JPS6026768B2 - ドパミン誘導体を含有する強心剤 - Google Patents
ドパミン誘導体を含有する強心剤Info
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- JPS6026768B2 JPS6026768B2 JP51132350A JP13235076A JPS6026768B2 JP S6026768 B2 JPS6026768 B2 JP S6026768B2 JP 51132350 A JP51132350 A JP 51132350A JP 13235076 A JP13235076 A JP 13235076A JP S6026768 B2 JPS6026768 B2 JP S6026768B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強心剤に関するものである。
本発明は次の一般（１）〔式中×はアラニン、グリシン
、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、リジン、ィソ
ロイシン、ロイシン、チロシン、パリンから導かれるモ
ノー、ジーまたはトリーベプタイド残基を表わす。
、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、リジン、ィソ
ロイシン、ロイシン、チロシン、パリンから導かれるモ
ノー、ジーまたはトリーベプタイド残基を表わす。
〕で表わされるドパミン誘導体、詳細にはドパミンモノ
ー、ジーまたはトリーベプタイドアミド、およびその薬
理学的に許容される酸附加塩を含有する新規な強心剤に
関するものである。
ー、ジーまたはトリーベプタイドアミド、およびその薬
理学的に許容される酸附加塩を含有する新規な強心剤に
関するものである。
薬理学的に許容される酸附加塩としては、一般式（１）
で表わされる化合物を適当な有機酸または無機酸と反応
させて製造される無毒性の酸附加塩類を意味し、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩「酢酸塩、
礎酸塩、バレリアン酸塩、オレィン酸塩、ラウリン酸塩
、乳酸塩、Ｐートリェンスルホン酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩等を挙げる事ができる。
で表わされる化合物を適当な有機酸または無機酸と反応
させて製造される無毒性の酸附加塩類を意味し、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩「酢酸塩、
礎酸塩、バレリアン酸塩、オレィン酸塩、ラウリン酸塩
、乳酸塩、Ｐートリェンスルホン酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩等を挙げる事ができる。
従来、ドパミンは少量で心収縮力および心拍出量の増加
、総末梢血管抵抗の減少がみられ、心拍数および血圧は
有意な変化を起こさないことが知られていた〔Ｗ．Ｌ．
Ｂｌａｃｋ ａｎｄＥ．Ｌ．Ｒｏｌｅｔｔ、Ｃｉｒｃ．
Ｒｅｓ，１９，７１（１９６６）：Ｄ．Ｃ．也ｍｓｏｎ
，ｅｔａｌ，Ｂｒｉｔ．Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、３７
．６１８（１９６９）〕。
、総末梢血管抵抗の減少がみられ、心拍数および血圧は
有意な変化を起こさないことが知られていた〔Ｗ．Ｌ．
Ｂｌａｃｋ ａｎｄＥ．Ｌ．Ｒｏｌｅｔｔ、Ｃｉｒｃ．
Ｒｅｓ，１９，７１（１９６６）：Ｄ．Ｃ．也ｍｓｏｎ
，ｅｔａｌ，Ｂｒｉｔ．Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、３７
．６１８（１９６９）〕。
このようなドパミンの作用からドパミンをショック、う
っ血性心不全等の際の強０剤として使用することが考え
られた。しかし、ドパミンの作用は激烈であり、その作
用をコントロールすることが難しいこと、ノルェピネフ
リン等の物質へ速かに代謝されてしまうため作用が一過
性べあること、等の理由から、臨床面での実用化が困難
であった。
っ血性心不全等の際の強０剤として使用することが考え
られた。しかし、ドパミンの作用は激烈であり、その作
用をコントロールすることが難しいこと、ノルェピネフ
リン等の物質へ速かに代謝されてしまうため作用が一過
性べあること、等の理由から、臨床面での実用化が困難
であった。
本発明者等はドバミンの強心作用を基に、ドパミンの上
記した欠点を改善して優れた強心作用を有する化合物を
探索した結果、ドパミン誘導体である化合物（１）が所
期の目的を達成することを知り、本発明を完成するに至
ったのである。
記した欠点を改善して優れた強心作用を有する化合物を
探索した結果、ドパミン誘導体である化合物（１）が所
期の目的を達成することを知り、本発明を完成するに至
ったのである。
本発明の化合物（１）の強心剤としての評価は、血液潅
流標本を用いる次の文献記載の方法Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２５．４３３−４３９（１９７５）
Ｎａｕｎ肌−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒｇ．ｓ Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２８９．３１５−２２５（１９７５
）に従って行なった。この方法は従来の人工栄養液を使
用した摘出心を用いる方法に比べ、極めて正常心に近い
心拍数（生理的０拍数）の条件下で薬物の心臓に対する
作用について観察、評価することができる。すなわち、
本発明の化合物（１）の強心作用は、次の薬理実験の如
く、腸性変時、変力作用として表わされる。
流標本を用いる次の文献記載の方法Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２５．４３３−４３９（１９７５）
Ｎａｕｎ肌−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒｇ．ｓ Ａｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２８９．３１５−２２５（１９７５
）に従って行なった。この方法は従来の人工栄養液を使
用した摘出心を用いる方法に比べ、極めて正常心に近い
心拍数（生理的０拍数）の条件下で薬物の心臓に対する
作用について観察、評価することができる。すなわち、
本発明の化合物（１）の強心作用は、次の薬理実験の如
く、腸性変時、変力作用として表わされる。
検体化合物：ドパミン・塩酸塩（以下ドパミンと略称す
）Ｎーグリシルーグリシルドパミン・塩酸塩（以下本発
明化合物Ａと称す）Ｎーグリシループロリルドパミン・
臭化水素酸塩（以下本発明化合物Ｂと称す）Ｎーアラニ
ルーグルタミニルド／ぐミン・メタンスルホン酸塩（以
下本発明化合物Ｃと称す）Ｎーグリシルーグリシルーロ
イシルドパミン・塩酸塩（以下本発明化合物Ｄと称す）
Ｎ‐ィソロイシルドパミン・塩酸塩（以下本発明化合物
Ｅと称す）Ｎ‐（ｙーグルタミル）ードバミン（以下本
発明化合物Ｆと称す）〔薬理実験 １〕強心作用：陽性
変時・変力作用便用動物：体重１２〜２０ｋｇの雑種成
犬（雌雄は問わず）を使用した。
）Ｎーグリシルーグリシルドパミン・塩酸塩（以下本発
明化合物Ａと称す）Ｎーグリシループロリルドパミン・
臭化水素酸塩（以下本発明化合物Ｂと称す）Ｎーアラニ
ルーグルタミニルド／ぐミン・メタンスルホン酸塩（以
下本発明化合物Ｃと称す）Ｎーグリシルーグリシルーロ
イシルドパミン・塩酸塩（以下本発明化合物Ｄと称す）
Ｎ‐ィソロイシルドパミン・塩酸塩（以下本発明化合物
Ｅと称す）Ｎ‐（ｙーグルタミル）ードバミン（以下本
発明化合物Ｆと称す）〔薬理実験 １〕強心作用：陽性
変時・変力作用便用動物：体重１２〜２０ｋｇの雑種成
犬（雌雄は問わず）を使用した。
測定法：
使用動物をペントバルビタール・Ｎａ塩３０の９／ｋ９
の静注により麻酔した。
の静注により麻酔した。
へパリン・Ｎａ塩を５０仇ｍｉ＄／ｋ９静注した後、遠
かに右心房を摘出し、冷タィロード液（約４−８℃）中
に浸潰した。摘出心房の洞結節動脈にポリエチレンチュ
ーブ（径０．３〜０．７肌）を右冠状動脈を介してカニ
ューレを挿入し、別に用意した供血大の頚動脈血を騒動
ポンプ（也ｗａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓｍｏｄｅｌ ５
０５−１２００）を駆動して藩流した。スターリング抵
抗は溝流系と平行にし、溝流圧は実験中１００側日夕の
定圧に維持した。摘出○房の心室緑はステンレスーステ
イール棒に固定し、３７ｑ０のコップ型ガラス容器に設
置した。心房の上方を細い絹糸によって力歪計につない
だ。心電図、洞拍数、潅流量、等尺性張力をペン書しコ
ーダ‐で測定し、記録した。
かに右心房を摘出し、冷タィロード液（約４−８℃）中
に浸潰した。摘出心房の洞結節動脈にポリエチレンチュ
ーブ（径０．３〜０．７肌）を右冠状動脈を介してカニ
ューレを挿入し、別に用意した供血大の頚動脈血を騒動
ポンプ（也ｗａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓｍｏｄｅｌ ５
０５−１２００）を駆動して藩流した。スターリング抵
抗は溝流系と平行にし、溝流圧は実験中１００側日夕の
定圧に維持した。摘出○房の心室緑はステンレスーステ
イール棒に固定し、３７ｑ０のコップ型ガラス容器に設
置した。心房の上方を細い絹糸によって力歪計につない
だ。心電図、洞拍数、潅流量、等尺性張力をペン書しコ
ーダ‐で測定し、記録した。
この実験における藩流量は２一５の【／分であり、洞拍
数は約１００はａｔｓ／分であった。
数は約１００はａｔｓ／分であった。
注入薬液量は４秒間に０．０１〜０．１の‘とした。全
ての検体化合物は０．９％生理食塩水によって使用時毎
に調整し、投与量は塩として計算した。結果： ドパミンおよび本発明化合物は用量相関的に腸性の変時
、変力反応を示した。
ての検体化合物は０．９％生理食塩水によって使用時毎
に調整し、投与量は塩として計算した。結果： ドパミンおよび本発明化合物は用量相関的に腸性の変時
、変力反応を示した。
表１．イヌの摘出血液綾流心房標本における効果〔数値
は初めの洞拍数からの増加を％で表わす。
は初めの洞拍数からの増加を％で表わす。
コントロールの洞拍数は摘出心房５標本で９８±７．２
皮ａｔｓ／分（平均値±ＳＥＭ）であった。〕ドパミン
、本発明化合物Ａ、Ｄは一相性の腸性変時・変力反応を
示した。
皮ａｔｓ／分（平均値±ＳＥＭ）であった。〕ドパミン
、本発明化合物Ａ、Ｄは一相性の腸性変時・変力反応を
示した。
本発明化合物Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは二相性の反応、すなわち
最初にピークがみられ、その後持続性の反応がみられた
。本発明化合物Ｂ、Ｃでは最初のピーク反応は、後続す
る反応より強い場合が多かった。本発明化合物８、Ｆで
は最初のピーク反応は後続する反応より弱かった。表１
では最大のピーク反応は洞拍数と収縮力の最大増加とし
てとらえた。表１からわかるように、ドパミンは最も強
力な変時、変力作用を示したが、同程度の陽性変力作用
を示す持続時間ではドパミンは検体化合物中、最も短か
かつた。
最初にピークがみられ、その後持続性の反応がみられた
。本発明化合物Ｂ、Ｃでは最初のピーク反応は、後続す
る反応より強い場合が多かった。本発明化合物８、Ｆで
は最初のピーク反応は後続する反応より弱かった。表１
では最大のピーク反応は洞拍数と収縮力の最大増加とし
てとらえた。表１からわかるように、ドパミンは最も強
力な変時、変力作用を示したが、同程度の陽性変力作用
を示す持続時間ではドパミンは検体化合物中、最も短か
かつた。
結論：
使用した検体化合物全てに強心作用が認められた。
本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは全て作用持
続時間がドパミンより極めて長かった。特に本発明化合
物Ｄは〔Ｂ〕／〔Ａ〕比が大きく、強心剤として用いる
上で非常に有効であると考えられる。〔薬理実験 ２〕
急性毒性 使用動物：マウス 測定法 ：一群６匹とし、各投与群の１０日間の死亡数
を調べた。
続時間がドパミンより極めて長かった。特に本発明化合
物Ｄは〔Ｂ〕／〔Ａ〕比が大きく、強心剤として用いる
上で非常に有効であると考えられる。〔薬理実験 ２〕
急性毒性 使用動物：マウス 測定法 ：一群６匹とし、各投与群の１０日間の死亡数
を調べた。
検体化合物は経口投与した。
結 果：実験結果を表２に示す。
表２．急性毒性（マウス、経口）
以上の薬理実験１および２の結果より、本発明化合物Ａ
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦで代表される一般式（１）で
表わされる化合物は持続性のある強Ｄ作用を有し、渓口
投与が可能であり、安全性も極めて高いことが明らかで
ある。
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦで代表される一般式（１）で
表わされる化合物は持続性のある強Ｄ作用を有し、渓口
投与が可能であり、安全性も極めて高いことが明らかで
ある。
したがって一般式（１）で表わされる化合物は強心剤と
して有用であり、各種心疾患、例えば急・慢性嫁不全、
狭心症、心筋硬塞等の治療に有効である。特に本発明化
合物Ｄは心拍数の増加に比して、心収縮力をより顕著に
冗進させる作用を有するので、心拍数がいたずらに増加
した場合や心臓への静脈血が十分に確保されない場合に
生ずる心臓の拍出効率の悪化に対して、強心剤としての
臨床的な価値が大きいと期待される。
して有用であり、各種心疾患、例えば急・慢性嫁不全、
狭心症、心筋硬塞等の治療に有効である。特に本発明化
合物Ｄは心拍数の増加に比して、心収縮力をより顕著に
冗進させる作用を有するので、心拍数がいたずらに増加
した場合や心臓への静脈血が十分に確保されない場合に
生ずる心臓の拍出効率の悪化に対して、強心剤としての
臨床的な価値が大きいと期待される。
一般式（１）で表わされる化合物、およびその薬理学的
に許容される酸附加塩の投与量（成人１日）は１０〜５
００のｏで適当に分割投与するのが望ましい。
に許容される酸附加塩の投与量（成人１日）は１０〜５
００のｏで適当に分割投与するのが望ましい。
また化合物（１）は経口投与が可能であるので、種々の
剤型で用いることができ、その点においてもドパミンに
比べて有利である。
剤型で用いることができ、その点においてもドパミンに
比べて有利である。
一般式（１）で表わされる化合物および、その薬理学的
に許容され得る酸附加塩は経口、または注射、坐剤等の
非経口の通常用いられる方法によって投与する事が可能
である。
に許容され得る酸附加塩は経口、または注射、坐剤等の
非経口の通常用いられる方法によって投与する事が可能
である。
化合物（１）および、その薬理学的に許容され得る酸附
加塩単体または、それ自体に影響をおよぼさない液体あ
るいは固体の担体と合せて製剤として投与される。製剤
形としては例えば、錠剤、額粒剤、散剤、カプセル剤、
パツカル剤、シロップ剤、懸濁剤あるし、は注射剤が挙
げられる。化合物（１）および、その薬理学的に許容さ
れる酸附加塩に混合可能な固体担体としては、トウモロ
コシでんぷん、乳糖、夕ルク、ステアリン、マグネシウ
ムステアレート、ゴム質等がある。注射剤、懸濁剤等に
使用され得る液体担体としては、例えば水、植物油、乳
化剤、界面活性剤等を挙げる事ができる。
加塩単体または、それ自体に影響をおよぼさない液体あ
るいは固体の担体と合せて製剤として投与される。製剤
形としては例えば、錠剤、額粒剤、散剤、カプセル剤、
パツカル剤、シロップ剤、懸濁剤あるし、は注射剤が挙
げられる。化合物（１）および、その薬理学的に許容さ
れる酸附加塩に混合可能な固体担体としては、トウモロ
コシでんぷん、乳糖、夕ルク、ステアリン、マグネシウ
ムステアレート、ゴム質等がある。注射剤、懸濁剤等に
使用され得る液体担体としては、例えば水、植物油、乳
化剤、界面活性剤等を挙げる事ができる。
化合物（１）の×がジーまたはトリーベブタィド残基で
ある化合物は新規物質であるが、例えば次のような方法
で合成することができる。
ある化合物は新規物質であるが、例えば次のような方法
で合成することができる。
すなわち、次の一般式（ロ）〔式中Ｘは前記の意味を表
わす。Ｙはアミ／保護基を表わす。〕で表わされる保護
ドパミン誘導体の保護基を化学的処理により除去して次
の一般式（１）〔式中×は前記の意味を表わす。
わす。Ｙはアミ／保護基を表わす。〕で表わされる保護
ドパミン誘導体の保護基を化学的処理により除去して次
の一般式（１）〔式中×は前記の意味を表わす。
〕で表わされるドパミン、ジーまたはトリーベプタィド
アミドを合成する事よりなる。
アミドを合成する事よりなる。
アミノ保護基Ｙとしては、通常べプタィド合成化学の分
野で使用される保護基を適宜使用する事ができる。
野で使用される保護基を適宜使用する事ができる。
例えば、アシル型（ホルミル、ベンゾイル、フタリル、
トリフルオロアセチルおよびトシル等の各基）、アルキ
ル型（トリチル、ベンジルおよびアルキリデン等の各基
）およびウレタン型（ベンジルオキシカルボニル、Ｐー
クロルーＰープロムーおよびＰーメトキシーベンジルオ
キシカルボニル、トリルオキシーシクロヘキシルオキシ
ーまたはｔ‐ブトキシーカルボニル等の各基）の保護基
があげられる。保護基除去の方法としては一般に既知の
方法、例えばトリフロロ酷酸処理、発化水素酸処理、パ
ラジウム、炭素等を触媒とする接触還元法等の適用で実
施する事ができる。例えばアミノ保護基がペンジルオキ
シカルボニル基の場合にはメタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でパラジウ
ム、炭素を接触還元触媒として接触還元操作を行なう方
法や弗化水素法〔ビュレタン、オブ、ザ、ジヤパニーズ
、ケミカル、ソサエテイ４０２１６４（１９６７）記載
〕を適用する事により、またｔ−プトキシカルボニル基
を保護基とする場合にはトリフロロ酷酸による処理を行
なって保護基を除去する事ができる。出発原料である化
合物（ロ）は新化合物であるが、例えばドパミンに次の
一般式（ｍ）〔式中×およびＹは前記の意味を表わす。
トリフルオロアセチルおよびトシル等の各基）、アルキ
ル型（トリチル、ベンジルおよびアルキリデン等の各基
）およびウレタン型（ベンジルオキシカルボニル、Ｐー
クロルーＰープロムーおよびＰーメトキシーベンジルオ
キシカルボニル、トリルオキシーシクロヘキシルオキシ
ーまたはｔ‐ブトキシーカルボニル等の各基）の保護基
があげられる。保護基除去の方法としては一般に既知の
方法、例えばトリフロロ酷酸処理、発化水素酸処理、パ
ラジウム、炭素等を触媒とする接触還元法等の適用で実
施する事ができる。例えばアミノ保護基がペンジルオキ
シカルボニル基の場合にはメタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でパラジウ
ム、炭素を接触還元触媒として接触還元操作を行なう方
法や弗化水素法〔ビュレタン、オブ、ザ、ジヤパニーズ
、ケミカル、ソサエテイ４０２１６４（１９６７）記載
〕を適用する事により、またｔ−プトキシカルボニル基
を保護基とする場合にはトリフロロ酷酸による処理を行
なって保護基を除去する事ができる。出発原料である化
合物（ロ）は新化合物であるが、例えばドパミンに次の
一般式（ｍ）〔式中×およびＹは前記の意味を表わす。
〕で表わされるジーまたはトリーベプタィドを通常べプ
タィド結合形成に際して用いられる方法、例えばアジド
法、混合酸無水物法、カルボジィミド法あるいは活性ェ
ステル法を適用して得る事ができる。この縮合反応に際
しては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等のアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化アルキル系溶媒、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒を適宜、単独または混合溶媒として使用する事
が可能である。以下、合成例により具体的に説明する。
タィド結合形成に際して用いられる方法、例えばアジド
法、混合酸無水物法、カルボジィミド法あるいは活性ェ
ステル法を適用して得る事ができる。この縮合反応に際
しては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等のアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化アルキル系溶媒、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒を適宜、単独または混合溶媒として使用する事
が可能である。以下、合成例により具体的に説明する。
なお合成例中のアミノ酸は光学活性を有するものはＬ体
を使用した。またシリカゲル薄層クロマトグラフィの展
開溶媒としてはｎーブタノール：水：硝酸＝４：５：１
の溶媒を使用した。合成例１〕Ｎーグリシループロリル
ードパミンの合成ドパミン塩酸塩１９．９夕、Ｎ−メチ
ルモルフオリン１１．５の‘を含むテトラヒドロフラン
１００の‘の溶液を−５℃に冷却し、次いでカルボベン
ゾキシーグリシループロリン３０．６夕のジメチルホル
ムアミド５０のとの溶液、Ｎ−ハイドロオキシベンゾト
リアゾール１７．５夕、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２２．７夕を加えた。
を使用した。またシリカゲル薄層クロマトグラフィの展
開溶媒としてはｎーブタノール：水：硝酸＝４：５：１
の溶媒を使用した。合成例１〕Ｎーグリシループロリル
ードパミンの合成ドパミン塩酸塩１９．９夕、Ｎ−メチ
ルモルフオリン１１．５の‘を含むテトラヒドロフラン
１００の‘の溶液を−５℃に冷却し、次いでカルボベン
ゾキシーグリシループロリン３０．６夕のジメチルホル
ムアミド５０のとの溶液、Ｎ−ハイドロオキシベンゾト
リアゾール１７．５夕、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２２．７夕を加えた。
この混合物を０℃にて１時間、続いて１０００にて３時
間損拝した後、析出結晶を炉去した。炉液を濃縮し、残
澄を酢酸エチルに溶解し、酸、アルカリ洗浄後濃縮した
。残澄をメタノール、クロロホルムを熔出溶媒とし、シ
リカゲルカラムクロマトを行ない、溶媒を留去し、２６
夕の個体を得た。本品はＮーカルボベンゾキシーグリシ
ループロリルードバミンである。得られた固化物１６夕
を当モルの臭化水素酸を含むメタノールに溶解し、パラ
ジウム、炭素を触媒に５時間接触還元操作に附した。
間損拝した後、析出結晶を炉去した。炉液を濃縮し、残
澄を酢酸エチルに溶解し、酸、アルカリ洗浄後濃縮した
。残澄をメタノール、クロロホルムを熔出溶媒とし、シ
リカゲルカラムクロマトを行ない、溶媒を留去し、２６
夕の個体を得た。本品はＮーカルボベンゾキシーグリシ
ループロリルードバミンである。得られた固化物１６夕
を当モルの臭化水素酸を含むメタノールに溶解し、パラ
ジウム、炭素を触媒に５時間接触還元操作に附した。
反応終了後、触媒を炉去し、炉液を濃縮した。残留物を
エーテルから固化し、炉取した。白色粉状物１４夕を得
た。本品は目的物の含水臭化水素酸塩である。元素分析
値 Ｃ，５日２，Ｎ３０４・ＨＢ，・１／汎２０として
、Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ４５．３４ ５．８３ １０．５
７実測値（％） ４５．３０ ６．１２ １０．
１９ 〔Ｑ〕色６＝−５９‐３０（Ｃ、１‐２４ Ｍ
ｅ。
エーテルから固化し、炉取した。白色粉状物１４夕を得
た。本品は目的物の含水臭化水素酸塩である。元素分析
値 Ｃ，５日２，Ｎ３０４・ＨＢ，・１／汎２０として
、Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ４５．３４ ５．８３ １０．５
７実測値（％） ４５．３０ ６．１２ １０．
１９ 〔Ｑ〕色６＝−５９‐３０（Ｃ、１‐２４ Ｍ
ｅ。
Ｈ）シリカゲル薄層クロマトグラムＲｆ＝０．３９
合成例 ２〕Ｎーグリシルーグリシループロリルードパ
ミンの合成カルボベンゾキシーグリシルーグリシルーブ
。
ミンの合成カルボベンゾキシーグリシルーグリシルーブ
。
リン１０．９夕のジメチルホルムアミド５０の上の溶液
を−５℃に冷却し、Ｎーハイドロオキシサクシイミド４
．１４夕、ジシクｏへキシルカルボジイミド６．１８夕
を加え、３時間櫨梓後１日冷蔵庫中に放置した。析出物
を炉去し、炉液を−５℃に冷却した。これにドパミン塩
酸塩１１．４夕とトリェチルアミン８．４の‘を含むジ
メチルホルムアミド５０地上の溶液を加え、０℃で３時
間渡洋後１日冷蔵庫中に放置した。溶媒を減圧蟹去し、
残澄にＩＮ塩酸を加え、ｎープタノール抽出した。ｎー
ブタノール抽出区分をｎーブタノール飽和水で洗浄後、
濃縮した。残糟をメタノール、クロロホルムを溶出溶媒
としてシリカゲルカラムクロマトを行ない、溶媒を蟹去
し、固体１０．６夕を得た。本品はＮ−カルボベンゾキ
シーグリシループロリルードパミンである。この固化物
１０夕をメタノールに溶解し、パラジウム、炭素を触媒
として塩酸でｐＨ４に保ちながら接触還元を行なった。
反応終了後、触媒を炉去し、炉液を濃縮した。残留物を
インプロピルアルコールから固化し、炉取した。白色粉
状物７．２夕を得た。本品は目的物のメタノール含有塩
酸塩である。元素分析値 Ｃ，７日２４Ｎ４０５・ＨＣ
〆・ＣＨ３０日としてＣ 日 Ｎ 理論値（％） ４９．９４ ６．７５ １２．９
４実測値（％） ４９．７３ ６．７６ １３−
１２ 〔Ｑ〕色８＝一６３．８ｏ（Ｃ、１．２９ Ｍ
ｅＯＨ）シリカゲル薄層クロマトグラムＲｆ＝０．２３ 合成例 ３〕Ｎーグリシルーグルタミニル ドパミンの
合成カルボベンゾキシーグリシルーグルタミン６７５の
９、Ｎ−メチルモリホリン０．２２私をテトラヒドロフ
ラン２０の‘に溶解し、一１５ｑ０に冷却、次いでイソ
ブチルークロロホルメート０．３１舷を添加したのち、
この溶液をドパミン・塩酸塩３８０の９、トリェチレン
アミン０．２８の‘を含む−１５℃に冷却したジメチル
ホルムアミド１０叫溶液に加えた。
を−５℃に冷却し、Ｎーハイドロオキシサクシイミド４
．１４夕、ジシクｏへキシルカルボジイミド６．１８夕
を加え、３時間櫨梓後１日冷蔵庫中に放置した。析出物
を炉去し、炉液を−５℃に冷却した。これにドパミン塩
酸塩１１．４夕とトリェチルアミン８．４の‘を含むジ
メチルホルムアミド５０地上の溶液を加え、０℃で３時
間渡洋後１日冷蔵庫中に放置した。溶媒を減圧蟹去し、
残澄にＩＮ塩酸を加え、ｎープタノール抽出した。ｎー
ブタノール抽出区分をｎーブタノール飽和水で洗浄後、
濃縮した。残糟をメタノール、クロロホルムを溶出溶媒
としてシリカゲルカラムクロマトを行ない、溶媒を蟹去
し、固体１０．６夕を得た。本品はＮ−カルボベンゾキ
シーグリシループロリルードパミンである。この固化物
１０夕をメタノールに溶解し、パラジウム、炭素を触媒
として塩酸でｐＨ４に保ちながら接触還元を行なった。
反応終了後、触媒を炉去し、炉液を濃縮した。残留物を
インプロピルアルコールから固化し、炉取した。白色粉
状物７．２夕を得た。本品は目的物のメタノール含有塩
酸塩である。元素分析値 Ｃ，７日２４Ｎ４０５・ＨＣ
〆・ＣＨ３０日としてＣ 日 Ｎ 理論値（％） ４９．９４ ６．７５ １２．９
４実測値（％） ４９．７３ ６．７６ １３−
１２ 〔Ｑ〕色８＝一６３．８ｏ（Ｃ、１．２９ Ｍ
ｅＯＨ）シリカゲル薄層クロマトグラムＲｆ＝０．２３ 合成例 ３〕Ｎーグリシルーグルタミニル ドパミンの
合成カルボベンゾキシーグリシルーグルタミン６７５の
９、Ｎ−メチルモリホリン０．２２私をテトラヒドロフ
ラン２０の‘に溶解し、一１５ｑ０に冷却、次いでイソ
ブチルークロロホルメート０．３１舷を添加したのち、
この溶液をドパミン・塩酸塩３８０の９、トリェチレン
アミン０．２８の‘を含む−１５℃に冷却したジメチル
ホルムアミド１０叫溶液に加えた。
この混合物を０℃にて１雌ご間、続いて２０ｑ０にて１
０分間擬拝し、溶媒を留去、残留物を水飽和ｎ−ブタノ
ールに溶解し、ｎ−ブタノール飽和蒸留水で５回洗練、
ｎータノール層を取り、溶媒留去し、残留物をエーテル
から固化した。本品はＮーカルボベンゾキシーグリシル
ーグルタミニルドパミンである。得られた固化物をメタ
ノール６０叫に加え、パラ＊ジウム・炭素を接触還元触
媒として２餌時間、接触還元操作に附した。
０分間擬拝し、溶媒を留去、残留物を水飽和ｎ−ブタノ
ールに溶解し、ｎ−ブタノール飽和蒸留水で５回洗練、
ｎータノール層を取り、溶媒留去し、残留物をエーテル
から固化した。本品はＮーカルボベンゾキシーグリシル
ーグルタミニルドパミンである。得られた固化物をメタ
ノール６０叫に加え、パラ＊ジウム・炭素を接触還元触
媒として２餌時間、接触還元操作に附した。
反応終了後、触媒を炉去し、炉液の溶媒を留去、残留物
を減圧乾燥、これを少量のＩＭ酷酸に溶解、ＩＭ酷酸を
熔出溶媒としバイオ・ゲルＰ−２を充填したカラム（４
．０×４５肌）でゲル炉過した。フラクションＮｏ．４
１〜４６（各フラクション１３夕）を集め、溶媒を留去
し、残留物は少量の水の存在下、凍結乾燥を行ない白色
粉状物４７０の９を得た。本品は目的物の酷酸塩である
。元素分析値 Ｃ，５日２２Ｎ４０５１ＣＨ３ＣＯＯ日
としてＣ 日 日Ｎ 理論値（％） ５１．２５ ６．５８ １４．０
４実測値（％） ５１．７５ ６．３８ １４
．０１ 〔Ｑ〕色０＝一１６．ぴ（Ｃ，１．０３，Ｍ
ｅＯＨ〕シリカゲル薄層クロマトグラムＲｆ＝０．２６ 次に本発明のその他のドパミン譲導体を表記する。
を減圧乾燥、これを少量のＩＭ酷酸に溶解、ＩＭ酷酸を
熔出溶媒としバイオ・ゲルＰ−２を充填したカラム（４
．０×４５肌）でゲル炉過した。フラクションＮｏ．４
１〜４６（各フラクション１３夕）を集め、溶媒を留去
し、残留物は少量の水の存在下、凍結乾燥を行ない白色
粉状物４７０の９を得た。本品は目的物の酷酸塩である
。元素分析値 Ｃ，５日２２Ｎ４０５１ＣＨ３ＣＯＯ日
としてＣ 日 日Ｎ 理論値（％） ５１．２５ ６．５８ １４．０
４実測値（％） ５１．７５ ６．３８ １４
．０１ 〔Ｑ〕色０＝一１６．ぴ（Ｃ，１．０３，Ｍ
ｅＯＨ〕シリカゲル薄層クロマトグラムＲｆ＝０．２６ 次に本発明のその他のドパミン譲導体を表記する。
合成例 ４）は合成例 ２〕に従い、合成例５〕および
合成例 ６〕は合成例 １〕に従い合成した。
合成例 ６〕は合成例 １〕に従い合成した。
合成例 ７〕から合成例 １４〕は合成例３〕に従い合
成した。次に実施例により本発明を説明する。実施例
１〕錠剤 Ｎーグリシルーグリシルーロイシルー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・１５０タ
トウモロコシでんぷん ……１５００タステア
リン酸 ……２５タハイドロキシプロ
ピルセルローズ ……２５タ上
記の処方を用い、常法に従い１錠中Ｎ−グリシルーロィ
シル−ドパミン・塩酸塩１００の３含有の錠剤を調製す
る。
成した。次に実施例により本発明を説明する。実施例
１〕錠剤 Ｎーグリシルーグリシルーロイシルー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・１５０タ
トウモロコシでんぷん ……１５００タステア
リン酸 ……２５タハイドロキシプロ
ピルセルローズ ……２５タ上
記の処方を用い、常法に従い１錠中Ｎ−グリシルーロィ
シル−ドパミン・塩酸塩１００の３含有の錠剤を調製す
る。
実施例 ２〕注射剤Ｎーグリシルーグリシルーロイシル
ー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・５０夕注
射用蒸留水 ・・・・・・全量１０そ上記
の処方を用い、常法に従い１管２の（１管中Ｎーグリシ
ルーグリシルーロィシルードパミン塩酸塩１０の９含有
）の注射剤を調製する。
ー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・５０夕注
射用蒸留水 ・・・・・・全量１０そ上記
の処方を用い、常法に従い１管２の（１管中Ｎーグリシ
ルーグリシルーロィシルードパミン塩酸塩１０の９含有
）の注射剤を調製する。
なお、生理的食塩水による等調化、高圧滅菌操作を行な
う。実施例 ３〕経口用水剤Ｎーグリシルーグリシルー
ロイシルー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・５タ単
シロップ ・・・・・・２００の【
グリコール ……２００肌パラネ
キシ安息香酸エチル ・・・・・・１タオレンジエ
ツセンス ・・…・０．５Ｍ上記の処方を
用い、常法により経口用水剤を調製する。
う。実施例 ３〕経口用水剤Ｎーグリシルーグリシルー
ロイシルー ドパミン・塩酸塩 ・・・・・・５タ単
シロップ ・・・・・・２００の【
グリコール ……２００肌パラネ
キシ安息香酸エチル ・・・・・・１タオレンジエ
ツセンス ・・…・０．５Ｍ上記の処方を
用い、常法により経口用水剤を調製する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはアラニン、グリシン、グルタミン、グルタミ
ン酸、プロリン、リジン、イソロイシン、ロイシン、チ
ロシン、バリンから導かれるモノ−、ジ−またはトリ−
ペプタイド残基を表わす。 〕で示されるドパミン誘導体およびその薬理学的に許容
される酸附加塩を含有する強心剤２ ▲数式、化学式、表等があります▼ がグリシル−グリシル基で ある篤許請求の範囲第１項記載の強心剤 ３ ▲数式、化学式、表等があります▼ がグリシル−プロリル基で ある特許請求の範囲第１項記載の強心剤 ４ ▲数式、化学式、表等があります▼ がアラニル−グルタミニル 基である特許請求の範囲第１項記載の強心剤５▲数式、
化学式、表等があります▼ がグリシル−グリシル−ロ イシル基である特許請求の範囲第１項記載の強心剤６ ▲数式、化学式、表等があります▼ がイソロイシル基である特 許請求の範囲第１項記載の強心剤 ７ ▲数式、化学式、表等があります▼ がγ−グルタミル基である 特許請求の範囲第１項記載の強心剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51132350A JPS6026768B2 (ja) | 1976-11-05 | 1976-11-05 | ドパミン誘導体を含有する強心剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51132350A JPS6026768B2 (ja) | 1976-11-05 | 1976-11-05 | ドパミン誘導体を含有する強心剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5359034A JPS5359034A (en) | 1978-05-27 |
| JPS6026768B2 true JPS6026768B2 (ja) | 1985-06-25 |
Family
ID=15079290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51132350A Expired JPS6026768B2 (ja) | 1976-11-05 | 1976-11-05 | ドパミン誘導体を含有する強心剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6026768B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0375989B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1991-12-04 | Hirose Electric Co Ltd | |
| JPH054701Y2 (ja) * | 1987-10-02 | 1993-02-05 |
-
1976
- 1976-11-05 JP JP51132350A patent/JPS6026768B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0375989B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1991-12-04 | Hirose Electric Co Ltd | |
| JPH054701Y2 (ja) * | 1987-10-02 | 1993-02-05 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5359034A (en) | 1978-05-27 |
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