ES2234665T5 - Composicion nutricional que contiene un precursor de anandamida. - Google Patents
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Abstract
Una composición nutricional o terapéutica para la administración oral, que comprende un producto previo o precursor de origen natural que se metaboliza en un compuesto que tiene actividad de anandamida, para el uso como medicamento, dicho producto previo comprende un LCPUFA que es un ácido graso poliinsaturado de 16 a 28 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles enlaces, que tiene un resto metilado, ramificado, cíclico, conjugado, no interrumpido por metilo, resto epoxi, furanoide, hidroxilo, alílico, trans y seleno, o dicho producto previo es un derivado de un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LCPUFA) de la fórmula general X: (Ver fórmula) en la que R es el resto alquenilo de un LCPUFA de una cadena de longitud total de 16-28 átomos de carbono con 2-6 dobles enlaces, ocupando el primer doble enlace la posición c-1, c-3 c6, c7, c9 c12, contando desde la parte (metilo) no carboxilo de la molécula; y en la que R" se elige entre -H, alquilo inferior, NH3 y NHCH2CH2OH, o una sal de adición de ácido o un complejo del mismo.
Description
Composición nutricional que contiene un
precursor de anandamida.
La presente invención se refiere a una
composición nutricional o terapéutica para la administración oral,
que contiene un producto previo ("precursor") de origen natural
que se metaboliza en un compuesto que tiene actividad de anandamida,
para el uso como medicamento o producto nutricional, a un método de
producción de la composición, al uso de la composición en la
fabricación de una composición nutricional o terapéutica para el
tratamiento o prevención de un trastorno de conducta; y a un método
de tratamiento o prevención de un trastorno de conducta que
comprende la administración de una cantidad efectiva de la
composición.
Dentro del contexto de esta especificación, el
término "comprende" deberá tomarse en el significado de
"incluye, entre otras cosas". No debe tomarse en el sentido de
"consiste únicamente en".
Se utiliza la nomenclatura estándar de los
compuestos ácidos grasos. Por ejemplo, el número de átomos de
carbono y el número y posición de los dobles enlaces se tipifica
mediante "20:4(5,8,11,14)" para el ácido araquidónico;
el número que precede a los dos puntos es el número total de átomos
de carbono, el número que sigue inmediatamente después de los dos
puntos es el número de dobles enlaces y los números dentro del
paréntesis indican la posición de los dobles enlaces, partiendo
desde el extremo de la cadena que lleva el grupo ácido carboxílico.
En todos los compuestos referenciados de esta manera, todos los
dobles enlaces son cis, a menos que se indique lo contrario.
Se utiliza la nomenclatura estándar para las
clases de compuestos ácidos grasos indicando la ubicación de los
dobles enlaces más próximos al grupo metilo terminal, tipificados
mediante "n-3" o "n-6": el
número que sigue al guión denota la posición del doble enlace más
próximo al extremo metilo de la molécula, contando desde el extremo
metilo. Por ejemplo, el ácido araquidónico es de la clase
n-6, al igual que el ácido linoleico
(18:2(9,12)), mientras que el ácido eicosapentaenoico
(20:5(5,8,11,14,17)) es de la clase n-3. Esta
nomenclatura es equivalente a la nomenclatura "omega" u
"\omega" de la bibliografía técnica, "\omega" y
"n" son intercambiables.
La anandamida (también llamada
N-araquidoniletanolamina) es un ejemplo de
N-acil-etanolamina (nombradas a
continuación como NAE). Tanto las NAE como las
N-acil-aminas (nombradas en lo
sucesivo NAA), un ejemplo de las últimas es la oleamida, están
presentes de forma natural en el cuerpo humano. Se han encontrado en
el hipocampo, el cuerpo estriado, el cerebelo, el bazo, el corazón,
el plasma y el líquido de la columna vertebral y también en la leche
humana.
El término "actividad de anandamida" se
emplea en el contexto de esta descripción para indicar una actividad
seleccionada entre el grupo formado por una actividad atribuida al
fármaco 9-tetrahidrocanabinol (THC), afecta
igualmente de modo específico a la anandamida y a los isómeros 1- y
2-monoaraquidonilglicerina (nombrados a continuación
AG) y la única del THC. Se ha sugerido que las actividades de la
anandamida y de la AG están mediadas de forma típica, pero no
necesaria, por la fijación a la clase del receptor, conocida como
receptores de CB1 y CB2. Estas actividades de la anandamida
incluyen, pero no se limitan a: antinocicepción, catalepsia e
inhibición de la actividad locomotora "in vivo" y
desplazamiento del 9-tetrahidrocanabinol (THC),
inhibición de la adenilato-ciclasa, inhibición de
los canales del calcio, activación de la fosfolipasa A_{2},
liberación del calcio intracelular "in vitro" e
inhibición de la respuesta de tipo tic "ex vivo".
El término anandamida, utilizado en esta
descripción, indica una NAE, una NAA o una MAG que tengan actividad
de anandamida (ya definida antes). En esta descripción se empleará
la nomenclatura científica aceptada cuando se haga referencia a los
restos acilo específicos de una NAE, NAA o MAG.
Se conoce bien que los compuestos farmacéuticos
tienen una amplia aplicación por sus efectos calmantes y pueden
utilizarse para el tratamiento de pacientes que sufren estados tales
como hipertensión, glaucoma, insomnios, dolor, inflamación, dolores
de cabeza de tipo migraña, convulsiones, pérdida de apetito,
náuseas, calambres, diarrea, asma, nerviosismo, conducta agresiva,
timidez excesiva, incapacidad de dormir, catalepsia, pesimismo,
depresión, trastornos intestinales, o espasmos, poco control motor,
tics, estrés excesivos, espasticidad o esclerosis múltiple. Sin
embargo, un gran número de estos compuestos no son están presentes
de forma natural en la naturaleza y en vista de ello los pacientes
pueden ser reacios a la administración de los mismos. En vista de
ello, existe la necesidad de una provisión de nuevos productos que
incluyan los productos previos (precursores) de origen natural o los
compuestos que tienen un efecto nutritivo o terapéutico, cuando se
metabolizan por mecanismos endógenos en compuestos activos con
actividad de anandamida.
Además, un problema de la mayor parte de los
fármacos comerciales es que provocan efectos secundarios tales como
náuseas, hinchazones, calambres, etc. Es obvio, por tanto, que
existe demanda de una composición que no provoque estos efectos
secundarios.
El método de administración de un compuesto
nutritivo o terapéutico merece una consideración especial. La
administración intravenosa o subcutánea de fármacos requiere
habilidad y, si se compara con la administración oral, no es tan
segura, conveniente ni aceptable para el paciente. Teniendo en
cuenta estos hechos, está claro que existe demanda de nuevos
productos nutritivos o terapéuticos, que puedan administrarse por
vía oral.
Además de los problemas recién mencionados, las
fórmulas infantiles se diseñan en general de modo que se parezcan lo
más posible a la leche materna, sin embargo, un gran número de
componentes de la leche humana con bioactivos y, debido a los
sinergismos existentes entre los componentes, la inclusión de solo
uno de ellos o unos pocos de ellos es posible que no reproduzca la
bioactividad de la leche humana. En vista de ello, un problema que
tienen que abordar actualmente los investigadores estriba en la
creación de fórmulas infantiles o alimentos de destete que tengan
componentes que están presentes en la leche humana y tengan una
actividad equivalente a la de la leche humana. El problema se
complica por el hecho de que no se han identificado todos los
componentes de la leche humana y que hay variaciones de
concentración de los componentes presentes, posiblemente debido a
las variaciones en las dietas de las madres.
Otro problema que tienen que abordar los
nutricionistas se sitúa en el ámbito de la nutrición de los animales
de compañía. Algunos animales son agresivos, mientras que otros son
demasiado tímidos. Se han ideado bozales que se adaptan a las
cabezas de los animales agresivos y tapan sus bocas. Puede que esta
solución no sea buena, debido a que un bozal puede servir para
exasperar al animal. En vista de ello existe demanda de soluciones
alternativas para calmar a los animales demasiado agresivos o
tímidos.
En US 5874459 se describe que la anandamida
puede actuar como ligando que interacciona con receptores de
canabinoides en el sistema nervioso central y en el intestino
(receptores de CB1) y/o células y tejidos inmunes, por ejemplo el
bazo, el timo y los linfocitos (receptores de CB2). En este
documento se indica además que se ha constatado que las
interacciones entre la anandamida y estos dos tipos de receptores de
canabinoides inducen efectos fisiológicos. Se ha descrito que las
NAE y las NAA que no son de araquidonilo inhiben la enzima
inactivadora de anandamida. Esta inhibición tiene el efecto claro de
potenciar el efecto de la anandamida.
En WO 96/40106 se describe un método para tratar
una enfermedad neurológica, que consiste en la administración de un
aceite microbiano que contenga ácido araquidónico y/o ácido
docosahexaenoico (DHA).
Se ha sugerido que un grupo de las NAE y de las
NAA así como los glicéridos de monoaraquidonilo sn-1
y sn-2 son agonistas de receptores de anandamida
(aquí receptor de anandamida indica un receptor que puede fijarse
sobre la anandamida, incluidos los receptores CB1, CB2 y no CB) y
generan respuestas similares a las que provoca la anandamida. Las
estructuras químicas de las NAE y las NAA se basan en ácidos grasos
y se ha constatado que, en función de los ácidos grasos específicos
esterificados, tienen actividades diferentes. Por ejemplo, la
anandamida interacciona tanto con el receptor de CB1 del sistema
nervioso central y como con el receptor de CB2 del sistema inmune,
mientras que la palmitoiletanolamida puede interaccionar con el
receptor de CB2, pero no con el receptor de CB1 y tiene un efecto
antiinflamatorio pero no un efecto neurológico conocido.
En Nature, vol. 396, página 636, 1998, se
publican los resultados de un análisis, en el que las NAE y la
2-araquidonoilglicerina (2-AG) se
han identificado en alimentos, incluidas las leches humana, bovina y
caprina y en el cacao en varios estadios de procesado. En este
documento se sugiere que la anandamida (300 mgxkg de peso
corporal^{-1}) y la 2-araquidonilglicerina (400
mgxkg de peso corporal^{-1}) tienen bioactividad cuando se
administran por vía oral a ratones, sin embargo los compuestos son
activos solamente en concentraciones muy elevadas, si se comparan
con las concentraciones que normalmente están presentes en los
alimentos y los resultados obtenidos indican que las cantidades de
anandamida, 2-AG y oleamida en los alimentos,
incluidos la leche y el cacao, están diversos órdenes de magnitud
por debajo de los requeridos para la administración a boca, para
alcanzar la sangre y producir "efectos centrales" observables.
Sin embargo, en el documento se indica que las dosis puras de
anandamida, 2-AG y oleamida tienen efectos calmantes
y efectos en el sistema inmune cuando se inyectan a los animales.
Los efectos calmantes se caracterizan por una actividad reducida,
una menor nocicepción y una mayor propensión al sueño.
En el documento US-568955 se
describe que las amidas de ácidos grasos poliinsaturados, producidas
sintéticamente, y sus derivados son capaces de imitar el efecto de
las anandamidas de origen natural en el cerebro y fijarse sobre el
receptor de canabinoides. Los compuestos descritos despliegan
actividad fisiológica y se afirma que son ingredientes activos
útiles de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
inflamación, migrañas, espasticidad, glaucoma y esclerosis
múltiple.
De modo sorprendente ahora se ha encontrado que
puede proporcionarse una composición para la administración oral que
incluya un precursor que se metaboliza endógenamente para formar un
compuesto que tiene actividad de anandamida. Es sorprendente en
particular que el SNC pueda absorber selectivamente un precursor
dietético y se incorpore selectivamente al conjunto de las NAE para
servir como ligando para la fijación del receptor de CB. Es
sorprendente además que un precursor dietético induzca un cambio muy
poco importante en la composición de
acil-fosfolípidos, pero induzca un cambio importante
en la composición de las NAE.
La invención aborda los problemas recién
descritos.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
invención proporciona una composición nutricional o terapéutica para
la administración oral que consta de un precursor de origen natural,
definido en la reivindicación 1, que se metaboliza para generar un
compuesto que tiene actividad de anandamida para el uso como
medicamento o como producto nutritivo.
\newpage
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un método de producción de una composición nutricional o terapéutica
para la administración oral, que consiste en los pasos de
identificar, purificar o sintetizar un precursor de origen natural
definido en la reivindicación 1, que se metaboliza para generar un
compuesto que tenga actividad de anandamida.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
el uso de un precursor definido en la reivindicación 1, que se
metaboliza para generar un compuesto que tenga actividad de
anandamida, para la fabricación de una composición nutricional o
terapéutica destinada al tratamiento o prevención de un estado
patológico mediado por la anandamida, elegido entre el grupo formado
por la hipertensión, glaucoma, insomnio, dolor, inflamación,
migraña, dolor de cabeza, pérdida de apetito, náuseas, calambres,
diarrea, trastornos intestinales, trastornos de motilidad
intestinal, asma, nerviosismo, comportamiento agresivo, timidez
excesiva, incapacidad de dormir, catalepsia, tristeza, depresión,
espasmos, control motor deficiente, tics, estrés excesivo,
espasticidad, esclerosis múltiple y vocalización, deficiente
aprendizaje del lenguaje, inflamación cutánea y nocicepción
excesiva.
El término vocalización indica trastornos de la
vocalización y la vocalización relativa a la conducta comunicativa,
por ejemplo entre un niño y su madre. Estas vocalizaciones son
importantes en la ganadería animal y en el éxito de la alimentación
de los retoños por parte de la madre en el caso de los animales de
compañía. Además, las conductas de lloro continuo crónico de bebés
humanos pueden tratarse con la administración oral de una forma de
ejecución de una composición según la invención.
La administración oral de una forma de ejecución
de una composición según la invención puede emplearse para tratar o
prevenir la inflamación de tejidos superficiales de mamíferos (p.ej.
la piel) modulando los niveles de los compuestos que tienen
actividad similar a la de la anandamida en dichos tejidos.
El precursor que se metaboliza para generar un
compuesto que tenga actividad de anandamida es un ácido graso
poliinsaturado de 16-28 átomos de carbono con
2-6 dobles enlaces, que tiene restos metilados,
ramificados, cíclicos, conjugados, no interrumpidos por metileno,
epoxi, furanoide, hidroxilo, alílicos, trans o seleno o es un
derivado de un ácido graso poliinsaturado de cada larga (LCPUFA),
dicho derivado es de la fórmula general X:
en la que R es el resto alquenilo
de un LCPUFA de longitud total de cadena de 16-28
átomos de carbono con 2-6 dobles enlaces, el primer
doble enlace ocupa la posición c-1,
c-3, c6, c7, c9, c12, empezando a contar desde la
parte no carboxilo (metilo) de la molécula; y en la que R'' se elige
entre -H, alquilo inferior, NH_{2} y NHCH_{2}CH_{2}OH, o una
sal de adición de ácido o un complejo del
mismo.
Con mayor preferencia, el precursor consta de
una pluralidad de fórmulas X.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención incluye un inhibidor de la enzima que
inactiva a la anandamida (también conocida como amidasa). Con
preferencia, el inhibidor se elige entre el grupo formado por el
oleato y la oleamida, el palmitato, la palmitoiletanolamida, la
linoleiletanolamida, la 2-palmitoilglicerina, la
2-linoleilglicerina.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención consta de una mezcla de una molécula
saturada en combinación con un precursor insaturado que se
metaboliza para generar un compuesto que tenga actividad de
anandamida. Con preferencia, la molécula saturada es el palmitato o
palmitoiletanolamida. Esto proporciona la ventaja de que la
actividad de anandamida del metabolito formado endógenamente se
potencia no solo inhibiendo la rotura del metabolito que tiene
actividad de tipo anandamida, sino también fijando al compuesto NAE
saturado sobre el receptor de CB2.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención comprenda una mezcla de un compuesto,
que reacciona con un receptor de CB, en combinación con un
precursor, que se metaboliza para generar un compuesto que tenga
actividad de anandamida, y un inhibidor de la amidasa. Esto
proporciona la ventaja del sinergismo entre las moléculas activas y
la potenciación de su efecto inhibiendo la descomposición del
metabolito que tiene actividad de tipo anandamida.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención comprende un vehículo, diluyente o
adyuvante fisiológicamente aceptable.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención comprende una combinación de un
precursor de origen natural que se metaboliza para generar un
compuesto, que tenga actividad de anandamida según la reivindicación
1, junto con un fármaco antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo
típico (NSAID). Esto proporciona la ventaja de que se producirá el
sinergismo porque la combinación tiene la capacidad de disminuir la
inflamación por diferentes mecanismos.
Con preferencia, una forma de ejecución de una
composición según la invención comprende un precursor de un agonista
de receptor de CB1 (p.ej. la anandamida) en combinación con un
precursor de un receptor de agonista de CB2 (p. ej. la
palmitoiletanolamida). Esto proporciona la ventaja de que el efecto
analgésico de los metabolitos es 100 veces más intenso que el efecto
proporcionado por los metabolitos de cada precursor por
separado.
Los ejemplos (no acordes con la invención) se
describirán a continuación con referencia a las figuras anexas, en
ellas:
La figura 1 presenta la estructura química de la
N-araquidonil-etanolamina
(anandamida), 2-AG y oleamida.
La figura 2 muestra los efectos de los lípidos
canabimiméticos orales en la ambulación, levantamiento sobre las
patas traseras, inmovilización y analgesia.
La figura 3 muestra los efectos de la
administración oral de aceite de oliva, anandamida,
2-AG, THC y oleamida en la ambulación, levantamiento
sobre las patas traseras, inmovilización y analgesia. Los parámetros
de ambulación, levantamiento sobre las patas traseras e
inmovilización son significativamente diferentes en sentido
estadístico entre los grupos de tratamiento y el grupo de control:
p<0,01-0,05, ANOVA, Newman-Keuls;
desde el punto de vista estadístico, solo la THC aumenta
significativamente la analgesia.
La figura 4 muestra el efecto del aceite de
oliva, anandamida, 2-AG, THC y oleamida en la
temperatura corporal. Desde el punto de vista estadístico, todos los
grupos son significativamente diferentes del grupo de control,
p<0,01-0,05, ANOVA,
Newman-Keuls.
La figura 5 muestra el efecto del aceite de
oliva, anandamida, 2-AG, THC y oleamida en la
deposición fecal. Desde el punto de vista estadístico, solamente el
grupo THC es significativamente diferente del control.
La figura 6 muestra los cambios en las
N-aciletanolaminas del cerebro de un lechón después
de la modificación de la dieta de ácidos grasos, con una escala de 0
a 250 del eje marcado con pmoles/mg de extracto lípido de cerebro de
lechón. Las barras dentro de un grupo de tres no marcadas con la
misma letra son significativas estadísticamente entre sí
(p<0,01-0,05, ANOVA,
Newman-Keuls). Adeq Diet = dieta adecuada.
La figura 7 presenta los cambios en las
N-aciletanolaminas del cerebro de un lechón después
de la modificación de la dieta de ácidos grasos, con una escala de 0
a 70 del eje marcado con pmoles/mg de extracto lípido de cerebro de
lechón. Las barras dentro de un grupo de tres no marcadas con la
misma letra son significativas estadísticamente entre sí
(p<0,01-0,05, ANOVA,
Newman-Keuls). Adeq Diet = dieta adecuada.
Se alimentan los lechones con dos tipos
diferentes de formulaciones infantiles suplementadas con niveles
bajos de araquidonato y docosahexaenoato (aproximadamente los mismos
niveles que se encuentran en la leche materna humana) y obtenidas de
distintas fuentes (ver tabla 1). Se evalúan en sus cerebros los
niveles de NAE, MAG (monoacilglicerina) y amidas primarias.
En este estudio se alimentan los lechones desde
el nacimiento hasta los 18 días con dietas que contienen formas de
ejecución de una composición según la invención con o sin un 0,5% de
20:4n-6 de aceites celulares únicos y un 0,4% del
22:6n-3 en la fórmula, con un contenido bajo
(deficiente) de 18:2n-6 (1,6%) y
18:3n-3 (0,1%) o bien un contenido adecuado de
18:2n-6 (15,6%) y 18:3n-3
(1,5%).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las composiciones de dieta se recogen en la
tabla 1.
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Se analizan los cambios producidos en los grupos
de fosfolípidos individuales del cerebro después de esta
alimentación.
Los resultados indican que la adición del
20:4n-6 y el 22:6n-3 a las dietas
que contienen niveles adecuados de ácidos grasos esenciales
(18:2n-6 y 18:3n-3) conducen a un
incremento de 22:6n-3 en la
fosfatidil-colina; una disminución del
22:5n-6 en la
fosfatidil-etanolamina; y sin cambios del
araquidonato (20:4n-6) en los grupos de
fosfolípidos.
Por lo tanto, el aumento poco importante, no
sustantivo, observado en el 22:6n-3 en la
fosfatidil-colina es consistente con el hecho de que
la dieta relevante ha aportado el 22:6n-3; sin
embargo, la falta de un aumento significativo de araquidonato en los
grupos de fosfolípidos examinados indica que el araquidonato añadido
no se incorpora a los grupos de fosfolípidos, sino que se metaboliza
o se transporta de forma inadecuada al cerebro.
Las amidas primarias, la oleamida y la
araquidonamida, y la NAE 18:3 no se detectan o se omiten en la tabla
2, que recoge los cambios registrados en los niveles de MAG y NAE
expresados en pmoles/mg de lípido que se producen después de la
alimentación con estas dietas.
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Los niveles de MAG no son estadísticamente
significativos para la MAG 20:4n-6, MAG
22:4n-6 ni MAG 22:6n-3 en los
animales alimentados con dietas suficientes en ácidos grasos
esenciales (combinación de isómeros sn-1 y 2). Este
es un hallazgo importante porque se sabe que las MAG específicas,
por ejemplo la 2-AG, se fijan sobre los receptores
de CB y tienen bioactividad.
En los animales alimentados con las dietas
suficientes en 18:2n-6/18:3n-3, la
suplementación con AA y DHA conduce a aumentos en NAE
20:4n-6 y NAE 22:4n-6 (el
22:4n-6 es el producto de un alargamiento de 2
carbonos del AA), NAE 22:6n-3, NAE
20:5n-3 y NAE 22:5n-3 (los dos
últimos son los productos de reconversión del
22:6n-3). Los niveles de estos productos NAE son
similares a los encontrados en los lechones alimentados con leche de
cerda. Es digno de notar, pues, la característica de la invención
que cuando se aportan ácidos grados esenciales en modo suficiente a
la dieta, la suplementación de AA y DHA hasta los niveles
encontrados en la leche materna tiene el efecto de aumentar los
correspondientes productos NAE hasta los niveles encontrados en la
leche de cerda.
Los resultados obtenidos indican que la
suplementación con AA y DHA (no según la invención) a las fórmulas
que tienen ácidos grasos esenciales suficientes tiene efectos
mínimos en los restos acilo de fosfolípidos del cerebro. Sin
embargo, en un contraste llamativo, el mismo nivel de suplementación
conduce a un aumento en un factor de 4 del nivel de la NAE
20:4n-3 presente, un aumento en un factor de 5,2 de
la NAE 20:5n-3 y un aumento en un factor de 9,5 de
las NAE 22:5n-3 y 22:6n-3.
Con el fin de mostrar la actividad biológica de
la composición de la presente invención en el comportamiento de los
animales se estudia el efecto de los ácidos grasos
poli-insaturados de la dieta con y sin antagonista
de receptor de CB-1 en la respuesta de tipo
ansiolítico en ratones. Para este fin se aplica el ensayo llamado
ELEVATED PLUS MAZE TEST (adaptación del ensayo de Handley y Mithani
(Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol. 327, 1-5,
1984).
Para el ensayo se emplean ratones Rj:NMRI
machos, suministrados por Elevage Janvier, Le
Genest-Saint-Isle, Francia, que
pesan 10-11 g en el momento de la recepción y
33-51 gramos al cabo de 42 días. Se alojan los
ratones en grupos de 10 por jaula de alambre con encamado y ciclo
luminoso normal. Reciben a placer cantidades de agua destilada
embotellada y dietas de pienso en polvo purificado (7,5 g/ratón) en
comederos cerámicos (10/grupo) durante 42 días. El pienso se
mantiene dividido en partes alícuotas a -80ºC en atmósfera de
nitrógeno y se descongela cada tarde antes de la administración a
los ratones. El pienso no consumido se desecha cada día.
El principio del ensayo reside en que los
agentes ansiolíticos aumentan el número de entradas en los brazos
abiertos y a menudo los brazos cerrados del elevado. Por
consiguiente, los ratones sienten deseos de moverse y explorar los
espacios de los brazos abiertos y cerrados en lugar de quedarse
quietos en el centro.
60 minutos antes del ensayo Plus Maze se
administran a los ratones por vía intraperitoneal los siguientes
antes:
Tween 80 como placebo;
el agente ansiolítico clobazam en una dosis no
sedante para la validación del ensayo; o
cantidades validadas de AM251 (Tocris Cookson
LTD., GB), un antagonista de receptor de CB-1, para
inhibir la fijación las NAE endógenas sobre el receptor de
CB-1.
Todas las dietas contienen un 90% de dieta para
roedores sin grasa AIN93G en forma de polvo (lote
9350-5, Dyets, Inc., Bethlehem, PA), un 0,4% de
grasa de leche, un 1,2% de oleína de palma, un 1,9% de aceite de
girasol Trisun, un 1,5% de aceite de soja y un
2,1-5,1% de aceite de triacilglicerina de cadena de
longitud media. Las partes del aceite de triacilglicerina de cadena
de longitud media se reemplazan por un 1,1% de aceite de algas (que
aporta un 0,5% en peso de ácido araquidónico a la dieta) en la dieta
D, un 1,9% de aceite de pescado (que aporta un 0,5% en peso de ácido
docosahexaenoico a la dieta) en la dieta E, y por un 1,1% de aceite
de algas y un 1,9% de aceite de pescado en las dietas F y G. Los
grupos de dietas se recogen en la siguiente tabla:
A lo largo del ensayo se hace un seguimiento del
peso corporal, el aumento de peso y la ingestión de pienso de los
ratones. Estos parámetros no se ven afectados de modo significativo
por la ingestión de las diversas dietas cuando se aplica un análisis
clásico de un modo de varianza (ANOVA). Esto indica que las
diferencias registradas en los ensayos de comportamiento pueden
atribuirse únicamente a los componentes de la dieta que se han
variado, a saber, los ácidos grasos poliinsaturados de las dietas.
Para evaluar en el ensayo Plus Maze se aplican modelos lineales
generalizados (GLM) y la familia Poisson, debido a que los datos de
respuesta obtenida no son valores que puedan encajar en una
distribución normal.
- A frente a B:
- el promedio de las entradas es de 3,6 y 6,3, respectivamente, y la diferencia está en el límite de la significancia estadística (valor p = 0,053). Este resultado confirma que el agente ansiolítico clobazam, en las condiciones presentes, puede aumentar las entradas en los brazos cerrados.
- A frente a C:
- no hay diferencia significativa (valor p = 0,19).
- A, D, E y F:
- en conjunto, el valor p es de 0,06. Los promedios de las entradas registradas son respectivamente de 3,6, 6,4, 6,0 y 6,8. En el grupo D, hay un ratón con 16 entradas, lo cual es inusualmente alto. Si se omite este ratón, el valor p se convierte en significativo (0,02) y la predicción para el grupo D disminuye a 5,3. Este resultado confirma que la combinación de AA y DHA en las dietas puede inducir efectos ansiolíticos (similares a los del clobazam).
- F frente a G:
- los promedios de las entradas son respectivamente 6,8 y 4,6, y la diferencia está en el límite de la significancia estadística (valor p = 0,11). Este resultado indica que los efectos ansiolíticos de la combinación de AA y DHA en la dieta pueden transducirse a través de la fijación del receptor de CB-1, es decir, a través de la fijación de las NAE derivadas de PUFA.
- C frente a G:
- los promedios de las entradas son respectivamente 2,3 y 4,6, y la diferencia es muy próxima a la significancia estadística (valor p = 0,08). Este resultado indica que los receptores de CB-1 no son los únicos receptores que median las respuestas en el ensayo PLUS MAZE, es decir, los que no son receptores de CB-1 pueden mediar parcialmente en las acciones de los PUFA de la dieta y de las NAE (derivadas de PUFA). Además, el fármaco AM251 no puede antagonizar totalmente la fijación sobre el receptor de CB-1.
Resumiendo, los resultados del número de
entradas en los brazos cerrados del ensayo ELEVATED PLUS MAZE
indican que las AA y DHA (no según la invención) de la dieta y la
combinación de las dos (no según la invención) tienen efectos
ansiolíticos, que parecen mediados a través de su conversión en las
NAE y estas NAE a su vez se fijan sobre los receptores de
CB-1 situados en las regiones cerebrales conocidas
por inducir respuestas de comportamiento en el ensayo PLUS MAZE
TEST, por ejemplo el hipocampo.
Claims (11)
1. Una composición nutricional o terapéutica
para la administración oral, que contiene un precursor de origen
natural que se metaboliza formando un compuesto que tiene actividad
de anandamida para el uso como medicamento, dicho precursor contiene
un LCPUFA, que es un ácido graso poliinsaturado de
16-28 átomos de carbono que tiene de 2 a 6 dobles
enlaces, que tiene un resto metilado, ramificado, cíclico,
conjugado, no interrumpido por metileno, epoxi, furanoide,
hidroxilo, alílico, trans o un resto seleno, o dicho precursor es un
derivado de un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LCPUFA) y
dicho derivado es de la fórmula general X:
en la que R es un resto alquenilo
de un LCPUFA, cuya longitud total de cadena es de
18-28 átomos de carbono con 2-6
dobles enlaces, con el primer doble enlace en la posición
c-1, c-3, c6, c7, c9, c12, empezando
a contar desde el extremo no carboxilo (metilo) de la molécula; y en
la que R'' se elige entre -H, alquilo inferior, NH_{2} y
NHCH_{2}CH_{2}OH, o una sal de adición de ácido o un complejo
del
mismo.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el precursor contiene una molécula que tiene una pluralidad
de fórmulas X.
3. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene un inhibidor de una enzima
inactivadora de la anandamida (amidasa).
4. Una composición según la reivindicación 3, en
la que el inhibidor se elige entre el grupo formado por el oleato y
la oleamida, el palmitato, la palmitoiletanolamida, la
linoleiletanolamida, la 2-palmitoilglicerina y la
2-linoleilglicerina.
5. Una composición según la reivindicación 3 ó 4
en la que el inhibidor es el palmitato o la
palmitoiletanolamida.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene una triacilglicerina que
tiene el palmitato y el araquidonato unidos a su armazón
estructural, dicho araquidonato ocupa las posiciones
sn-1 y sn-2.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene un compuesto que reacciona
con un receptor de CB.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene un fármaco
antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo (NSAID).
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene un vehículo, diluyente o
adyuvante fisiológicamente aceptable.
10. A método de producción de una composición
nutricional o terapéutica para la administración oral que consiste
en los pasos de identificar, purificar o sintetizar un precursor de
origen natural según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9
que se metaboliza formando un compuesto que tiene actividad de
anandamida.
11. Uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 9 para la fabricación de una
composición nutricional o terapéutica destinada al tratamiento o
prevención de una enfermedad mediada por la anandamida, elegida
entre el grupo formado por la hipertensión, glaucoma, insomnio,
dolor, inflamación, migraña, dolores de cabeza, pérdida de apetito,
náuseas, calambres, diarrea, trastornos intestinales, trastornos de
motilidad intestinal, asma, nerviosismo, comportamiento agresivo,
timidez excesiva, incapacidad de dormir, catalepsia, tristeza,
depresión, espasmos, control motor deficiente, tics, estrés
excesivo, espasticidad, esclerosis múltiple y vocalización,
deficiente aprendizaje del lenguaje, inflamación cutánea y
nocicepción excesiva.
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