ES2235362T3

ES2235362T3 - Derivados de tetrahidropirano sustituidos, asi como procedimientos para su preparacion.

Info

Publication number: ES2235362T3
Application number: ES98945178T
Authority: ES
Inventors: Wolfgang Schmidt; Stephan Henke; Horst Kunz; Christopher Kallus; Till Obatz; Tobias Wunberg
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2018-08-07
Also published as: DE59812518D1; JP4555466B2; US6756489B1; WO1999007718A2; EP1001961A2; ATE287895T1; WO1999007718A3; CA2299295C; CA2299295A1; DK1001961T3; PT1001961E; EP1001961B1; JP2001512737A; AU9258798A

Abstract

La invención se refiere a compuestos de **fórmula**, en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen el significado indicado en la memoria, un procedimiento para producir compuestos en fase sólida y su utilización como medicamentos.

Description

Derivados de tetrahidropirano sustituidos, así como procedimientos para su preparación.

La invención se refiere a derivados de tetrahidropirano sustituidos y a procedimientos para su preparación.

Para el descubrimiento de nuevas estructuras guía y la identificación de sustancias activas potenciales los péptidos y miméticos de péptidos representan un coadyuvante valioso. Mediante la fijación de cadenas laterales en una estructura rígida (scaffold) se espera en comparación con la cadena de péptido flexible conformativa un aumento de la afinidad de estos ligados fijados conformativamente al receptor.

Como mimético de péptido se usan distintos constituyentes estructurales.

Los constituyentes de hidrato de carbono deberían ser especialmente buenos por su multivalencia y su disposición espacial definida como constituyentes estructurales para miméticos de péptidos.

Así, se mostró brevemente, que un monosacárido especial como estructura fijada confirmativa imita la disposición espacial de un ciclopéptido determinado de la somatostatina (K. C. Nicolaou, J. I. Trujillo, D. Chibale, Tetrahedron 1997, 53, 8751-8778).

A este respecto se llevó a cabo partiendo de un derivado de la glucosa con grupos protectores de tipo convencional una variación limitada en la función hidroxilo anomérica de partida sencilla y de la función hidroxílica en C-6. La estrategia de síntesis ahí descrita parte de los constituyentes de azúcar ya conocidos y está limitada por la estrategia de los grupos protectores a un estrecho ámbito de uso de la somatostatina. De forma simultánea el procedimiento no es transmisible a la variación pretendida el constituyente estructural mediante síntesis en fase sólida.

Las síntesis hasta la fecha de derivados de hidratos de carbono en solución o en forma de bibliotecas de sustancias en fase sólida se concentran especialmente en la síntesis de oligosacáridos o glicopéptidos (L. DeNapoli y col., Tetrahedron Letters 1996, 37, 5007-5010; S. J. Danishefsky y col., Science 1995, 269, 202-204, J. J. Krepinski y col., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5095-5097).

Entre los compuestos constituidos por constituyentes de oligosacáridos o glicopéptidos son sólo, sin embargo, de utilidad muy limitada en base a su complejidad para el descubrimiento de estructuras guía o como sustancias activas potenciales.

La limitación a un monosacárido como constituyente estructural combina, en este sentido, la propiedad positiva de la disposición espacial definida de los ligandos con una baja complejidad, bajo peso molecular, menor toxicidad y otras propiedades, que son de significancia para las sustancias activas potenciales.

En base a la multivalencia de los monosacáridos la síntesis pretendida de monosacáridos funcionalizados selectivos -tanto en solución como también en la fase sólida- conlleva grandes dificultades.

Son igualmente conocidos distintos constituyentes hidrato de carbono protegidos a partir de distintos trabajos de la química de los hidratos de carbono (véase R. R. Schmidt, Pure & Appl. Chem. 1989, 61, 1257). En los intermedios descritos en este documento los grupos hidroxílicos están temporalmente bloqueados de forma más o menos selectiva mediante grupos protectores, que se desprotegen luego para la reticulación con otros grupos protectores, con lo que tiene lugar la formación de di- u oligosacáridos. Sin embargo, estos intermedios o los azúcares multivalentes constituidos a partir de estos son sólo de utilidad limitada para el hallazgo de estructuras guía y como sustancias activas potenciales. Estas estructuras son en parte relativamente lábiles y por tanto no resistentes a la descomposición o esci-
sión.

Tampoco los reticulantes y las estrategias de activación desarrollados para la preparación de los polisacáridos o glicopéptidos anteriormente mencionados (D. Kahne y col., Am. Chem. Soc., 1994, 116, 6953-6954) son, por lo general, transferibles a la síntesis de compuestos monosacáridos sustituidos multivalentes selectivos.

La síntesis pretendida de derivados de monosacárido funcionalizados selectivos exige, por tanto, el desarrollo de una nueva estrategia de grupos protectores ortogonales perfecta, que hace posible el escindir selectivamente los grupos protectores de todos los grupos funcionales, con lo que las condiciones usadas para este fin son estables respecto a las condiciones de la secuencia de síntesis. De forma simultánea estos grupos protectores deben asegurar la compatibilidad respecto a todas las condiciones de reacción que se requieren en la síntesis en fase sólida para la síntesis. Para la síntesis en fase sólida se requiere además disponer de un sistema reticulante para la unión del constituyente monosacárido, preferiblemente disponible por el centro anomérico, que es compatible con todas las condiciones de reacción y se puede activar de forma selectiva. Una estrategia de este tipo hace posible la variación diferenciada pretendida de todas las funcionalidades del constituyente monosacárido respecto a los productos finales estables.

J. Carbohydr. Chem. 13 (8), 1159-1177 (1994) da a conocer monosacáridos provistos con 4 grupos protectores distintos que presentan un reticulante en el centro anomérico, que permite una unión con un vehículo.

El documento WO 9419360 describe procedimientos para la síntesis des oligosacárido protegida con vehículo con uso de monosacáridos protegidos que están unidos a un vehículo sólido.

El documento DE-A-3220427 describe derivados de galactosa protegidos con reticulantes, como prevé también, entre otras, la presente solicitud.

La invención se refiere a compuestos de fórmulas IIa, IIb y IIc,

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en las que significan:

Y: S u O, preferiblemente S,

X: O ó N, preferiblemente O,

R^{1}: un grupo reticulante que puede estar unido por un enlace covalente con un vehículo funcionalizado por un heteroátomo, por ejemplo, N, O ó Cl;

R^{2}: para el caso de que X sea igual a O, un grupo protector lábil frente a bases como acetilo o benzoílo; para el caso de que X sea igual a N, un grupo protector lábil frente a bases como un grupo protector de tipo ftaloílo o DDE (1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-etil) o NDE (2-acetil-4-nitro-indan-1,3-diona);

R^{3}: un grupo protector de tipo alilo;

R^{4}: un grupo protector lábil frente a ácidos, como el etoxietilo o SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo);

R^{5}: un grupo protector de tipo sililo, como el terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo.

Son grupos protectores de tipo sililo adecuados para R^{5}, por lo general, grupos protectores lábiles frente a fluoruro, que son más estables, es decir, más difícilmente escindibles como un resto trimetilsililo.

La invención concierne a otros compuestos de fórmula IIb, en la que R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo protector de tipo acetal o cetal como, por ejemplo, isopropileno o bencilideno y los restos usuales X, Y R^{1}, R^{2} y R^{5} se definen como anteriormente.

Un grupo reticulante adecuado R^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula III

(III)-\text{alquilen} (C_{1}-C_{6})-[N-C(O)]_{n}-[\text{arilen}(C_{6}-C_{12})]_{p}-\text{alquilen} (C_{0}-C_{6})-C(O)R^{9}

en la que n y p significan 0 ó 1, en la que p y n no pueden ser ambos simultáneamente 1;

R^{9}: significa OR^{10} o NR^{11}R^{11}, en la que

R^{10}: significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}), y

R^{11}: significa independientemente uno de otro H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) o un vehículo sólido polimérico.

Los compuestos de fórmulas IIa, IIb o IIc son productos intermedios valiosos para la preparación de compuestos de fórmula I,

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en la cual significan:

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} independientemente unos de otros

1.: hidrógeno;

2.: alquilo (C_{1}-C_{12});

3.: alquenilo (C_{2}-C_{8});

4.: alquinilo (C_{2}-C_{8});

5.: alquilen (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});

6.: alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}); preferiblemente fenilo o bencilo;

7.: alcoxi (C_{1}-C_{6});

8.: alquilen (C_{0}-C_{6})-CO-R^{8};

9.: alquilen (C_{1}-C_{6})-heteroarilo (C_{1}-C_{9});

10.: carbamoílo;

11.: -C(O)NR^{6}R^{7};

12.: -C(O)OR^{6};

13.: un resto definido como en 2-12, que está sustituido en la parte alquilo y/o arilo o heteroarilo una, dos o varias veces con un resto del grupo de alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, CN, halógeno, CF_{3} o alcoxi (C_{1}-C_{6});

14.: un resto definido como en 6 y 9, que está sustituido en la parte arilo o heteroarilo con uno, dos o varios átomos de halógeno;

R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro:

1.: hidrógeno;

2.: alquilo (C_{1}-C_{12});

3.: alquenilo (C_{2}-C_{8});

4.: alquinilo (C_{2}-C_{8});

5.: alquilen (C_{1}-C_{5})-cicloalquilo (C_{3}-C_{10});

6.: alquilen (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}); preferiblemente bencilo;

7.: alquiloxi (C_{2}-C_{6});

8.: alquilen (C_{0}-C_{6})-CO-R^{8};

9.: alquilen (C_{1}-C_{6})-heteroarilo (C_{1}-C_{9});

10.: alquilen (C_{0}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{9});

11.: cicloalquilo (C_{3}-C_{10});

12.: arilo (C_{6}-C_{12}), preferiblemente fenilo;

R^{8}: hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}) u OR^{12};

R^{12}: hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{12});

o

R^{2} y R^{3} juntos o R^{3} y R^{4} juntos o R^{4} y R^{5} juntos significan alquileno (C_{1}-C_{3}), que puede estar sustituido con 1 ó 2 restos alquilo (C_{1}-C_{3}) o, dado el caso, restos arilo (C_{6}-C_{12}) sustituidos;

X: N u O;

con la condición de que R^{2} no signifique -C(O)OR^{6}, si X = O;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Con arilo (C_{6}-C_{12}) se entiende, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo.

Alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y los restos derivados de estos como, por ejemplo, alcoxi pueden ser de cadena lineal o ramificada, en donde tales restos ramificados son preferidos, en los que los lugares de ramificación no se encuentran directamente en los lugares de anclaje en la estructura de monosacárido.

Halógeno representa preferiblemente fluoro, cloro o bromo.

Un resto heteroarilo en el sentido de la presente invención es el resto de un heteroaromato (C_{3}-C_{9}) monocíclico o bicíclico, que contiene en el sistema de anillo uno o dos átomos de N y/o un átomo de S o de O. Para el término "heteroaromato" véase Garrat, Vollhardt, "Aromaticidad", Stuttgart 1973, páginas 131-153. Son ejemplos adecuados de restos heteroarilo adecuados los restos de tiofeno, furano, benzo[p]tiofeno, benzofurano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, quinolina, isoquinolina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, isobenzofurano, indolizina, isoindol, indazol, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina y furazán.

Arilo, alquilo, heteroarilo y los restos derivados de estos pueden estar sustituidos una vez o, en caso de ser químicamente posible, también varias veces como se indicó anteriormente.

Los vehículos sólidos poliméricos adecuados son, por ejemplo, poliestirenos reticulados transversalmente (por ejemplo, aminometilpoliestireno (AMPS) o Tentagel).

Los centros de quiralidad pueden presentarse, si no se indica de otra forma, en la configuración R o en la configuración S. La invención se refiere tanto a los compuestos ópticamente puros como también a las mezclas de estereoisómeros como mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereómeros.

Como sales se tienen en cuenta especialmente las sales alcalinas y alcalinotérreas, sales con aminas fisiológicamente aceptables y sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido maleico, ácido fumárico.

En cuanto a los compuestos anteriormente mencionados de fórmulas I y II o bien IIa, IIb ó IIc se trata de derivados de tetrahidropirano, que se pueden sintetizar en fase sólida con ayuda de los procedimientos combinatorios descritos en este documento de forma rápida y automatizada con buenos rendimientos y elevadas purezas.

Se preparan compuestos de fórmula I, por ejemplo, con ayuda de productos intermedios de fórmula II que presentan un cuadro de grupos protectores ortogonales con uno o preferiblemente varios grupos protectores de las diferentes clases siguientes:

-: grupos protectores lábiles frente a bases, como el grupo acetato o benzoílo;

-: grupos protectores lábiles frente a ácidos, como grupos protectores de tipo acetal o cetal, como el grupos etoxietilo;

-: grupos protectores lábiles frente a fluoruro, como el grupo terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo;

-: grupo protector escindible catalizado con metal de transición, como el grupo alilo:

-: grupos protectores que contienen azufre, como en el sistema reticulante.

Para la síntesis de los derivados de monosacárido protegidos selectivamente según las fórmulas IIa, IIb o IIc en fase sólida es adecuada la conexión por un tioglicósido o un O-glicósido, especialmente por un tioglicósido en el centro anomérico. A este respecto los distintos monosacáridos como, por ejemplo, glucosa, galactosa o manosa se desvían sólo de forma poco significativa de la concepción de grupos protectores y de la secuencia de su introducción. La diferencia en la reactividad de los grupos funcionales y la diferencia relaciona con esto en la secuencia de introducción de los distintos grupos protectores es un problema conocido en la química de los hidratos de carbono.

La estrategia de síntesis para la preparación de compuestos de fórmulas I y IIa, IIb o IIc se aclara para el caso
del derivado de glucosa en el esquema 1 y es transmisible con la variaciones poco significativas anteriormente mencionadas a otros monosacáridos como, por ejemplo, galactosa (véase el esquema 3) o la manosa (véase esquema 4).

Unión de un glucosasacárido al material vehículo (esquema 1)

Reacción del glucosa-\beta-acetato 3 protegido con 3-O-alilo 3 conocido (K. Takeo y col. Carbohydrate Research 133, 1984, 275) con el reticulante succinimida preparado a partir del compuesto 1 lleva al compuesto 4. El tioglicósido con configuración \beta 7 se puede preparar de forma análoga a partir de la cisteamina acilada en N 6 mediante reacción con el compuesto 3 con catálisis con BF_{3}. La desacetilación de los compuestos 4 y 7 da lugar de forma homogénea al compuesto 8. La sililación en el grupo hidroxílico C-6 9 y la inclusión del grupo protector de tipo etoxietilo da lugar al compuesto 10. La saponificación de la estructura imida en el compuesto 10 y el acoplamiento del ácido que se forma 11 en un vehículo adecuado como, por ejemplo, aminometilpoliestireno da lugar a la resina 12 cargada con el monosacárido protegido.

Reacción en fase sólida (véase esquema 2)

La escisión y reacción del monosacárido protegido 12 en la fase sólida para dar compuestos de fórmula I (13) se representa, por ejemplo, en el esquema 2. La función hidroxilo en C-2 se desacetila mediante reacción con hidrazina, la función hidroxilo se puede activar luego mediante reacción con terc-butilato de potasio o fosfaceno como base (R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem., 99, 1987, 1212-1214). El derivado activado es captado por el electrófilo. Se puede llevar a cabo una reacción análoga en una función amino en C-2. Como grupo protector es de uso aquí el grupo Fmoc, que se puede escindir con piperidina.

La escisión del éter alílico sobre el grupo hidroxílico del C-3 tiene lugar catalizado con circononas (E. Negishi, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2829-2832; E. Negishi, Synthesis, 1988, 1-19). La funcionalización tiene lugar de forma análoga a la descrita anteriormente. De este modo se puede evitar el uso de ácidos fuertes, como sería necesario en otros procedimientos de escisión comunes para el especialista en la técnica, y se asegura la ortogonalidad respecto a los otros grupos protectores. De forma alternativa para la funcionalización catalizada por bases se puede transferir el grupo protector de tipo éter alílico mediante reducción con diimina en un grupo propílico (véase Hüning, H. R., Müller, W. Thier, Angew. Chem. 1965, 77, 368-377). La función hidroxílica C-4 puede escindirse mediante transacetilación de forma análoga a la usada en acetales THP (véase E. J. Corey, H. Niwa, J. Knolle, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1942-1943). La funcionalización tiene lugar como se describió anteriormente. La función hidroxilo en C-6 se desilila mediante reacción con iones de fluoruro, de forma análoga al C-2 se lleva a cabo la reacción con electrófilos.

Las etapas individuales se pueden llevar a cabo en base a las compatibilidades en distintas secuencias.

Tras la finalización de la funcionalización de distintos grupos se activa la posición anomérica mediante reacción del monosacárido protegido de forma selectiva unido al polímero con bromo/di-terc-butilpiridina. El derivado de 1-bromo se transfiere mediante reacción con alcohol en un derivado funcionalizado en el centro anomérico.

Secuencia de síntesis para la preparación de derivados de galactosa (véase esquema 3)

Partiendo del pentaacetato de galactosa 14 se sintetiza mediante reacción catalizada con compuesto 15 el tioglicósido 16. La reacción con etanolato de sodio da lugar con desacetilación al compuesto 17. La sililación selectiva del compuesto 17 tiene lugar en la función hidroxilo del C-6. El éter silílico 18 se transforma con dimetoxipropano en el derivado protegido con isopropilideno 19. La acetilación mediante reacción con anhídrido del ácido acético da lugar al compuesto 20. Tras escisión del grupo protector de tipo isopropilideno se transforma el compuesto dihidroxílico con óxido de dibutilestaño y bromuro de alilo en el derivado de éter alílico protegido en el C-4. La incorporación del grupo protector de tipo etoxietilo da lugar al compuesto 21. El éster se saponifica de forma análoga para la glucosa con hidróxido de litio.

Secuencia de síntesis para la preparación de derivados de manosa (véase esquema 4)

El pentaacetato de manosa 22 se hace reaccionar con el tiol 6 para dar la tiomanósida 23 bajo catálisis con trifluoruro de boro. La escisión de los grupos protectores de tipo acetato mediante etanolato de sodio da lugar al compuesto 24. La reacción con dimetoxibenzaldehído da lugar al acetal 25. La reacción con óxido de dibutilestaño y bromuro de alilo lleva hasta el éster 3-O-alílico. Mediante acetilación con anhídrido acético se sintetiza el compuesto 26. La escisión del cetal y la sililación selectiva subsiguiente en el C-6 da un éter silílico. La inclusión del grupo protector de etoxietilo da el compuesto 27. El éster en el compuesto 27 se saponifica de forma análoga para dar glucosa con hidróxido de litio.

Esquema 1

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Esquema 1 (continuación)

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Acoplamiento de un éster metílico del ácido galactosilmercaptobutírico sobre un soporte polimérico funcionalizado con amino por la posición 1 (esquema 5)

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Esquema 5

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Los compuestos de fórmula IIa, IIb y IIc son en base a su multivalencia y a su disposición espacial definida adecuados como constituyentes estructurales para miméticos biológicos, por ejemplo, miméticos peptídicos y representan un coadyuvante valioso para la preparación y/o descubrimiento de nuevas estructuras guía y la identificación de sustancias activas potenciales.

Ejemplos Ejemplo 1 N-(2-Tioetil)-succinimida 2

Se adicionan 19,7 g (0,23 mol) de NaHCO_{3} a una solución de 24,2 g (0,21 mol) de clorhidrato de cisteamina 1 en 50 ml de H_{2}O y se agita durante 45 minutos. A continuación se concentra a presión reducida y se recoge el residuo en 100 ml de ácido acético. Tras adición de 21,3 g (0,21 mol) de anhídrido de ácido succínico se calienta la suspensión durante 3 horas a reflujo. El residuo generado en el enfriamiento de la solución se separa por filtración, se lava con ácido acético y se libera a presión reducida del disolvente. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1). Rendimiento: 13,0 g (38%), sólido, incoloro, amorfo.

R_{f} = 0,71 (EtOAc:HOAc = 30:1 v/v), punto de fusión: 44-45ºC.

C_{6}H_{9}NO_{2}S (159,2). Calculado: C 45,26, H 5,70, N 8,80, S, 20,14

Teórico: C 45,16, H 5,76, N 8,71, S, 20,20.

Ejemplo 2 N-[2-S-(2',4',6'-Tri-O-acetil-3'-O-alil-D-glucopiranosil)-tioetil]-succinimida 4

Se gotean a una solución en argon a 0ºC solución enfriada de 2,0 g (5,15 mmol) del acetato 3 y 980 mg (6,18 mmol) de N-(2-tioetil)-succinimida 2 en 55 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 4 ml (32 mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Luego se retira el enfriamiento con hielo y se continúa la reacción a temperatura ambiente. Tras 16 horas se adicionan 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae dos veces con solución de NaHCO_{3} saturada. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) y a continuación se precipita el producto a partir de acetato de etilo/n-pentano. Rendimiento: 1,71 g (75%), sólido incoloro, amorfo.

R_{f} = 0,27 (PE:EtOAc = 1:2 v/v). [a]^{2}_{D} = -41,8 (c10, CHCl3), punto de fusión: 108ºC.

C_{21}H_{29}NO_{10}S (487,5) calculado: C 51,47 H 6,00 N 2,87 S 6,58

Analizado: C 51,64 H 6,13 N 2,88 S 6,50

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 5,80-5,61 (m, 1H, CH_{2} = CH); 5,18-4,97 (CH_{2}=CH, H-2' & H-4'); 4,38 (d, 1H, J_{2,1} = 10,01 Hz, H-1'); 4,19-3,94 (m, 4H, =CH-CH_{2}, H-6a/b'); 3,79-3,50 (m, 4H, H-3', H-5' & NCH_{2} Cya); 2,93-2,79 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,76-2,61 (m, 1H, SCH_{2}, Cya), 2,65 (s, 4H, COCH_{2} Suc); 2,03, 2,02 (2x s, 9H, CH_{3} Ac).

RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 176,6 (COCH_{2}); 169,1 (COCH_{3}); 134,2 (CH_{2}=CH); 116,8 (CH_{2}=CH); 83,3, 81,0, 76,3, 73,0, 71,1, 69,4 (C-1', C-2', C-3', C-4', C-5'. =CH-CH_{2}); (C-6'); 38,2 (CH_{2}CO Suc); 28,0 (NCH_{2} Cya); 27,2 (SCH_{2} Cya); 20,8, 20,7, 20,6 (CH_{3}Ac). Se puede separar el anómero a generado mediante cromatografía. Rendimiento: 0,19 g (8%), aceite incoloro. R_{f} = 0,33 (PE:EtOAc = 1,2 en relación volumen/volumen).

Ejemplo 3 Amida del éster monometílico del ácido N-(2-tioetil)-succínico 6

Se suspenden en 75 ml de acetonitrilo absoluto bajo argon 11,0 g (96,8 mmol) de clorhidrato de cisteamina 1. Se gotean en contracorriente de argon con enfriamiento 60 ml (345,0 mmol) de base de Hünig lentamente. Tras 5 minutos se añaden 16,4 ml (130,0 mmol) de trimetilclorosilano de una vez. Se agita durante 10 minutos a 0ºC, antes de que se gotee una solución de 11,93 ml (96,8 mmol) de cloruro del éster monometílico del ácido succínico 5 en 20 ml de acetonitrilo absoluto. Tras 30 minutos a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente se agita la solución en 200 ml de agua helada y se extrae el producto dos veces con 200 ml de acetato de etilo cada una. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 ml de HCl 1N, 50 ml de solución de NaHCO_{3} saturada así como con 50 ml de solución de NaCl saturada, se seca sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 13,1 g (71%), aceite débilmente amarillo.

R_{f} = 0,54 (EtOAc), R_{f} = 0,58 (EtOAc:HOAc = 30:1 en relación volumen/volumen)

C_{7}H_{13}NO_{3}S (191,3)

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Calculado:	C 43,96	H 6,85	N 7,32	S 16,76
Analizado:	C 43,97	H 6,78	N 7,65	S 16,16

RMN ^{1}H-90 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 3,62 (s, 3H, OCH_{3}); 3,37 (c, J_{gem} = 6,26 Hz, CH_{2}N Cya); 2,80-2,17 (M, 6H, SCH_{2}, 2 x CH_{2}CO).

Ejemplo 4 Amida del éster monometílico del ácido N-[2-S-(2',4',6'-tri-O-acetil-3'-O-alil-b-D-glucopiranosil)-tioetil]-succínico 7

Se disuelven en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 6,0 g (15,5 mmol) del compuesto 3. Tras adición de 3,32 g (18,5 mmol) del tiol se enfría la solución en argon hasta 0ºC. A esta mezcla se gotea lentamente una solución de 17,5 ml (139 mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto. Después de esto se retira el enfriamiento con hielo y se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se extrae la mezcla de reacción dos veces con solución de NaHCO_{3} saturada, se separa la fase orgánica, se seca sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Tras cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo/HOAc (60:30:1) se obtiene 6,8 g (85%) de un sólido amorfo incoloro.

R_{f} = 0,44 (EtOAc), R_{f} = 0,51 (tolueno:EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen), punto de fusión: 75-77ºC, = -5,3 (c1, CHCl_{3}). C22H33NO11S (519,57)

Calculado:	C 50,82	H 6,40	N 2,70	S 6,17
Analizado:	C 50,74	H 6,44	N 2,76	S 6,23

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 6,33 (t_{b}, 1H, J_{gem} = 5,13 Hz, NH); 5,80-5,61 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,18-4,87 (m, 4H, CH_{2}=CH, H-2' & H-4'); 4,38 (d, 1H, J_{2,1} = 9,76 Hz, H-1'); 4,11-4,00 (m, 2H, H-6'a/b); 3,62 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,59-3,41 (m, 3H, H-3', H-4', H-5'); 3,38-3,24 (m, 2H, CH_{2}N Cya); 2,89-2,51 (m, 4H, SCH_{2} Cya & CH_{2}CO_{2} Suc); 2,43 (t, 2H, J_{gem} = 6,41 Hz, CH_{2}CON Suc); 2,05, 2,02, 2,01 (3 x s, 9H, CH_{3}Ac).

Ejemplo 5 N-[2-S-(3'-O-alil-D-glucopiranosil)-tioetil]succinimida 8

A una solución de 7,76 g (14,93 mmol) de tioglicósido 7 (producto bruto) disuelto en 60 ml de metanol analíticamente puro se añaden en argon 2,6 ml (2,6 mmol) de una solución de NaOMe 11 M en metanol. Se agita la solución de reacción durante 12 horas a 50ºC, se neutraliza con intercambiador de iones ácido Amberlyst 15 (5 minutos), se separa el intercambiador de iones mediante filtración y se lava con metanol. El filtrado se libera del disolvente a presión reducida. Tras cromatografía en gel de sílice con tolueno/EtOH (4:1) se obtiene 4,86 g (86%) de un aceite incoloro, que solidifica tras algún tiempo para dar un sólido incoloro, amorfo.

R_{f} = 0,27 (tolueno:EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen), punto de fusión: 98-99ºC = -37,2 (c 1,0, CHC_{l3}).

C_{15}H_{23}NO_{7}S (361,4)

Calculado:	C 49,85	H 6,41	N 3,88	S 8,87
Analizado:	C 49,89	H 6,62	N 3,86	S 8,83

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 5,98-5,88 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,27 (d, 1H, J_{vic, \ trans} = 17,32 Hz, CH_{2}=CH); 5,16 (d, 1H, J_{vic, \ cis} = 10,27 Hz, CH_{2}=CH); 4,43 (dd, J_{gem} = 12,62 Hz, J_{vic} = 5,58 Hz, =CH-CH_{2}); 4,32 (d, 1H, J_{2,1} = 9,69 Hz, H-1'); 4,26 (dd, 1H, J_{gem} = 12,91 Hz, J_{vic} = 5,87 Hz, =CH-CH_{2}); 3,89-3,86 (m, 1H, H-6'a); 3,79-3,68 (m, 3H, H-2', H-4' & H-6'b); 3,54 (t, 1H, J_{2,3}= J_{4,3} = 9,25 Hz, H-3'); 3,44-3,34 (m, 2H, CH_{2}N Cya); 3,29 (t, J_{3,4} = J_{5,4} = 8,51 Hz, H-5'); 3,09, 3,03 (2 x S_{b}, 2H, OH); 2,97-2,90 (m, 1H, SCH_{2} Cya), 2,83-2,75 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,71 (s, 4H, CH_{2}CO Suc).

Ejemplo 6 N-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-D-glucopiranosil)-tioetil]-succinimida 8a

Variante 1: mediante desacetilación de la succinimida 4

Se enfrían en 25 ml de metanol analíticamente puro 1,15 g (2,36 mmol) de tioglicósido en argon a 0ºC. A la suspensión resultante se añaden 13 mg (0,24 mmol) de NaOMe. Tras aproximadamente 2 horas se disuelve el residuo y tras otros 45 minutos se finaliza la reacción mediante adición de intercambiador de iones ácido Amberlyst 15. Se filtra, se lava el intercambiador de iones con metanol y se libera el filtrado reunido a presión reducido del disolvente. Tras cromatografía en gel de sílice con tolueno/EtOH (4:1) se obtiene 895 mg (94%) de un sólido amorfo, incoloro.

Variante 2: mediante desacetilación del derivado acíclico 7

Se adiciona a una solución de 2,6 g (5,0 mmol) de glicósido en 50 ml de metanol a -15ºC 27,0 mg (0,5 mmol) de NaOMe. Tras 1 hora no se reconoce conversión alguna por cromatografía en capa fina, de modo que se añaden otros 27 mg (0,5 mmol) de NaOMe y se aumenta la temperatura hasta 0ºC. Ya que en el cromatograma de capa fina se identifica la generación de otro producto polar (desacetilación en la posición 2), se interrumpe tras 6 horas la reacción mediante adición de intercambiador de iones ácido Amberlyst 15. Se filtra la solución, se lava el intercambiador de iones con metanol y se separa el disolvente del filtrado reunido a presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno/EtOH (4:1). Rendimiento: 1,2 g (90%) de sólido incoloro, amorfo.

C_{17}H_{25}NO_{8}S (403,5)	Calculado:	C 50,61	H 6,25	N 3,47	S 7,95
	Analizado:	C 49,85	H 6,59	N 3,87	S 7,95

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 5,92-5,73 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,24-5,08 (m, 2H, CH_{2}=CH); 4,86 (t, 1Hz, J_{1,2} = J_{3,2} = 9,52 Hz, H-2'); 4,37 (d, 1H, J_{2,1} = 7,76 Hz, H-1'); 4,25-4,08 (m, 2H, =CH-CH_{2}); 3,91-3,55 (m, 4H, H-3', H-4', H-6'a/b); 3,49-3,34 (m, 4H, H-5', CH_{2}N Cya & OH); 2,99-2,71 (m, 2H, SCH_{2} Cya), 2,68 (s, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,04 (s, 3H, CH_{3}Ac).

Ejemplo 7 N-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-6'-O-terc-butildifenilsilil-D-blucopiranosil)-tioetil]-succinimida 9

Se disuelve en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 1,0 g (2,48 mmol) de succinimida 8a, se añaden 583 mg (10,7 mmol) de imidazol, 0,74 ml (3,57 mmol) de terc-butildifenilclorosilano así como una pizca de DMAP y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas se diluye con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y con 50 ml de HCl 1N y solución de NaCl saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Tras cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) se obtiene 1,43 g (90%) un sólido incoloro.

R_{f} = 0,47 (PE:EtOAc = 1:1 en relación volumen/volumen), punto de fusión: 39-40ºC.

C_{33}H_{43}NO_{8}SSi (641,9)	Calculado:	C 61,75	H 6,75	N 2,18	S 5,00
	Analizado:	C 61,58	H 7,12	N 2,17	S 4,81

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 7,67-7,65 (m, 4H, PhSi); 7,42-7,33 (m, 6H, PhSi); 5,89-5,82 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,24 (dd, 1H, J_{vic, \ trans} = 17,22 Hz, J_{gem} = 1,58 Hz, CH_{2}=CH); 5,14 (d, 1H, J_{vic, \ cis} = 10,41 Hz, CH_{2}=CH); 4,91 (t, 1H, J_{1,2} = J_{3,2} = 9,56 Hz, H-2'); 4,42 (d, 1H, J_{2,1} = 9,97 Hz, H-1'); 4,25-4,14 (m, 2H, =CH-CH_{2}); 3,90 (d, 2H, J = 4,51 Hz. H-6'a/b); 3,76 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,21 Hz, H-4'); 3,70-3,63 (m, 2H, H-3' & H-5'); 3,47-3,41 (m, 2H, CH_{2}N Cya); 2,89 (s, 1H, OH); 2,87-2,81 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,75-2,62 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,61 (s, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,07 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,01 (s, 9H, CH_{3} tBuSi).

Ejemplo 8 N-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-6'-O-terc-butildifenilsilil-4'-O-(1''-(R/S)-etoxietil)-D-glucopiranosil)-tioetil]-succini-mida 10

Se añade a una solución de 1,26 g (1,96 mmol) de la succinimida 9 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 0,94 ml (9,80 mmol) de éter etilvinílico y 246 mg (0,98 mmol) de toluen-4-sulfonato de piridinio y se agita a temperatura ambiente. Tras 3 horas se diluye la solución de reacción con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae dos veces con 30 ml cada una de solución de NaHCO_{3} saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida.

Rendimiento: 1,37 g (98%), aceite incoloro.

R_{f} = 0,59 (PE:EtOAc = 1:1 en relación volumen/volumen)

C_{37}H_{51}NO_{9}SSi (714,0)	Calculado:	C 62,25	H 7,20	N 1,96	S 4,49
	Analizado:	C 61,61	H 6,86	N 2,00	S 5,06 (producto bruto).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 7,70-7,65 (m, 4H, PhSi); 7,40-7,33 (m, 6H, PhSi); 5,85-5,81 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,25-5,08 (d, 2H, CH_{2}CH), 4,93-4,87 (m, 1H, H-2'), 4,80 (c, 0,5H, J_{gem} = 5,29 Hz, CHCH_{3} EE); 4,65 (c, 0,5H, J_{gem} = 5,28 Hz, CHCH_{3} EE); 4,42 (d, 1H, J_{2,1} = 9,68 Hz), 4,23 (dd, 1H, J_{gem} = 12,62 Hz, J_{vic} = 5,57 Hz, =CH-CH_{2}); 4,16 (dd, 1H, J_{gem} = 12,62 Hz, J_{vic} = 5,58 Hz, =CH-CH_{2}); 3,90-3,86 (m, 2H, H-6'a/b); 3,75 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,25 Hz, H-4'); 3,68-3,58 (m, 3H, H-3' & CH_{2}N Cya); 3,52-3,41 (m, 3H, H-5' & CH_{3}CH_{2}O EE); 2,86-2,81 (m, 1H, SCH_{2} Cya); 2,74 (m, 1H, SCH_{2} Cya), 2,60 (s, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,06 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,28-1,11 (m, 4,5H, CHCH_{3} & CHCH_{2}O EE); 1,00 (s, 9H, CH_{3} tBuSi); 0,89 (t, 1,5H, J = 6,90 Hz, CH_{3}CH_{2}O EE).

Ejemplo 9 Diamida del ácido N'-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-6'-O-terc-butildifenilsilil-D-glucopiranosil)tioetil]-N^{4}-bencil-succínico

Se disuelven en 30 ml de TDF 2,8 g (4,36 mmol) de succinimida 9 y se enfrían hasta 0ºC. Tras adición de 15 mg de LiOH (4,8 mmol) en 10 ml de H_{2}O se agita durante 1,5 horas a 0ºC, a continuación se acidifica con HCl 1N hasta pH = 2,5 y se extrae dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} cada una. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4} y se liberan del disolvente a presión reducida.

Al producto bruto así obtenido se adiciona en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto 0,96 ml (8,72 mmol) de bencilamina, 767 mg (6,54 mmol) de N-hidroxisuccinimida así como 900 mg (4,36 mmol) de N,N'-diciclohexil-carbodiimida. Tras 16 horas se separa por filtración la urea precipitada y se lava con CH_{2}Cl_{2}. Se extrae el filtrado reunido con 50 ml de HCl 1N así como con 50 ml de solución de NaHCO_{3} saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato de etilo.

Rendimiento: 2,13 g (67%) de sólido amorfo, incoloro.

R_{f} = 0,53 (EtOAc), R_{f} = 0,33 (EtOAc:PE:HOAc = 30:30:1 en relación volumen/volumen). Punto de fusión: 46-47ºC, C_{40}H_{52}N_{2}O_{8}SSi (735,0).

Calculado:	C 65,37	H 7,13	N 3,81	S 4,36
Analizado:	C 63,68	H 6,83	N 3,71	S 4,45

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): [ppm] = 7,77-7,64 (m, 4H, PhSi); 7,50-7,28 (m, 6H, PhSi); 7,25-7,13 (m, 5H, Ph amida); 6,52 (t, 1H, J_{gem} = 5,37 Hz, NH), 6,34 (t, 1H, J_{gem} = 5,37 Hz, NH); 5,95-5,76 (m, 1H, CH_{2}=CH); 5,28-5,12 (m, 2H, CH_{2}=CH), 4,90 (t, 1H, J_{1,2} = J_{3,2} = 9,53 Hz, H-2'), 4,46-4,36 (m, 3H, H-1', CH_{2}-Ph amida); 4,28-4,04 (m, 2H, =CH-CH_{2}), 3,91-3,89 (m, 2H, H-6'a/b); 3,69 (t, 1H, J_{3,4} = J_{5,4} = 9,28 Hz, H-4'); 3,52-3,26 (m, 5H, H-3', H-5', CH_{2}N Cya); 2,94 (s, 1H, OH), 2,85-2,58 (m, 2H, SCH_{2} Cya); 2,47-2,34 (m, 4H, CH_{2}CO Suc); 2,08 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,03 (s, 9H, CH_{3} tBuSi).

Síntesis del constituyente de galactosa Ejemplo 10 Éster metílico del ácido 4-S-(2',3',4',6'-tetra-O'-acetil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico 16

Se pre-agita durante 1 hora una solución de 12 g (30 mmol) de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-galactosa 14 y 5,5 g de éster metílico del ácido mercaptobutírico 15 en 150 ml de diclorometano absoluto con 10 g de tamiz molecular de 4 \ring{A} calentado. Se enfría luego hasta 0ºC y se gotea 30 ml de etileterato de trifluoruro de boro en 30 ml de diclorometano absoluto para dar lugar a la mezcla de reacción. A continuación se deja que llegue hasta temperatura ambiente. Tras 24 horas se succiona sobre Celite y se agita la fase orgánica tres veces con 300 ml cada una de solución de NaHCO_{3} saturada. A continuación se lava con 600 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se libera del disolvente. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:1, columna 20 x 8 cm). Rendimiento 12,5 g (90%), jarabe amarillo, R_{f} = 0,46 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).

Ejemplo 11 Éster metílico del ácido 4-S-(6-O'-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico 18

Se disuelve 4,21 g (9,1 mmol) 16 en 40 ml de metanol absoluto y se incorporan 0,098 g (1,82 mmol) de metanolato de sodio. Tras 4 horas se neutraliza con intercambiador de iones ácido Amberlite IR 120. Se separa la resina por filtración y se lava con metanol. Tras la separación por destilación del disolvente a presión reducida y secado a alto vacío se obtiene éster metílico del ácido S-b-D-galactopiranosil-mercaptobutírico 17 como sólido incoloro, R_{F} = 0,56 (cloroformo/metanol 2:1). Se disuelve el producto bruto en 20 ml de DMF y se adicionan 1,24 g (18,1 mmol) de imidazol y 3,25 ml (12,7 mmol) de cloruro de terc-butildifenilsililo. Se deja agitar 5 horas a temperatura ambiente y se interrumpe luego la reacción mediante adición de 10 ml de agua. Tras 10 minutos de diluye con 60 ml de diclorometano y se lava tres veces con 40 ml cada una de agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora tras filtración a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 4,44 g (92%).

R_{F} = 0,23 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1), 0,63 (acetato de etilo/ácido acético 30:1).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,98-7,64; 7,40-7,36 (m, 10H, SiPh_{2}); 4,25 (d, 1H, J_{1,2} = 9,6 Hz, 1-H), 4,10 (s, 1H, 4-H), 3,88 (dd, 1H, J_{gem}= 10,4 Hz, J_{6a,5} = 6,3 Hz, 6H_{a}), 3,84 (dd, 1H, J_{gem} = 10,9 Hz, J_{6b,5} = 5,3 Hz, 6-H_{b}), 3,69 (dd, 1H, J_{2,1} = 9,4 Hz, J_{2,3} = 9,2 Hz, 2-H); 3,59 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,56 (d, 1H, J_{3,4} = 3,1 Hz, 3-H), 3,52 (dd, 1H, J_{5,6a}= 5,7 Hz, J_{5,6b}= 5,0 Hz, 5-H), 3,06 (S_{a}, 3H, OH), 2,72 (dt, 1H, J_{gem} = 13,9 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{a}); 2,66 (dt, 1H, J_{gem} = 13,9 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{b}), 2,40-2,36 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 1,95-1,89 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}) 1,02 (s, 9H, SiC(CH_{3})_{3}).
RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,5 (COOMe); 135,6; 135,5; 133,1; 133,0; 129,9; 127,8 (SiPh_{2}); 86,0; 78,4; 75,0; 70,5; 69,1; 63,2 (C-1-C-6), 51,5, (COOCH_{3}), 32,7 (SCH_{2}), 29,2 (CH_{2}COOMe), 26,8 (SiC(CH_{3})_{3}), 25,3 (SCH_{2}CH_{2}), 19,1 (SiC(CH_{3})_{3}).

Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 4-S-(6-O'-terc-butildifenilsilil-3,4-O'-isopropilen-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptopropiónico 19

Se disuelve 4,15 g (7,78 mmol) de compuesto 18 en 35 ml de acetondimetilacetal y se agita tras adición de 28 mg de p-TsOH durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se neutraliza con trietilamina. Se concentra la solución a presión reducida y se libera el residuo aceitoso mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:1, columna 20 x 5 cm) de impurezas.

Rendimiento: 4,03 g (90%), aceite incoloro, R_{F} = 0,54 1:1 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,70-7,66; 7,44-7,33 (m, 10H, Ph-H); 4,31 (dd, 1H, J_{4,3} = 5,3 Hz, J_{4,5} = 1,3 Hz, 4-H), 4,21 (d, 1H, J_{1,2} = 10,3 Hz, 1-H), 4,04 (dd, 1H, J_{3,2} = 7,0 Hz, J_{3,4} = 5,6 Hz, 3-H), 3,90 (dd, 1H, J_{gem}= 10,8 Hz, J_{6a,5} = 1,2 Hz, 6-H_{a}), 3,88 (dd, 1H, J_{gem} = 10,8 Hz, J_{6a,5}= 1,2 Hz, 6-H_{a}), 3,88 (dd, 1H, J_{gem} = 10,8 Hz, J_{6b,5} = 4,8 Hz, 6-H_{b}); 3,87-3,85 (m, 1H, 5-H), 3,60 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,52 (dd, J_{2,1} = 8,8 Hz, J_{2,3} = 8,5 Hz, 2-H), 2,75 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{a}); 2,35 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{b}), 2,42-2,39 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 1,96-1,89 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}) 1,50 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}), 1,34 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}), 1,03 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,3 (COOMe), 135,6; 135,5; 129,7; 127,7; 127,6; (C-Ph), 110,0 (C(CH_{3})_{3}), 85,6; 79,1; 77,3; 73,3; 72,4; 62,7 (C-1-C-6), 51,5 (COOCH_{3}), 32,5 (SCH_{2}), 29,4 (CH_{2}COOMe), 28,2 (C(CH_{3})_{2}), 26,8 (C(CH_{3})_{3}), 26,2 (C(CH_{3})_{2}), 25,2 (SCH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 13 Éster metílico del ácido 4-S-(2-O'-acetil-6-O'-terc-butildifenilsilil-3,4-O'-isopropiliden-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico 20

Se agita una solución de 27,6 g (48 mmol) del compuesto 19 en 100 ml de anhídrido acético-piridina (1:1) a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación se concentra a alto vacío y se recoge en 100 ml de diclorometano. Se lava la solución con HCl 0,5 N, solución saturada de NaHCO_{3} y agua, 50 ml cada una. Tras secar sobre MgSO_{4} se libera a presión reducida del disolvente. La cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, columna 30 x 10 cm) da el compuesto del título. Rendimiento: 24,3 g (82%), aceite incoloro.

R_{F} = 0,66 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,70-7,66; 7,43-7,33 (m, 10H, Ph-H); 4,98 (dd, J_{2,1} = 10,0 Hz, J_{2,3} = 7,3 Hz, 2-H), 4,34 (d, 1H, J_{4,3} = 5,3 Hz, 4-H), 4,31 (d, 1H, J_{1,2} = 10,3 Hz, 1-H), 4,15 (dd, 1H, J_{3,2} = 7,3 Hz, J_{3,4}= 5,2 Hz, 3-H), 4,10-3,86 (m, 3H, 6-H_{a,b}, 5-H), 3,58 (s, 3H, COOCH_{3}), 2,72 (dt, 1H, J_{gem} = 12,9 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{a}), 2,60 (dt, 1H, J_{gem} = 12,6 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{b}); 2,41-2,32 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 2,08 (s, 3H, COCH_{3}), 1,93-1,83 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}), 1,53 (s, 3H, C(CH3)2), 1,33 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}),
1,03 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,2 (COOMe), 169,5 (COMe), 135,5; 135,5; 133,4; 133,3; 129,7; 127,6; 127,6; 127,6 (C-Ph), 110,2 (C(CH_{3})_{3}), 82,7; 77,4; 76,7; 73,4; 71,7; 62,6 (C-1-C-6), 51,4 (COOCH_{3}), 32,6 (SCH_{2}), 29,1 (CH_{2}COOMe), 27,8 (C(CH_{3})_{2}), 26,8 (C(CH_{3})_{3}), 26,3 (C(CH_{3})_{2}), 24,9 (C(CH_{3})_{3}), 20,9 (COCH_{3}), 19,2 (SCH_{2}CH_{2}).

Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 4-S-(3-O'-alquil-2-O'-acetil-4-O'-[1-(R/S)-etoxietil]-6-O'-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico 21 a) Éster metílico del ácido 4-S-(2-O'-acetil-6-O'-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico

Se calienta hasta reflujo una solución de 23,97 g (38,86 mmol) del compuesto 20 en 370 ml de CHCl_{3} con 0,35 g (1,84 mmol) de ácido p-toluenosulfónico y 22,70 ml (270 mmol) de etanoditiol. Tras 5 horas se enfría a temperatura ambiente y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, HCl 0,5 N y agua, 50 ml cada una. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 1:1). Rendimiento: 16,66 g (74%), aceite incoloro.

R_{F} = 0,16 (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,68-7,63; 7,42-7,34 (m, 10H, Ph-H); 5,06 (dd, J_{2,1} = 9,6 Hz, J_{2,3} = 9,6 Hz, 2-H), 4,31 (d, 1H, J_{1,2} = 9,9 Hz, 1-H), 4,11 (d, 1H, J_{4,3} = 5,3 Hz, 4-H), 3,92-3,84 (m, 2H, 6-H_{a,b}), 3,61 (d, 1H, J_{3,4} = 3,4 Hz, 3-H), 3,58 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,50 (t, 1H, J_{5,6} = 5,5 Hz, 5-H), 2,73 (dt, 1H, J_{gem} = 13,0 Hz, J_{vic} = 7,2 Hz, SCH_{a}), 2,59 (dt, 1H, J_{gem} = 13,0 Hz, J_{vic} = 7,2 Hz, SCH_{b}); 2,40-2,16 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 2,09 (s, 3H, COCH_{3}), 2,01-1,81 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}, 1,03 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}). RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 173,4 (COOMe), 170,8 (COMe), 135,5; 135,4; 132,9; 132,7; 129,9; 127,8 (C-Ph), 83,2; 78,1; 73,7; 71,2; 69,6; 63,3 (C-1-C-6), 51,5 (COOCH_{3}), 32,6 (SCH_{2}), 28,8 (CH_{2}COOMe), 26,8 (C(CH_{3})_{3}), 25,1 (C(CH_{3})_{3}), 20,9 (COCH_{3}), 19,9 (SCH_{2}CH_{2}).

b) Éster metílico del ácido 4-S-(3-O'-alil-2-O'-acetil-6-O'-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico

Se calienta una mezcla de 5,7 g (9,8 mmol) del compuesto del ejemplo 14a) y 3,3 g (9,43 mmol) de óxido de dibutilestaño en 70 ml de benceno durante 8 horas en condensador de agua hasta reflujo. A continuación se separan por destilación 35 ml de benceno y se añaden 1,76 g (9,43 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 1,35 ml (15,6 mmol) de bromuro de alilo. Se agita la solución durante 16 horas a 50ºC. Tras adición de 5 ml de metanol se concentra ampliamente a presión reducida. Se recoge en 50 ml de diclorometano y se lava tres veces con agua 10 ml cada una. Tras secado sobre MgSO_{4} se separa el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, columna 15 x 5 cm) en gel de sílice. Rendimiento: 3,79 g (63%) aceite amarillento.

R_{F} = 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,68-7,65; 7,42-7,34 (m, 10H, Ph-H); 5,90-5,80 (m_{c}, 1H, =CH), 5,26 (d, 1H, J_{vic} = 17,6 Hz, CH_{trans}=), 5,20 (dd, 1H, J_{2,1} = 10,0 Hz, J_{2,3} = 9,8 Hz, 2-H, R+S), 5,18 (d, 1H, J_{vic} = 11,8 Hz, CH_{cis}=), 4,30 (d, 1H, J_{1,2} = 10,0 Hz, 1-H), 4,16 (d, 1H, J_{4,5} = 2,7 Hz, 4-H), 4,11 (dd, 1H, J_{gem} = 12,9 Hz, J_{vic} = 5,6 Hz, CH-CH_{a}), 4,03 (dd, 1H, J_{gem} = 12,9 Hz, J_{vic}= 5,6 Hz, =CH-CH_{b}), 3,94 (dd, 1H, J_{gem} = 10,3 Hz, J_{6a,5} = 6,5 Hz, 6-H_{a}); 3,86 (dd, 1H, J_{gem} = 10,3 Hz, J_{6b,a} = 5,6 Hz, 6-Nb), 3,59 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,50 (dd, 1H, J_{5,6a} = J_{5,6b} = 5,9 Hz, 5-H), 3,44 (dd, 1H, J_{3,2} = 9,4 Hz, J_{3,4} = 2,7 Hz, 3-H), 2,75 (dt, 1H, J_{gem} = 13,2 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{a}), 2,61 (dt, 1H, Jgem = 13,2 Hz, J_{vic} = 7,0 Hz, SCH_{b}), 2,37 (m_{c}, 2H, CH_{2}CH_{2}), 2,07 (s, 3H, COCH_{3}), 1,88 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 1,03 (s, 9H, SiC(CH_{3})_{3}).

c) Éster metílico del ácido 4-S-(3-O'-alil-2-O'-acetil-4-O'-[1-(R/S)-etoxietil]-6-O'-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-mercaptobutírico

Se disuelven en 45 ml de diclorometano 1,95 g (3,15 mmol) del compuesto según el ejemplo 14b) y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente tras adición de 45 ml de éter etilvinílico y 0,39 g (1,56 mmol) de p-toluenosulfato de piridio. El resultante se vierte en solución de NaHCO_{3} y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. A continuación se secan las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4} y se libera del disolvente a presión reducida. La purificación tiene lugar mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, columna 15 x 2 cm). Rendimiento: 1,49 g (69%), aceite incoloro, R_{F} = 0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 8,03-8,01; 7,69-7,36 (m, 10H, Ph-H), 5,80-5,65 (2m_{c}, 1H, =CH, R+S), 5,56, 5,50 (2dd, 1H, J_{1,2} = J_{2,3} = 9,8 Hz, 2-H, R+S), 5,26-5,01 (m, 2H, CH_{trans}=, CH_{cis}=, R+S), 4,94 (c, 1H, CH-CH_{3}), 4,52, 4,46 (2d, 1H, J_{1,2} = 10,3 Hz, 1H, R+S), 4,16-3,45 (m, 7H, 4-H, 6-Ha,b, 5-H, 3-H, =CH-CH_{a,b}, R+S), 3,54, 3,53 (2s, 3H, COOCH_{3}, R+S), 3,69-3,63, 3,32-3,25 (2m_{c}, 2H, CH_{2}CH_{3}, R+S), 3,04-2,94, 2,89-2,78 (2m_{c}, 2H, SCH_{2}, R+S), 2,66, 2,60 (2t, J_{vic} = 7,3 Hz, SCH_{2}CH_{2}, R+S), 1,33, 1,26 (2d, 3H, J_{vic} = 5,3 Hz, CHCH_{3}, R+S), 1,17, 0,95 (2t, 3H, J_{vic} = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}, R+S), 1,07, 1,05 (2s, 9H, C(CH_{3})_{3}, R+S).

La esterificación del éster tiene lugar como se describe en la glucosa.

Síntesis del derivado de manosa Ejemplo 15 Amida del éster monometílico del ácido N-[2-S-(2',3',4',6'-tetra-O-acetil-\alpha-D-manopiranosil)-tioetil]-succínico 23

Se gotean a 10,0 g (25,6 mmol) de la mezcla de anómeros 22 en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} con enfriamiento con hielo una solución de 11,1 g (34,3 mmol) de amida del éster monometílico del ácido N-(2-tioetil)-succínico 6 y 43 ml (0,34 mol) de eterato de trifluoruro de boro en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se calienta la solución hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. El resultante se lava dos veces respectivamente con 500 ml de solución de NaHCO_{3} saturada y se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Tras cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:2) se obtiene 5,5 g (44%) de producto \alpha puro como aceite incoloro así como 2,3 g (19%) de una fracción mixta \alpha,\beta como aceite amarillento.

R_{f}= 0,24 (PE/EtOAc = 1:2 en relación volumen/volumen). R_{f} = 0,52 (EtOAc/HOAC = 30:1 en relación volumen/volumen).

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 6,28 (S_{b}, 1H, NH), 5,30-5,14 (m, 4H, H-1', H-2'. H-3' & H-4'); 4,37-4,06 (m, 3H, H-5' & H-6'a/b); 3,65 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,57-3,39 (m, 2H, CH_{2}N Cya), 2,85-2,71 (m, 2H, SCH_{2}, Cya), 2,63 (t, 2H, J_{vic} = 7,08 Hz, CH_{2}CO, Suc), 2,45 (t, 2H, J_{vic} = 7,09 Hz, CH_{2}CON Suc), 0,08, 20,7, 20,5 (3 x s, 12H, CH_{3}, Ac).

Ejemplo 16 N-[2-S-(\alpha-D-manopiranosil)-tioetil]succinimida 24

A 7,9 g (15,2 mmol) del glicósido 23 en 100 ml de metanol analíticamente puro se añade en argon y enfriamiento con hielo 1,5 ml de una solución 1 M de etanolato de sodio en metanol, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se neutraliza con Amberlyst 15. El intercambiador de iones se separa por filtración, se lava con metanol y se separa el disolvente a presión reducida. Se separan los restos de metanol mediante co-destilación con tolueno. Se obtiene 4,8 g (97%) como aceite amarillento, que aún presenta pequeñas impurezas. El producto bruto se usa sin más purificación en la siguiente etapa. R_{f} = (tolueno:EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen).

Ejemplo 17 N-[2-S-(4',6'-O-benciliden-\alpha-D-manopiranosil)-tioetil]-succinimida 25

En 75 ml de metanol se adicionan a 5,5 g (10,55 mmol) del tioglicósido 23 a temperatura ambiente 100 mg (1,8 mmol) de NaOMe. Tras 2 horas el control por cromatografía en capa fina muestra conversión incompleta, por tanto se añaden otros 100 mg de NaOMe. Tras otras 1,5 horas se neutraliza con intercambiador de iones Amberlyst 15. Se separa por filtración el intercambiador de iones y se elimina el disolvente a presión reducida. Al producto bruto en 50 ml de DMF absoluta se adiciona 3,1 ml (20 mmol) de benzaldehídimetilacetal así como 112 mg (1 mmol) de ácido p-toluenosulfónico y se agita 2 horas a 50ºC y 50-70 mbar. El resultante se neutraliza con 10 ml de trietilamina y se elimina el disolvente a alto vacío. El residuo se recoge en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae dos veces con 75 ml de NaHCO_{3}. Se separan las fases orgánicas, se secan sobre MgSO_{4} y se separa el disolvente a presión reducida. Mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo se obtiene 3,33 g (77%) de un aceite incoloro.

R_{f}= 0,44 (EtOAc/HOAC = 30:1 en relación volumen/volumen)

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): d[ppm] = 7,43-7,41 (m, 2H, Ph); 7,33-7,29 (m, 3H, Ph); 5,48 (s, 1H, PhCH); 5,32 (s, 1H, H-1'); 4,19-3,43 (m, 8H, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6a/b, NCH_{2}, Cya), 2,80-2,64 (m, 2H, SCH_{2}, Cya); 2,58 (s, 4H, COCH_{2} Suc).

Ejemplo 18 N-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-4',6'-O-benciliden-\alpha-D-manopiranosil)-tioetil]-succinimida 26

Se adicionan a 330 mg (0,81 mmol) de compuesto 25 en 20 ml de metanol 227 mg (0,91 mmol) de óxido de dibutilestaño. La suspensión se calienta durante 2,5 horas a reflujo, se libera del disolvente a presión reducida y se seca el resido a alto vacío. Al estaño acetal se adiciona en 20 ml de tolueno absoluto 0,12 ml (1,4 mmol) de bromuro de alilo así como 517 mg (1,4 mmol) de TBAI y se agita durante 6 horas a 40ºC. Los controles por cromatografía en capa fina muestra bajas conversiones. Por tanto la reacción se continúa a 80ºC. Después de 7 horas se elimina el disolvente a presión reducida y se aísla el producto mediante cromatografía en dos etapas en gel de sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato de etilo. Se obtienen 300 mg de un aceite de color tostado que contiene aún residuos de estaño según el espectro de RMN.

R_{f} = 0,56 (tolueno/EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen)

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,48-7,43 (m, 2H, Ph); 7,36-7,31 (m, 3H, Ph), 5,96-5,77 (m, 1H, CH_{2}=CH), 5,55 (s, 1H, PhCH), 5,40 (s, 1H, H-1'); 5,26 (dd, 1H, J_{gem, trans} = 17,09 Hz, J_{vic} = 1,46 Hz, CH_{2}CH); 5,16 (dd, 1H, J_{gem,cis} = 10,26 Hz, J_{vic} = 0,98 Hz, CH_{2}CH); 4,31-4,01 (m, 5H, H-2', H-6a/b', =CH-CH_{2}), 3,88-3,60 (m, 3H, H-4', NCH_{2} Cya), 3,29-3,20 (m, 2H, H-3', H-5'), 2,85-2,76 (m, 2H, SCH_{2} Cya), 2,69 (s, 4H, COCH_{2}, Suc).

Se agitan en 10 ml de piridina analíticamente pura 300 mg (0,67 mmol) de compuesto 25 con 2 ml de anhídrido acético así como una pizca durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1). Se obtiene 191 mg (48% en dos etapas) de un aceite amarillo. R_{f} = 0,63 (tolueno/EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen).

RMN ^{1}H-200 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,47-7,42 (m, 2H, Ph); 7,37-7,32 (m, 3H, Ph), 5,96-5,70 (m, 1H, CH_{2}=CH), 5,66 (s, 1H, PhCH), 5,33-5,08 (m, 3H, CH_{2}=CH, H-2'); 5,25 (s, 1H, H-1'); 4,44-4,0 (m, 5H, H-4', H-6a/b', =CH-CH_{2}), 3,85-3,45 (m, 4H, H-3', H-5', NCH_{2} Cya), 2,87-2,72 (m, 2H, SCH_{2}, Cya), 2,65 (s, 4H, COCH_{2} Suc); 2,12 (s, 3H, CH_{3} Ac).

Ejemplo 19 N-[2-S-(2'-O-acetil-3'-O-alil-6'-O-terc-butildifenilsilil-4'-O-(1''-(R/S)-etoxietil)-\alpha-D-manopiranosil)-tioetil-succinimida 27

Se agregan a 180 mg (0,37 mmol) de compuesto 26 en 10 ml de acetonitrilo absoluto 0,12 ml de una solución al 48% de HBF_{4} en agua y se agita la solución de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. El control por cromatografía en capa fina muestra conversión completa y al resultante se adiciona 10 ml de solución de NaHCO_{3} saturada y se extrae dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto y se adiciona 0,19 ml (0,72 mmol) de terc-butildifenilclorosilano así como 100 mg (1,5 mmol) de imidazol. Tras 16 horas se diluye la solución con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae con solución de HCl 0,5 N. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtiene mediante cromatografía en gel de sílice con mezclas de éter de petróleo/acetato de etilo 69 mg (30%) del producto como aceite incoloro. R_{f} = 0,21 (tolueno/EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,69-7,65 (m, 4H, PhSi); 7,41-7,33 (m, 6H, PhSi), 5,89-5,80 (m, 1H, CH_{2}=CH), 5,32 (d, 1H, J_{1,2} = 1,17 Hz, H-2'); 5,29 (s, 1H, H-1'); 5,26 (dd, 1H, J_{gem, trans} = 16,88 Hz, J_{gem} = 12,32 Hz, J_{vic} = 5,58 Hz, =CH-CH_{2}); 4,00-3,88 (m, 5H, H-3', H-4' & H-6'a/b), 3,78-3,71 (m, 1H, H-5'), 3,64-3,58 (m, 2H, CH_{2}N Cya), 2,82-2,68 (m, 2H, SCH_{2} Cya), 2,66 (s, 4H, CH_{2}CO Suc), 2,08 (s, 3H, CH_{3}Ac); 1,03 (s, 9H, CH_{3} tBuSi).

Se hacen reaccionar en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} 69 mg (0,11 mmol) de la succinimida con 0,1 ml (1,1 mmol) de éter etilvinílico así como 27 mg (0,11 mmol) de toluen-4-sulfonato de piridinio. Tras 4 horas la conversión alcanza según el cromatograma en capa fina sólo aproximadamente el 70%, de modo que se añade otros 0,1 ml de éter etilvinílico y 27 mg de toquen-4-sulfonato de piridinio y se alarga el tiempo de reacción hasta 16 horas. Se diluye el resultante con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrae con solución de NaHCO_{3} saturada. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtiene mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) 42 mg (56%) de un aceite incoloro. Además precipitan otras fracciones que contienen educto no reaccionado. R_{f}= 0,44 (tolueno(EtOH = 4:1 en relación volumen/volumen) = + 96,1 (c1, CHCl_{3}).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,70-7,63 (m, 4H, PhSi); 7,38-7,31 (m, 6H, PhSi), 5,88-5,76 (m, 1H, CH_{2}=CH), 5,32-5,26 (m, 2H, H-1' & H-2'); 5,24, 5,18 (dm, 1H, J_{vic,trans} = 16,88 Hz, CH_{2}CH); 5,15, 5,12 (dm, 1H, J_{vic,cis}= 10,57 Hz, CH_{2}=CH); 4,90-4,87 (m, 1H, CHCH_{3} EE); 4,10-3,42 (m, 10,5 H, H-3', H-4', H-5', H-6'a/b, =CH-CH_{2}, CH_{3}CH_{2}O EE & CH_{2}N Cya); 3,32-3,16 (m, 0,5H, H-5'); 2,74-2,70 (m, 2H, SCH_{2} Cya); 2,67, 2,65 (2 x s, 4H, CH_{2}CO Suc), 2,10, 2,09 (2 x s, 3H, CH_{3}Ac); 1,24-1,20 (m, 3H, CHCH_{3} EE); 1,15 (t, 1,5H, J_{gem} = 7,05 Hz, CH_{3}CH_{2}O EE); 1,04, 1,02 (2 x s, 9H, CH_{3}, tBuSi).

La saponificación del éster tiene lugar como en las prescripciones generales descritas en la glucosa para la síntesis en vehículos poliméricos.

Prescripción general para acoplamiento del tioglicósido sobre el vehículo polimérico funcionarizado con amino

Se agita una solución de 14,6 mmol de un tioglicósido en un reactor de fase sólida con 15,4 g (19,8 mmol, 1,28 mmol/g) de aminometilpoliestireno, 3,7 ml (14,6 mmol) de diisopropilcarbodiimida y 3,86 g (14,6 mmol) de N-hidroxibenzotriazol durante la noche. A continuación se succiona y se lava diez veces con DMF y diclorometano, 50 ml cada uno. El polímero cargado se seca a presión reducida y se determina la carga con matriz de hidrato de carbono por análisis elemental. La carga alcanza por lo general de 50-80% de la carga posible máxima.

Prescripción general para la escisión del derivado glicósido del vehículo polimérico

a) analíticamente: se agita una suspensión de 80 mg (0,056 mmol) de derivado unido a polímero en 1,5 ml de diclorometano absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE, cubierta plástica) con 0,3 ml de una solución al 3,5 por ciento de bromo en diclorometano absoluto y 0,08 ml (0, mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina o la cantidad correspondiente de 2,6-di-terc-butilpiridina unida a polímero a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se añade 0,2 ml de ciclohexeno, 0,2 ml de alcohol absoluto que se va a glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de tetraetilamonio. Después de 2,5 horas se separa por filtración y se lava cinco veces con 1 ml de diclorometano. Los filtrados reunidos se liberan del disolvente a presión reducida. Se recoge el producto bruto obtenido en un poco de diclorometano sobre un cartucho de gel de sílice. Se eluye en primer lugar con 30 ml de éter de petróleo. Esta fracción se deshecha. Se obtiene el producto mediante elución con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1). Sigue una caracterización mediante analítica por HPLC y EM.

b) preparativo: se agita una suspensión de 400 mg (0,312 mmol) de derivado de galactosa unido a polímero en 3 ml de diclorometano absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE, cubierta plástica) con 1,2 ml de una solución al 3,5 por ciento de bromo en diclorometano absoluto y 0,32 ml (0, mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina a temperatura ambiente. Tras 15 minutos se separa por filtración y se lava cinco veces con 3 ml de diclorometano cada vez. Se adiciona al filtrado 0,5 ml de ciclohexeno, 0,5 ml del alcohol absoluto que se va a glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de tetraetilamonio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.

Prescripción general para la alquilación del glicósido en el vehículo polimérico con terc-butilato de potasio

Se añade a una suspensión de 100 mg (0,078) mmol de polímero cargado en 1,5 ml de DMF absoluto una solución de 87 mg (0,78 mmol) de terc-butilato de potasio en DMF absoluto. Se agita la mezcla durante 15 minutos. Se filtra y se deshecha el filtrado. A continuación se incorpora 0,78 mmol del agente de alquilación correspondiente en 1,5 ml de DMF absoluto y se agita durante 4 horas. La solución se separa de la resina y se lava cinco veces con 2 ml cada una de DMF, tolueno o diclorometano, 2 ml cada uno.

Prescripción general para la alquilación de la galactosida en el vehículo polimérico con base terc-butil-P^{4} (base de Schewesinger)

Se añade a una suspensión de 80 mg (0,056) mmol de polímero cargado en 1,5 ml de DMF absoluto una solución de 0,22 ml (0,22 mmol) de base terc-butil-P^{4} en DMF absoluto. La mezcla se agita durante 10 minutos. A continuación se incorporan 0,56 mmol del agente de alquilación correspondiente y se deja agitar de 2 a 4 horas. La solución se succiona de la resina y se lava cinco veces con DMF, tolueno y diclorometano, 2 ml cada uno.

Prescripción general para la escisión del grupo protector de tipo acetato en el vehículo polimérico

Se añade a una suspensión de 0,0050 mmol de polímero cargado en 2 ml de dioxano/metanol 0,3 ml de una solución de metanolato de sodio al 30%. Se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se succiona la solución de la resina y se lava en primer lugar con metanol/dioxano cinco veces y luego cinco veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.

Prescripción general para la escisión del grupo protector de tipo terc-butildifenilsililo en el vehículo polimérico

Se añade a una suspensión de 0,056 mmol de polímero cargado en 1,5 ml de THF 0,56 ml (0,56 mmol, 1M) de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La mezcla se agita durante 4 horas. La solución se succiona de la resina y se lava cinco veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.

Prescripción general para la escisión del grupo protector de tipo éter etoxetilílico en el vehículo polimérico

Se añade a una suspensión de 0,050 mmol de polímero cargado en 1,5 ml de dioxano/metanol ácido para-toluenosulfónico y se agita la mezcla a 40ºC durante 4 horas. Se succiona la solución de la resina y se lava con solución de HCl 0,5 N y a continuación se lava cinco veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.

El grupo protector de tipo isopropilo se puede escindir en condiciones análogas. A este respecto se pueden modificar los tiempos de reacción o las temperaturas.

Prescripción general para la escisión del grupo protector de tipo éter alílico en el vehículo polimérico

Se añade a una suspensión de 0,060 mmol de polímero cargado en 1,5 ml de THF a 70ºC una solución de 198 mg de bicloruro de circonio y 0,63 ml de BuLi (1,7 M) en THF. La mezcla se agita tras finalizar la adición durante 4 horas a temperatura ambiente. Se succiona la solución de la resina y se lava con solución de HCl 0,5 N y a continuación se lava cinco veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.

Ejemplo 20 2-O-metil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con yoduro de metilo. Tras la filtración en gel de sílice se obtiene 10 mg de un aceite incoloro. El producto se purifica mediante HPLC preparativa y se identifican fracciones individuales mediante análisis por espectroscopía de masas así como espectros RMN.

R_{f} = 0,45, 0,34 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 495,2 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 295,2), 486,2 (26%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 496,2).

Ejemplo 21 2-O-bencil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con bromuro de bencilo y el hidrato de carbono se escinde de la resina. Tras la filtración en gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite incoloro. Se purifica el producto mediante HPLC preparativa y se identifican fracciones individuales mediante análisis por espectroscopía de masas así como espectros de RMN.

R_{f} = 0,53, 0,47 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen)

C_{33}H_{44}O_{6}Si (564,8)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 571,1 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 571,3), 572,1 (35%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 572,3).

Ejemplo 22 2-O-propil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con yoduro de n-propilo y el hidrato de carbono se escinde de la resina. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 18 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,49, 0,46 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen)

C_{29}H_{44}O_{6}Si (516,8)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 523,3 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 523,2), 524,2 (33%, [M+Li]^{+}, calculado: 524,2).

Ejemplo 23 2-O-(2'-naftil)-metil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con bromuro de (2-naftil)-metileno y el hidrato de carbono se escinde de la resina. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 22 mg un aceite débilmente amarillento. El producto deseado se podría determinar por espectroscopía de masas.

Ejemplo 24 2-O-isopropil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glicopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con bromuro de 2-propilo y se escinde el hidrato de carbono. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 17 mg. Se puede determinar por espectrometría de masas.

HPLC (gradiente 54(80); R_{t} (min) =3,61 (15,3%, DTBpy); 14,2 (11,0%, 2-OH); 15,7 (19,2%).

Ejemplo 25 2-O-(4'-cianobencil)-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glicopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con bromuro de o-cianobencilo y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 22 mg de un aceite débilmente amarillo. R_{f} = 0,52, 0,47 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen).

C_{39}N_{43}NO_{6}Si (577,8)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 241,1 (69%; 596,3 (38%, [M+Li]^{+}, calculado: 596,4); 597,3 (22%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 597,4); 746,4 (66%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 747,4); 748,4 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+},
calculado: 748,4); 749,4 (57%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 749,4).

Ejemplo 26 2-O-heptil-6-O-terc-butildifenilsilil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glicopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con 1-yodoheptano y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 25 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,65, 0,49 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen).

C_{39}N_{43}NO_{6}Si (577,79)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 241,1 (100%); 579,4 (74%, [M+Li]^{+}, calculado: 579,4); 580,4 (31%, [M+Li]^{+},
^{13}C, calculado: 580,4); 729,4 (72%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, calculado: 729,4); 730,4 (38%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 730,4); 731,4 (79%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, calculado: 731,4); 732,4 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+H]^{+}, ^{13}C, calculado: 723,4).

Ejemplo 27 2-O-(2'-metoxi-5'-nitrobencil)-6-O-terc-butildifenilsilil-3-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con bromuro de 2-metoxi-5-nitrobencilo y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Tras filtración en gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite débilmente amarillento.

R_{f} = 0,48, 0,43 (PE/EtOAc = 4:1 en relación volumen/volumen).

C_{33}N_{45}NO_{9}Si (627,8).

Ejemplo 28 2-O-metil-6-O-bencil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción de trabajo general para una alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquilo con bromuro de bencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 24 mg de un aceite incoloro. Para una caracterización segura del producto así como un reparto de ambos anómeros se purificó el producto mediante HPLC preparativa (gradiente 90/10).

C_{18}H_{28}O (340,4).

R_{f}= 0,63, 0,54 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen)

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,32-7,31 (m, 5H, Ph); 4,83 (d, 1H, J_{1,2} = 3,81 Hz, H-1); 4,60 (d, 1H, J_{gem} = 12,32 Hz, CH_{2}Ph); 4,55 (d, 1H, J_{gem} = 12,03, CH_{2}Ph); 4,20 (dd, 0,3 H, J_{1,2} = 3,23 Hz, J_{3,2} = 12,03 Hz, H-2); 4,12 (dd, 0,7 H, J_{1,2} = 2,94 Hz, J_{3,2} = 11,45 Hz, H-2), 4,00 (dd, 0,3H, J_{vic} = 11,89 Hz, J_{gem} = 6,61 Hz, OCH_{2}Pr), 3,92 (dd, 0,7H, J_{vic} = 11,44 Hz, J_{gem} = 7,34 Hz, OCH_{2}Pr); 3,83-3,82 (m, 1,6H, H-6a/b); 3,81-3,39 (m, 8,4 Hz, H-3, H-4, H-6b); 3,47, 3,41 (2 x s, 6H, OCH_{3}); 3,23-3,21 (m, 1H, H-5); 1,91 (S_{b}, 1H, OH); 1,61-1,54 (m, 2H, OCH_{2}H_{2} Pr); 0,91 (t, 3H, J_{gem} = 7,34 Hz, CH_{3}Pr).

Ejemplo 29 2-O-metil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de bencilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 20 mg de un aceite incolo-
ro.

R_{f} = 0,46 0,34 0,1 (OH) (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{18}H_{28}O_{6} (340,4)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 233,1 (Gly+, calculado: 233,1); 347,0 ([M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 347,2); 497,2 ([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+H]^{+}, calculado: 497,2); 499,2 ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 497,2).

Ejemplo 30 2-O-metil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 27 mg de un aceite incolo-
ro.

R_{f} = 0,53 0,42 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{18}H_{36}O_{6} (348,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 255,2 (22% [M+Li]^{+}, calculado: 355,2); 369,2 (88%); 505,2 (100% ([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 505,2); 507,2 ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 507,2).

Ejemplo 31 2-O-metil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 21 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,69, 0,63 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 533,2 (100% ([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 533,2); 534,2 (28%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 534,2); 535,2 (99%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 535,2); 536,2 (26%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+} ^{13}C, calculado: 536,2).

Ejemplo 32 2-O-metil-6-O-(2'-metoxi-5'-nitrobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de etilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de metilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 2-metoxi-5-nitrobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 10 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,35, 0,27 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{18}H_{36}O_{6} (429,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 384,1 (3%, Gly^{+}, calculado: 384,1 (22%); 436,1 (22% [M+Li]^{+}, calculado: 436,2), 586,1 (97%, ([M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 586,2); 587,1 (36%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 387,2); 588,1 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 588,2); 589,1 (34%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 589,2).

Ejemplo 33 2-O-bencil-6-O-isopropil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con 2-bromopropano. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 9 mg de un aceite débilmente amarillento.

R_{f} = 0,62 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{32}O_{6} (368,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 301,1 (83%); 372,2 (19%); 525,2 (17%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 525,2); 527,1 (15%; [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 527,2); 573,2); 573,2 (13%); 575,2 (17%); 667,3 (21%); 669,3 (19%).

Ejemplo 34 2-O-bencil-6-O-(4'-cianobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de etilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 25 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,65, 0,55 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{26}H_{33}NO_{6} (455,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 410,2 (5%, Gly^{+}, calculado: 410,2); 462,2 (34% [M+Li]^{+}, calculado: 462,2), 587,2 (13%, ^{79}Br); 589,2 (13%, ^{81}Br); 612,2 (97%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 612,2); 613,2 (43%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 613,2); 614,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 614,2); 615,2 (32%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 615,2); 654,2 (11%, ^{79}Br); 656,2 (13%, ^{81}Br).

Ejemplo 35 2-O-bencil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtienen 32 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,82, 0,76 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{24}H_{40}O_{6} (424,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 431,3 (14%, [M+Li]^{+}, calculado 431,2); 581,2 (100%) [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 581,3); 582,2 (40%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 582,3); 583,2; (100%, [M+C_{4}H_{5} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 583,3); 584,2 (30%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 587,3).

Ejemplo 36 2-O-bencil-6-O-ciclohexilmetil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de ciclohexilmetilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,85, 0,61 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{26}H_{42}O_{6} (450,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 301,1 (59%); 443,3 (47%); 457,3 (34%, [M+Li]^{+}, calculado: 457,3), 517,2 (22%, ^{79}Br); 519,2 (22%, ^{81}Br); 607,2 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 607,3); 608,2 (42%; [M+C_{4}H_{8}
^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 608,3); 609,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 609,3); 610,2 (34%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 610,3); 669,4 (22%).

Ejemplo 37 2-O-propil-6-O-(4'-cianobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 17 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,63, 0,53 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{25}H_{31}NO_{6} (393,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 382,0 (9%, ^{79}Br); 384,0 (9%, ^{81}Br); 400,2 (28%, [M+Li]^{+}, calculado: 400,2), 414,2 (11%); 442,2 (11%); 477,2 (9%, ^{79}Br); 479,2 (9%, ^{81}Br); 515,2 (9%); 550,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 550,2); 551,2 (36%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 551,2); 552,2 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 552,2); 553,2 (28%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 553,2).

Ejemplo 38 2-O-propil-6-O-bencil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 18 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,73, 0,64 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{22}H_{36}O_{6} (396,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 229,1 (94%); 389,2 (66%); 403,2 (43%, [M+Li]^{+}, calculado: 403,3); 445,2 (19%); 505,2 (27%, ^{79}Br); 507,2 (27%, ^{81}Br); 553,2 (82%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 553,3); 554,2 (33%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 554,3); 555,2 (85%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 555,3); 556,2 (26%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 556,3).

Ejemplo 39 2-O-propil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de bencilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 149 mg de un aceite incoloro. El producto contiene aún grandes cantidades en alcohol bencílico.

R_{f} = 0,46, 0,40 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{32}O_{6} (368,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 261,2 (8%, Gly^{+}, calculado: 261,2); 375,2 (25%, [M+Li]^{+}, calculado: 375,2), 525,2 (15%), [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 525,2); 526,2 (5%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 526,2); 527,2 (15%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 527,2); 528,2 (4%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 528,2).

Ejemplo 40 2-O-propil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de n-propilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 24 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,58, 0,51 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 383,3 (35%, [M+Li]^{+}, calculado: 383,3), 397,3 (100%), 439,3 (28%); 453,4 (48%).

Ejemplo 41 2-O-pentil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de etilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de pentilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 20 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,87, 0,80 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{23}H_{46}O_{6} (418,3)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 425,3 (76%, [M+Li]^{+}, calculado: 452,3), 426,3 (19%), [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 426,3); 575,3 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 575,3); 576,3 (38%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 576,3); 577,3 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 577,3); 578,3 (28%, ([M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 578,3).

Ejemplo 42 2-O-pentil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de pentilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 18 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,67, 0,64 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{18}H_{36}O_{6} (348,3)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 341,1 (100%); 355,1 (62%, [M+Li]^{+}, calculado: 355,2), 505,2 (83%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 505,2); 506,2 (28%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 506,2); 507,2 (80%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 507,2); 508,2 (19%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 508,2).

Ejemplo 43 2-O-heptil-6-O-ciclohexilmetil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de bencilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de ciclohexilmetileno. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 136 mg de un aceite incoloro. El producto contiene aún grandes cantidades en alcohol bencílico.

R_{f} = 0,77, 0,67 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{30}H_{50}O_{6} (506,7)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 285,2 (65%); 309,2 (100%); 392,2 (45%); 399,3 (39%, Gly^{+}, calculado: 399,3); 451,3 (48%); 513,3 (22%, [M+Li]^{+}, calculado: 513,3); 663,3 (24%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 663,3); 665,3 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 665,3).

Ejemplo 44 2-O-heptil-6-O-bencil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 32 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,86, 0,77 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{24}H_{40}O_{6} (424,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 341,2 (7%, [6-OH+Li]^{+}, calculado: 341,1); 431,3 (13%, [M+Li]^{+}, calculado: 413,3); 459,2 (15%, ^{79}Br); 461,3 (14%, ^{81}Br); 491,2 (16%, [6-OH-C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 491,3); 493,2 (15%, [6-OH-C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 493,3); 581,2 (95%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 581,3); 582,3 (38%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 582,3); 583,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 583,3); 584,2 (31%, [M-C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 584,3); 589,2 (68%, ^{79}Br); 590,2 (25%, ^{79}Br, ^{13}C), 591,2 (64%, ^{81}Br), 592,2 (19%, ^{81}Br, ^{13}C).

Ejemplo 45 2-O-heptil-6-O-(4'-cianobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 4-cianobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 21 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,76, 0,74 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{27}H_{43}NO_{6} (477,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 408,2 (10%, Gly^{+}, calculado: 408,2); 470,3 (20%), 484,3 (21%, [M+Li]^{+}, calculado: 484,3); 582,4 (22%), 617,3 (24% ^{81}Br); 634,2 (85%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 634,3); 635,2 (38%, [M-C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 635,3); 636,2 (92%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 636,3); 637,2 (31%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 637,3).

Ejemplo 46 2-O-heptil-6-O-isopropil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de n-propilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 13 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,80, 0,72 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{40}O_{6} (376,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 383,3 (66%, [M+Li]^{+}, calculado: 383,3); 397,3 (76%); 533,3 (19%; [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 533,3); 535,3 (16%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 535,3); 611,2 (40%).

Ejemplo 47 2-O-heptil-6-O-(4'-bromobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de heptilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 4-bromobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 16 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,84, 0,73 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{24}H_{39}BrO_{6} (503,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 453,4 (100%); 509,2 (41%, [M+Li]^{+}, ^{79}Br, calculado: 509,3); 511,2 (37%, [M+Li]^{+}, ^{81}Br, calculado: 511,3); 523,2 (84%; 79Br); 525,2 (83%, ^{81}Br); 659,0 (34%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{79}Br, calculado: 659,3); 661,0 (59%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{81}Br, calculado: 661,3); 663,0 (31%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{81}Br, calculado: 663,3).

Ejemplo 48 2-O-etil-6-O-bencil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de bencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 22 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,82, 0,77 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{19}H_{30}O_{6} (354,4)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 271,2 (7%, [6-OH+Li]^{+}, calculado 271,2); 361,3 (15%, [M+Li]^{+}, calculado: 361,2); 421,2 (11%, [6-OH+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 421,2); 423,2 (9%, [6-OH+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 423,2); 449,3 (38%); 451,3 (41%); 511,3 (96%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 511,2); 512,3 (36%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 512,2); 513,3 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 513,2); 514,3 (26%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 514,2).

Ejemplo 49 2-O-etil-6-O-(2'-metoxi-5'-nitrobencil)-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con bromuro de 2-metoxi-5-nitrobencilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 15 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,43 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{20}H_{31}NO_{9} (429,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 436,2 (9%, [M+Li]^{+}, calculado: 436,2); 586,1 (95%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 586,2); 587,1 (35%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 587,2); 588,1 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 588,2); 588,1 (28%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 589,2).

Ejemplo 50 2-O-etil-6-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de bencilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con yoduro de etilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 116 mg de un aceite incoloro. El producto contiene aún grandes cantidades de alcohol bencílico.

R_{f} = 0,61, 0,54 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{25}H_{42}O_{6} (438,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 445,3 (29%, [M+Li]^{+}, calculado: 445,3); 595,3 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+},
calculado: 595,3); 596,3 (40%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 596,3); 597,3 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 597,3); 598,3 (31%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 595,3).

Ejemplo 51 2-O-etil-(2'-cianobencil)-3-O-heptil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de etilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de 2-cianobencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de heptilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 26 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,78, 0,70 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{26}H_{41}NO_{6} (463,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 418,2 (12%, Gly^{+}, calculado: 418,3); 470,3 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 470,3); 471,3 (32%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado 471,3); 568,4 (78%), 603,3 (15%, ^{79}Br); 605,3 (15%, ^{79}Br); 620,2 (57%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 620,3); 621,2 (25%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C calculado: 621,3); 622,2 (55%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 622,3); 623,2 (19%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 623,3).

Ejemplo 52 2-O-(2'-cianobencil)-3-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de isopropilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripción general de trabajo para una alquilación con bromuro de 2-cianobencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Tras escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 21 mg de un aceite incoloro.

R_{f} = 0,52, 0,47 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{21}H_{31}NO_{6} (393,5)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 334,1 (8%, Gly^{+}, calculado: 334,2); 386,2 (12%); 400,2 (27%, [M+Li]^{+}, calculado: 400,2); 414,2 (12%); 449,2 (10%, ^{79}Br); 451,2 (10%, ^{81}Br); 550,2 (98%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, calculado: 550,2); 551,2 (36%, [M+C_{4}H_{8} ^{79}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 551,2); 552,2 (100%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, calculado: 552,3); 553,2 (28%, [M+C_{4}H_{8} ^{81}BrO+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 553,2).

Ejemplo 53 2,4-di-O-bencil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se transforman 166 mg (0,1 mmol) del polímero en el derivado de forma análoga a los experimentos anteriormente descritos. Para la escisión del grupo protector de tipo 1-etoxietilo se suspende la matriz de hidrato de carbono en una mezcla de 4 ml de dioxano, 0,4 ml de alcohol (metanol, propanol, octanol o alcohol bencílico) y una pizca de toluen-4-sulfonato de piridinio. A continuación se cierra la boquilla con una cubierta plástica y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación de esto se lava la resina cinco veces con 3 ml cada una de dioxano analíticamente puro así como dos veces con 3 ml de DMF.

Tras la escisión del grupo protector de tipo 1-etoxietilo se alquila la posición 4 con bromuro de bencilo y se escinde el hidrato de carbono de la resina. Se obtiene 12-16 mg de un aceite incoloro. Debido a que todos los productos brutos contienen según CD (calorimetría diferencial), HPLC y EM idénticos componentes, se reúnen y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (12:1).

C_{25}H_{34}O_{6} (430,6)

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 437,1 (100%, [M+Li]^{+}, calculado: 437,2); 438,1 (28%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 438,2); 513,3 (28%, [C_{31}H_{28}O_{6}+Li]^{+}, 6-OBn, calculado: 506,3).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,50-7,25 (m, 10H, Ph); 4,86 (d, 1H, J_{gem} = 10,86 Hz, CH_{2}Ph); 4,77 (d, 1H, J_{gem} = 12,32 Hz, CH_{2}Ph), 4,60 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz, CH_{2}Ph), 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 10,86 Hz, CH_{2}Ph), 4,52 (d, 1H, J_{2,1} = 3,81 Hz, H-1); 3,87-3,24 (m, 8H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b, OCH_{2} Pr); 3,32, 3,30 (2 x 6H, OCH_{3}); 1,66-1,61 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr); 0,92 (t, J_{gem} = 7,48 Hz, CH_{3}Pr).

Derivado 6-bencilo

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,51-7,26 (m, 15H, Ph); 4,86 (d, 1H, J_{gem} = 11,15 Hz, CH_{2}Ph); 4,80 (d, 1H, J_{gem} = 10,57 Hz, CH_{2}Ph), 4,67 (d, 1H, J_{gem} = 11,15 Hz, CH_{2}Ph), 4,51-4,54 (m, 2H, CH_{2}Ph), 4,50 (d, 1H, J_{gem} = 10,57 Hz, CH_{2}Ph), 4,25-4,18 (m, 3H, H-1 & OCH_{2}Pr); 3,80-3,29 (m, 6H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b); 3,54 (s, 3H, OCH_{3}); 1,68-1,60 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr); 0,91-0,862 (m, 3H, CH_{3}Pr).

Ejemplo 54 2-O-bencil-4-O-(2'-bromo-1'-etoxi)-etil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se transforman 166 mg (0,1 mmol) del polímero en el derivado de forma análoga a los experimentos anteriormente descritos. Se investiga la escisión del grupo protector de tipo 1-etoxietilo mediante un tratamiento de la resina con distintas combinaciones de disolventes y ácido cítrico 1M (4 ml de DMF + 0,4 ml de ácido cítrico 1M; 4 ml de DMF + 0,4 ml de ácido cítrico 1M + 4 horas de ultrasonidos; 4 ml de DMF + 0,04 ml de ácido cítrico 1M; 4 ml de dioxano + 0,04 ml de ácido cítrico 1M; 4 ml de CH_{2}Cl_{2} + 1 ml de acetona + 0,1 ml de ácido cítrico 1M). A continuación se somete la resina a una bencilación y se escinde el hidrato de carbono del soporte polimérico. Se obtiene 13-17 mg de un aceite incoloro. Ya que todos los productos brutos contienen según CD, HPLC y EM idénticos componentes, se reúnen y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (8:1).

C_{22}H_{35}BrO_{7} (491,4).

FBA-EM (NBA-pos, LiCl) del producto bruto: (m/z) = 497,4 (100%, [M+Li]^{+}, ^{79}Br, calculado: 497,2); 498,4 (31%, [M+Li]^{+} ^{79}Br, ^{13}C, calculado: 498,2); 499,4 (98%, [M+Li]^{+} ^{81}Br, calculado; 499,2); 500,4 (22%, [M+Li]^{+}, ^{81}Br, ^{13}C, calculado: 500,2); 573,2 (28%, [C_{28}H_{39}^{79}BrO_{7}Li]^{+}, 6-Obn, calculado: 573,3); 573,3); 575,2 (31%, [C_{28}H_{39} ^{81}BrO_{7}+Li]^{+}
6-Obn, calculado: 575,3).

1. Diastereómero

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,33-7,25 (m, 5H, Ph); 4,87-4,84 (m, 1H, CHCH_{2} EEBr), 4,72 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph); 4,64 (d, 1H, J_{2,1} = 3,82 Hz, H-1), 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph), 3,90-3,85 (m, 1H, OCH_{2}), 3,75-3,54 (m, 6H, H-2, H-6a/b, OCH_{2}), 3,52 (s, 3H, OCH_{3}); 3,48-3,31 (m, 5H, H-3, H-4, H-5 & CH_{2}Br EEBr); 3,36 (s, 3H, OCH_{3}); 1,63-1,57 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr); 1,25-1,18 (m, 3H, OCH_{2}CH_{2} EEBr & ); 0,89 (t, J_{gem} = 7,49 Hz, CH_{3}Pr).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,34-7,26 (m, 5H, Ph); 4,97-4,95 (m, 1H, CHCH_{2} EEBr); 4,72 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph); 4,66 (d, 1H, J_{2,1} = 3,52 Hz, H-1); 4,56 (d, 1H, J_{gem} = 12,03 Hz, OCH_{2}Ph), 3,93-3,87 (m, 1H, OCH_{2}); 3,70-3,57 (m, 6H, H-2, H-6a/b, OCH_{2}); 3,54-3,30 (m, 5H, H-3, H-4, H-5 & CH_{2}Br EEBr); 3,49 (s, 5H, OCH_{3}); 3,36 (s, 3H, OCH_{3}); 1,64-1,59 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr); 1,23-1,19 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} EEBr &); 0,89 (t, J_{gem} = 6,75 Hz, CH_{3}Pr). HPLC (gradiente 90/10): durante la cromatografía se puede separar el derivado bencilado en la posición 6, 2,6-di-O-bencil-4-O-(2'-bromo-1'-etoxi)-etil-3-O-propil-D-glucopiranósido de metilo, el cual ya se observó en el espectro de masas FAB.

C_{28}H_{39}BrO_{7} (567,51)

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,33-7,25 (m, 10H, Ph); 4,96-4,49 (m, 6H, H-1, OCH_{2}Ph & CHCH_{2}Br EEBr), 3,92-3,10 (m, 12H, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6a/b, OCH_{2} & CH_{2}Br EEBr), 3,36, 3,33 (s, 3H, OCH_{3}), 1,64-1,54 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Pr); 1,25-1,19 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3} EEBr & ); 0,89 (t, J_{gem} = 7,49 Hz, CH_{3}Pr).

Ejemplo 55 2-O-bencil-4-O-terc-butiloxicarbonilmetil-6-O-metil-3-O-propil-\alpha/\beta-D-glucopiranósido de metilo

Se hacen reaccionar 166 mg (0,1 mmol) del polímero según la prescripión de trabajo general para una alquilación con bromuro de bencilo. A continuación se separa el grupo TBDPS y luego se alquila con yoduro de metilo. Luego se escinde el grupo protector de tipo 1-etoxietilo se hace reaccionar con éster terc-butílico del ácido bromoacético. Tras la escisión del hidrato de carbono de la resina y filtración en gel de sílice se obtiene 23 mg de un aceite incoloro. R_{f}= 0,64, 0,59 (PE/EtOAc = 3:1 en relación volumen/volumen).

C_{24}H_{38}BrO_{8} (454,6).

FBA-EM (NBA-pos, LiCl): (m/z) = 461,3 (75%, [M+Li]^{+}, calculado: 461,3); 462,3 (23%, [M+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 462,3); 561,3 (100% [C29H46O_{10}+Li]^{+}, 6-OCH_{2}CO_{2}tBu, calculado: 561,3); 562,3 (33%, [C_{29}H_{46}O_{10}+Li]^{+}, ^{13}C, calculado: 562,3).

Ejemplo 56 Biblioteca con derivados de glucosa funcionalizados en 1, 2, 6 (compuesto de fórmula I con X igual a O, R^{3} igual a propilo y R^{4} igual a hidrógeno)

Se funcionalizaron 80 mg de la resina cargada según las prescripciones de trabajo generales (tabla 1).

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Ejemplo 57 Biblioteca con derivados de glucosa funcionalizados en 1, 2, 4, 6 (compuesto de fórmula I con X igual a O, R^{1} igual a metilo, R^{3} igual a propilo)

Se funcionalizan 80 mg de la resina cargada según la prescripción de trabajo general. La alquilación en la posición 4 tiene lugar mediante uso de éster terc-butílico del ácido bromoacético.

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TABLA 1

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Ejemplo 58 Éster metílico del ácido S-(6'-O-terc-butildifenilsilil-3',4'-O-isopropiliden-\beta-D-galactopiranosil-2'-O-metil)-4-mercaptobutírico (32)

Se agita una solución de 3,0 g (5,2 mmol) de compuesto 19 en 30 ml de THF con 0,6 g (5,3 mmol) de terc-butilato de potasio bajo una atmósfera de argon durante 45 minutos a 0ºC y a continuación se adiciona 0,38 ml (6,0 mmol) de yoduro de metilo. Ya que se reconoce sólo un poco de conversión mediante los controles por cromatografía en capa fina tras pocas horas, se añade de nuevo la misma cantidad de reaccionantes. El sólido precipitado se recoge en solución con adición de 15 ml de DMF. Tras agitar durante 12 horas se concentra a presión reducida, se co-destila con tolueno y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 6 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1). Rendimiento: 1,8 g (59%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = -15,9 (c = 1, CHCl_{3}), R_{F} = 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

RMN ^{1}H-400 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,69-7,66; 7,41-7,33 (m, 10H, SiPh_{2}; 4,28 (d, 1H, J_{1,2} = 9,7 Hz, 1'-H), 4,27 (dd, 1H, J_{4,3} = 5,5 Hz, J_{4,5} = 2,3 Hz, 4'-H), 4,09 (dd, 1H, J_{3,2} = 7,0 Hz, J_{3,4} = 5,6 Hz, 3'-H), 3,89 (m, 2H, 6'-H_{a,b}), 3,79 (ddd, 1H, J_{5,4} = 2,3 Hz, J_{5,6a} J_{5,6b} = 6,2 Hz, 5'-H), 3,59; 3,55 (2s, 6H, OCH_{3}), 3,17 (dd, 1H, J_{2,1}= 10,0 Hz, J_{2,3} = 6,8 Hz, 2'-H), 2,77 (dt, 1H, J_{vic} = 6,5 Hz, J_{gem} = 12,9 Hz, SCH_{a}), 2,64 (dt, 1H, J_{vic} = 6,5 Hz, J_{gem} = 12,9 Hz, SCH_{b}), 2,39 (m_{c}, 2H, CH_{2}COOMe), 1,91 (m_{c}, 2H, SCH_{2}CH_{2}), 1,50; 1,33 (2s, 6H, C(CH3)2), 1,03 (s, 9H, SiC(CH_{3})_{3}.

RMN ^{13}C-100,6 MHz (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 173,3 (CO), 135,5 (C_{p}-SiPh_{2}), 133,5; 133,4 (C_{l}-SiPh_{2}), 129,7, 127,7, 127,6 (C_{o,m}-SiPh_{2}), 109,7 (C(CH_{3})_{2}, 83,6, 81,8, 79,4; 76,8, 73,4, 62,8 (C-1'-C-6'), 59,7 (OCH_{3}), 51,4 (COOCH_{3}), 32,7 (SCH_{2}), 29,6 (CH_{2}COOMe), 28,0 (C(CH_{3})_{2}), 26,7 (SiC(CH_{3})_{3}), 26,2 (C(CH_{3})_{2}), 25,0 (SCH_{2}CH_{2}), 19,2 (SiC(CH_{3})_{3}).

C_{31}H_{44}O_{7}SSi (588,8)	Calculado:	C 63,23	H 7,53	S 5,44
	Analizado:	C 63,09	H 7,61	S 5,41.

Ejemplo 59 Ácido S-(6'-O-terc-butildifenilsilil-3',4'-O-isopropiliden-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico-unido al polímero (33, 34)

La tiogalactosida 19 se acopla según la prescripción general a 0,390 g (0,6 mmol) de aminometilpoliesterino para dar el compuesto 33.

Carga según proporción de azufre del análisis elemental: 0,77-0,81 mmol/g.

La tiogalactosida 19 se acopla según la prescripción general a 2,0 g (0,56 mmol) de Tentagel para dar el compuesto 34.

Carga (gravimétrica): 0,20 mmol/g.

Ejemplo 60 Ácido S-(6'-O-terc-butildifenilsilil-3',4'-O-isopropiliden-2'-O-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico-unido al polímero (35, 36)

La 2-O-metiltiogalactosida 32 se acopla según la prescripción de trabajo general a 1,0 g (0,6 mmol) de aminometilpoliestireno para dar el compuesto 35.

Carga según proporción de azufre del análisis elemental: 0,78 mmol/g.

La 2-O-metiltiogalactosida 32 se acopla según la prescripción de trabajo general a 2,0 g (0,56 mmol) de Tentagel para dar el compuesto 36.

Carga (gravimétrica): 0,27 mmol/g.

Ejemplo 61 Metil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-2-O-metil-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

a) mediante escisión del compuesto 35: según la prescripción general se tratan 400 mg (0,312 mmol) de compuesto 79 con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 4 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Rendimiento: 70 mg (24%) de anómero \alpha, aceite incoloro; 134 mg (46%) de anómero \beta, aceite incoloro. Mediante lavado de nuevo de la resina y reunión con las fracciones mixtas se obtienen otros 43 mg (15%) como mezcla de anómeros.

b) mediante escisión del compuesto 36: según la prescripción general se glicosila el compuesto 80 con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 4 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Rendimiento: 12 mg de anómero \alpha (4%), aceite incoloro; 44 mg de anómero \beta (15%), aceite incoloro.

Junto a estos se aíslan 47 mg (17%) de azúcar de hidrólisis como mezcla de anómeros.

c) mediante alquilación con hidruro de sodio/yoduro de metilo: se suspenden 370 mg (0,3 mmol) de compuesto 33 en 15 ml de DMF/THF (1:1) y se pre-agitan con 0,090 g (3,0 mmol) de hidruro de sodio (80% en aceite mineral) durante 20 minutos bajo una atmósfera de argon a temperatura ambiente. Tras adición de 0,19 ml (3,0 mmol) de yoduro de metilo se agita durante 12 horas, se filtra tras adición de 5 ml de metanol y se lava varias veces con DMF. La escisión tiene lugar según la prescripción general con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 15 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Rendimiento: 92 mg de anómero \alpha (4%), aceite incoloro; 43 mg de anómero \beta (15%), aceite claro.

Junto a estos se aíslan 14 mg (5%) de anómero \alpha y 32 mg de anómero \beta (11%) del metilglicósido no alquilado.

d) mediante alquilación con KOtBu/yoduro de metilo: como en c) a 0ºC, 4 horas.

Rendimiento: 55 mg (19%), aceite claro, mezcla de anómeros.

Ejemplo 62 Metil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-2-O-bencil-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

a) mediante alquilación del compuesto 33 con hidruro de sodio/bromuro de bencilo: se hacen reaccionar 768 mg (0,6 mmol) de compuesto 33 como anteriormente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argon durante 12 horas con 180 mg (6,0 mmol) de hidruro de sodio (80% en aceite mineral) y 0,72 ml (6,0 mmol) de bromuro de bencilo y se escinden. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 15 x 4 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 15:1).

Rendimiento: 67 mg de anómero \alpha (20%), aceite claro; 26 mg de anómero \beta (8%), aceite turbio. Junto a estos se obtienen 4 mg de mezcla de anómeros (2%).

b) mediante alquilación del compuesto 34 con hidruro de sodio/bromuro de bencilo: se hacen reaccionar 2,5 g (0,5 mmol) de compuesto 34 como anteriormente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argon durante 12 horas con 900 mg (30,0 mmol) de hidruro de sodio (80% en aceite mineral) y 3,6 ml (30,0 mmol) de bromuro de bencilo y se escinden, La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1).

Rendimiento: 100 mg de mezcla de anómeros (37%), aceite amarillo.

c) mediante alquilación con terc-butilato de potasio/bromuro de bencilo: se empapan 640 mg (0,5 mmol) del compuesto 33 en 20 ml de DMF. Tras adición de 0,56 g (5,0 mmol) de terc-butilato de potasio se agita bajo una atmósfera de argon durante 20 minutos. A continuación se añaden 0,59 ml (5,0 mmol) de bromuro de bencilo y 0,22 g (0,6 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y se agita la mezcla durante 16 horas. Se añaden 20 ml de metanol, se filtra y se lava varias veces con DMF y THF absoluto. Se seca a presión reducida la resina. La escisión tiene lugar según la prescripción general con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Rendimiento: 124 mg de anómero \alpha (44%), aceite claro; 22 mg de anómero \beta (8%), aceite incoloro.

d) mediante alquilación con base de fosfeno P^{4}-t-Bu/bromuro de bencilo; se empapan 384 mg (0,33 mmol) de compuesto 33 en 10 ml de DMF y se enfrían bajo una atmósfera de argon hasta 0ºC. Se adiciona 1,32 ml (1,32 mmol, 1M en n-hexano) de P^{4}-terc-Bu y se deja agitar. Se añaden tras 15 minutos 0,59 ml (5,0 mmol) de bromuro de bencilo y se deja agitar a 0ºC durante 16 horas. Se separa la resina por filtración y se lava varias veces con DMF y THF absoluto. Después de secar a presión reducida se escinde del soporte según la prescripción general con metanol como alcohol. La purificación tiene lugar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 18 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 10:1).

Rendimiento: 163 mg de mezcla de anómeros (85%) (\alpha \beta aprox. 5:1) aceite incoloro.

Anómero \alpha

[\alpha]_{D}^{25} = +44,9 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,20 (éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Anómero \beta

[\alpha]_{D}^{25} = +17,2 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,30 (éter de petróleo/acetato de etilo 8:1).

Ejemplo 63 Metil-2-O-(o-cianobenil)-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del compuesto 33 según la prescripción de trabajo general (variante A) con bromuro de o-cianobencilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 12:1).

Anómero \alpha

Rendimiento: 26 mg (14%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +50,5 (c = 1,0, CHCl_{3}); R_{F} = 0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC (columna C, gradiente 1): 20,91 minutos.

Anómero \beta

Rendimiento: 12 mg (7%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +19,6 (c = 0,33, CHCl_{3}); R_{F} = 0,46 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC (columna C, gradiente 1): 20,91 minutos.

Ejemplo 64 Metil-2-O-(p-bromobencil)-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con bromuro de p-bromobencilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 12:1).

Anómero \alpha

Rendimiento: 12 mg (6%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +38,4 (c = 1,0, CHCl_{3}); R_{F} = 0,17 (éter de petróleo/acetato de etilo 12:1). HPLC (columna C, gradiente 1): 22,13 minutos.

Anómero \beta

Rendimiento: 3 mg (2%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +39,3 (c = 0,1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,23 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC (columna C, gradiente 1): 22,13 minutos.

Ejemplo 65 Metil-2-O-etil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con yoduro de etilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 15 x 2,5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 12:1).

Anómero \alpha

Rendimiento: 22 mg (14%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +73,2 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,49 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC (columna C, gradiente 1): 19,62 minutos.

Anómero \beta

Rendimiento: 10 mg (7%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +1,1 (c = 0,33, CHCl_{3}); R_{F} = 0,49 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC (columna C, gradiente 1): 19,62 minutos.

Ejemplo 66 Ácido S-(2'-O-bencil-3',4'-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico unido al polímero

Se alquila 1 g (0,78 mmol) de compuesto 33 según la prescripción general (variante A) con bromuro de bencilo y se separa el grupo protector de tipo sililo. El polímero se seca a presión reducida.

Ejemplo 67 Metil-2-O-bencil-6-O-(2'-naftilmetil)-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) de ácido S-(2'-O-bencil-3',4'-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico unido al polímero según la prescripción de trabajo general con 2-bromometil-naftalina y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se obtiene mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) como mezcla de anómeros en proporción \alpha,\beta = 10:1.

Rendimiento: 40 mg (38%), aceite amarillo, [\alpha]_{D}^{25} = +79,2 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1); HPLC (columna C, gradiente 1): 15,28 minutos.

Ejemplo 68 Metil-2-O-propil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del compuesto 33 según la prescripción de trabajo general con yoduro de propilo y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 17 x 2,5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 12:1).

Anómero \alpha

Rendimiento: 7 mg (5%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +56,9 (c = 0,2, CHCl_{3}); R_{F} = 0,51 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). HPLC (columna C, gradiente 1): 21,03 minutos.

Anómero \beta

Rendimiento: 2 mg (2%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +2,7 (c = 0,1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,57 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1), HPLC (columna C, gradiente 1): 19,62 minutos.

Ejemplo 69 Metil-2-O-heptil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se hacen reaccionar 400 mg (0,312 mmol) del compuesto 33 según la prescripción de trabajo general (variante A) con yoduro de heptilo con adición de 18-corona-6 y se escinde con glicosilación con metanol. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna 20 x 2 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 15:1).

Anómero \alpha

Rendimiento: 12 mg (7%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +52,6 (c = 0,6, CHCl_{3}); R_{F} = 0,34 (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1). HPLC (columna C, gradiente 1): 24,27 minutos.

Anómero \beta

Rendimiento: 8 mg (5%), aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{25} = +14,6 (c = 0,4, CHCl_{3}); R_{F} = 0,40 (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1), HPLC (columna C (C8), gradiente 1): 24,27 minutos.

Ejemplo 70 Etil-3,4-O-isopropiliden-1-tio-\beta-D-galactopiranosida

Se agita una mezcla de 19,1 g (85,4 mmol) de etil-1-tio-\beta-D-galactopiranosida, 360 ml (2,93 mol) de acetodimetilacetal y 0,3 g (16 mmol) de monhidrato del ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente. Tras 18 horas se adiciona 1,2 ml de trietilamina y se concentra a presión reducida hasta sequedad. Se suspende el residuo en 180 ml de diclorometano y se adicionan 2,4 ml de ácido trifluoroacético al 50%. Tras 15 minutos se añaden 3,6 ml de trietilamina y se concentra la mezcla a presión reducida. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (columna 30 x 10 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:3).

Rendimiento 15,7 g (70%), cristales incoloros, punto de fusión 89ºC, [\alpha]= +16,5 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,33 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:9).

Ejemplo 71 Etil-6-O-terc-butildifenilsilil-3,4-O-isopropiliden-1-tio-\beta-D-galactopiranosida

Se adiciona a una solución de 9,00 g (34 mmol) del compuesto ejemplo 70 y 4,62 g (68 mmol) de imidazol en 100 ml de DMF absoluto 10,9 ml (43 mmol) de cloruro de terc-butildifenilsililo y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe mediante adición de 50 ml de agua. Se incorporan 150 ml de diclorometano y se lava la fase orgánica tres veces con 50 ml de agua cada vez. Las fases acuosas reunidas se extraen con 100 ml de diclorometano, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente a presión reducida. El aceite obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (columna 20 x 5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). Rendimiento: 12,66 g (74%), cristales incoloros, [\alpha]_{D}^{25} = +0,7 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,28 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Ejemplo 72 Etil-6-O-acetil-3,4-O-isopropiliden-6-O-terc-butildifenilsilil-1-tio-\alpha/\beta-D-galactopiranosida

Se gotea a una solución de 12,6 g (25 mmol) de compuesto ejemplo 71 en 100 ml de piridina absoluta con enfriamiento con hielo 50 ml (520 mmol) de cloruro de acetilo. Tras 18 horas se separa por destilación el disolvente a presión reducida, se recoge en 150 ml de diclorometano, se lava sucesivamente con 50 ml cada vez de ácido clorhídrico 0,5 N, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar a presión reducida se separa mediante cromatografía en gel de sílice de las impurezas (columna 25 x 5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). El producto aceitoso solidifica tras varios días. Rendimiento: 13,6 g (83%), cristales incoloros, punto de fusión 76ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +15,6 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,62 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Ejemplo 73 Etil-2-O-acetil-6-O-terc-butildifenilsilil-1-tio-\alpha/\beta-D-galactopiranosa

a) mediante desacetilación con ácido acético: se calienta una solución de 140 mg (0,26 mmol) del compuesto ejemplo 72 en 20 ml de ácido acético al 60% con agitación durante 2 horas hasta 60ºC. Se concentra a presión reducida y se co-destila con 10 ml de tolueno. El residuo se recoge en 20 ml de diclorometano y se lava con 10 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna 15 x 2 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:3).

Rendimiento: 59 mg (45%), aceite incoloro, los datos analíticos coinciden con los dados a continuación en b).

b) mediante desacetilación con p-TsOH: se disuelve 11,36 g (21 mmol) del compuesto ejemplo 72 en 200 ml de cloroformo, se adiciona 0,19 g (1 mmol) de monohidrato del ácido toluenosulfónico así como 12,27 ml (146 mmol) de etanoditiol y se calienta a reflujo. Tras 45 minutos se deja enfriar a temperatura ambiente y se lava con 50 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, ácido clorhídrico 0,5 N y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y a continuación se libera del disolvente. Una purificación cromatográfica (columna 30 x 5 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 2:3) del producto bruto da tras secado a presión reducida el compuesto del título.

Rendimiento: 8,44 g (80%), aceite incoloro, que solidifica tras días, [\alpha]_{D}^{25} = +9,4 (c = 1, CHCl_{3}); R_{F} = 0,39 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).

Ejemplo 74 Preparación de bibliotecas del tipo alquil-3,4-isopropiliden-2-O-alquil-6-O-carbamoíl-galactosida a) Prescripción general para el acoplamiento del éster metílico del ácido galactosilmercaptobutírico sobre el potador polimérico funcionalizado con amino

Se añade a una solución de 14,6 mmol de la tiogalactosida en 400 ml de THF/metanol/agua (2:2:1) 1,9 g (30 mmol) de hidróxido de litio y se deja agitar durante 8 horas a temperatura ambiente. A continuación se neutraliza (solución de ácido clorhídrico 0,5 N o de tampón fosfato), se añaden 400 ml de solución de cloruro de sodio saturada y se extrae tres veces con 200 ml de acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de magnesio y se libera a presión reducida del disolvente. Se recoge el residuo en 150 ml de diclorometano o DMF y se agita la solución obtenida en un reactor de fase sólida con 19,8 mmol del polímero funcionalizado con amino en cuestión, 3,7 ml (14,6 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida y 3,86 g (14,6 mmol) de N-hidroxibenzotriazol. A continuación se succiona y se lava diez veces con 50 ml cada una de DMF y diclorometano. Se seca a presión reducida el polímero cargado y se determina la carga con matriz de hidrato de carbono mediante análisis elemental.

b) Prescripción de trabajo general para el bloqueo de extremo ("capping") de los polímeros

Se agita una mezcla de 1,56 mmol del polímero en cuestión con una solución de 0,45 ml (7,80 mmol) de ácido acético, 2,7 ml (15,60 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 3,75 g (7,80 mmol) de PfPyU en 40 ml de DMF durante 18 horas. Tras la succión de la fase líquida se lava cuidadosamente con DMF, diclorometano y éter dietílico y se seca a presión reducida.

c) Prescripción de trabajo general para la alquilación de los polímeros bloqueados en el extremo

Se agita 0,078 mmol del polímero en cuestión con una solución de 88 mg (0,78 mmol) de terc-butilato de potasio en 2 ml de DMF. Tras 15 minutos se separa por filtración y se trata inmediatamente la resina con una solución de 41 mg (0,16 mmol) de 18-corona-6 y 0,78 mmol del halogenuro de alquilo en cuestión en 2 ml de DMF. Se deja 3 horas de agitación y luego se succiona. La resina se lava cuidadosamente con DMF, metanol, diclorometano y éter dietílico y se seca a presión reducida.

d) Prescripción general para la escisión del grupo protector de tipo terc-butildifenilsililo en el vehículo polimérico

A una suspensión de 0,056 mmol de polímero cargado en 1,5 ml de THF se añade 0,56 ml (0,56 mmol, 1M) de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Se agita la mezcla durante 4 horas. La solución se succiona de la resina y se lava cinco veces con DMF y diclorometano, 2 ml cada uno.

e) Prescripción de trabajo general para carbamoilaciones

Variante A (con 1,1'-carbonildiimidazol y aminas)

Se añade a 0,078 mmol de polímero una solución de 0,25 g (1,56 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol en 2 ml de DMF o dioxano con 0,1 ml (0,58 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, una pizca de DMAP y una pizca de KotBu. Se agita durante 2 horas y se separa por filtración. Se agita a continuación el polímero con una solución de 1,56 mmol de la correspondiente amina en 2 ml de DMF. Se filtra y se lava cinco veces cada una con DMF y diclorometano.

Variante B (con isocianatos)

Se añade a 0,078 mmol de polímero una solución de 1,56 mmol del isocianato correspondiente en 2 ml de dioxano. Luego se añade una pizca de DMAP y se agita según reactividad del grupo OH que va a reaccionar durante 3 a 7 horas. Se filtra y se lava cuidadosamente con dioxano, metanol y diclorometano.

f) Prescripción general para la escisión del derivado de galactosa del soporte polimérico

Se agita una suspensión de 0,056 mmol del derivado de galactosa unido al polímero en 1,5 ml de diclorometano absoluto en una pizca de PE de 5 ml (torta de PE, cubierta plástica) con 0,3 ml de una solución de bromo al 3,5% (0,36 ml de bromo sobre 10 ml de diclorometano o 5-10 equivalentes de bromo) en diclorometano absoluto y 0,08 ml (0,36 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina o cantidad correspondiente de 2,6-di-terc-butilpiridina unido al polímero a temperatura ambiente. Tras 15 minutos se añaden 0,2 ml de ciclohexeno, 0,2 ml del alcohol absoluto que se va a glicosilar y 25 mg (0,056 mmol) de bromuro de tetraetilamonio. Tras 4 horas se separa por filtración y se lava cinco veces con 1 ml de diclorometano. Los filtrados reunidos se liberan a presión reducida del disolvente. Se aplica el producto bruto obtenido en un poco de diclorometano a un cartucho de gel de sílice. Se eluye en primer lugar con 30 ml de éter de petróleo. Esta fracción se deshecha. El producto se obtiene mediante elución con mezclas adecuadas de éter de petróleo/acetato de etilo. Se reparte el resultante sobre distintos alcoholes, así se agita con solución bromo y 2,6-di-terc-butilpiridina de forma ventajosa con ellos. La solución se pulveriza desde la boquilla en un recipiente y se lava cinco veces con diclorometano absoluto. Esta mezcla obtenida se reparte en distintos recipientes, lo cuales contienen el bromuro de amonio, ciclohexeno y los alcoholes correspondientes. Se cierran los recipientes y se agitan. Se han de evitar las estancias prologadas al aire de las soluciones de bromo ya que estas son sensibles a la humedad.

Síntesis paralela

Se tratan 6 x 3,1 g (2,42 mmol) de compuesto 33 según la prescripción general con PfPyU y ácido acético. Las resinas así obtenidas se alquilan según la prescripción general con yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de heptilo, bromuro de bencilo, bromuro de p-bromobencilo y bromuro de o-cianobencilo. El grupo protector de tipo sililo se escinde a continuación según la prescripción general. Luego se hacen reaccionar cada 150 mg (aproximadamente 0,119 mmol) de las resinas obtenidas según la prescripción general con dietilamina, bencilamina, metoxietilamina, ciclopropilmetilamina o éster glicin-terc-butílico o según la prescripción general con p-clorofenilisocianato, o-trifluorometilfenilisocianato, o-nitrofenilisocianato, p-cianofenilisocianato, m,p-diclorofenilisocianato, m-fluorofenilisocianato, fenilisocianato, n-propilisocianato, terc-butilisocianato o etiloxicarbonilmetilisocianato. Los polímeros se empapan en 2 ml de diclorometano y se agita respectivamente con 0,9 ml de una solución de bromo al 3,5% en diclorometano así como 0,24 ml (1,08 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina durante 20 minutos. Se separan los polímeros por filtración y se lavan varias veces con diclorometano. Se dividen en tres las soluciones obtenidas y se agita cada una con 55 mg (0,26 mmol) de bromuro de tetraetilamonio, 0,2 ml de ciclohexeno y 0,2 ml de metanol, etanol o i-propanol durante 5 horas. Se concentran las soluciones a presión reducida. Se recogen los residuos en 250 \mul de diclorometano y se aplican a cartuchos de gel de sílice. Se lava con 30 ml de éter de petróleo y se deshecha el eluído. A continuación se eluye con 5 ml de éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) y se concentra el producto obtenido a presión reducida, Mediante activación con CDI (variante A) se obtienen los siguientes compuestos de fórmula (A):

100

Mediante activación con isocianatos (variante B) se obtienen los siguientes compuestos de fórmula B

\vskip1.000000\baselineskip

13

14

15

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}{120mm} a) Columna B, grad. 2; b) éter de
petróleo/acetato de etilo (2:1); e) columna B, grad. 3 Columna B:
equipo Beckmann (System Gold), columna Nucleosil
100-5 C18 medido a 220 y 254 nm
\end{minipage} \cr  Grad. 2 = CH _{3} CN:H _{2} O
10:90  -  90:10, flujo 1 ml/min, TFA al 0,1%\cr  Grad. 3
= CH _{3} CN:H _{2} O 10:90  -  90:10, flujo 0,65
ml/min, TFA al
0,1%\cr}

Ejemplo 75 Funcionalización de la posición 1, 2, 4 y 6

16

Se obtienen los siguientes compuestos:

17

Ejemplo 76 Éster metílico del ácido 4-S-(2'-O-acetil-3'-O-bencil-6'-O-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico

Se calienta una mezcla de 4,0 g (6,9 mmol) del compuesto ejemplo 14a y 2,1 g (8,32 mmol) de óxido de dibutilestaño en 50 ml de benceno durante 2 horas en condensador de agua a reflujo. A continuación se separan por destilación 25 ml de benceno y se adicionan 3,1 g (8,3 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 1,4 ml (11,8 mmol) de bromuro de bencilo. La solución se agita durante 16 horas a 50ºC y luego se concentra ampliamente a presión reducida. Se recogen en 50 ml de diclorometano y se lava tres veces con 10 ml de agua cada vez. Tras secado sobre sulfato de magnesio se separa el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna 20-5 cm, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Rendimiento: 2,66 g (58%), aceite amarillento, [\alpha]_{D}^{25} = +3,0 (c = 1, CHCl_{3}): R_{F} = 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Ejemplo 77 Éster metílico del ácido S-(2'-O-acetil-3'-O-bencil-4'-O-[1''-(R/S)-etoxietil]-6'-O-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico

Se agita una solución de 2,58 g (3,86 mmol) del compuesto ejemplo 76 en 100 ml de diclorometano tras adición de 50 ml de éter etilvinílico y 0,49 g (1,93 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio durante 4 horas a temperatura ambiente. El resultante se vierte en solución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. A continuación se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se libera el disolvente a presión reducida. La purificación tiene lugar mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna 15 x 3 cm, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Rendimiento: 1,25 g (45%), aceite amarillo, [\alpha]_{D}^{25} = -13,3 (c = 1, CHCl_{3}): R_{F} = 0,22 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1).

Ejemplo 78 Éster metílico del ácido S-(3'-O-bencil-4'-O-[1''-(R/S)-etoxietil]-6'-O-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico unido a polímero

Se carga según la prescripción de trabajo general 1,45 g (1,60 mmol) de aminometilpoliestireno con 1,25 g (1,69 mmol) del compuesto ejemplo 81. Carga según proporción de azufre del análisis elemental: 0,61 mmol/g.

Ejemplo 79 Funcionalización de la posición 1, 2, 3, 4 y 6

18

Se obtienen los siguientes compuestos:

19

Ejemplo 80 Ácido S-(3'-O-alil-4'-O-[1''-(R/S)-etoxietil]-6'-O-terc-butildifenilsilil-\beta-D-galactopiranosil)-4-mercaptobutírico unido a polímero (40)

Se carga según la prescripción de trabajo general 8,60 g (9,5 mmol) de aminometilpoliestireno con 6,70 g (10,0 mmol) de compuesto 21 (ejemplo 14c). Carga según proporción de azufre del análisis elemental: 0,93 mmol/g.

Claims

1. Compuestos de fórmulas IIa, IIb y IIc

20

en las que significan:

Y: S u O;

X: O ó N;

R^{1}: un grupo reticulante que puede estar unido por un enlace covalente con un vehículo funcionalizado con un heteroátomo;

R^{2}: para el caso de que X sea igual a O, acetilo o benzoílo;

\quad: para el caso de que X sea igual a N, un grupo protector de tipo ftaloílo, DDE (1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden-etil) o NDE (2-acetil-4-nitro-indan-1,3-diona);

R^{3}: un grupo protector de tipo alilo;

R^{4}: etoxietilo o SEM (2-(trimetilsilil)etoximetilo);

R^{5}: terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo

2. Compuestos de fórmula IIb o IIc según la reivindicación 1, en la que Y significa S.

3. Compuestos de fórmula IIb según la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{3} y R^{4} juntos significan isopropilideno o bencilideno y los restos usuales X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1.

4. Compuestos de fórmulas IIa, IIb o IIc según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el grupo reticulante R^{1} significa un grupo de fórmula III

(III)-\text{alquilen} (C_{1}-C_{6})-[N-C(O)]_{n}-[\text{arilen} (C_{6}-C_{12})]_{p}-\text{alquilen} (C_{0}-C_{6})-C(O)R^{9}

en la que n y p significan 0 ó 1, en donde p y n no pueden ser ambos simultáneamente 1;

R^{9}: significa OR^{10} o NR^{11}R^{11}, en la que