ES2233605T3 - Aceite vegetal para la preparacion de una composicion de la 5-alfa reductasa. - Google Patents
Aceite vegetal para la preparacion de una composicion de la 5-alfa reductasa.Info
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Abstract
Utilización de por lo menos un producto de aceite vegetal seleccionado de entre el grupo constituido por oleodestilados de aceite vegetal, insaponificables de aceite vegetal, lípidos furánicos de aceite vegetal y sus mezclas, para la preparación de una composición destinada al tratamiento de una patología seleccionada de entre la hipertrofia prostática, el adenoma prostático, el acné, la hiperseborrea, la alopecia y el hirsutismo.
Description
Aceite vegetal para la preparación de una
composición inhibidora de la
5-\alpha-reductasa.
La presente invención se refiere a la utilización
de por lo menos un producto de aceite vegetal para la preparación de
una composición destinada a inhibir la actividad de la
5\alpha-reductasa, principalmente para el
tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático,
del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La invención se refiere asimismo a unos métodos
de tratamiento cosmético, principalmente de la piel grasa, así como
la utilización de los productos de aceite vegetal descritos como
aditivos en un alimento para los humanos y/o para los animales.
La 5\alpha-reductasa es un
enzima microsomial NADPH dependiente que existe en forma de dos
isoenzimas sintetizados a partir de dos genes diferentes.
El isoenzima de tipo 1 de la
5\alpha-reductasa se encuentra principalmente en
el hígado y en la piel, más particularmente en las glándulas
sebáceas de la piel no genital y del cuero cabelludo, y aparece en
la pubertad. El isoenzima de tipo 2 es predominante en la próstata
y a nivel de la piel de los territorios sexuales diferenciados;
región genital, barba y juega un papel en la diferenciación celular.
La repartición de los isoenzimas de tipo 1 y 2 de la
5\alpha-reductasa a nivel de la piel y de los
anexos cutáneos en el hombre se puede ilustrar a través de la tabla
siguiente.
Existe un determinado número de patologías para
las que una exageración congénita o adquirida de la actividad de la
5\alpha-reductasa es responsable de la totalidad
o la mayoría de los trastornos observados.
Por ejemplo, en el hombre, dicho enzima
5\alpha-reductasa, principalmente localizada en
los tejidos genitales y en la piel, cataliza la hidroxilación de la
testosterona en 5\alpha-reductasa
dihidrotestosterona (DHT). Ahora bien, como la DHT es un andrógeno
más activo que la testosterona (aproximadamente 2 veces más), los
efectos de dicha última se amplifican en los tejidos en los que se
produce la DHT. Una actividad demasiado elevada de la
5\alpha-reductasa provoca de este modo unos
contenidos de andrógeno en forma de DHT muy elevados en la
próstata, en la que la estimulación de dicha última se traduce en
un aumento indeseable que puede conducir a la patología de la
hipertrofia prostática, es decir al adenoma prostático, que con
frecuencia necesita una intervención quirúrgica.
Se pueden observar otras patologías, de tipo
dermatológico, en el hombre o en la mujer como resultado de una
sobreactividad de la 5\alpha-reductasa a saber,
en particular el acné, el hirsutismo o incluso la alopecia.
En la piel, la actividad de la
5\alpha-reductasa es más importante en la
glándula sebácea que en las otras estructuras. Por otra parte, las
glándulas seborreas muestran una actividad
5\alpha-reductasa más importante que las de otras
superficies cutáneas. Por consiguiente, el nivel de secreción
sebácea fisiológica parece estar estrechamente ligado a la
actividad de dicho enzima.
En la persona que presenta acné, existe una
hiperactividad de la 5\alpha-reductasa. Más que
un aumento de las tasas séricas de los andrógenos, se trata de un
aumento de los precursores de la DHT, factor principal de la función
sebácea, que participan en el acné.
La piel grasa o (seborrea), además de su aspecto
poco agraciado, constituye un campo en el que se pueden presentar
algunas complicaciones. Alcanza las zonas en las que glándulas
sebáceas son numerosas y resulta principalmente de una
sobreestimulación andrógena de la producción sebácea por dichas
glándulas específicas. La hiperseborrea participa en la aparición
de las lesiones de acné vulgar.
En el cuero cabelludo, se encuentra el isoenzima
de tipo 1 de la 5\alpha-reductasa a nivel de las
glándulas sebáceas, así como a nivel del folículo piloso. El
isoenzima de tipo 2 de la 5\alpha-reductasa se
localiza mayoritariamente a nivel de la envuelta epitelial interna,
así como que a nivel de la papila dérmica del cabello. Sin embargo
falta precisar dicha última localización.
La alopecia androgénica, cuya fisiopatogenia es
muy próxima a la del acné, es la más frecuente de las alopecias y
sin duda representa la patología en la que la demanda terapéutica
es más fuerte. La 5\alpha-reductasa parece jugar
un papel primordial en dicha patología. En efecto, los hombres
afectados por un déficit genético en isoenzima de tipo 2 de la
5\alpha-reductasa no desarrollan alopecia
androgénica.
Teniendo en cuenta lo anterior, la investigación
se orienta hacia la utilización de inhibidores de la
5\alpha-reductasa. Se han ensayado determinados
esteroides como la progesterona en dicho sentido, pero su
metabolización rápida la convierte en ineficaz in vivo. Para
ser activo, el inhibidor de la 5\alpha-reductasa
debe ser suficientemente estable para bloquear la actividad del
enzima in vitro. La finasterida, inhibidor competitivo
esteroideo, cumple dicha condición, pero es más activa sobre el
isoenzima de tipo 2 que sobre el isoenzima de tipo 1 y dichos dos
isoenzimas sólo presentan un 50% de homología en la secuencia de sus
aminoácidos. Por lo tanto, es sobretodo en la hiperplasia benigna de
la próstata que se ha ensayado la finasterida.
Por otra parte, se conoce asimismo el extracto de
Serenoa Repens, como referencia como inhibidor de la
5\alpha-reductasa, el extracto de Serenoa
Repens presenta la ventaja, en relación con la finasterida, de
un origen natural como extracto vegetal que permite una mejor
comparación con unos productos ensayados igualmente de origen
natural. Serenoa Repens, conocida asimismo bajo la
denominación de Sabal serrulatum, es una pequeña palmera que
se puede encontrar en los Estados Unidos (Florida), en África del
norte y en España.
Actualmente hemos encontrado de una forma
totalmente sorprendente e inesperada que la utilización de
determinados compuestos de origen vegetal permiten obtener un
efecto destacable de inhibición de la actividad de la
5\alpha-reductasa proporcionando de este modo
principalmente una nueva respuesta para el tratamiento de las
patologías y/o trastornos dermatológicos citados anteriormente.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización de por lo menos un producto de aceite vegetal
seleccionado de entre el grupo constituido por los oleodestilados de
aceite vegetal, los insaponificables de aceite vegetal, los lípidos
furánicos de aceite vegetal y sus mezclas, para la preparación de
una composición destinada a inhibir la actividad de la
5\alpha-reductasa.
En particular, la utilización según la invención
se caracteriza porque la composición se destina a inhibir el
isoenzima de tipo 1 y/o el isoenzima de tipo 2 de la
5\alpha-reductasa.
De entre los aceites vegetales que se pueden
utilizar, se puede citar en particular el aceite de girasol, de
palma, de palmito, de coco, de pepitas de uva, de mostaza negra, de
"ocillette", de manteca de Kariteno, de almendra dulce, de
soja, de aguacate, de altramuz, de cacahuete, de algodón, de
sésamo, de aceituna, de maíz, de cacao, de ricino, de Ben, de lino,
de colza, de bija, de germen de trigo, de cardamomo, de nuez, de
avellanas y de nabos.
Por "oleodestilado de aceite vegetal", se
entiende según la invención un aceite vegetal que se ha sometido a
una etapa de concentración de su fracción insaponificable.
La parte insaponificable es una fracción del
cuerpo graso que, después de la acción prolongada de una base
alcalina, se mantiene insoluble en el agua y se puede extraer
mediante un solvente orgánico. Cinco grandes grupos de sustancias
están presentes en la mayoría de los insaponificables de los aceites
vegetales: hidrocarburos saturados o insaturados, alcoholes
alifáticos o terpénicos, esteroles, fitoesteroles, tocoferoles, los
pigmentos carotenoides y xantofilos.
Los aceites vegetales cuya porción
insaponificable y/o el oleodestilado es rica en tocoferoles y/o
fitoesteroles son particularmente preferidos para la utilización
según la invención. El experto en la materia comprende fácilmente
que el término "rico" se refiere a unos contenidos en
tocoferoles y en fitoesteroles respectivamente superiores a los
contenidos medios respectivos obtenidos considerando el conjunto de
los aceites vegetales conocidos por el experto en la materia
principalmente los citados anteriormente.
Se pueden utilizar diferentes métodos para
concentrar la fracción insaponificable de un aceite vegetal:
cristalización por el frío, extracción
líquido-líquido, destilación molecular.
La destilación molecular resulta particularmente
preferida, llevándose a cabo preferentemente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 180 y aproximadamente 280ºC
manteniendo una presión comprendida entre aproximadamente 10^{-3}
y aproximadamente 10^{-2} mmHg y preferentemente del orden de
10^{-3} mmHg. La concentración en insaponificable del destilado
puede alcanzar el 60%.
Dicha destilación molecular, así como cualquier
otra destilación molecular para la preparación de los productos de
aceite vegetal a utilizar según la invención, como se describe a
continuación, se realiza preferentemente utilizando un dispositivo
seleccionado de entre los destiladores moleculares de tipo
centrífugo y los dispositivos moleculares de tipo película
rascada.
Los destiladores moleculares de tipo centrífugo
son conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la
solicitud de patente EP-0 493 144 describe un
destilador molecular de dicho tipo. De una forma general, el
producto a destilar se extiende en una capa fina sobre una
superficie calentada (superficie caliente) de un rotor cónico que
gira a gran velocidad. El recipiente de destilación se coloca al
vacío. En dichas condiciones, se produce una evaporación y no una
ebullición, a partir de la superficie caliente, de los
constituyentes del insaponificable, con la ventaja de que el aceite
y el insaponificable (dichos productos tienen fama de ser frágiles)
no se degradan durante la evaporación.
Los destiladores moleculares de tipo de película
rascada, asimismo conocidos por el experto en la técnica, comprenden
una cámara de destilación equipada con un rascador girante, que
permite la extensión en continuo sobre la superficie de evaporación
(superficie caliente) del producto a destilar. Los vapores del
producto se condensan por medio de un dedo refrigerado, colocado en
el centro de la cámara de destilación. Los sistemas periféricos de
alimentación y de vacío están muy próximos a los de un destilador
centrífugo (bombas de alimentación, bombas de vacío de paletas y de
difusión de aceite, etc...). La recuperación de los residuos y de
los destilados en unos recipientes en vidrio, se realiza mediante
filtración gravitacional.
Según una forma de realización particularmente
preferida de la presente invención, se utiliza un oleodestilado
seleccionado de entre el grupo constituido por los oleodestilados
de aceite de aguacate, de aceite de soja, de aceite de altramuz, de
aceite de girasol y de sus mezclas.
En particular, el oleodestilado de girasol se
obtiene por destilación molecular de un aceite de girasol
alimenticio. Las condiciones de destilación son preferentemente las
siguientes:
- temperatura de 230 a 250ºC;
- presión de 10^{-3} y 10^{-2} mmHg;
- tasa de destilación de aproximadamente 5 a 10%
másico.
La tasa de destilación se puede definir de la
forma siguiente: se trata de la relación másica llevada al 100% de
la masa del destilado a la suma (masa del destilado + masa del
residuo).
El destilado obtenido de este modo, es decir el
oleodestilado de girasol, presenta un contenido en insaponificable
comprendido entre aproximadamente el 6 y aproximadamente el 10% en
peso, la parte restante está compuesta por los triglicéridos del
aceite de girasol.
El insaponificable de aceite vegetal que se puede
utilizar según la invención se selecciona preferentemente entre el
grupo constituido por el insaponificable del aceite de aguacate, el
insaponificable de aceite de soja y sus mezclas.
La comparación de los contenidos en
insaponificables de diferentes aceites vegetales: soja, algodón,
coco, aceite y aguacate presenta una tasa muy importante de
insaponificable del aceite de aguacate obtenido por extracción
seguida de diversos procedimientos conocidos. Típicamente, los
contenidos obtenidos están escalonados del 2 al 7% de
insaponificable en el aceite de aguacate contra el 0,5% de aceite de
coco, el 1% del aceite de soja, el 1% del aceite de oliva.
El contenido más importante en insaponificable en
el aceite de aguacate en relación con otros aceites vegetales tales
como los mencionados anteriormente se explica en particular por la
presencia, en el insaponificable de aceite de aguacate, de
constituyentes que no se encuentran generalmente en el
insaponificable de numerosos otros aceites vegetales tales como
unos compuestos furánicos y unos alcoholes grasos polihidroxilados
y que, ellos solos, representan más del 50% del insaponificable.
Los productos propios de dicho insaponificable de aguacate se pueden
repartir en dos fracciones químicas denominadas "fracción I" y
"fracción H". Los compuestos activos para la utilización según
la invención están presentes en la fracción H y sus precursores. La
fracción H aparece en primer lugar en un cromatógrafo en fase
gaseosa del insaponificable de aceite de aguacate.
En referencia al insaponificable de aceite de
soja, se puede destacar que dicho insaponificable está compuesto
principalmente por esteroles (del 40 al 65%) y de tocoferoles (
\geq al 10%). Los principales esteroles son el
\beta-sitoesterol (del 40 al 70% de los esteroles
totales), el campesterol (del 15 al 30% de los esteroles totales) y
el estigmaesterol (del 10 al 25% de los esteroles totales). Los
tocoferoles están presentes en forma de una mezcla de
\alpha-tocoferol (del 5 al 35% de los tocoferoles
totales), de \gamma-tocoferol (del 45 al 70% de
los tocoferoles totales) y del \delta-tocoferol
(del 10 al 43% de los tocoferoles totales).
Se han descrito diversos procedimientos en la
técnica anterior para extraer la fracción insaponificable de un
aceite vegetal.
Se puede citar en particular el procedimiento de
preparación de insaponificable de aceite de aguacate tal como se
describe y se reivindica en el documento FR-2 678
632 a nombre de los Laboratorios Pharmascience. Dicho procedimiento
permite obtener un insaponificable de aguacate rico en una fracción
H en comparación con los procedimientos clásicos de preparación de
insaponificable de aguacate.
De este modo, el insaponificable de aceite de
aguacate utilizado según la invención se puede obtener a partir de
un fruto fresco pero, preferentemente, el insaponificable de
aguacate se prepara a partir del fruto previamente tratado
térmicamente, antes de la extracción del aceite y la saponificación,
tal como se ha descrito en el documento FR-2 678
632.
Dicho tratamiento térmico consiste en un secado
controlado del fruto, preferentemente fresco, durante por lo menos
cuatro horas, ventajosamente por lo menos 10 horas, preferentemente
entre aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas, a una
temperatura preferentemente de por lo menos aproximadamente 80ºC y
preferentemente comprendido entre aproximadamente 80 y
aproximadamente 120ºC.
Se puede asimismo citar el procedimiento de
preparación de insaponificable del aceite de soja, obtenido a partir
de un oleodestilado (o "concentrado") de insaponificable de
aceite de soja. Dicho oleodestilado o "concentrado" de
insaponificable se prepara por destilación molecular según un
procedimiento tal como el que se ha descrito para el aceite de
altramuz en la solicitud de patente FR-2 762 512,
pero adaptado para el aceite de soja. En dicho procedimiento, el
aceite de soja se destila en un destilador molecular de tipo
centrífugo o de película rascada, a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 210 y 250ºC y al vacío forzado, comprendido
entre 0,01 y 0,001 milímetros de mercurio (es decir 0,13 a 1,3 Pa).
El destilado obtenido presenta un contenido en insaponificable
comprendido entre el 5 y el 30% en peso y constituye por lo tanto
un oleodestilado (o "concentrado") de insaponificable de aceite
de soja. Dicho último se saponifica a continuación según un
procedimiento clásico de saponificación, en presencia de potasa
etanólica. La mezcla obtenida se extrae con el dicloroetano en una
columna a contra corriente. La fase de solvente se desolventa por
último por el paso en un evaporador de película caído con el fin de
recuperar el insaponificable de soja.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, el insaponificable de aceite vegetal es una
mezcla de insaponificables de aceites de aguacate y de soja, la
relación ponderal de insaponificable de aceite de aguacate y de
insaponificable de aceite de soja está comprendida entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 9, y preferentemente
comprendido entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 0,6.
En particular, se puede utilizar ventajosamente
la mezcla de insaponificables de aceites de aguacate y de soja tal
como el que está comercializado por la empresa Laboratorios
Pharmascience bajo la denominación "Piascledine 300®" que
consiste en una mezcla del 33,3% en peso de insaponificable de
aguacate y de 66,6% en peso de insaponificable de soja, en relación
con el peso total de la mezcla (los 0,1% restantes están
constituidos por sílice coloidal y de butilhidroxitolueno).
Por "lípidos furánicos de aceite vegetal",
se entiende según la invención unos compuestos que comprenden una
cadena principal lineal hidrocarbonada en
C_{11}-C_{19}, saturada o comprendiendo uno o
diversas instauraciones etilénicas o acetilénicas, y un grupo
2-furanilo en una de sus extremidades. De entre los
lípidos furánicos de aceite vegetal que se pueden utilizar según la
invención, se prefieren particularmente los lípidos furánicos del
aguacate. El aguacate comprende en efecto unos lípidos particulares
de tipo furánico, cuyo principal componente es un furano
linoleico:
Los derivados furánicos del aceite de aguacate se
han descrito principalmente en Farines, M et al, 1995, J. of
Am. Oil Chem. Soc. 72, 473. En la actualidad está bien establecido
que la presencia de dichos compuestos furánicos en las hojas o el
fruto dependen no sólo de la variedad (las variedades Hass y
Fuerte son las más ricas en compuestos furánicos) pero también
del modo de realización del aceite o de otro extracto vegetal del
aguacate (extracto hexánico o etanólico de las hojas de
aguacate).
En efecto, se sabe que dichos lípidos furánicos
son unos metabolitos de compuestos inicialmente presentes en el
fruto y en las hojas que, bajo el efecto del calor, se deshidratan
y se ciclan en derivados furánicos.
Por ejemplo, el furano linoléico resulta de la
transformación térmica del precursor siguiente:
Por "lípidos furánicos de aguacate", se
entiende en particular según la invención los compuestos que
corresponden a la fórmula:
en la que R es una cadena lineal
hidrocarbonada en C_{11}-C_{19} preferentemente
C_{13}-C_{17} saturada o que comprende una o
diversas instauraciones etilénicas o
acetilénicas.
Los procedimientos conocidos para obtener dichos
compuestos específicos a partir de un fruto o del aceite del fruto
de aguacate se resumen o bien en la cromatografía preparatoria, o
bien en unos procedimientos industriales que permiten obtener
dichos lípidos furánicos mezclados con los otros compuestos
insaponificables del aguacate, con un contenido máximo en lípidos
furánicos comprendido preferentemente entre 50 y aproximadamente 65%
en peso solamente.
Un nuevo procedimiento de preparación de dichos
lípidos furánicos del aguacate representa el objeto del depósito de
una solicitud de patente en estas fechas. Se trata esencialmente de
un procedimiento de extracción selectiva de los lípidos furánicos
de aguacate, caracterizado porque comprende las etapas consistentes
en preparar un insaponificable de aguacate, después someter el
insaponificable de aguacate a una etapa de destilación molecular
utilizando unos medios de temperatura regulada para una temperatura
comprendida entre 100 y 160ºC y unos medios de presión regulada para
una presión comprendida entre 10^{-3} y 5x10^{-2} mmHg.
Dicha etapa de destilación molecular que utiliza
unas condiciones de temperaturas y de presiones específicas,
constituye una característica esencial de dicho procedimiento, en
combinación con la etapa previa de preparación del insaponificable
ya descrito anteriormente.
Según la invención, el producto de aceite vegetal
tal como se ha descrito anteriormente se utiliza en una proporción
comprendida entre 0,001 y aproximadamente 100% en peso (posibilidad
de utilización en forma pura, sin excipiente), preferentemente
entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente el 70% en peso, y más
particularmente incluso entre aproximadamente 0,1 y 10% en peso, en
relación con el peso total de la composición.
La composición preparada para la utilización
según la invención puede comprender además un excipiente
farmacéuticamente, dermatológicamente o cosméticamente aceptable. Se
puede utilizar cualquier excipiente adaptado para las formas
galénicas conocidas por el experto en la técnica, en vista de una
administración por vía tópica, oral, enteral o parenteral,
particularmente rectal.
En particular, dicho excipiente se puede adaptar
para la obtención de una composición en forma de una solución
oleosa, de una emulsión agua en aceite, una emulsión aceite en agua,
una microemulsión, un gel oleoso, un gel anhidra, una crema, una
dispersión de vesículas, de microcápsulas o de micropartículas, o
incluso de cápsulas o de cápsulas blandas de gelatina o
vegetales.
Preferentemente, se utiliza un excipiente
adaptado para una administración por vía tópica externa o por vía
rectal.
El efecto ventajoso de inhibición de la actividad
de la 5\alpha-reductasa proporcionada por la
utilización según la invención permite destinar la composición
preparada de este modo a unos tratamientos terapéuticos,
principalmente dermatológicos, y cosméticos.
De este modo, la utilización según la invención
se caracteriza porque la composición se destina al tratamiento de
las patologías y/o de los trastornos cutáneos ligados a una
exageración congénita o adquirida de la actividad de la
5\alpha-reductasa.
En particular, la utilización según la invención
se caracteriza porque la composición se destina al tratamiento de la
hipertrofia prostática.
Además, la utilización según la invención se
caracteriza porque la composición se destina al tratamiento del
adenoma prostático.
Se puede prever particularmente la utilización de
un excipiente adaptado para una administración por vía rectal tal
como se ha descrito anteriormente, para dichos tratamientos de la
hipertrofia y/o del adenoma prostático.
La utilización según la invención se caracteriza
asimismo porque la composición se destina al tratamiento del
acné.
La utilización según la invención se caracteriza
asimismo porque la composición se destina al tratamiento de la
hiperseborrea.
Por último, la utilización según la invención se
caracteriza asimismo porque la composición se destina al tratamiento
de la alopecia.
La utilización según la invención se caracteriza
asimismo porque la composición se destina al tratamiento del
hirsutismo.
La presente invención tiene asimismo por objeto
un método de tratamiento cosmético de la piel grasa, caracterizado
porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que
contiene por lo menos un producto de aceite vegetal tal como se ha
descrito anteriormente.
La invención tiene por otra parte como objeto un
método de tratamiento cosmético diferente de un método de
tratamiento terapéutico de la caída del pelo, caracterizado porque
se aplica sobre el cuero cabelludo una composición cosmética que
contiene por lo menos un producto de aceite vegetal tal como se ha
descrito anteriormente.
Por último, la invención tiene asimismo como
objeto un método de tratamiento cosmético diferente de un método de
tratamiento terapéutico del exceso de vellosidad, caracterizado
porque se aplica sobre las zonas de la piel que presentan un exceso
de vellosidad una composición cosmética que contiene por lo menos un
producto de aceite vegetal tal como se ha descrito
anteriormente.
En efecto, al contrario de los tratamientos
médicos hormonales, dichos dos últimos métodos de tratamiento
cosmético permiten mejorar la apariencia física reduciendo de forma
visible los fenómenos poco agraciados de la caída del pelo ligada a
la alopecia y los fenómenos de exceso de vellosidades ligados al
hirsutismo.
Según una forma de realización preferida de
dichos métodos de tratamientos cosméticos, el producto de aceite
vegetal está presente en la composición en una proporción
comprendida entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100% en
peso (posibilidad de utilización en forma pura, sin excipiente),
preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 70% en
peso, y más particularmente incluso entre aproximadamente 0,1 y 10%
en peso, en relación con el peso total de la composición.
Ventajosamente, la composición cosmética aplicada
según el método cosmético de la invención contiene además por lo
menos un excipiente cosméticamente aceptable tal como se ha
descrito anteriormente.
Por último, la invención tiene además como objeto
la utilización de por lo menos un producto de aceite vegetal tal
como se ha descrito anteriormente, como aditivo en un alimento para
los humanos y/o animales. Dicha utilización alimenticia se
caracteriza preferentemente porque el producto de aceite vegetal
está presente en un alimento en una proporción comprendida entre
aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100% en peso,
preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 70% en
peso, y más particularmente incluso entre aproximadamente 0,1 y 10%
en peso, en relación con el peso total del alimento.
Los ejemplos siguientes se destinan para ilustrar
la presente invención y no deben interpretarse en ningún caso como
para poder limitar el alcance.
Excepto que se indique lo contrario, los
porcentajes indicados en los ejemplos siguientes son porcentajes en
peso.
Se prepara un oleodestilado de girasol por
destilación molecular en un destilador molecular de tipo centrífugo
de un aceite de girasol alimenticio del mercado. Las condiciones de
destilación son las siguientes:
- temperatura: 220ºC;
- presión: 10 ^{-3} mmHg;
- tasa de destilación: 6,7% másico;
- velocidad de alimentación: 18 kg/h.
El destilado obtenido, el oleodestilado de
girasol, presenta un contenido de insaponificable de aproximadamente
el 6,2% en peso, la parte restante está compuesta por los
triglicéridos del aceite de girasol. El oleodestilado obtenido de
este modo se denomina "Oleodestilado de girasol -1".
Se procede tal como se ha descrito anteriormente
para el oleodestilado de girasol, a partir del aceite de aguacate,
las condiciones de destilación son las siguientes:
- temperatura: 230ºC;
- presión: 10 ^{-3} mmHg;
- tasa de destilación: 10% másico;
- velocidad de alimentación: 20 kg/h.
El destilado obtenido, el oleodestilado de aceite
de aguacate, presenta un contenido de insaponificable de
aproximadamente el 50% en peso, la parte restante está compuesta
por los ácidos grasos libres y los triglicéridos del aceite de
girasol.
Dicho producto se denomina a continuación
"Oleodestilado de aguacate -1".
Se procede tal como se ha descrito anteriormente
para el oleodestilado de girasol, a partir del aceite de altramuz,
las condiciones de destilación son las siguientes:
- temperatura: 270ºC;
- presión: 10 ^{-3} mmHg;
- tasa de destilación: 2,7% másico;
- velocidad de alimentación: 18 kg/h.
El destilado obtenido, el oleodestilado de aceite
de altramuz, presenta un contenido de insaponificable de
aproximadamente el 58% en peso, la parte restante está compuesta
por los ácidos grasos libres y los triglicéridos del aceite de
altramuz.
Dicho producto se denomina a continuación
"Oleodestilado de altramuz -1".
100 g de aguacate cortados en láminas de 5 mm de
grosor aproximadamente se someten a las operaciones siguientes:
Se colocan en una estufa regulada a una
temperatura de 80ºC los frutos recortados durante 24 horas, después
se trituran.
El polvo obtenido en la etapa anterior se extrae
con hexano por presión en frío en una prensa a clavijas del tipo
"KOMET". La masa se elimina y la solución hexánica se evapora
bajo presión reducida. El aceite recuperado se filtra en un
"Büchner" y después se almacena en nitrógeno. Se obtienen de
este modo 20 g de aceite de aguacate.
Se utiliza un destilador de film rascado tal como
se ha descrito anteriormente, comercializado por la empresa Leybold
bajo la denominación "KDL4". Se trata de un aparato de vidrio,
equipado con una cámara de destilación dotada de un rascador
girante que permite la extensión en continuo sobre la superficie de
evaporación (superficie caliente) del producto a tratar. Los
vapores del producto se condensan mediante un dedo refrigerado,
colocado en el centro de la cámara de destilación. Los sistemas
periféricos de alimentación y de vacío están muy próximos a los de
un destilador centrífugo (bombas de alimentación, bombas de vacío
de paletas y de difusión de aceite, etc...). La recuperación de
los residuos y de los destilados en unos recipientes en vidrio, se
realiza mediante filtración gravitacional.
La temperatura de destilación es de
aproximadamente 230ºC con una presión del orden de 10^{-3} mmHg.
La velocidad de rotación del árbol es de 200 t/min y la velocidad
de alimentación es de 7 ml/min.
50 g de concentrado de aceite obtenido como en
la etapa anterior se mezclan con 25 ml de potasa 12N, 100 ml de
etanol y se someten a reflujo durante 4 horas. Se añaden 175 ml de
agua en la fase hidroalcohólica, después se añaden 175 ml de
dicloroetano y se agita, después se deja decantar. A continuación se
recupera la fase orgánica. Dicha operación se repite 5 a 6 veces.
Las fases orgánicas se reunen, se lavan con agua y se evapora el
solvente.
Se obtienen de este modo 20 g de insaponificable.
Dicho producto se denomina a continuación "Insaponificable de
aguacate -1".
Por supuesto, para una preparación a escala
industrial, se pueden sustituir las etapas de extracción en ampolla
por una extracción en continuo en un aparato de extracción
líquido-líquido en continuo tal como la columna
pulsada, un mezclador decantador o equivalentes.
En un reactor de tipo Grignard, se saponifican a
reflujo 100 kg de concentrado o oleodestilado de aceite de soja en
presencia de 40 kg de potasa acuosa (al 50%) y de 200 litros de
alcohol etílico. Después de la saponificación, la mezcla de la
reacción se diluye mediante la adición de 300 kg de agua
desmineralizada y después se pasan en una columna de extracción
pulsada, a contra corriente. El solvente utilizado es el
dicloroetano (DCE) relación solvente/solución
hidro-alcohólica = 1. Después de la extracción, la
fase orgánica se lava en una columna de lavado alimentada en
continuo con el agua desmineralizada. El DCE, solvente de
extracción, se separa por último del insaponificable bruto en un
evaporador de tipo flujo cayente.
Después de la evaporación, el insaponificable
sufre una nueva etapa de desolvatación forzada así como una etapa de
desodorización a alta temperatura.
El insaponificable obtenido de este modo se
denomina a continuación "Insaponificable de soja -1".
Se utiliza la mezcla de insaponificables de
aceites de aguacate y de soja tal como el comercializado por la
empresa Laboratoires Pharmascience bajo la denominación de
"Piascledine 300 ®" que consiste en una mezcla de 33,3% en peso
de insaponificable de aguacate y de 66,6% en peso de
insaponificable de soja, en relación con el peso total de la mezcla
(los 0,1% restantes están constituidos por sílice coloidal y por
butilhidroxitolueno).
Dicha mezcla se denomina a continuación
"Insaponificables de aguacate y de soja -1".
Se prepara un insaponificable de aguacate tal
como se describe en el documento FR-2 678 632. Su
composición es la siguiente:
| - alcoholes grasos polihidroxilados | 24,3% |
| - lípidos furánicos | 55,5% |
| - esteroles | 3,1% |
| - escualeno | 1,4% |
| - otros | 15,7% (1) |
(1) ácidos grasos libres, hidrocarburos,
tocoferoles, cetonas grasas y pigmentos pesados.
Se somete dicho insaponificable a una destilación
molecular con la ayuda de un destilador molecular de película
rascada comercializado por la empresa Leybold bajo la denominación
"KDL4". Las condiciones de destilación son las siguientes:
- Temperatura de superficie caliente: 108ºC;
- presión: 10 ^{-3} mmHg;
- velocidad de rotación del árbol: 240 v/min;
- velocidad de insaponificable de aguacate: 400
ml/h.
Rendimiento en destilado: 48,6%.
Composición del destilado:
| - alcoholes grasos polihidroxilados | n.m. |
| - lípidos furánicos | 99,1% |
| - esteroles | n.m. |
| - escualeno | n.m. |
| - otros | 0,9% (1) |
ácidos grasos libres, hidrocarburos y cetonas
grasas.
("n.m.": no medible, es decir un contenido
inferior al 0,05%).
Se trata por lo tanto de un destilado muy rico en
lípidos furánicos en la medida en la que el contenido de dichos
últimos excede el 99%. Dicho destilado se denomina a continuación
"Lípidos -1".
Las células prostáticas DU145 derivan de una
línea tumoral obtenida a partir de un carcinoma de próstata (Nº
ATCC HTB 81). El medio MEM (ref. 0410265), la glutamina y la
gentamicina se obtienen de Gibco. El suero bovino fetal (SBF) se
obtiene de DAP y se utiliza descomplementado (45 min a una
temperatura de 56ºC). Los plásticos utilizados para los cultivos
(cajas y placas) se obtienen de Costar. La testosterona se obtiene
de Sigma.
Se prepara una solución madre en etanol a 10
mg/ml a partir de cada uno de los productos ensayados.
La gama de concentración utilizada para los
experimentos es la siguiente: 0,5, 10, 50, 100 y 500
microgramos/ml. (Dilución efectuada en el medio de cultivo).
El volumen de extracto añadido por pocillo es de
20 microlitros/pocillo, las soluciones a preparar están
concentradas a 50X.
Se prepara una solución madre de testosterona a
10 mM en etanol. En el momento de su utilización, se diluye dicha
solución al 1:1000 en el medio de cultivo y se añaden 10
microlitros por pocillo.
Las células prostáticas DU145 se cultivan a una
temperatura de 37ºC, el 5% de CO_{2} en un medio MEM que contiene
glutamina (2mM), gentamicina (50 microgramos/ml) y 10% de SBF. Su
tasa de sub-cultivo es de 1:10.
Antes de iniciar el experimento, las células se
ponen en cultivo en unas placas de 6 pocillos a razón de 2x10^{5}
DU145 por pocillo/1 ml de medio que sólo contiene el 1% de SBF.
Las células se mantienen 3 días a una temperatura de 37ºC, 5% de
CO_{2}. El día del experimento, se elimina el medio contenido en
los pocillos y se sustituye por medio nuevo que contiene el 1% de
SBF. La testosterona (0,1 micromolar final) así como los extractos
a las diferentes concentraciones se añaden al medio a razón de 10 y
20 microlitros /pocillo respectivamente. (Los pocillos
"controles" corresponden a unas células incubadas en presencia
de testosterona y de un equivalente Etanol. Esto permite restar el
efecto del solvente sobre los cultivos y determinar el porcentaje de
DHT formado en presencia del inhibidor). Las células se incuben
entonces a una temperatura de 37ºC, 5% CO_{2}. Al cabo de 3
horas, se recogen los sobrenadantes de las células y se congela a
-80ºC hasta la dosificación.
Principio: extracción de los productos lipófilos
con éter, concentración de las muestras de DHT por cromatografía de
afinidad y dosificación radio-inmunológica.
- -
- Después de agitar al vortex las extracciones, introducir las muestras en unos frascos "SEPEX"
- -
- Añadir en cada tubo 0,1 ml de la solución radioactiva "3H-Rdt" (para la evalución del rendimiento de extracción). Cerrar los frascos, agitarlos uno a uno en el vórtex.
- -
- Dejar reposar 30 min. a temperatura ambiente. Después agitar de nuevo cada frasco al vórtex.
- -
- Añadir en cada frasco: 5 ml de éter etílico.
- -
- Cerrar los frascos y agitarlos manualmente de forma enérgica. Dejar decantar algunos minutos.
- -
- Congelar las fases acuosas a una temperatura -30ºC, durante al menos 1 hora.
- -
- Recoger la fase etérea en un tubo de ensayo en boro-silicato de 5 ml correspondiente.
- -
- Evaporar completamente la fase etérea con la ayuda del sistema evaporador + baño maría a una temperatura de 37ºC.
- \bullet
- Preparación de las columnas: Preparar las columnas en unas pipetas de cultivo en vidrio de 5 ml con 10 cm de cromatolite A.
- \bullet
- Lavado de las columnas: 3 ml de iso-octano puro combitips (3 veces), dejando que caiga por simple gravedad.
- \bullet
- Elución de los extractos etéreos secos
- -
- Cada extracto seco se recupera en 1 ml de iso-octano puro, se agita (vortea) vigorosamente. Esperar 15 min. a temperatura ambiente. Reagitar al vortex.
- -
- Cuando los 3 ml de iso-octano (lavado de las columnas) se han eluido, trasvasar los extractos etéreos secos recuperados por el iso-octano en la columna. Dejar eluir.
- -
- Lavar cada tubo "extracto seco" con 1 ml de iso-octano puro combitips, agitar (vórtex) vigorosamente. Esperar 15 min. a temperatura ambiente. Reagitar al vortex y trasvasar en la columna como anteriormente.
- -
- Lavar con 4 ml de iso-octano puro.
- \bullet
- Recuperación de la DHT
- -
- Preparar el solvente de elución (mezcla al 6% de iso-octano/acetato de etilo: 94/6 (v-v))
- -
- Eluir con 6 ml (pipeta) de dicha mezcla.
- -
- Recoger el eluato DHT en los tubos de ensayo en boro-silicato de 5 ml identificados.
- \bullet
- Tratamiento del eluato DHT: Evaporar el solvente del eluato con la ayuda del sistema evaporador - baño maría (37ºC).
- \bullet
- Protocolo de distribución: resuspender las muestras en 0,5 ml de tampón RC, el Blanco con 1 ml de tampón Rcet, los Controles con 0,5 ml de tampón RC. Colocar en la estufa a una temperatura de 37ºC 15 min. Agitar de nuevo los tubos al salir de la estufa (1 min.)
En unos tubos de hemólisis en vidrio de 5 ml
identificados, poner en este orden:
- *
- Tampón: Actividad Total (AT): 0,7 ml de tampón RC, Actividad No Específica (N): 0,2 ml de tampón RC, Gamma: sólo el punto 0 de la gamma (apuntado B0) presenta 0,1 ml de tampón RC.
- *
- Solución patrón (1000 a 7,8 pg/tubo): 0,1 ml de la solución patrón respectiva.
- *
- 0,1 ml de extracto seco recuperado en le tampón:
- -
- Después, distribuir el anti-suero: 0,1 ml en todos los tubos excepto en AT y N.
- -
- Después, distribuir la solución de dosificación "3HD": 0,1 ml en todos los tubos.
- -
- Agitar y tapar con un parafilm.
- -
- Incubación a una temperatura de 4ºC, durante 1h 30 mínimo (24 h máximo).
- \bullet
- Preparación de Carbón-dextrano: poner la suspensión de carbón-dextrano en un recipiente, después, en un baño de agua helada a una temperatura de 4ºC, durante por lo menos 1h30.
- \bullet
- Rendimiento de purificación de DHT
- -
- En 6 pequeños tubos de cintilación (3 por serie) colocar: 0,4 ml de tampón RC + 0,1 ml de la solución "3H-Rdt" (frasco del primer día en el frigorífico). Blancos: poner 0,5 ml de extracto seco reconstituido en el blanco. Muestras y controles: poner 0,25 ml de tampón RC + 0,25 ml de extracto.
- -
- Añadir 5 ml de líquido de cintilación en todos los tubos.
- -
- Poner la suspensión de carbón-dextrano bajo agitación magnética, en un barreño de agua helada.
- -
- Añadir 0,5 ml de carbón-dextrano en todos los tubos excepto AT en 2 min. máximo.
- -
- Agitar, colocar de nuevo los tubos en el agua helada. Esperar 10 min. exactamente. Centrifugar a una temperatura de 4ºC, 3400 rpm, durante 11 min.
- -
- Pipetear 0,5 ml de cada sobrenadante (incluido AT) en un pequeño tubo de recuento.
- -
- Añadir 5 ml de líquido centellante. Agitar, dejar que se equilibre 30 min. a temperatura ambiente.
- -
- Poner a contar 2 min. con el contador Beta (Beckman, LS 6000 SE).
| Producto ensayado | IC 50 (\mug/ml) |
| Oleodestilado de aguacate-1 | 205 |
| Oleodestilado de altramuz-1 | 928 |
| Insaponificable de aguacate-1 | 233 |
| Insaponificable de soja-1 | 367 |
| Insaponificable de aguacate y de soja-1 | 605 |
| Serenoa repens (1) | 10 |
| (1) Producto de referencia para la inhibición de la 5\alpha-reductasa |
Las composiciones 1.1 a 1.3 siguientes se han
preparado cada una de la manera siguiente.
Los componentes que constituyen la fase acuosa
(agua y glicerina) se colocan al baño maría a una temperatura de
75ºC. Los componentes de la fase grasa, a excepción del SEPIGEL 305,
de la SILICONA SF 1202 y del producto de aceite vegetal
(respectivamente preparados bajo las denominaciones "oleodestilado
de girasol-1",
"insaponificables-1" y
"lípidos-1"), se colocan al baño maría a una
temperatura de 75ºC. Justo antes de realizar la emulsificación, se
añade a la fase grasa la SILICONA 1202 y el producto de aceite
vegetal respectivo. A continuación se realiza la emulsión bajo
turbina a una velocidad lenta mediante la incorporación de la fase
grasa en la fase acuosa. Cuando la preparación alcanza la
temperatura de 60ºC, se añade el SEPIGEL 305 bajo turbina a alta
velocidad. A continuación se deja enfriar la composición en reposo
hasta temperatura ambiente, antes de su utilización en los ensayos
descritos.
Claims (17)
1. Utilización de por lo menos un producto de
aceite vegetal seleccionado de entre el grupo constituido por
oleodestilados de aceite vegetal, insaponificables de aceite
vegetal, lípidos furánicos de aceite vegetal y sus mezclas, para la
preparación de una composición destinada al tratamiento de una
patología seleccionada de entre la hipertrofia prostática, el
adenoma prostático, el acné, la hiperseborrea, la alopecia y el
hirsutismo.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque los insaponificables y los
oleodestilados de aceite vegetal se seleccionan de entre el grupo
constituido por los insaponificables y los oleodestilados ricos en
tocoferoles y/o en fitoesteroles.
3. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los
oleodestilados de aceite vegetal se seleccionan de entre el grupo
constituido por oleodestilados de aceite de aguacate, de aceite de
soja, de aceite de altramuz, de aceite de girasol y sus
mezclas.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los
insaponificables de aceite vegetal son unos insaponificables de
aguacate, de soja o sus mezclas.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
insaponificable de aceite vegetal es una mezcla de insaponificable
de aceite de aguacate y de insaponificable de aceite de soja,
estando comprendida la relación ponderal de insaponificable de
aceite de aguacate y de insaponificable de aceite de soja entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 9.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los
lípidos furánicos de aceite vegetal son unos lípidos furánicos de
aguacate.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
producto de aceite vegetal se utiliza en una proporción comprendida
entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100% en peso, en
relación con el peso total de la composición.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
composición preparada comprende un excipiente farmacéuticamente,
dermatológicamente o cosméticamente aceptable.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el excipiente está adaptado para una
administración por vía tópica externa o por vía rectal.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
composición está destinada al tratamiento de las patologías y/o de
los trastornos cutáneos ligados a una exageración congénita o
adquirida de la actividad de la
5\alpha-reductasa.
11. Utilización de una composición cosmética que
contiene por lo menos un producto de aceite vegetal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, diferente a un método de tratamiento
terapéutico para la preparación de composiciones destinadas a un
tratamiento cosmético de la piel grasa.
12. Utilización de una composición cosmética que
contiene por lo menos un producto de aceite vegetal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, diferente a un método de tratamiento
terapéutico para la preparación de composiciones destinadas a un
tratamiento cosmético de la caída del pelo.
13. Utilización de una composición cosmética que
contiene por lo menos un producto de aceite vegetal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, diferente a un método de tratamiento
terapéutico para la preparación de composiciones destinadas a un
tratamiento cosmético del exceso de vellosidad.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el producto
de aceite vegetal está presente en la composición en una proporción
comprendida entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100% en
peso, en relación con el peso total de la composición.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque la
composición cosmética contiene además por lo menos un excipiente
cosméticamente aceptable.
16. Utilización de por lo menos un producto de
aceite vegetal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
diferente a un método de tratamiento terapéutico, como aditivo en
un alimento para humanos y/o animales.
17. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada porque el producto de aceite vegetal está
presente en el alimento en una proporción comprendida entre
aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100% en peso, en relación
con el peso total del alimento.
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