ES2235533T3 - Sistemas transdermicos de liberacion de farmacos. - Google Patents

Abstract

Un método para la fabricación de un sistema de liberación de fármaco transdérmico, que comprende las etapas sucesivas de: (a) disolver una sustancia farmacéuticamente activa en un disolvente que es uno o más de los intensificadores de penetración en la piel crotamiton y dietiltoluamida (DEET) para formar una solución de la sustancia activa en el(los) intensificador(es) de la penetración en la piel a una concentración menor que la de saturación. (b) mezcla de la solución resultante con un adhesivo en la forma de una solución o de una dispersión acuosa; (c) formar la mezcla obtenida en (b) en un recubrimiento sobre un revestimiento de liberación o hoja control; y (d) secar el recubrimiento a una temperatura menor que el punto de ebullición del intensificador o intensificadores de penetración en la piel utilizados como disolvente en la etapa de disolución (a).

Description

Sistemas transdérmicos de liberación de fármacos.

Campo de la técnica

La invención se refiere a sistemas transdérmicos de liberación de fármacos, es decir sistemas para la administración de medicamentos a través de la piel de un paciente y al sistema de circulación sistémico. De este modo, el medicamento evita el paso a través del tracto gastro-intestinal y del hígado. De este modo se evita el metabolismo en una cierta extensión, y puede utilizarse una dosis menor.

Antecedentes

La patente GB 2249956 contiene un resumen útil del estado de la técnica, y describe sistemas de este tipo que contienen soluciones sobre-saturadas de un ingrediente activo en una capa adhesiva mediante el uso de una mezcla de disolventes cuidadosamente seleccionada. La patente EP-A-276561 describe un método de fabricación de un sistema transdérmico de liberación de fármacos en el que el ingrediente activo, el piroxicam, es mezclado con un agente alcalino, la mezcla obtenida después de que se haya añadido el agente alcalino es disuelta además y dispersada en un agente de solubilización tal como crotamiton, y a continuación la mezcla es combinada en una base adhesiva acuosa para formar una composición farmacéutica homogénea para uso en forma de cinta. El único ejemplo dado utilizando crotamiton como agente de solubilización tiene una relación de pesos de piroxicam respecto a crotamiton de 1:2, que es un considerable exceso con respecto a la concentración de saturación. La mezcla es combinada en una base adhesiva acuosa a partir de la que se ha formado una cinta transdérmica por recubrimiento de la mezcla sobre una envuelta de exfoliación y secado.

La patente WO-A-92/10231 describe el uso de soluciones sub-saturadas del ingrediente activo, pero sólo cuando el fármaco es hidrofóbico. No se contempla un intensificador de la penetración en la piel.

La invención

La invención proporciona una liberación transdérmica efectiva de cualquier tipo de sustancias farmacéuticamente activas a concentraciones menores que las de saturación. La invención selecciona, como un disolvente para crear la solución original de la sustancia farmacéuticamente activa, un disolvente que sea tanto un buen disolvente para el fármaco y como un buen intensificador de la penetración en la piel. Estos disolventes/intensificadores son el crotamiton y la dietiltoluamida (DEET).

Las etapas del procedimiento de la invención son tal como se han establecido en la reivindicación 1.

Mediante el uso de la sustancia activa en una relación menor que el nivel de saturación, hay un riesgo reducido de cristalización, puede fabricarse un sistema estable, y puede obtenerse una velocidad constante de liberación al paciente.

Es sorprendente que algunos disolventes actúen tanto como un intensificador de la penetración en la piel como un disolvente para las sustancias activas. Dichos disolventes/intensificadores son crotamiton, dietiltoluamida (DEET) y mezclas de los mismos. La relación de crotamiton a DEET en dicha mezcla de disolventes puede estar comprendida entre 5:95 y 95:5% en peso del contenido total de disolvente/intensificador dependiendo de la velocidad de liberación y de la extensión de la liberación requerida para la sustancia activa. Mediante la selección de un disolvente/intensificador o disolventes/intensificadores que tengan un punto de ebullición superior que cualquier temperatura de secado aplicada al sistema, y controlando la temperatura de secado, el(los) disolvente(s) no se evapora(n), la solución de la sustancia activa nunca se satura, y una alta proporción de la sustancia activa permanece en el sistema. La solución de sustancia/disolvente(s) puede ser mantenida a 20º-30º durante más de un mes.

La sustancia farmacéuticamente activa puede ser:

Agonistas \alpha-adrenérgicos tales como Adrafinil, Adrenolona, Amidefrina, Aproclonidina, Clonidina, Efedrina, Nafasolina y Tramazolina;

Agonistas \beta-adrenérgicos tales como Albuterol, Clenbuterol, Clorprenalina, Metoxifenamina y Terbuterol;

Bloqueadores \alpha-adrenérgicos tales como Amosulalol, Dapiprasol, Mesilatos de Ergoloides, Prazosin, Terazosin, Yohimbina;

Bloqueadores \beta-adrenérgicos tales como Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Pindolol, Propanolol y Timolol;

Anabólicos tales como Androstenediol, Etilestrenol, Metandriol, Nandrolona, Ozimesterona, Quinbolona y Estenbolona;

Analgésicos (narcóticos) tales como Alfentanilo, Bencilmorfina, Buprenorfina, Fosfato de Codeína, Dihidrocodeína, Dihidromorfina, Fentanilo, Clorhidrato de Metadona, Morfina, Derivados de Morfina, Narceina, Opio, Oxicodona, Oximorfona, Fenazocina y Sulfentanilo;

Analgésicos (no narcóticos) tales como Acetaminofeno, Acetanilida, Ácido Acetilsalicílico, Carbamacepina, Diflusal, Indometacina, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenacetina, Salicilamida y Tramadol;

Andrógenos tales como Mesterolona, 17-Metilestosterona, Testosterona y Propionato de Testosterona;

Anestésicos tales como Clorhidrato de Amlocaína, Bupivacaína, Lidocaína, Midazolam, Procaína, Clorhidrato de Tetracaína, Tiopental sódico y Zolamina;

Fármacos anti-acné tales como Acetofenido de Algestona, Peróxido de Benzoilo, Ciproterona, Resorcinal, Ácido Retinoico y Tetroquinolona;

Anti-amébicos tales como Cloroquina, Clortetracilina, Dehidroemetina, Emetina, Teclosan, Tiocarbamicina, y Tinadazol;

Antianginales tales como Alprenolol, Amlodipino, Diltiazem, Felodipino, Dinitrato de Isosorbida, Nicardipina, Nifedipina, Nitroglicerina, Oxprenolol, Pindolol, Timoloilo y Verapamilo;

Fármacos Antibacterianos tales como Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Cloramfenicol, Pantotenato de cloramfenicol, Clindamicina, Lincomicina, Claritromicina, Eritromicina y Cicloserina;

Anti-estrógenos tales como Acetato de Delmadinona, Tamoxifeno y Toremifeno;

Fármacos Antifúngicos tales como Clortrimazol, Econazol, Ketoconazol, Miconazol e Yoduro de Potasio;

Antihistaminas tales como Clorfeniramina, Dimetindeno, Feniramina, Triprolidina y Fenotiacina;

Fármacos Antihipertensivos tales como Captopril, Enalapril, Clonidina y Minoxidil;

Fármacos Anti-inflamatorios tales como Ácido Mefenámico, Flubiprofeno, Ibuprofeno, Indometacina, Ketoprofeno, Aspirina, Mesalamina, Olsalasina, Piroxicam y Tenoxicam;

Fármacos Anti-parquinsonianos tales como Amantadita, Levodopa, Pergolida y Piridinol;

Antipiréticos tales como Camfor, Mentol, Fenol, Polidocanol, Alcohol de Camfor y Trimepracina;

Fármacos Anti-seborreicos tales como Piritiona, Resorcinol, Sulfuros de Selenio y Tioxolona;

Antisépticos tales como Clorhexidina, Óxido de Yoduro de Bismuto, Yoduro de Povidona, Triclosan, Triclosan Potásico, Carvacrol, p-Cresol, Cloroxina, Halquinol, Ácido Bórico, \alpha-Terpineol y Clorhexidina;

Fármacos Anti-úlcerativos tales como Cimetidina, Enprostil, Omeprazol, Ranitidina y Trimoprostil;

Fármacos Ansiolíticos tales como Buspirona, Bromazepam, Diazepam, Loxapina, y Meprobamato;

Agentes Clorinérgicos tales como Cloruro de Betanecol, Fisostigmina y Bromuro de Piridostigmina;

Despigmentadores tales como Hidroquinina, Hidroquinona y Monobenzona;

Estrógenos tales como Bencestrol, Dienestrol, Dietilestilbestrol, Dimestrol, Metestrol, Hormonas estrogénicas conjugadas, Equilenina, Equilin, Estradiol, Benzoato de Estradiol, 17\beta-Cipionato, Estriol, Estrona, Etinil Estradiol, Mestranol, Moxestrol, Quinestradiol y Quinestrol;

Hormonas Gonadotrópicas tales como LH y PMSG;

Agentes Nootrópicos tales como Aceglutamida, Antiracetam, Piracetam, Piritinol y Tacrina.

Progesteronas tales como Alilestrenol, Anagestona, Acetato de Clormadinona, Acetato de Delmadinona, Demegestona, Desogestrel, Dimetisterona, Didogesterona, Etisterona, Etinodiol, Acetato de Flurogestona, Gestodeno, Caprolato de Gestodeno, Haloprogesterona, 17-Hidroxi-16-metilen-progesterona, 17\alpha-Hidroxiprogesterona, Caprolato de 17\alpha-Hidroxigesterona, Linestrenol, Medrogestona, Medroxiprogesterona, Acetato de Megestrol, Melengestrol, Noretisterona, Acetato de Noretisterona, Noretinodrel, Norgesterona, Norgestimato, Norgestrel, Norgestrienona, Norvinistierona, Pentagestrona, Progesterona, Promegestrona, Quingestrona y Trengestona;

Estimulantes Respiratorios tales como Almitrina, Doxapram, Lobelina, Suucinato Sódico y Tacrina;

Vitaminas, fuentes de vitaminas y extractos de vitaminas tales como Vitaminas A, B, C, D, E y K y derivados de las mismas, Calciferoles, Glicirriza y Mecobalamina; o

Agentes Cicatrizantes tales como Acetilcisteína, Alantoína, Asiaticósido, Yoduro de Cadexómero, Chitin, Dextranómero y Oxaceprol.

El disolvente/intensificador es Crotamiton, Dietintoluamida (DEET), o una mezcla de los mismos. Es deseable que la solución obtenida en la etapa (a) también pueda incorporar al menos uno de: Transcutol (Dietilen glicol monoetil éter), Labrafil M1944CS (glicéridos poliglicolisados insaturados), Labrasol (ésteres de glicerilo y de polietilen glicol), aceite del árbol del te (Aceite de Melaleuca), Propilen Glicol, MP DIOL (2-Metil-1,3-Propanodiol) y Polietilen Glicol.

Será apreciado que la cantidad de la sustancia activa a incorporar en el sistema de liberación sea dependiente o esté regulada por la composición del fármaco y/o la concentración, el efecto terapéutico deseado para un paciente, y el periodo para el que el sistema de liberación proporciona un nivel de fármaco terapéutico. De forma preferible, la sustancia activa está presente en una cantidad comprendida entre 0,1% y el 50% en peso del material de recubrimiento (es decir, una emulsión acuosa o una solución adhesiva). Más preferiblemente, entre el 0,3% y el 30% en peso del material de recubrimiento.

La sustancia activa se incorpora de forma general en el disolvente/intensificador a temperatura ambiente (25ºC o por debajo) y en una relación menor del 90% del nivel de saturación para prevenir la formación de cristales durante el almacenamiento. La disolución puede ser ayudada por sonicación o por calentamiento. La solución resultante puede ser añadida lentamente al adhesivo que puede estar en la forma de una dispersión acuosa o de una solución, y mezclada. El adhesivo puede ser un acrilato, silicona o poliisobutileno. Puede añadirse a la mezcla un espesante adhesivo a una mezcla aproximada del 50% solución/agua para producir una solución de dispersión más espesa por recubrimiento por laminación reversa o por recubrimiento por laminación con cuchillo.

A continuación el sistema de liberación resultante puede ser recubierto en un revestimiento de liberación que puede ser un poliéster siliconizado tal como el tipo FL 2000 (comercialmente asequible), o papel, que es impermeable de forma natural a la sustancia activa. A continuación el sistema puede ser secado por circulación de aire caliente, y laminado en una hoja de control, que puede ser un tipo Health Care 1220 de 3M, siendo la hoja de control impermeable de forma natural a la sustancia activa. La capa puede ser recubierta hasta un espesor del recubrimiento húmedo de entre 20 y 500 \mum. De forma alternativa, la mezcla del sistema de liberación puede ser esparcida o recubierta en la hoja control, y a continuación laminada para el revestimiento de liberación. La circulación de aire caliente puede efectuarse a temperaturas incrementadas de forma gradual entre 50ºC y 140ºC.

Dibujos

La Fig. 1 es la sección a través de una cinta adhesiva para la aplicación a la piel de un paciente que comprende un sistema de liberación del fármaco de acuerdo con la invención. Un sistema de liberación que comprende una sustancia activa, adhesivo y solvente/intensificador de la penetración en la piel 4 es recubierto como una capa en un papel de liberación siliconizado 2 y laminado en una tira de control 6.

Pueden utilizarse los siguientes Ejemplos de ingredientes en partes en peso en la producción de los sistemas de liberación tal como se han descrito anteriormente (El Ejemplo 1 no está incluido dentro del alcance de la invención):

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

Método de fabricación (ilustrativo) A) Sistema de Liberación utilizando adhesivo - emulsión acuosa

Se disuelve la sustancia activa en el disolvente/intensificador por medio de calentamiento y mezcla a temperatura superior a 45º-55ºC en un baño de agua con agitación. Cuando la solución sea óptimamente clara, debe buscarse a nivel microscópico para determinar la ausencia de cristales.

El adhesivo se pesa en un vaso de mezcla separado, se diluye con agua en el caso en que sea necesario durante un periodo que no exceda los 30 minutos para conseguir la viscosidad requerida. Se añade gradualmente la sustancia activa/solución de disolvente a la solución del adhesivo con mezcla. Se ajusta el pH a 6,5-7,5 y se añade un espesante (en el caso en que sea apropiado) para obtener una viscosidad adecuada (por ej. 900-1000 cps) para el procedimiento de recubrimiento seleccionado tal como el recubrimiento laminado reverso o el sobre recubrimiento laminado con cuchillo.

La emulsión acuosa resultante es recubierta en un revestimiento de liberación (espesor de recubrimiento típico 20-500 \mum), y secada por paso en secuencia a través de hornos a 50-140ºC. A continuación el producto es laminado en una hoja control.

B) Sistema de liberación utilizando una solución adhesiva

Se disuelve la sustancia activa en un disolvente/intensificador por medio de calentamiento y mezcla tal como se ha descrito anteriormente. Se pesa el adhesivo en un vaso separado y se añade gradualmente la sustancia activa/solución disolvente a la solución del adhesivo con mezcla. Se recubre la solución adhesiva resultante en un revestimiento de liberación, se seca por paso en secuencia a través de hornos a 50-140ºC. A continuación el producto se lamina en una hoja control.

Liberación del fármaco in-vitro a través de la piel

Los experimentos de penetración en la piel in-vitro con piel humana han sido en sistemas hechos a partir de los anteriores ingredientes realizados utilizando células de difusión de tipo Franz, y los estudios se han realizado en un sistema Hanson Microette.

Se montaron secciones de piel humana dermatomadas en las células Franz y se situaron los sistemas de liberación de fármaco transdérmicos montados en el dorso de las cintas (1,5 cm^{2}) en la superficie del estrato corneal de la piel. Cada célula Franz contuvo 7 ml de solución salina tamponada con fosfato en etanol como medio receptor, mantenida a 32ºC. A intervalos de tiempo predeterminados se tomaron muestras de 0,7 ml de la solución receptor y se sustituyó una cantidad igual.

Las muestras fueron analizadas por Cromatografía Líquida de Alta Presión

Se encontró que el transporte en la masa de piel de Estradiol y de Acetato de Noretisterona se había intensificado por medio del disolvente/intensificador de la penetración en la piel DEET y/o el crotamiton en una concentración por debajo la de saturación. Además, el perfil de flujo de la sustancia activa sigue el perfil de flujo del disolvente, mostrando este último un elevado flujo de penetración en la piel durante las primeras 20 horas de aplicación.

Indicaciones

Las principales indicaciones son tanto en mujeres peri-menopáusicas como menopáusicas para el control en aquellas de los síntomas de la menopausia tales como los sofocos, sudaciones y los demás síntomas de la peri-menopausia, y en el caso de la menopausia la prevención de la osteoporosis y los sucesos cardíacos tales como la trombosis coronaria.

Claims (9)

1. Un método para la fabricación de un sistema de liberación de fármaco transdérmico, que comprende las etapas sucesivas de:

(a)

disolver una sustancia farmacéuticamente activa en un disolvente que es uno o más de los intensificadores de penetración en la piel crotamiton y dietiltoluamida (DEET) para formar una solución de la sustancia activa en el(los) intensificador(es) de la penetración en la piel a una concentración menor que la de saturación.

(b)

mezcla de la solución resultante con un adhesivo en la forma de una solución o de una dispersión acuosa;

(c)

formar la mezcla obtenida en (b) en un recubrimiento sobre un revestimiento de liberación o hoja control; y

(d)

secar el recubrimiento a una temperatura menor que el punto de ebullición del intensificador o intensificadores de penetración en la piel utilizados como disolvente en la etapa de disolución (a).

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente utilizado en la etapa (a) comprende los intensificadores de penetración en la piel crotamiton y DEET en una relación comprendida entre 5:95% y 95:5% en peso.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la solución obtenida en la etapa (a) incorpora de forma adicional al menos uno de: transcutol (dietilen glicol monoetil éter), Labrafil M1944CS (glicéridos poliglicolisados insaturados), Labrasol (ésteres de glicerilo y de polietilen glicol), lauroglicol (laurato de propilen glicol) y aceite del árbol del te (aceite de Melaleuca), propilen glicol, MP DIOL (2-metil-1,3-propandiol) y polietilen glicol.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde la sustancia activa es disuelta en la etapa (a) en el(los) intensificador(es) de penetración en la piel para formar una solución a una concentración inferior al 90% de la de saturación.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde la sustancia activa es estradiol o una mezcla de estradiol y acetato de noretisterona.

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el adhesivo es una solución o una dispersión acuosa de un adhesivo de tipo acrilato o poliisobutileno o silicona.

7. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el recubrimiento está formado en la etapa (c) sobre un revestimiento de liberación y el recubrimiento es laminado, después de ser secado en la etapa (d), en una hoja control.

8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recubrimiento está formado en la etapa (c) sobre una hoja control y el recubrimiento es laminado, después del secado en la etapa (d), en un revestimiento de liberación.

9. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde la temperatura de secado de la etapa (d) es incrementada gradualmente entre 50ºC y 140ºC.