),
5,8-6,1 (1H, d), 4,7-4,85 (1H, s),
4,55-4,75 (1H, d), 4,2-4,45 (2H, m),
3,85-4,05 (1H, m), 3,0-3,4 (10H,
H_{2}O), 2,9-3,1 (2H, q), 1,9-2,2
(1H, t), 1,7-1,9 (2H, m), 1,0-1,2
(3H, d), 0,8-1,0 (3H, d).
Se preparó el compuesto 18 de una manera análoga
a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Cbz-(L)-isoleucina en lugar de una
Cbz-(L)-norleucina en la etapa a. Espec. masas 389,3
MH+. RMN (300MHz, DMSO-d_{6})
8,5-8,9 (3H, s), 8,05-8,2 (1H, d),
7,9-8,05 (1H, s), 7,35-7,5 (1H, t),
7,15-7,25 (1H, d), 7,0-7,15 (1H, t),
5,65-5,85 (1H, d), 4,65-4,8 (1H, s),
4,5-4,65 (1H, d, d), 4,3-4,45 (1H,
d, d), 3,9-4,0 (3H, s), 3,8-4,0 (1H,
m), 3,2-3,7 (8H, H_{2}O), 2,8-3,0
(2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 1,4-1,6
(1H, m), 1,15-1,35 (1H, m), 1,0-1,15
(3H, d), 0,8-0,95 (3H, t).
Se preparó el compuesto 19 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 17 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 815,5 MH+, RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) 8,7-9,2 (3H, s),
8,15-8,3 (1H, s), 8,0-8,1 (2H, m),
7,85-8,0 (1H, s), 7,7-7,8 (1H, d),
7,5-7,7 (3H, m), 5,8-6,0 (1H, s),
4,8-5,0 (1H, s), 4,5-4,54 (1H, d),
4,4-4,5 (1H, d), 4,2-4,4 (1H, t),
3,9-4,1 (1H, t), 3,0-3,9 (12H, m
H_{2}O oscurece la señal), 2,0-2,2 (1H, t),
1,7-2,0 (2H, m), 1,0-1,2 (3H, d),
0,85-1,0 (3H, d).
Se preparó el compuesto 20 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 18 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 775,5 MH+. RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) 8,7-9,0 (3H, s),
8,05-8,15 (1H, d), 7,9-8,1 (1H, s),
7,35-7,5 (1H, t), 7,15-7,25 (1H, d),
7,0-7,15 (1H, t), 5,65-5,85 (1H, d),
4,8-5,0 (1H, s), 4,45-4,6 (1H, d),
4,35-4,5 (1H, d), 4,2-4,35 (1H, m),
3,8-4,1 (1H, m), 3,8-3,9 (3H, s),
3,4-3,8 (10H, H_{2}O), 3,2-3,4
(2H, d), 2,2-2,4 (1H, m), 1,4-1,65
(1H, m), 1,15-1,35 (1H, m), 1,0-1,15
(3H, d), 0,8-0,95 (3H, t).
Se preparó el compuesto 21 de una manera análoga
a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Boc-(L)-Cys(tBuS-)OH en la etapa e y se
realizó desprotección final por tratamiento con
tris(aminoetil)amina (1,5 ml por mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml por mmol) durante 0,5 horas a temperatura
ambiente. Se purificó el producto por cromatografía de columna de
fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto 21 puro.
Espec. masas 477,3 MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6},
90ºC) 8,0-8,1 (1H, d), 7,4-7,5 (1H,
s), 7,1-7,3 (1H, t), 7,0-7,1 (1H,
d), 6,9-7,0 (1H, t), 5,4-5,55 (1H,
s), 4,3-4,7 (1H, m), 4,1-4,3 (1H,
d), 3,8-4,1 (7H, m), 3,0-3,2 (2H, m
+ H_{2}O), 2,8-2,9 (1H, d, d),
2,1-2,3 (2H, m), 1,7-2,1 (2H, m),
1,2-1,7 (13H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
a. Se disolvió
2'-metilacetofenona (25,0 g, 186 mmoles) en ácido
acético glacial (250 ml) y se añadió HCl concentrado (250 \mul)
seguido de adición gota a gota de bromo (9,6 ml, 186 mmoles) durante
15 minutos. Se agitó la mezcla durante 3 horas y a continuación se
concentró a presión reducida. Se tomó el residuo en éter etílico y
se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la fase de
éter sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para producir
38,0 g (96%) de
2-bromo-2'-metilacetofenona
en bruto, que se usó sin purificación adicional.
b. Se preparó el compuesto 22 de una manera
análoga a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
2-bromo-2'-metilacetofenona
en lugar de
2-bromo-2'-metoxiacetofenona
en la etapa a. Espec. masas 373,2 MH+. RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,6-8,8 (3H, s),
7,9-8,0 (1H, s), 7,6-7,75 (1H, d),
7,3-7,5 (3H, m), 5,8-6,0 (1H, d, d),
4,7-4,8 (1H, s), 4,55-4,7 (1H, d),
4,3-4,44 (1H, d, d), 4,1-4,3 (1H,
m), 3,8-4,0 (1H, m), 3,4-3,55 (1H,
t), 2,85-3,1 (2H, m), 2,4-2,5 (3H,
s), 2,0-2,3 (2H, m), 1,2-1,6 (4H,
m), 0,8-1,0 (3H, t).
Se preparó el compuesto 23 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 23 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 743,4 MH+. RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}, 90ºC) 7,6-7,8
(1H, d), 7,2-7,3 (1H, s), 7,0-7,2
(3H, m), 5,3-5,6 (1H, s ancho),
4,3-4,8 (1H, s ancho), 3,5-4,2 (4H,
m), 3,0-3,3 (2H, s ancho), 2,8-3,0
(1H, m), 2,4-2,5 (3H, s), 2,1-2,4
(2H, s ancho), 1,7-2,1 (2H, m),
1,2-1,7 (4H, m), 0,8-1,0 (3H,
t).
Se preparó el compuesto 24 de una manera análoga
a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Boc-(L)-t-leucina en lugar de
Cbz-(L)-norleucina en la etapa a y se realizó la
desprotección en la etapa c por tratamiento con ácido
trifluoroacético durante 0,5 horas. Espec. masas 389,3 MH+. RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) 8,5-8,8 (3H, s
ancho), 7,95-8,1 (1H, d), 7,9-8,0
(1H, s), 7,3-7,5 (1H, t), 7,1-7,25
(1H, d), 7,0-7,15 (1H, t), 5,55-5,7
(1H, s), 4,65-4,8 (1H, s ancho),
4,5-4,6 (1H, m), 4,35-4,5 (1H, m),
4,1-4,3 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m),
3,85-3,95 (3H, s), 3,3-3,4 (1H, t),
2,7-34,1 (2H, m), 1,0-1,2 (9H,
s).
a. Se disolvió producto intermedio 18d (3,36 g,
11,8 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota
una disolución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (47 ml). Se
calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se vertió
en disolución saturada de NaHCO_{3} (25 ml). Se extrajo la fase
acuosa 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (60 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a 30 ml. Se añadió
di-(terc)butildicarbonato (2,57 g, 11,8 mmoles), y se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. El
producto en bruto se purificó por cromatografía de columna sobre gel
de sílice usando acetato de etilo:hexanos/1:1 como eluyente. El
rendimiento fue de 3,31 g (75%) de producto sólido blanco.
b. Se disolvió producto intermedio 25a (850 mg,
2,29 mmoles) en THF (20 ml) que contenía hidruro de sodio (96,1 mg,
2,4 mmoles) y se trató la mezcla con bromuro de bencilo (292 \mul,
2,4 mmoles) en N_{2} a temperatura ambiente. Se agitó la reacción
durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró. Se
repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y H_{2}O (15
ml). Se secó la fase de CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La cristalización a partir de éter etílico y
hexanos produjo 887 mg (83,7%) del producto.
c. Se trató producto intermedio 25b (887 mg, 1,92
mmoles) con Tfa/H_{2}O al 90% (50 ml) durante 15 minutos a
temperatura ambiente en N_{2}. Se retiraron los disolventes a
presión reducida y se distribuyó el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y
disolución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la fase de
CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4} disolución, se filtró y se
concentró. Se aciló el producto intermedio en bruto de una manera
análoga a la del ejemplo 1, etapa 1e, y a continuación se
desprotegió de una manera análoga a la del ejemplo 1, etapa f.
Espec. masas 465,3 MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,3-8,8 (3H, s ancho), 8,0-8,1 (1H,
d, d), 7,8-8,0 (1H, s), 7,45-7,55
(2H, m), 7,3-7,45 (4H, m), 7,15-7,3
(1H, d), 7,0-7,15 (1H, t), 5,6-5,8
(1H, d), 5,3-5,4 (2H, s), 4,65-4,8
(1H, s ancho), 4,45-4,6 (1H, m),
4,25-4,4 (1H, m), 4,1-4,25 (1H, m),
3,75-3,95 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, t),
2,8-3,0 (2H, m), 2,15-2,4 (1H, m),
1,4-1,6 (1H, m), 1,1-1,35 (1H, m),
0,95-1,1(3H, d), 0,8-1,0 (3H,
t).
a. Se hidrogenó una disolución de
H-(L)-Phe-OH (10,0 g, 60,6 mmoles)
en ácido acético (60 ml) y HCl acuoso al 5% (60 ml) sobre PtO_{2}
(430 mg) hasta que dejó de consumirse hidrógeno. Se retiraron los
disolventes a presión reducida y se disolvió el residuo en metanol
(50 ml) y H_{2}O (20 ml). Se añadió una disolución de MeOH al 10%
con agitación vigorosa hasta un pH = 4,4, se enfrió la disolución y
se filtró totalmente el producto y se lavó con H_{2}O.
b. Se suspendió producto intermedio en bruto 26a
(60,6 mmoles) en 100 ml de H_{2}O que contenía K_{2}CO_{3}
(8,36 g, 60,6 mmoles), y se añadió una disolución de
Cbz-Osu (15,1 g, 60,6 mmoles) en CH_{3}CN (150 ml)
con agitación vigorosa durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se
destiló totalmente el CH_{3}CN a presión reducida y se lavó la
fase acuosa con éter etílico. Se acidificó la fase acuosa con HCl
concentrado hasta un pH = 1 y se extrajo el producto con acetato de
etilo (2 x 50 ml). Se secaron las fases de acetato de etilo sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
producir 17,27 g (93%) de Cbz-(L)-ciclohexilalanina
(26b).
c. Se preparó el compuesto 26 de una manera
análoga a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Cbz-(L)-ciclohexilalanina (26b) en lugar de
Cbz-(L)-norleucina en la etapa a. Espec. masas 429,3
(MH+). RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,6-8,9 (3H, s), 8,1-8,3 (1H, d, d),
7,9-8,1 (1H, s), 7,35-7,5 (1H, m),
7,15-7,25 (1H, d), 7,05-7,15 (1H,
t), 6,0-6,1 (1H, t), 4,7-4,8 (1H,
m), 4,55-4,7 (1H, m), 4,3-4,45 (1H,
m), 4,1-4,3 (1H, m), 3,9-4,0 (3H,
s), 3,8-3,95 (1H, m), 3,35-3,5 (1H,
t), 2,8-3,1 (2H, m), 2,05-2,2 (1H,
d), 1,9-2,1 (2H, t), 0,8-1,7 (10H,
m).
Se preparó el compuesto 27 de una manera análoga
a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
Cbz-(L)-valina en lugar de
Cbz-(L)-norleucina en la etapa a. Espec. masas 375,1
MH+. RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
8,6-8,8 (3H, s ancho), 8,1-8,3 (1H,
d),8,0-8,1 (1H, s), 7,35-7,5 (1H,
t), 7,15-7,25 (1H, d), 7,05-7,15
(1H, t), 5,6-5,8(1H, d),
4,65-4,8 (1H, s ancho), 4,5-4,7 (1H,
m), 4,3-4,45 (1H, m), 4,1-4,3 (1H,
m), 3,9-4,0 (3H, s), 3,8-3,95 (1H,
m), 3,35-3,5 (1H, t), 2,8-3,05 (2H,
m), 2,5-2,7 (1H, m), 1,1-1,2 (3H,
d), 0,9-1,05 (3H, d).
Se preparó el compuesto 28 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 27 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 747,4 MH+. RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) 8,8-9,0 (3H, s
ancho), 8,05-8,2 (1H, d), 7,9-8,1
(1H, s), 7,35-7,5 (1H, t), 7,15-7,25
(1H, d), 7,0-7,15 (1H, t), 5,55-5,75
(1H, s ancho), 4,8-5,0 (1H, s ancho),
4,45-4,65 (1H, m), 4,35-4,5 (1H, m),
4,2-4,35 (1H, m), 3,85-3,95 (3H, s),
3,9-4,05 (1H, m), 3,2-3,4 (2H, d),
2,45-2,65 (1H, m parcialmente ocultado por
disolvente), 1,05-1,2 (3H, d),
0,9-1,05 (3H, d).
a. Se añadió bromo (3,19 ml, 61,9 mmoles) gota a
gota a una mezcla de 2',6'-dimetoxiacetofenona
(11,15 g, 61,9 mmoles) y HCl concentrado (100 \mul) en ácido
acético (50 mL) durante 20 minutos. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas, y se evaporaron los
disolventes a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (100
ml) y con disolución saturada de NaCl (100 ml). Se secó la fase de
acetato de etilo sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para formar un aceite (14,9 g). La cristalización a partir de
acetato de etilo y hexanos produjo 4,87 g (30%) de
2-bromo-2',6'-dimetoxiacetofenona
(29a).
b. Se preparó el compuesto 29 de una manera
análoga a la del ejemplo 3 con la salvedad de que se usó
2-bromo-2',6'-dimetoxiacetofenona
(29a) en lugar de 2-bromoacetofenona en la etapa a.
Durante la reducción por BH_{3} de lactama 29 se escinde
eficazmente un grupo de éter metílico. Espec. masas 405,3.
Se preparó el compuesto 30 de una manera análoga
a la del ejemplo 10 con la salvedad de que se usó compuesto 24 en
lugar de producto intermedio 3e. Espec. masas 775,5 (MH+). RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) 8,7-9,1 (3H, s
ancho), 8,0-8,1 (1H, d), 7,8-8,0
(1H, s), 7,3-7,5 (1H, t), 7,1-7,2
(1H, d), 7,0-7,1 (1H, t), 5,55-5,65
(1H, s), 4,8-5,0 (1H, s), 4,4-4,6
(2H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 3,9-4,1
(1H, m), 3,8-4,0 (3H, s), 3,2-3,4
(2H, d), 1,0-1,2 (9H, s).
Se preparó el compuesto 31 de una manera análoga
a la del ejemplo 18 con la salvedad de que se usó
Boc-(L)-tiaprolina para el acoplamiento de la etapa
e. Espec. masas 401,3 (MH+). RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 90ºC) 8,0-8,2 (1H, d),
7,85-8,0 (1H, s), 7,3-7,5 (1H, t),
7,15-7,25 (1H, d), 7,05-7,15 (1H,
t), 5,7-5,85 (1H, d), 4,75-5,0 (1H,
s), 4,45-4,7 (1H, m), 4,3-4,45 (2H,
m), 4,15-4,3 (2H, m), 3,9-4,0 (3H,
s), 3,8-3,95 (1H, m), 3,4-3,6 (1H,
t), 3,1-3,25 (1H, m), 2,25-2,45 (1H,
m), 1,4-1,6 (1H, m), 1,15-1,4 (1H,
m), 1,0-1,23 (3H, t), 0,8-1,0 (3H,
t).
Los ensayos se realizaron usando carcinomas
pulmonares A-427 (que expresan gen
Ki-ras mutado), adenocarcinomas de colon
HT-29 (que expresan gen ras silvestre), carcinomas
de pulmón Calu-1 (que expresan gen
Ki-ras mutado) y células cancerosas pancreáticas
MIA-PaCa (que expresan gen Ki-ras
mutado). Estas células tumorales se sembraron en placas de 96
pocillos en el día 0 y se mantuvieron a 37ºC en atmósfera de
CO_{2} al 5%. En el día 1, las células se trataron con
concentraciones aumentadas de compuestos de prueba desde 0 a 100
\muM durante 96 h. Al término de este período, se evaluó la
cuantificación de proliferación celular mediante ensayo
colorimétrico basado en la escisión de la sal de tetrazolio
WST-1 por deshidrogenasas mitocondriales en células
viables que dieron lugar a la formación de formazán (Reactivo de
Proliferación Celular Kit WST-1, Boehringer
Mannheim, Alemania). Estos experimentos, realizados por octuplicado,
se repitieron dos veces. Los resultados, mostrados en la Tabla I,
ilustran el intervalo de concentración (\muM) de compuesto de
prueba requerido para inhibir la proliferación en comparación con
células de control en las que no se añadió ningún compuesto de
prueba.
| Compuesto | Tipo de célula | |||
| A-427 | HT-29 | Calu-1 | MIA PaCa-2 | |
| 3 | 6,25-12,5 | 12,5 | 10-30 | 12,5-25 |
| 4 | 12,5-25 | 50-100 | 10-30 | |
| 5 | 6,25-25 | 50-100 | 12,5-25 | |
| 6 | 50-100 | |||
| 8 | 12,5-25 | 25-50 | 25-50 | |
| 10 | 3,12-12,5 | 25-50 | 3-10 | |
| 11 | 6,25-12,25 | 50-100 | 30-100 | |
| 12 | 3,12-6,25 | 50 | 10-30 | |
| 13 | 6,25-12,5 | 25-50 | 12,5-50 | |
| 14 | 3,12-12,5 | 50-100 | 10-30 | |
| 15 | 6,25-12,5 | 25-50 | 12,5-25 | |
| 16 | 3,12-12,5 | 25-50 | 12,5-25 | |
| 17 | 6,25-12,5 | 6-12,5 | 12,5-25 | |
| 18 | 6,25 | 50-100 | 12,5-25 | |
| 19 | 0,78-1,56 | 6,25-12,5 | ||
| 20 | 0,78 | 50-100 | 6,25-12,5 | 12,5 |
| 21 | 12,5-25 | 25-50 | 25-50 | |
| 22 | 6,25-12,5 | 12,5-25 | ||
| 23 | 3,12-6,25 | 12,5-25 | 6,25-12,5 | |
| 24 | 6,25-12,5 | 50-100 | 25-50 | |
| 25 | 0,78-1,56 | 12,5-25 | 12,5-25 | 6,25-12,5 |
| 26 | 0,39-1,56 | 12,5 | 12,5-25 | 6,25-12,5 |
| 27 | 6,25 | 50-100 | 12,5-25 | |
| 28 | 12,5-25 | 50-100 | ||
| 29 | 3,12-6,25 | 25-50 | 6,25-12,5 | |
| 30 | 3,12-6,25 | 25-50 | 12,5-25 | |
| 31 | 25-50 |
Se entenderá que, aunque la invención se ha
descrito conjuntamente con la descripción detallada de la misma, la
descripción precedente pretende ilustrar y no limitar el alcance de
la invención, que está definido por el alcance de las
reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos y ventajas modificaciones
se encuentran en las reivindicaciones.
Claims (30)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o la
fórmula (II):
en el
que:
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquiltio o alquiltio
(C_{1}-C_{6}), o, junto con R_{2}, forma
-CH_{2}-, -CO-, o
-C(CH_{3})_{2}-;
cada R_{2} y R_{3} es, independientemente, H
o alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{4} es H_{2} uO;
R_{5} es H, o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquenilo,
cicloalquenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
heterociclilo o heterociclil alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir, en
los que el sustituyente es alquilo
(C_{1}-C_{6}),
-O-R_{10},
-S(O)_{m}R_{10} (en el que m es 0, 1 ó 2),
-N(R_{10})(R_{11}),
-N-C(O)-R_{10},
-NH-(SO_{2})-R_{10};
-CO_{2}-R_{10},
-C(O)-N(R_{10})(R_{11}) o
-(SO_{2})-N(R_{10})(R_{11});
cada R_{6} y R_{7} es, independientemente, H,
-C(O)NHCHR_{13}CO_{2}R_{14}, o
alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquenilo,
cicloalquenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
heterociclilo o heterociclil alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir, en
los que el sustituyente es OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi,
aril-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-N(R_{10})(R_{11}), -COOH,
-C(O)-N(R_{10})(R_{11}) o halo; o
R_{6} y R_{7}, juntos, forman arilo o heterociclilo; cada
R_{8} y R_{9} es, independientemente, H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquenilo,
cicloalquenil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
heterociclilo o heterociclil alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir, en
los que el sustituyente es OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
-N(R_{10})(R_{11}), -COOH,
-C(O)-N(R_{10})(R_{11}) o halo; o
R_{8} y R_{9}, juntos, forman arilo o heterociclilo; y
cada R_{10} y R_{11} es,independientemente,
H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), heterociclilo o heterociclil
alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{12} es NR_{9}, S u O;
R_{13} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir en el
que el sustituyente es alquilo (C_{1}-C_{6}),
-OR_{10},
-S(O)_{m}R_{10} (en el que m es 0, 1 ó 2) o
-N(R_{10})(R_{11}); y
R_{14} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
Siempre que cuando R_{6} y R_{7} son cada uno
p-metoxifenilo, R_{3}, R_{5} y R_{6} son cada
uno H, R_{4} es O y R_{12} es S, R_{1} y R_{2} no forman
juntos -CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
cada R_{8} y R_{9} es, independientemente, H; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{7} es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
R_{6} es arilo o cicloalquilo sustituido o sin sustituir, y
R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
cada R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, H; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que
R_{6} es fenilo, 1-naftilo o fenilo sustituido con
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{l}-C_{6}), y R_{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con
-O-R_{10} (en el que R_{10} es arilo); o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{6} es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el
que R_{7} es arilo o cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, y
R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el
que cada R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, H; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que R_{7} es fenilo, 1-naftilo o fenilo sustituido
o sin sustituir con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), y R_{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}); o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con
-O-R_{10} (en el que R_{10} es arilo); o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{8} es H o alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido o sin sustituir; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el
que R_{6} es H o
-C(O)NHCHR_{13}CO_{2} R_{14}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el
que R_{7} es arilo o cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, y
R_{5} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que cada R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, H y
R_{12} es S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el
que R_{7} es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}); R_{8} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), R_{5} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y R_{6} es H o
-C(O)NHCH(CH_{2}
CH_{2}SCH_{3})CO_{2}R_{14}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de la reivindicación 13, en el
que R_{7} es H o
-C(O)NHCHR_{13}CO_{2} R_{14}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el
que R_{6} es arilo o cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, y
R_{5} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que cada R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, H, y
R_{12} es S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el
que R_{6} es fenilo o fenilo sustituido o sin sustituir con halo,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}), R_{8} es H o alcoxi
(C_{1}-C_{6}); R_{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo o cicloalquilo
alquilo (C_{1}-C_{6}), y R_{7} es H o
-C(O)NHCHR_{13}CO_{2}R_{14}; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo
(C_{l}-C_{6}) sustituidos o sin sustituir,
R_{6} es halo o cicloalquilo o arilo sustituidos o sin sustituir y
R_{7} es halo o cicloalquilo o arilo sustituidos o sin
sustituir.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el
que cada R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, H; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, en el
que R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo
(C_{1}-C_{6}); R_{6} es fenilo, naftilo o
fenilo sustituido con halo, alquilo
(C_{1}-C_{5}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}), y R_{7} es halo, fenilo,
1-naftilo o fenilo sustituido con halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
25. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula:
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(3-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-(2-hidroximetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-3-tio-propil)-8-butil-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metil)-amino-pentil)-5-fenil-imidazol;
2-(((2-amino-1-oxo-3-mercapto-propil)-amino)-metil)-5-fenil-tiazol-4-carbonil-metionina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tio-propil)-8-butil-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]-pirazina;
2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metil)-amino-pentil-5-(2-metoxifenil)-imidazol;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-metilpropil)-2-(1-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
S-(dimetiletil)-s'-(2-amino-3-oxo-3(8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-il)propilo);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-(fenilmetoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2(2-hidroxi-6-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[l,2a]pirazina;
2-(2-metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-((tiazolidin-4-il)carbonil)-imidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-3-bromo-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-3-bromo-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-ciclohexil-8-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-hexil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-(4-metoxiciclohexil)-metil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(4-metoxiciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
[S-[2-amino-3-oxo-3-(8-ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)propil]-S'-ciclohexilo];
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(4-metoxiciclohexil)metil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
(isómero cis);
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(4-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(3-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-6-(ciclohexilmetil)-2-(1-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2a]pirazina;
disulfuro de
[S-[2-amino-3-oxo-3-(8-ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)propil]-S'-etilo];
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-metiltio)-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(3-indolinilmetil)-2-(2-metoxifenil)-8-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilimidazol-3-il)metil-2-(2-metoxifenil)-8-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
o
8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-7-(2-oxo-tiazolidin-4-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
y
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(2-fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un compuesto constituido por un primer
compuesto y un segundo compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} en dicho primer compuesto y R_{1} en dicho segundo
compuesto forman, en combinación, un enlace de disulfuro; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un compuesto de la reivindicación 26, en el
que dichos primer y segundo compuestos son idénticos; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
28. Un compuesto de la reivindicación 27, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula:
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(7-butil-2-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2a]piperazina-6-il)-3-oxo]propilo;
o
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoxifenil)-7-(2-metilpropil)-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2a]piperazina-6-il)3-oxo]propilo;
disulfuro de
bis-1,1'-[2-(1-(N-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-N-metilamino)-pentil]-5-(2-metoxifenil)imidazol];
disulfuro de
bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-ilo);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
\newpage
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1,1-dimetiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(8-butil-2-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2a]pirazin-7-il)-3-oxo-propilo];
disulfuro de
bis-1,1-[2-amino-3-(3-bromo-8-butil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]-pirazin-7-il)-3-oxo-propilo];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-(fenilmetoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-ciclohexil-8-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-7-il)-3-oxo-propilo);
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-hexil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexiletil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
o
disulfuro de
bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(2-(4-metoxiciclohexil)-metil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina];
disulfuro de
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoxifenil)-8-(2-fenoxietil)-5,8,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazin-7-il)3-oxopropilo]
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
29. Uso de un compuesto o sal de la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar un
tumor o reestenosis en un sujeto.
30. Uso de un compuesto o sal de la
reivindicación 26 en la fabricación de un medicamento para tratar un
tumor o reestenosis en un sujeto.
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