ES2239720T3

ES2239720T3 - Metodo para la produccion de un cemento oseo bioactivo y kit de cemento oseo.

Info

Publication number: ES2239720T3
Application number: ES02748596T
Authority: ES
Inventors: Wolf-Dieter Muller; Emil Nagel; Georg Berger
Original assignee: Humboldt Universitaet zu Berlin; Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM; Vita Zahnfabrik H Rauter GmbH and Co KG; Universitatsklinikum Charite Berlin
Current assignee: Humboldt Universitaet zu Berlin; Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM; Charite Universitaetsmedizin Berlin; Vita Zahnfabrik H Rauter GmbH and Co KG
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2005-10-01
Anticipated expiration: 2022-06-14
Also published as: DE10129842C1; ATE290888T1; AU2002319091A1; JP4573527B2; US7109254B2; DE50202488D1; EP1395296B1; WO2002102427A1; EP1395296A1; US20040138759A1; JP2005508665A; WO2002102427A8

Abstract

Método para la producción de un cemento óseo bioactivo, caracterizado por el hecho de que se mezcla de un 15 a un 50% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un poliacrimetil metacrilato (PMMA) sin monómero cuya masa molar media varía entre 3, 000 y 200, 000 Daltons y cuyo valor ácido varía entre 10 y 350 mg de KOH por g de polímero, con un solvente o mezcla de solventes orgánicos biocompatibles al PMMA, y se añade a la mezcla de un 0.05 a un 80% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un material vitrocristalino bioactivo con un tamaño de partícula que varía entre >20 y 200 µm, compuesto por un 15-45% en peso de CaO, un 40-45% en peso de P2O5, un 10-40% en peso de ZrO2 y un 0.7-3.5% en peso de fluoruro, en relación al peso total del material vitrocristalino, y el cual incluye apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales del material vitrocristalino juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso, con agitación y a una temperatura que varía entre 10 y 50ºC, hasta obtener una mezcla fluida cuyo tiempo de procesamiento abierto varía entre 1 y 20 minutos.

Description

Método para la producción de un cemento óseo bioactivo y kit de cemento óseo.

La invención se refiere a un método para producir un cemento óseo bioactivo y a un kit de cemento óseo para el anclaje de articulaciones artificiales así como para el relleno de defectos óseos.

Los cementos óseos para el anclaje de articulaciones y la reparación de otros defectos óseos consisten en un material sintético basado, por regla general, en metil metacrilato o sustancias relacionadas, en algunos casos con la adición de otros ésteres de ácido acrílico o ácido metacrílico. Este tipo de cementos óseos están descritos p. ej. en DE 196 41 775 A1. A menudo, se utiliza una combinación de peróxido de benzoilo y dimetil-p-toluidina como catalizador en el monómero líquido, lo cual se señala como una desventaja en DE 19635205. Los cementos óseos normalmente se preparan mediante la mezcla de dos componentes. Un componente contiene el monómero líquido, y el otro se compone de un polímero en polvo proporcionado en forma de partículas esféricas que tienen un diámetro aproximado de 100 \mum.

Para lograr la opacidad a los rayos X requerida para los objetivos de control, se añaden medios de contraste para rayos X. Los medios de contraste para rayos X conocidos son BaSO_{4} y ZrO_{2}, que son añadidos en cantidades que varían entre el 7 y el 30%.

Actualmente, se utiliza una gran variedad de cementos óseos, aunque, no obstante, todavía presentan desventajas.

Un problema general consiste en el hecho de que durante la polimerización se libera calor de forma exotérmica. Sin embargo, las células óseas que están en contacto con dichos cementos óseos resultan dañadas si la temperatura se eleva por encima de 50ºC. El estrés térmico real aplicado a las células del cuerpo en la zona de contacto con el cemento óseo durante la polimerización solo puede predecirse de forma muy imprecisa. Depende del grosor de la capa de cemento aplicada, de la conductividad térmica a través de los componentes de la prótesis, así como del propio hueso. Ensayos de laboratorio han mostrado que pueden producirse temperaturas máximas de hasta 110ºC durante la polimerización de los cementos disponibles comercialmente en determinadas condiciones, provocando quemaduras como consecuencia. Parece que son necesarias mejoras a este respecto.

Otro problema de los cementos óseos conocidos hasta ahora es que el monómero residual que siempre queda presente, así como otros aditivos, p. ej. el estabilizador hidroquinona (toxicidad clase III) y el acelerador N,N-dimetil-p-toluidina (toxicidad clase II), pueden disolverse y por lo tanto ser perjudiciales.

Además, la contracción que resulta de la polimerización puede tener un efecto desventajoso que puede, en última instancia, provocar un aflojamiento de la prótesis.

El objetivo de la invención es evitar los componentes o efectos asociados hasta ahora con la polimerización y simultáneamente conferir al cemento óseo estabilidad a largo plazo, bioactividad y estabilidad química.

El método según la invención para la producción de un cemento óseo resuelve los problemas anteriormente mencionados al evitar por completo la propia polimerización durante la formación del cemento óseo. Según la invención, dicho método consiste en que:

se mezcla de un 15 a un 50% en peso de un polimetil metacrilato (PMMA) sin monómero, cuya masa molar media varía entre 3,000 y 200,000 Daltons y cuyo valor ácido varía entre 10 y 350 mg de KOH por g de polímero,

con un solvente o mezcla de solventes orgánicos biocompatibles al PMMA, y se añade a la mezcla de un 0.05 a un 80% en peso de un material vitrocristalino bioactivo, con un tamaño de partícula que varía entre >20 y 200 \mum, con agitación y a una temperatura que varía entre 10 y 50ºC, hasta obtener una mezcla fluida cuyo tiempo de procesamiento abierto varía entre 1 y 20 minutos, el material vitrocristalino consistiendo en un 15 - 45% en peso de CaO, un 40 - 45% en peso de P_{2}O_{5}, un 10 - 40% en peso de ZrO_{2} y un 0.7 - 3.5% en peso de fluoruro, incluyendo apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso.

La mezcla puede ser introducida en el cuerpo y endurecerse allí a la temperatura corporal, puesto que no se desarrolla ninguna reacción de polimerización en dicha mezcla. Para este propósito, un PMMA con el valor ácido modificado y con una masa molar como se ha indicado anteriormente, es disuelto en un solvente adecuado, p. ej. etil acetoacetato o mezclas de etil acetoacetato con etanol, dicho etanol pudiendo contener agua hasta una cantidad del 4% por volumen. El componente pegajoso y fluido obtenido de esta manera es ahora mezclado con una mezcla en polvo del material vitrocristalino y, si se considera necesario, adicionalmente con una biocerámica total o parcialmente reabsorbible y/o estable a largo plazo, y opcionalmente con TiO_{2}. El tamaño de partícula de los componentes en polvo varía entre >20 y 200 \mum. Como consecuencia de este procedimiento, se obtiene ex vivo una masa fluida, inyectable y moldeable, la cual puede ser procesada durante un periodo de varios minutos, p. ej. 1-10 minutos, dependiendo de la cantidad de polvo contenida.

Se prefiere el uso de un polimetil metacrilato en una cantidad que varía entre el 30 y el 35% en peso.

La masa molar media del PMMA puede variar preferiblemente entre 20,000 y 80,000 Daltons.

El valor ácido puede variar preferiblemente entre 25 y 65 mg de KOH por g de polímero. A este respecto, el valor ácido indica la cantidad de KOH en mg requerida para neutralizar 1 g de la muestra de polímero. Se trata de un criterio esencial, ya que el número de grupos carboxilo libres en el polímero es importante en lo que respecta a la fijación de los componentes metálicos.

El acrilato con el valor ácido modificado puede ser producido a partir de metil metacrilato y ácido metacrílico mediante una polimerización en suspensión, donde la proporción de las masas molares debe ser seleccionada de tal manera que se consiga el valor ácido deseado. De forma alternativa, el polímero con el valor ácido modificado puede ser obtenido por saponificación alcalina de un polímero consistente en metil metacrilato y etil metacrilato. La cantidad de etil metacrilato es de 2 a 10 moles, preferiblemente 6 moles.

Un material vitrocristalino preferido contiene un 23 - 39% en peso de CaO, un 40 - 45% en peso de P_{2}O_{5}, un 20 - 35% en peso de ZrO_{2} y un 1 - 3% en peso de fluoruro, y contiene apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso.

Otro material vitrocristalino preferido contiene un 23 - 39% en peso de CaO, un 40 - 45% en peso de P_{2}O_{5}, un 20 - 35% en peso de ZrO_{2} y un 1 - 3% en peso de fluoruro, y además un 0.1 - 6% en peso de Na_{2}O, y contiene apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, y una fase de sodio circonio fosfato como componente auxiliar adicional. Dichas fases vítreas principales juntas constituyen al menos el 35% en peso y cada uno de dichos componentes auxiliares puede constituir del 5 al 15% en peso.

Además, el material vitrocristalino según la invención puede contener del 0.1 al 6% en peso óxido de magnesio y/u óxido de potasio y además también las fases correspondientes.

La cantidad de Na_{2}O, MgO y/o K_{2}O varía preferiblemente entre el 1 y el 6% en peso. La fase vítrea secundaria correspondiente, es decir sodio circonio fosfato, preferiblemente constituye del 5 al 10% en peso.

El material vitrocristalino se produce preparando una mezcla de las sustancias adecuadas, es decir con un 15 - 45% en peso de CaO, un 40 - 45% en peso de P_{2}O_{5}, un 10 - 40% en peso de ZrO_{2} y un 0.7 - 3.5% en peso de fluoruro. Ventajosamente, el fluoruro se añade en forma de CaF_{2}. Los componentes mencionados son combinados unos con otros, y fundidos a entre 1550 y 1650ºC en programas adecuados de tratamiento térmico, la mayoría de varias fases (fases de mantenimiento en la gama entre 400 y 1500ºC), con un material del crisol adecuado, preferiblemente consistente en una aleación Rh/Pt. La fusión es vertida y, una vez solidificada, la masa es enfriada a la temperatura ambiente del aire (enfriamiento espontáneo) o en un horno de enfriamiento, dependiendo de su uso previsto. Finalmente, el material es molido.

El material vitrocristalino producido de esta forma es un material que presenta uno o varios de los siguientes parámetros:

-: una solubilidad total de 4 a 5.5 mg/l, si la prueba se realiza en una solución 0.2M de tampón Tris-HCl con un pH = 7.4, T = 37ºC, usando una fracción granulométrica de 315-400 \mum, la duración de la prueba siendo de 120 h y la proporción de la superficie (muestra) respecto al volumen (solvente) siendo de 5 cm^{-1},

-: un coeficiente de expansión térmica que varía entre 1.4 y 6*10^{-6} grados^{-1} entre 27ºC y 800ºC,

-: estabilidad en la gama de pH entre 7.0 y 7.5.

En general, los términos "vitrocerámica" y "material vitrocristalino" usados aquí no siempre pueden ser claramente definidos. Tanto las fases cristalinas como las vítreas o amorfas a los rayos X son proporcionadas en un estado íntegramente mezclado. No es importante para la presente invención saber si una fase está situada adyacente a otra o si una fase incluye a otra.

El término "fase vítrea principal", tal y como se utiliza en este caso, se refiere a una fase cristalina que tiene un contenido al menos dos veces superior al de una fase secundaria, refiriéndose como fases secundarias a las concentraciones de aproximadamente el 15% e inferiores, preferiblemente inferiores al 10% en peso.

El material biocerámico que puede ser usado además de dicho material vitrocristalino es preferiblemente seleccionado entre materiales que contienen sodio, potasio, calcio, magnesio, iones de hidróxilo o componentes de hidróxilo, fluoruro, silicato y/u orto-fosfato. Un material biocerámico preferido contiene fases cristalinas de Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2} y una estructura interna de poros abiertos. La adición de biocerámicas reabsorbibles permite conseguir estructuras porosas que pueden tener efectos osteoconductivos y, al mismo tiempo, servir de soporte. El proceso de disolución gradual de las partículas biocerámicas depende de la estructura de las mismas y puede ser ajustado según se desee. Algunos materiales ventajosos incluyen p. ej. un material producido según DE 19744809 C1 y/o materiales que contienen
Ca_{2}KNa(PO_{4})_{6} o fases similares. Si en lugar de éstos, se usan cerámicas o vitrocerámicas bioactivas estables a largo plazo, una de las fases cristalinas debería ser apatita. Una vitrocerámica ventajosa está basada en apatita/wollastonita según DD 247574A3.

El tamaño de partícula (tamaño del grano, granulometría) puede variar preferiblemente entre 25 y 160 \mum, preferiblemente entre 25 y 90 \mum. El tamaño de se determina mediante granulometría de láser.

Con el objetivo de obtener un material con una mayor densidad a los rayos X, se recomienda añadir al cemento óseo compuesto según la invención un material que consiste en los siguientes componentes, o que contiene los mismos en cantidades superiores al 30% en peso: CaZr_{4}(PO_{4})_{6} y/o CaTi_{4}(PO_{4})_{6}. Para el uso previsto del material es indiferente proporcionar el calcio circonio fosfato y/o calcio titanio orto-fosfato en una forma amorfa o en la forma cristalina más típica.

Además, se ha descubierto que el TiO_{2} puede ser añadido como un material de relleno inorgánico adicional, preferiblemente en una cantidad que varía entre el 0.1 y el 10% en peso, en relación al peso total del cemento, preferiblemente en forma de rutilo de modificación, y de esta manera se pueden conseguir resistencias considerablemente superiores.

Debido a su estructura, el cemento también presenta una cierta pegajosidad con respecto a los óxidos metálicos y, como resultado, se adhiere mejor a la capa de óxido externa de p. ej. las superficies cerámicas o los implantes hechos de aleaciones de titanio.

El método según la invención puede incluir medicamentos, p. ej. antibióticos, que ventajosamente pueden ser añadidos a los componentes individuales de la mezcla, p. ej. el material biocerámico, o bien pueden ser añadidos en la mezcla como un componente separado. Preferiblemente, se añade gentamicina en una cantidad que varía entre aproximadamente un 0.5 y un 2% en peso, preferiblemente entre un 0.8 y un 1.3% en peso, en relación al peso total del cemento.

Una ventaja particular del cemento según la invención consiste en que se trata de un cemento sin zinc y sin monómero, el cual es fácil de moldear, cuya tixotropía y/o tamaño del poro puede ser ajustada, y el cual no libera ninguna sustancia tóxica en el tejido circundante. El cemento según la invención no tiene zinc, lo cual es particularmente ventajoso puesto que el zinc en concentraciones elevadas pueden tener un efecto tóxico (Contzen et al., Grundlagen der Alloplastik mit Metallen und Kunststoff [Fundamentals of Alloplasty with Metals and Plastics], Ed. Thieme, Stuttgart, 1967, p. 56). En particular, el cemento no presenta absolutamente ningún efecto tóxico, puesto que se evitan el zinc y los monómeros, así como los estabilizadores y aceleradores usuales. Otra ventaja consiste en el hecho de que el cemento no se endurece durante el proceso de mezcla de entre 1 y 10 minutos, preferiblemente 4 - 5 minutos, sino que permanece en una fase plástica durante 3 a 8 minutos de media.

Todas las características mencionadas permiten que el cemento sea aplicado de forma uniforme sobre la superficie del implante y el hueso, dando como resultado un espesor uniforme de la capa. De esta manera, se puede asegurar un contacto uniforme entre el implante y el hueso proporcionado por el cemento. De esta manera disminuyen los errores de procesamiento.

Otra ventaja es la estabilidad de la forma y el volumen del cemento óseo según la invención, es decir que los procesos de contracción pueden ser esencialmente reducidos. Una optimización logra resultados claramente inferiores al 1%.

Otra ventaja particular del método según la invención es que, al evitarse la reacción de polimerización convencional, se evita de ese modo el aumento de la temperatura producido, de lo contrario, inevitablemente por la reacción exotérmica, y por lo tanto se descarta completamente un daño a las células circundantes debido a temperaturas por encima de aproximadamente 50-60ºC (respecto a las desventajas de dichas reacciones de polimerización ver Liebergall et al., Clin. Orthop. 1998 Abril (349)242-248 y Sturup et al., Acta Orthop. Scand. 1994 Febrero 65(1), 20-23).

Mediante el peso molecular del PMMA y el número de grupos activos (valor ácido), el tamaño de los poros también puede ser ajustado, p. ej. pueden conseguirse poros que varían entre 1 \mum y 159 \mum.

Mediante la introducción del material vitrocristalino bioactivo y, si se considera apropiado, otros polvos biocerámicos, se pueden crear espacios vacíos óptimos para el crecimiento de células como consecuencia de la disolución de las partículas pulverulentas.

El proceso de endurecimiento es provocado por la formación de compuestos de quelato. Estos pueden ser formados por los componentes de la cerámica parcialmente solubles.

Además, el método puede hacerse ventajoso ajustando la porosidad del cemento endurecido mediante la incorporación de una cantidad de material biocerámico reabsorbible que puede variar entre el 5 y el 80% en peso, preferiblemente entre el 10 y el 40% en peso, en relación al peso total del cemento óseo. La viscosidad del cemento moldeable e inyectable es ajustada variando los porcentajes de los componentes de la mezcla y/o el peso molecular del PMMA.

La estabilidad, caracterizada por el módulo de elasticidad (determinado por la medición de la resistencia a la flexión), puede ser ajustada en entre 5 y 50 MPa variando la proporción del material inorgánico vitrocristalino reabsorbible y estable a largo plazo y el polímero disuelto.

La invención se refiere además a un kit de cemento óseo basado en polimetil metacrilato caracterizado por los siguientes componentes proporcionados separados unos de otros:

a): de un 15 a un 50% en peso de un polimetil metacrilato (PMMA) sin monómero cuya masa molar media varía entre 3,000 y 200,000 Daltons y cuyo valor ácido varía entre 10 y 350 mg de KOH por g de polímero;

b): de un 5 a un 40% en peso de un solvente o mezcla de solventes orgánicos biocompatibles al PMMA;

c): de un 0.05 a un 80% en peso de un material vitrocristalino bioactivo con un tamaño de partícula que varía entre >20 y 200 \mum, dicho material vitrocristalino consistiendo en un 15-45% en peso de CaO, un 40-45% en peso de P_{2}O_{5}, un 10-40% en peso de ZrO_{2} y un 0.7-3.5% en peso de fluoruro, el cual incluye apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso.

Además, el kit de cemento óseo puede incluir componentes adicionales proporcionados por separado o mezclados con el componente c), seleccionados del grupo que se compone de TiO_{2}, medios de contraste para los rayos X, como CaZr_{4}(PO_{4})_{6} o CaTi_{4}(PO_{4})_{6}, un material biocerámico reabsorbible con fases cristalinas de Ca_{2}KNa(PO_{4})_{6} y una estructura interna de poros abiertos, una vitrocerámica estable a largo plazo basada en apatita/wollastonita (según DD 247574) o mezclas derivadas.

El solvente biocompatible incluido en el kit de cemento óseo según la invención es etil acetoacetato o una mezcla de etil acetoacetato con etanol, dicho etanol pudiendo contener agua hasta una cantidad del 4% por volumen. Preferiblemente se trata de etil acetoacetato.

El kit según la invención es esterilizado empleando óxido de etileno o por radiación, y se proporciona en una forma esterilizada.

El kit puede además contener medicamentos mezclados con los componentes individuales o bien proporcionados por separado, particularmente antibióticos.

La invención se explica a continuación con más detalle mediante algunos ejemplos. Todos los porcentajes se dan en peso.

Ejemplo 1 Producción del material vitrocristalino apatita/CZP1

Se prepara una mezcla con la composición siguiente (Código: apatita/CZP1):

: 25.88 CaO

: 28.44 ZrO_{2}

: 43.68 P_{2}O_{5}

: 5.00 CaF_{2}.

Para ello la cantidad de CaO puede ser añadida en forma de 62.79 CaHPO_{4} y la cantidad requerida de P_{2}O_{5} puede ser incorporada en forma de 10.51 ml de un H_{3}PO_{4} al 85%. En primer lugar, se mezclan íntegramente CaHPO_{4}, ZrO_{2} y CaF_{2}, luego se añade el ácido fosfórico, la mezcla se deja reaccionar y posteriormente es molida en un mortero, incluyendo fases de mantenimiento a 120ºC y 170ºC que duran 4 horas cada una y que sirven para secar el producto. La mezcla reactiva obtenida de esta manera es rellenada en un crisol Pt/Rh, calentada hasta 400ºC, mantenida a esta temperatura durante 1 hora, calentada hasta 800ºC, mantenida a esta temperatura durante 1 hora, enfriada y molida en un mortero. El material tratado previamente de esta manera es ahora fundido en un crisol Pt/Rh, incluyendo tiempos de mantenimiento de 15 minutos a 800, 1,000, 1,300, 1,500 y finalmente 1,600ºC respectivamente, y después es vertido sobre una placa de acero (a temperatura ambiente).

Una parte del material obtenido fue molido en un triturador de ágata y las partículas inferiores a 43 \mum fueron separadas por tamizado y analizadas mediante difractografa de rayos X. El resultado (difractograma de rayos X) muestra que las fases vítreas de apatita (fluoro-apatita/hidroxi-apatita) y calcio circonio fosfato [CaZr_{4}(PO_{4})_{6}] son claramente detectables en el producto vitrocristalino. La parte restante de la fusión es triturada hasta lograr un tamaño de partícula de >20 a 200 \mum.

Ejemplo 2 Producción del material vitrocristalino apatita/CZP2

Se prepara una mezcla según las instrucciones del Ejemplo 1, excepto por el hecho de que se añade óxido de sodio como componente adicional (Código: apatita/CZP2). En la primera fase se mezclan los siguientes componentes:

: 59.93 CaHPO_{4}

: 27.10 ZrO_{2}

: 3.42 Na_{2}O

: 5.00 CaF_{2} y

: 9.56 ml de un H_{3}PO_{4} al 85%.

El tratamiento fue realizado como en el ejemplo 1. Al final de la última fase de mantenimiento de la temperatura, la fusión fue vertida desde el crisol sobre una placa de acero.

Una parte del material obtenido fue molido en un triturador de ágata y las partículas inferiores a 43 \mum fueron separadas por tamizado y analizadas mediante difractografa de rayos X. El resultado (difractograma de rayos X) muestra que las fases vítreas de apatita (fluoro-apatita/hidroxi-apatita) y de calcio circonio fosfato [CaZr_{4}(PO_{4})_{6}] y sodio circonio fosfato [NaZr_{2}(PO_{4})_{3}] son detectables en el producto vitrocristalino. La parte restante de la fusión es triturada hasta lograr un tamaño de partícula de >20 a 200 \mum.

Ejemplo 3 Coeficientes de expansión de apatita/CZP1

Se produce un material vitrocristalino según el Ejemplo 1 (apatita/CZP1). El material es molido en un triturador revestido con óxido de circonio hasta lograr un valor D_{50} de 8 \mum. El material molido es combinado con una solución de alcohol polivinílico (PVA) al 5%, la proporción del material molido respecto a la solución de PVA es del 90 al 10% en peso, y la mezcla es moldeada por compresión en una barra aplicando una fuerza de 4.7 kN. El compactado resultante es sinterizado a una temperatura de 1050ºC.

Se determina el coeficiente de expansión (CE) térmica del cuerpo moldeado relativamente denso obtenido de esta manera:

CE en la gama de 27-400ºC:	1.90*10^{-6} grados Celsius^{-1}
CE en la gama de 50-400ºC:	1.86*10^{-6} grados Celsius^{-1}
CE en la gama de 30-300ºC:	1.45*10^{-6} grados Celsius^{-1}
CE en la gama de 30-400ºC:	1.88*10^{-6} grados Celsius^{-1}
CE en la gama de 30-600ºC:	2.6*10^{-6} grados Celsius^{-1}
CE en la gama de 30-800ºC:	3.2*10^{-6} grados Celsius^{-1}.

Ejemplo 4 Estabilidad química de apatita/CZP1 en la gama alcalina

Se produce un material vitrocristalino según el Ejemplo 1 (apatita/CZP1). Posteriormente, el material es molido en un mortero hasta obtener una fracción granulométrica de 315-400 \mum.

La estabilidad química del material granulado obtenido de esta manera es comparada con la de un vidrio básico (Ap40_{glass}) y un vidrio cerámico realizado a partir de dicho vidrio básico y basado en apatita y wollastonita (Ap40_{crist.}) [es decir con una composición química correspondiente a (% en peso): 44.3 SiO_{2}; 11.3 P_{2}O_{5}; 31.9 CaO; 4.6 Na_{2}O; 0.19 K_{2}O; 2.82 MgO y 4.99 CaF_{2}].

Para ello, en primer lugar las áreas de superficie específicas según BET fueron determinadas usando criptón como gas de medición. Se obtuvieron los resultados siguientes:

Apatita/CZP1:	0.364 m^{2}/g
Ap40_{glass}:	0.018 m^{2}/g
Ap40_{crist.}:	0.055 m^{2}/g.

Se puede observar que el material vitrocristalino usado en el cemento óseo según la invención tiene una cierta porosidad abierta comparada con el vidrio básico y el vidrio cerámico realizado a partir del mismo. Estas diferencias son tenidas en cuenta en las pruebas de solubilidad ajustando la proporción de superficie (muestra) respecto al volumen de solvente (solución tampón Tris-HCl) en un valor constante de 5 cm^{-1}. El solvente usado fue una solución 0.2M de tampón Tris-HCl, pH = 7.4, a 37ºC. Las muestras fueron almacenadas en el mismo durante 120 horas a una temperatura de 37ºC. Luego la solubilidad total de las mezclas fue determinada determinando los iones individuales (Ca, P, Zr) en la solución mediante una medición ICP. Se obtuvieron los resultados siguientes:

Apatita/CZP1:	4.1-5.1 mg/l
Ap40_{glass}:	318-320 mg/l
Ap40_{crist.}:	75.2-82.0 mg/l.

Los valores anteriores demuestran de modo impresionante la alta estabilidad química del material según la invención en condiciones fisiológicas simuladas, lo cual es un método conocido para determinar la estabilidad a largo plazo in vitro.

Ejemplo 5 Estabilidad química de apatita/CZP1 en la gama ácida

Se realiza el mismo procedimiento que en el ejemplo 4, excepto por el hecho de que para las mediciones se usa la solución 0.2M de tampón Tris-HCl con un valor de pH 6.0 y a una temperatura de 37ºC. De esta manera, se puede simular una infección durante el proceso de cicatrización de una herida o en una fase posterior, provocando una caída del valor de pH desde el valor fisiológico de 7.4 hacia la gama ácida.

Los siguientes valores de solubilidad total fueron determinados mediante ICP:

Apatita/CZP1:	16-19 mg/l
Ap40_{glass}:	505-518 mg/l
Ap40_{crist.}:	117-125 mg/l.

Los valores anteriores demuestran de forma impresionante la alta estabilidad química del material usado para la invención en condiciones simuladas correspondiente a las que se dan durante una reacción de inflamación. Por consiguiente, los valores de solubilidad absoluta del material según la invención aumentan en menor medida que los del vidrio básico y el vidrio cerámico basado en apatita/wollastonita, los cuales aumentan de forma bastante espectacular.

Ejemplo 6 Producción I del cemento óseo

El material de partida fue un polimetil metacrilato (PMMA) sin monómero con el valor ácido modificado y con una masa molar media aprox. de 100.000. Se añadieron 3 g de este PMMA (valor ácido 62 mg de KOH/g) a 7 g de una mezcla de 50 partes de etanol (abs.) y 60 partes de etil acetoacetato y se procesaron en una solución al 30% en peso con agitación. A continuación, una mezcla de material vitrocristalino y/o material biocerámico fue añadida a temperatura ambiente (18-25ºC) y agitada hasta obtener una mezcla homogénea. La mezcla total obtenida de esta manera con una consistencia cremosa fue procesada como cemento óseo dentro de uno de los tiempos de endurecimiento correspondientes.

La tabla siguiente muestra los datos respectivos para los componentes individuales en forma de porcentajes de la mezcla total. Mezcla polimérica quiere decir polímero + solvente.

El material biocerámico y/o vitrocristalino añadido tenía un tamaño de partícula media de 50-200 \mum. Se usaron los siguientes materiales:

Biocerámica reabsorbible (DE 19744809)	56-90 \mum	21% en peso
Apatita/CZP2 (Ejemplo 2)	71-100 \mum	21% en peso
Tetra-calcio de fosfato	20 \mum	21% en peso
TiO_{2}		10.4% en peso

El material resultó ser fácilmente moldeable y con una consistencia cremosa y pegajosa. Pudo ser inyectado y resistente al agua. Se obtuvieron diámetros de poro de hasta 150 \mum. La resistencia a la flexión fue de 12.2 MPa.

Ejemplo 7 Producción II del cemento óseo

El material de partida fue un polimetil metacrilato (PMMA) sin monómero con el valor ácido modificado y con una masa molar media aprox. de 100,000. Se añadieron 3 g de este PMMA (valor ácido 62 mg KOH/g) a 7 g de una mezcla de 60 partes de etanol (96%) y 50 partes de etil acetoacetato y se procesaron en una solución al 30% en peso con agitación. Luego una mezcla de material biocerámico fue añadida a temperatura ambiente (18-25ºC) y agitada hasta obtener una mezcla homogénea.

La mezcla total obtenida de esta manera tubo una consistencia cremosa y fue procesada como cemento óseo dentro de uno de los tiempos de endurecimiento correspondientes.

La tabla siguiente muestra los datos respectivos para los componentes individuales en forma de porcentajes de la mezcla total. La biocerámica añadida tenía un tamaño de partícula media de 50-200 \mum. Se usaron las siguientes biocerámicas:

Biocerámica reabsorbible (DE 19744809)	56-90 \mum	21% en peso
Apatita/CZP2 (material del Ejemplo 2)	71-100 \mum	21% en peso
Tetra-calcio fosfato	20 \mum	21% en peso
TiO_{2}		10.4% en peso

El material resultó ser fácilmente moldeable y con una consistencia cremosa y pegajosa. Pudo ser inyectado y resistente al agua. Se obtuvieron unos diámetros de poro de hasta 150 \mum. La resistencia a la flexión fue de 10.4 MPa.

Claims

1. Método para la producción de un cemento óseo bioactivo, caracterizado por el hecho de que

se mezcla de un 15 a un 50% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un poliacrimetil metacrilato (PMMA) sin monómero cuya masa molar media varía entre 3,000 y 200,000 Daltons y cuyo valor ácido varía entre 10 y 350 mg de KOH por g de polímero,

con un solvente o mezcla de solventes orgánicos biocompatibles al PMMA, y

se añade a la mezcla de un 0.05 a un 80% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un material vitrocristalino bioactivo con un tamaño de partícula que varía entre >20 y 200 \mum, compuesto por un 15-45% en peso de CaO, un 40-45% en peso de P_{2}O_{5}, un 10-40% en peso de ZrO_{2} y un 0.7-3.5% en peso de fluoruro, en relación al peso total del material vitrocristalino, y el cual incluye apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales del material vitrocristalino juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso,

con agitación y a una temperatura que varía entre 10 y 50ºC, hasta obtener una mezcla fluida cuyo tiempo de procesamiento abierto varía entre 1 y 20 minutos.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se utiliza un polimetil metacrilato en una cantidad que varía entre el 30 y el 35% en peso.

3. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el solvente biocompatible usado es etil acetoacetato o una mezcla de etil acetoacetato con etanol, dicho etanol pudiendo contener agua hasta una cantidad del 4% por volumen, preferiblemente etil acetoacetato.

4. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que al material vitrocristalino se añade otro material biocerámico, en particular una biocerámica estable a largo plazo, total o parcialmente reabsorbible.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que el material biocerámico usado es un material que comprende fases cristalinas de Ca_{2}KNa(PO_{4})_{6}, con o sin una estructura directa de poros abiertos, o una vitrocerámica estable a largo plazo basada en apatita/wollastonita.

6. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el material vitrocristalino usado es un material compuesto por un 23-39% en peso de CaO, un 40-45% en peso de P_{2}O_{5}, un 20-35% en peso de ZrO_{2} y un 1-3% en peso de fluoruro.

7. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el material vitrocristalino usado es un material que además contiene de un 0.1 a un 6% en peso de Na_{2}O y además contiene una fase de sodio circonio fosfato como componente auxiliar.

8. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se añade un medicamento a los componentes de partida o mezclas de los mismos.

9. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se añade TiO_{2} como material de relleno inorgánico adicional, preferiblemente en una cantidad que varía entre el 0.1 y el 10% en peso, y preferiblemente en forma de rutilo de modificación.

10. Método según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, con el objetivo de obtener un cemento denso a los rayos X, se añade CaZr_{4}(PO_{4})_{6} o CaTi_{4}(PO_{4})_{6} o mezclas o cristales mezclados de los mismos, en una cantidad hasta el 30% en peso.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por el hecho de que la porosidad del cemento endurecido se ajusta variando la cantidad de material biocerámico reabsorbible.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por el hecho de que la viscosidad del cemento moldeable e inyectable se ajusta variando los porcentajes de los componentes de la mezcla y/o el peso molecular del PMMA.

13. Kit de cemento óseo basado en polimetil metacrilato, caracterizado por el hecho de que comprende los siguientes componentes proporcionados separados unos de otros:

a): de un 15 a un 50% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un polimetil metacrilato (PMMA) sin monómero con una masa molar media entre 3,000 y 200,000 Daltons y con un valor ácido entre 10 y 350 mg de KOH por g de polímero;

b): de un 10 a un 40% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un solvente o mezcla de solventes orgánicos biocompatibles al PMMA;

c): de un 0.05 a un 80% en peso, en relación al peso total del cemento óseo, de un material vitrocristalino bioactivo con un tamaño de partícula que varía entre >20 y 200 \mum, compuesto por un 15-45% en peso de CaO, un 40-45% en peso de P_{2}O_{5}, un 10-40% en peso de ZrO_{2} y un 0.7-3.5% en peso de fluoruro, en relación al peso total del cemento óseo, y el cual contiene apatita y calcio circonio fosfato como fases vítreas principales y una fase vítrea como componente auxiliar, dichas fases vítreas principales juntas constituyendo al menos el 35% en peso y dichos componentes auxiliares constituyendo del 5 al 15% en peso.

14. Kit de cemento óseo según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que comprende además un componente seleccionado del grupo que se compone de TiO_{2}, medios de contraste para los rayos X como CaZr_{4}(PO_{4})_{6} o CaTi_{4}(PO_{4})_{6}, un material biocerámico reabsorbible que comprende fases cristalinas de Ca_{2}KNa(PO_{4})_{6} y una estructura interna de poros abiertos, una vitrocerámica estable a largo plazo basada en apatita/wollastonita y mezclas derivadas.

15. Kit de cemento óseo según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que el solvente biocompatible usado es etil acetoacetato o una mezcla de etil acetoacetato con etanol, dicho etanol pudiendo contener agua hasta una cantidad del 4% por volumen, preferiblemente etil acetoacetato.