ES2232665T3 - Procedimiento para la preparacion de antagonistas del receptor de vitronectina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de antagonistas del receptor de vitronectina.

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ES2232665T3 ES01974220T ES01974220T ES2232665T3 ES 2232665 T3 ES2232665 T3 ES 2232665T3 ES 01974220 T ES01974220 T ES 01974220T ES 01974220 T ES01974220 T ES 01974220T ES 2232665 T3 ES2232665 T3 ES 2232665T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula** en el que: R1, R2, R3, R4, independientemente unos de otros, son hidrógeno, flúor, cloro, CN, (C1 - C14)-alquil, (C3 - C14)- cicloalquil-(C1 - C8)-alquil-, (C5 - C14)-aril, (C5 - C14)- aril-(C1 - C8)-alquil-, R6 o R7, R6R6''N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7, o un anillo de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede ser no sustituidos o mono- o di- sustituido por =O, =S y R8, donde los radicales alquil, cicloalquil y aril pueden ser mono- o poli-sustituidos mediante flúor, cloro, bromo, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6''NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7; R5 es hidroxilo, (C1 - C8)-alcoxi, (C5 - C14)-aril- (C1 - C8)-alcoxi, (C1 - C8)-alquilcarboniloxi-(C1 - C4)- alcoxi, (C3 - C14)-cicloalcoxi, o (C3 - C14)-cicloalquil- (C1 - C8)-alcoxi.

Description

Procedimiento para la preparación de antagonistas del receptor de vitronectina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de antagonistas del receptor de vitronectina, de fórmula (I), mediante enlace de una 6-cloropurina de fórmula general (IV), con una piperidina 4-sustituida, y comprende un método eficaz para la preparación de compuestos de fórmula (IV).
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Los inhibidores de adhesión celular, y en particular antagonistas del receptor de vitronectina, son de especial interés en la industria farmacéutica, puesto que los mismos son utilizados para el tratamiento de una serie de enfermedades (Hillis et al., Clinical Science 91 (1996) 639; Engleman et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31 (1996) 191; Samanen et al., Current Pharm. Design 3 (1997) 545).
En las solicitudes de Patentes Europeas EP 0853084, EP 1065207 (EP 99112636.8) y EP 1065208 (EP 9911263.6), se describen antagonistas del receptor de vitronectina de fórmula (I), en la que V es el radical de fórmula (II) o (III).
Los compuestos de fórmula (I) en los que V es un radical de fórmula (II), se encuentran reproducidos más abajo como compuestos de fórmula (I-A). Los compuestos de fórmula (I) en los que V es un radical de fórmula (III), aparecen representados a continuación como compuestos de fórmula (I-B).
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Los procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de fórmula (I), están basados en la preparación de un derivado adecuado de la purina 9-sustituida, que tiene un grupo saliente nucleofílicamente sustituible en la posición 6, por ejemplo un derivado de 6-cloropurina de fórmula (V), el cual se convierte en un compuesto de fórmula (I) en varias etapas por reacción con un derivado de piperidina 4-sustituida.
Los compuestos de fórmula (IV) necesitaron ser preparados solamente a rendimientos bajos mediante alquilación en la posición 9 de la estructura purina, mediante reacción de Mitsunobu, y requieren laboriosas purificaciones cromatográficas (EP 1065207 (EP 99112636.8)). El procedimiento no es, por lo tanto, adecuado para la síntesis a escala relativamente grande.
Un objeto de la presente invención consiste en encontrar un procedimiento más eficaz para la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Este objeto se ha alcanzado mediante un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende un método eficaz para la síntesis de compuestos de fórmula (IV), y un procedimiento basado en éste para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Un objeto de la invención consiste, así, en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V), que comprende:
hacer reaccionar, en primer lugar, 5-nitropiramidina de fórmula (V), mediante un método conocido por los expertos en la materia (véase la fuente literaria March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992; o Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196), con una amina primaria de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII),
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siendo llevada a cabo la reacción, con preferencia, en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo etanol, isopropanol, butanol, DCM, CHCl_{3}, THF, dietil éter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, acetonitrilo, DMF, DMSO, dioxano, tolueno, benzeno, EA, o una mezcla de dos o más de estos solventes, con preferencia en THF, si resulta apropiado, con la adición de una base tal como butilitio, LDA, sodio hídrido, amida de sodio, ter-butóxido de potasio, CaCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, TEA, DIPEA, bases complejas (amida de sodio-R^{12}ONa, donde R^{12} es (C_{2} - C_{26})-alquil o CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}), siendo también posible que un exceso de (VI) sirva como base. La reacción se lleva a cabo, en general, a una temperatura comprendida entre -20 y 150ºC, con preferencia a temperatura de -20 a 100ºC.
En una etapa posterior, el compuesto de fórmula (VII) se reduce mediante un proceso conocido por los expertos en la materia (March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Weinheim, 1989), para dar un compuesto de fórmula (VIII),
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por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica por medio de níquel o paladio Raney, o mediante reducción con la utilización de SnCl_{2}. La hidrogenación catalítica se lleva a cabo opcionalmente en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, metanol, ácido acético, THF, dietil éter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, dioxano, EA, o en una mezcla de dos o más de estos solventes, con preferencia en etanol o metanol, por ejemplo a temperaturas de 0 a 100ºC, y a presiones de hidrógeno de 1 a 10 bares. La reacción con SnCl_{2} se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, metanol, DCM, HCCl_{3}, THF, dietil éter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, acetonitrilo, DMF, DMSO, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno, benzeno, EA, o en una mezcla de dos o más de estos solventes, con preferencia en etanol, por ejemplo a temperaturas de 0 a 100ºC, con preferencia de 50 a 100ºC.
En una etapa adicional, el compuesto de fórmula (VIII) se trata cíclicamente mediante un método conocido por los expertos en la materia (March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & sons, 1992; o Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196), por medio de una unidad C_{1}, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV),
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donde la unidad C_{1} es, por ejemplo, un derivado de ácido fórmico, con preferencia un tri-(C_{1} - C_{4})-alquil ortoformato, preferentemente en particular el trietil ortoformato, y donde la reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido, tal como un ácido alquilsulfónico o arilsulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, un intercambiador de ion acídico, CHl, preferentemente ácido etanosulfónico, y donde, además, la reacción se lleva a cabo opcionalmente en un solvente orgánico adecuado tal como THF, dietil éter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP, dioxano, tolueno, benzeno, EA, o una mezcla de dos o más de estos solventes.
En los compuestos de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII) y (VIII),
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, flúor, cloro, CN, (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil-, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, R^{6} o R^{7}, R^{6}R^{6'}N-R^{7}, R^{6}C(O)R^{7}, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}C(O)N(R^{5})R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}S(O)_{2}R^{7}, R^{6}SC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}R^{7}, R^{6}N(R^{9})R^{7}, o un anillo de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos tales como nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede ser no sustituido o mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8},
donde los radicales alquil, cicloalquil y aril pueden ser mono- o poli-sustituidos mediante flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN, R^{6}N(R^{9})R^{7}, R^{6}R^{6'}NR^{7}, R^{6}C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}R^{7}, R^{6}, R^{6}-O-R^{7};
R_{5} es hidroxilo, (C_{1} - C_{8})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alcoxi, (C_{1} - C_{8})-alquilcarboniloxi-(C_{1} - C_{4})-alcoxi, (C_{3} - C_{14})-cicloalcoxi, o (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alcoxi;
R^{6}, R^{6'}, independientemente uno de otro, son (C_{1} - C_{18})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, o un anillo de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos, tales como nitrógeno, azufre, oxígeno, y que no está sustituido o está mono- o di-sustituido mediante =O, =S y R^{8},
donde los radicales aril, cicloalquil y alquil pueden ser sustituidos una vez, dos veces o tres veces, con flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, nitro, carboxilo, (C_{1} - C_{6})-alquil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-, (C_{1-} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminocarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alcoxi-, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcanoilamino, (C_{5} - C_{14})-arilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilamino, di-((C_{1} - C_{6})-alquil)amino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, (C_{6} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil,o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil;
R^{7}, independientemente unos de otros, es (C_{1} - C_{4})-alcanodiil, o un enlace directo;
R^{8} es (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil, flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, nitro, carboxilo, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} -C_{6})-alquil-, (C_{1} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminocarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alcoxi-, (C_{5} -C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcanoilamino, (C_{5} - C_{14})-arilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilamino, di-(C_{1} - C_{6})-alquilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, (C_{6} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, y
R^{9} es hidrógeno o (C_{1} - C_{4})-alquil.
Los radicales alquil que se producen en los sustituyentes, pueden ser de cadena recta o ramificada, saturados o mono- o poli-insaturados. Seto se aplica también si aquellos portan sustituyentes o se producen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en alcoxi, alcoxicarbonil o arilalquil. Lo mismo se aplica a los radicales alcanodiil.
Los radicales alquil insaturados y los radicales alcanodiil son, por ejemplo, radicales alquenil, alquenileno, alquinil, alquinileno. Ejemplos de radicales alquenil son vinilo, 1-propenil, alil, butenil, 3-metil-2-butenil; ejemplos de radicales alquinil son etinil, 1-propinil, o propargil. Ejemplos de radiales alquenileno son vinileno o propenileno; ejemplos de radicales alquinileno son etinileno o propinileno. Los radicales alquenileno y alquinileno pueden ser de cadena recta o ramificada.
Ejemplos de radicales alquil, son: metil, etil, propil butil, pentil, hexil, heptil, octil, decil, undecil, dodecil, tridecil, hexadecil, octadecil, isopropil, isobutil, isopentil, neopentil, isohexil, 3-metilpentil, 2,3,4-trimetilhexil, sec-butil, ter-butil, ter-pentil. Los radicales alquil preferidos son el metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil y ter-butil.
Los radicales cicloalquil pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Los radicales cicloalquil monocíclicos son, en particular, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil y ciclooctil, los cuales, no obstante, puede ser también sustituidos mediante, por ejemplo (C_{1} - C_{4})-alquil. Los 4-metilciclohexil y 2,3-dimetilciclopentil pueden ser mencionados como ejemplos de radicales cicloalquil sustituidos.
Los radicales bicíclicos y tricíclicos de cicloalquil, pueden ser no sustituidos, o pueden ser sustituidos en cualesquiera posiciones adecuadas que se desee, por ejemplo mediante uno o más grupos oxo, y/o uno o más grupos (C_{1} - C_{4}) idénticos o diferentes, tales como los grupos metil o isopropil, con preferencia los grupos metil. En enlace libre de los radicales bicíclicos o tricíclicos puede estar situado en cualquier posición deseada de la molécula; el radical puede estar así enlazado a través de un átomo de cabecera de puente o a través de un átomo en un puente. El enlace libre puede estar también situado en cualquier posición estereoquímica deseada, por ejemplo en una posición exo o endo.
Ejemplos de estructuras principales de sistemas de anillo bicíclico, son el norbornano (=biciclo[2,2,1] heptano), biciclo [2,2,2]octano, y biciclo[3,2,1]octano. Un ejemplo de sistema bicíclico principal sustituido por un grupo oxo, es el alcanfor (=1,7,7-trimetil-2-oxobiciclo [2,2,1]heptano). Ejemplos de estructuras principales de sistemas tricíclicos son el tuistano (=triciclo[4.4.0.0^{3,8}] decano, el adamantano (=triciclo[3.3.1.1.^{3,7}]decano), el noradamantano (=triciclo[3.3.1.0^{3,7}]nonano), triciclo [2.2.1.0^{2,6}]heptano, triciclo [5.3.2.0^{4,9}]dodecano, triciclo [5.4.0.0^{2,9}]undecano, o triciclo[5.5.1.0^{3,11}]tridecano. Un radical adamantil puede ser el 1-adamantil o el 2-adamantil.
El aril es, por ejemplo, un radical carbocíclico (C_{6} - C_{14}) tal como fenil, naftil, bifenil, antril o fluorenil, con preferencia fenil, 1-naftil, 2-naftil, particularmente preferible fenil. Si no se indica otra cosa, los radicales aril, en particular los radicales fenil, pueden ser mono- o poli-sustituidos, con preferencia mono-, di- o tri-sustituidos, independientemente uno de otro, por radicales del grupo consistente en (C_{1} - C_{8})-alquil, en particular (C_{1} - C_{4})-alquil, (C_{1} - C_{8})-alcoxi, en particular (C_{1} - C_{4})-alcoxi, halógeno, tal como el flúor, el cloro y el bromo, nitro amino, trifluorometil, hidroxil, metilenodioxi, ciano, hidroxicarbonil, aminocarbonil, (C_{1} - C_{4})-alcoxicarbonil, fenil, fenoxi, benzil, benzoxi, tetrazolil, (R^{10}O)_{2}P(O) o (R^{10}O)_{2}P(O)-o-, donde R^{10} = H, (C_{1} - C_{10})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-. Lo mismo se aplica a los radicales arileno correspondientes.
En radicales fenil monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición - 2, la posición - 3 o la posición - 4, siendo la posición - 3 y la posición - 4 las preferidas. Si el fenil está disustituido, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-. Con preferencia, en los radicales fenil disustituidos los dos sustituyentes se encuentran dispuestos en la posición 3,4- en relación con el sitio de enlace.
Los grupos aril y arileno pueden ser además sistemas de anillo heteroaromático monocíclico o policíclico, en los que los átomos de carbono 1, 2, 3, 4 ó 5 pueden ser sustituidos por heteroátomos del grupo consistente en N, O y S, tal como 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirrolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotaizolil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, indolil, isoindolil, indazolil, ftalazinil, quinolil, isoquinolil, quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinil, \beta-carbolinil, o un derivado benzo-fundido, ciclopenta-fundido, ciclohexa-fundido o ciclohepta-fundido de estos radicales, tal como el benzoxazolil, benzotiazolil o benzimidazolil. Estos heterociclos pueden ser sustituidos por los mismos sustituyentes que los sistemas aril carboxíclicos mencionados anteriormente.
Entre estos grupos heteroaril y los correspondientes grupos heteroarileno, los sistemas en anillo aromático monocíclico o bicíclico que tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos, del grupo consistente en N, O, S, que pueden ser sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes del grupo consistente en (C_{1} - C_{6})-alquil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, F, Cl, NO_{2}, NH_{2}, CF_{3}, hidroxil,
(C_{1} - C_{4})-alcoxicarbonil, fenil, fenoxi, benziloxi y benzil, son los preferidos. Particularmente preferidos son los sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos del grupo consistente en N, O, S, que pueden ser sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes del grupo consistente en (C_{1} - C_{4})-alquil, (C_{1} - C_{4})-alcoxi, fenil, fenoxi, benzil y benziloxi.
Ejemplos de anillos de 3-miembros, 4-miembros, 5-miembros, 6-miembros y 7-miembros, saturados o insaturados, que contienen uno o dos heteroátomos, tales como el nitrógeno, azufre y oxígeno, y que están opcionalmente mono- o di-sustituidos por =O, =S y R^{8}, son el ciclopentano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, tetrahidropirano, 1,4-dioxaciclohexano, morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, 1,3-dioxolano, 1,2-ditiolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, 2,3-dihidrotiofeno, 2,5-dihidrotiofeno, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 4-imidazolina, 2-oxazolina, 3-oxazolina, 4-oxazolina, 2-tiazolina, 3-tiazolina, 4-tiazolina, tiazolidina, \alpha-tiapirano, \alpha-pirano, \gamma-pirano.
La invención se refiere, con preferencia, a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV), en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, (C_{1} - C_{4})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil-(C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil, R^{6}R^{6'}N-R^{7}, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}C(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})R^{7} o un anillo de 3-miembros a 7-miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos, tales como nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8},
donde los radicales alquil, cicloalquil y aril pueden ser mono- o poli-sustituidos por flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN y R^{6}-O-R^{7};
R^{5} es hidroxil o (C_{1} - C_{4})-alcoxi;
R^{6}, R^{6'}, independientemente uno del otro, son (C_{1} - C_{18})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-
(C_{1} - C_{8})-alquil-, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil- o un anillo saturado o insaturado, de 3-miembros a 7-miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos, tales como nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8};
donde los radicales aril, cicloalquil y alquil pueden ser mono- a tri-sustituidos por flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, (C_{1} - C_{6})-alquil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-, (C_{1} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil;
R^{7} es, independientemente unos de otros, (C_{1} - C_{4})-alquileno o un enlace directo;
R^{8} es (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, (C_{1} - C_{6})-alcoxi o (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-; y
R^{9} es hidrógeno o (C_{1} - C_{4})-alquil.
La invención se refiere, de forma particularmente preferida, a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV) en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7} o R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7};
R^{5} es (C_{1} - C_{4})-alcoxi, con preferencia etoxi o ter-butoxi;
R^{6} es (C_{5} - C_{14})-aril, con preferencia 1-naftil, o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, con preferencia benzil;
R^{7} es un enlace directo, y
R^{9} es hidrógeno.
Mediante reacción con compuestos de fórmula (IX-A) o (IX-B), los compuestos de fórmula (IV) producen los compuestos de fórmula (I-A) o (I-B).
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Un objeto de la invención consiste también en un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I-A), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IX-A).
Un objeto adicional de la invención consiste en el uso de los compuestos de fórmula (IV) para la producción de compuestos activos farmacéuticos, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IX-A) para proporcionar un compuesto de fórmula (I-A), o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IX-B) para proporcionar un compuesto de fórmula (I-B), estando excluidos los compuestos de fórmula (I-B) en los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de los radicales R^{3} y R^{4} es benzil-O-C(O)-NH- y el otro es hidrógeno, y R^{5} es hidroxil o ter-butoxi.
Los compuestos de fórmula (I-A) y (I-B) se preparan con preferencia en una sola etapa, en caso de que sea apropiado en un solvente orgánico adecuado, mediante métodos conocidos por los expertos en la materia (véase la fuente literaria March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992). Solventes orgánicos adecuados con, por ejemplo, DCM, CHCl_{3}, THF, dietil éter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, acetonitrilo, DMF, DMSO, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno, benzeno, EA, o mezclas de dos o más de estos solventes, con preferencia DMF. La reacción se lleva preferentemente a cabo con la adición de una base tal como butilitio, diisopropilamida de litio (LDA), sodio híbrido, sodio amida, ter-butóxido de potasio, CaCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, trietilamina, diisopropiletilamina, bases complejas (sodio amida-R^{12}ONa, donde R^{12} es (C_{2} - C_{6})-alquil o CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}), donde, sin embargo, un exceso de (IX) puede servir también como base. La reacción se lleva a cabo de forma particularmente preferida, en presencia de trietilamina (TEA) o de diisopropiletilamina (DIPEA), por ejemplo a temperaturas de 0 a 150ºC, con preferencia a temperaturas de 25 a 120ºC, de forma particularmente preferida a temperaturas de 50 a 100ºC. Las realizaciones preferidas, definidas en lo que antecede, de los radicales R^{1} a R^{9} en el proceso para la preparación de compuestos de fórmula (IV), se aplican aquí de manera correspondiente.
En contraste con la técnica anterior, el procedimiento de acuerdo con la invención proporciona buenas producciones con un número más bajo de etapas de proceso, y puede ser utilizado ventajosamente para la síntesis a una escala relativamente grande.
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-A), en el que el compuesto de fórmula (V) se hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (VI), el compuesto de fórmula (VII) obtenido se reduce al compuesto de fórmula (VIII), el compuesto de fórmula (VIII) obtenido se hace reaccionar con una unidad C_{1}, y el compuesto de fórmula (IV) obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX-A) para proporcionar un compuesto de fórmula (I-A), donde todas las definiciones y explicaciones con respecto a los radicales R^{1} a R^{9} y a las condiciones de reacción, se aplican correspondientemente.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-B), en el que el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI), el compuesto de fórmula (VII) obtenido se reduce a un compuesto de fórmula (VIII), el compuesto de fórmula (VIII) obtenido se hace reaccionar con una unidad C_{1}, y el compuesto de fórmula (IV) obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX-B) para dar un compuesto de fórmula (I-B), donde todas las definiciones y explicaciones con respecto a los radicales R^{1} a R^{9} y a las condiciones de reacción, se aplican correspondientemente.
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX-A),que comprende:
en primer lugar, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con 2-aminopirimidina (XI) para dar un compuesto de fórmula (XII),
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donde PG es un grupo protector amino adecuado (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999), por ejemplo ter-butoxicarbonil o benziloxicarbonil, con preferencia ter-butoxicarbonil, y L es un grupo saliente nucleofílicamente sustituible, por ejemplo cloro, un grupo pentafluorofenoxi, fenoxi, feniltio, metiltio o 2-piridiltio, o un heterociclo de nitrógeno, por ejemplo 1-imidazolil. L es, de forma particularmente preferida, un grupo pentafluorofenoxi. Los compuestos de fórmula (XII) se preparan, con preferencia, de alguna manera conocida por los expertos en la materia (March, Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1985), ya sea a partir de los respectivos cloruros de ácido carboxílico (L = Cl) que pueden, a su vez, ser preparados de manera en sí conocida a partir de ácidos carboxílicos subyacentes (L = OH) utilizando, por ejemplo, tionil cloruro, o ya sea a partir de otros derivados activados de ácido carboxílico tal como a partir de los metil ésteres (L = OCH_{3}) que son obtenibles a partir de ácidos por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, a partir de imidazolinas (L = 1-imidazolil) que son obtenibles al tratar los ácidos con carbonildiimidazol (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 (1962) 351-367), o a partir de anhídridos mezclados (L = C_{2}H_{5}O-C(O)-O o TosO) que son obtenibles con Cl-COOC_{2}H_{5} o tosil cloruro en presencia de trietilamina en un solvente inerte. Los ácidos carboxílicos pueden ser activados también utilizando diciclohexilcarbodiimida (DCCl) o O-[(ciano(etoxicarbonil)-metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TOTU) u otros reactivos de activación habituales en la química péptida. Un número de métodos adecuados para la preparación de derivados de ácido carboxílico activados, se encuentran recogidos con detalle en la fuente literaria J. March, Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1985, p. 350.
La preparación de los compuestos de fórmula (XII) por reacción de 2-aminopirimidina (XI) con un compuesto de fórmula (X), se lleva a cabo de forma particularmente preferida en presencia de una base tal como trietilamina, siendo L de forma especialmente preferida un grupo pentafluorofenoxi.
La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado de fórmula (X) con 2-aminopirimidina (XI), se lleva a cabo de forma particularmente preferida de una manera en sí conocida en un solvente orgánico polar inerte, prótico o aprótico, tal como THF, dimetoxietano, dioxano, DMF, NMP, pero también se puede utilizar agua como solvente con el uso de una base tal como NaOH. Con preferencia, se añade un limpiador de ácido para extraer el ácido formado, por ejemplo en forma de exceso de aminopirimidina (XI).
En el procedimiento para la preparación de un compuesto (IX-A), el compuesto de fórmula (XII) se reduce de acuerdo con un procedimiento conocido (véase la fuente literaria en March, Advanced Organic Chemistry) para dar un compuesto de fórmula (XIII), por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre paladio o carbono, siendo la reacción llevada a cabo opcionalmente en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, metano, ácido acético, THF, dietil éter, n-heptano, n-pentano, ciclohexano, diisopropil éter, metil ter-butil éter, dioxano, EA, o en una mezcla de dos o más de estos solventes, con preferencia en etanol o metanol, por ejemplo a temperaturas de 0 a 100ºC, y a presiones de hidrógeno de 1 a 10 bares.
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El compuesto de fórmula (XIII) se desprotege a continuación para dar el compuesto de fórmula (IX-A) (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999).
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Ventajosamente, cuando se utiliza el grupo protector benziloxicarbonil, la hidrogenación del compuesto de fórmula (XII) y la extracción del grupo protector para dar el compuesto de fórmula (IX-A), pueden ser llevadas a cabo de forma simultánea.
Alternativamente, se obtiene un compuesto (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina (XIV), donde PG y L son como se han definido anteriormente. Las bases y los solventes que opcionalmente pueden ser añadidos, son los mencionados para la reacción de los compuestos (X) y (XI). PG es, con preferencia ter-butoxicarbonil o benzilocarbonil, L es con preferencia un grupo pentafluorofenoxi. La base añadida puede ser, por ejemplo, un exceso de 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina (XIV) o trietilamina, o diisopropiletil-
amina.
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Dependiendo de la manera de llevar a cabo el procedimiento para la preparación y el método de trabajo, los compuestos de las fórmulas (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX-A), (IX-B), (XI), (XII), (XIII) y (XIV), pueden ser obtenidos también como sales y/o empleados como sales, por ejemplo como sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos, tales como el cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, etc.
En los procedimientos descritos, los compuestos de las fórmulas (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII) y (VIII) pueden ser obtenidos y/o empleados como estereoisómeros individuales o como mezclas de dos o más estereoisómeros en todas las relaciones, pro ejemplo como isómeros R o isómeros S o racematos.
La invención se refiere también a los compuestos de las fórmulas (VII), (VIII), (IX-A), (XII) y (XIII), en las que los radicales R^{1} a R^{5} tienen los significados que se han indicado anteriormente, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las relaciones, y sus sales. En la preparación de compuestos de las fórmulas (VII), (VIII), (IV), (XII), (XIII), (IX-A), (IX-B), (I-A) y (I-B), puede hacerse además necesario, en general, en el transcurso de la síntesis, bloquear temporalmente los grupos funcionales que, en la etapa de síntesis respectiva, pudieran conducir a reacciones indeseadas o reacciones colaterales, por medio de una estrategia de grupo protector adecuada para el problema de síntesis, lo que es conocido por los expertos en la materia (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & sons, 1999). Los grupos en los compuestos pueden ser también convertidos unos en otros, por ejemplo un grupo R^{5} = alcoxi puede ser convertido en un grupo R^{5} = hidroxil por medio de un desdoblamiento de éster.
Lista de abreviaturas
abs. absoluto
Boc ter-butiloxicarbonil
DCCI diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido
EA etil acetato
ES ionización por electropulverización
L grupo saliente nucleofílicamente sustituible
LDA diisopropilamida de sodio
NMP N-metilpirrolidona
PG grupo protector para aminas
sec secundario
TEA trietilamina
ter terciario
THF tetrahidrofurano
Tos tosil
TOTU O-[(ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato
Ejemplos 1) Piperidina-4-ácido carboxílico (1,4,5,6-tetrahidropurimidin-2-il)amida
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1a) 1-ter-Butil 4-pentafluorofenil piperidina-1,4-dicarboxilato
100 g (436 mmol) de piperidina-1,4-ácido dicarboxílico-ter butil éster, fueron disueltos en THF anhidro, se añadieron 39 ml de piridina anhidra, y se añadieron 86 ml (500 mmol) de pentafluorofenil trifluoroacetato, gota a gota, con agitación, y con enfriamiento en hielo en el transcurso de 30 minutos, y se dejó que la mezcla permaneciera a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente fue extraído en vacío,y el residuo fue recuperado en alrededor de 2 l de EA, extraído dos veces, cada una con HCl 0,5 N, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, y la fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del solvente en vacío, permaneció un aceite que cristalizó tras la adición de heptano. Producción 151,5 g (88%), cristales incoloros. P.f. 87-88ºC (heptano).
1b) ter-Butil 4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
29,2 g (73,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 1a), fueron disueltos en 200 ml de dioxano anhidro, se añadieron 15 ml de trietilamina anhidra, y se añadió una solución de 7,4 g (74,6 mmol) de 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina en 100 ml de dioxano anhidro (disuelto con calentamiento y enfriado de nuevo a temperatura ambiente), a temperatura ambiente, con agitación, en el transcurso de 10 minutos, con ligero enfriamiento con hielo, y a continuación se dejo que la mezcla permaneciera durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado en vacío, se recuperó el residuo en alrededor de 200 ml de DCM, se extrajo dos veces, cada una con alrededor de 200 ml de solución saturada de ácido cítrico, solución saturada de NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el solvente fue evaporado en vacío. permaneció un aceite que cristalizó tras la adición de una mezcla de EA/heptano (alrededor de 1:1). Producción de 20,92 g (91%), cristales incoloros. P.F. 155 - 160ºC (heptano/EA).
1c) Piperidina-4-ácido carboxílico (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amida bistrifluoroacetato
42,0 g (135,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 1b) fueron introducidos en 200 ml de ácido trifluoroacético al 95%, con agitación, y la mezcla fue agitada a 25 a 30ºC durante 1 h. A continuación fue evaporada en vacío, y el residuo fue evaporado dos veces en vacío con alrededor de 100 ml de xileno cada vez. El residuo semicristalino fue agitado con THF y después con diisopropil éter, y en cada caso filtrado con succión. Producción de 32,0 g (54%), cristales incoloros. P.F. 205 - 207ºC (descomposición con evolución de gas).
MS(ES^{+}): m/e = 211 (100%, M+H^{+}).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO): 1,73 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (dd, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,95 (bs, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,35 - 3,55 (2m, 6H, superpuesto con señal de H_{2}O), 8,55 /bs, 1H), 8,8 (bs, 1H), 9,35 (s, 2H), 12,1 (s, 1H) ppm.
2) Etil (2S)-3-(6-cloropurin-9-il)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino) propionato
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2a) Etil (2S)-3-(6-cloro-5-nitropirimidin-4-ilamino)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino) propionato
2,96 g (29,3 mmol) de trietilamina, fueron añadidos gota a gota a -10ºC en el transcurso de 5 minutos, a 5,0 g (13,9 mmol) de etil (2S)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-3-aminopropionato (EP 1070707 (EP 99114372.8)) y 2,84 g (14,6 mmol) de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina, disuelto en 140 de THF abs. La mezcla fue agitada a -5ºC durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción fue recuperada en EA, y extraída con una solución de NaCl acuosa saturada, se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, y se filtró, y el solvente fue destilado en vacío. Para la purificación, el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (EA / heptano 3:7). Producción: 6,38 g.
MS(ES^{+}): m/e = 482,2 (50%), 480,2 (100%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 1,12 (t, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 4,23 (dt, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,39 - 8,61 (m, 9H) ppm.
2b) Etil (2S)-3-(6-cloro-5-amino-pirimidin-4-ilamino)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino) propionato
12,6 g (66,5 mmol) de SnCl_{2}, fueron añadidos a 6,38 g (13,3 mmol) del compuesto del ejemplo 2a), en 75 ml de etanol, y la mezcla de reacción fue agitada a 70ºC durante 30 minutos. A continuación fue vertida sobre 30 g de hielo, y la mezcla fue tratada con 17 g de Na_{2}CO_{3} y con 100 ml de EA,y agitada durante 15 minutos. Las fases fueron separadas, y la fase acuosa fue extraída dos veces más con EA. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, y el solvente fue destilado en vacío. Producción: 5,2 g.
MS(ES^{+}): m/e = 452,2 (40%), 450,2 (100%).
2c) Etil (2S)-3-(6-cloropurin-9-il)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino) propionato
5,2 g del compuesto del Ejemplo 2b), fueron disueltos en 20 ml de N-metilpirrolidona y 33,8 g de trietil ortoformato, y tratados con 1,3 g de ácido etanosulfónico. La mezcla de reacción fue diluida con EA y extraída dos veces con solución de K_{2}SO_{4} saturada, y a continuación con solución de NaCl acuosa saturada. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el solvente fue destilado en vacío. Para la purificación, el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (DCM/CH_{3}OH/CH_{3}COOH/H_{2}O )5:5:0,5:0,5). Producción: 4,89 g.
MS(ES^{+}): m/e = 462,2 (20%), 460,2 (40%).
3) Etil (2S)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-3-{6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]purin-9-il}propionato
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3,21 g de etil (2S)-3-(6-cloropurin-9-il)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino) propionato (Ejemplo 2) en 20 ml de DMF abs., fueron tratados con 4,0 g de 7-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina y 3,88 g de diisopropiletilamina, y la mezcla fue agitada a 70ºC durante 3 h. El solvente fue destilado en vacío, el residuo fue recuperado en EA, y la mezcla fue extraída tres veces con agua. Las fases acuosas fueron extraídas tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y filtradas, y el solvente fue destilado en vacío. Para su purificación, el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (DCM/CH_{3}OH/CH_{3}COOH/H_{2}O 95:5:0,5:0,5). Producción: 3,29 g.
MS(ES^{+}): m/e = 641,4 (50%), 321,4 (100%).
4) ter-Butil (2S)-2-benziloxicarbonilamino-3-(6-cloropurin-9-il) propionato
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4a) ter-Butil (2S)-3-(6-cloro-5-nitro-4-pirimidin-4-ilamino)-2-benziloxicarbonilaminopropionato
8,9 g (30,2 mmol) de ter-butil (2S)-3-amino-2-benziloxicarbonilaminopropionato fueron disueltos en 300 ml de THF abs., y tratados a -10ºC con 6,15 g (31,8 mmol) de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina y 4,4 ml (31,8 mmol) de trietilamina. El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente después de 30 minutos. La mezcla fue agitada durante 12 h más. El solvente fue destilado en vacío, el residuo fue repartido entre EA y solución de NaCl acuosa saturada, la fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el solvente fue destinado en vacío. Para su purificación, el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (EA/heptano 3:7). Producción:
11,27 g.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 1,48 (s, 9H), 3,81 - 4,00 (m, 1H), 4,02 - 4,58 (m, 1H), 4,42 - 4,58 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,56 (d, amplio, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,80 (s, amplio, 1H), 8,32 (s, 1H) ppm.
4b) ter-Butil (2S)-3-(6-cloro-5-aminopirimidin-4-ilamino)-2-benziloxicarbonilaminopropionato
9,0 g del compuesto del Ejemplo 4a) en 40 ml de etanol, fueron tratados con 18,96 g de SnCl_{2}, y la mezcla de reacción fue agitada a 70ºC durante 30 minutos bajo nitrógeno. La solución de reacción fue vertida sobre 40 g de hielo, se añadieron 150 ml de EA y 25 g de Na_{2}CO_{3}, y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. A continuación fue filtrada, la fase acuosa fue extraída dos veces más con EA, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de NaCl, secadas sobre MgSO_{4} y filtradas, y el solvente fue destilado en vacío. Producción: 6,73 g.
MS(ES^{+}): m/e = 424,3 (35%), 422,3 (100%).
4c) ter-Butil (2S)-2-benziloxicarbonilamino-3-(6-cloropurin-9-il) propionato
8,46 g del compuesto del Ejemplo 4b), fueron disueltos en 50 ml de trietil ortoformato, y tratados con 279 mg de ácido etanosulfónico. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción fue diluida con 750 ml de EA y extraída tres veces con solución de NaHCO_{3} y lavada dos veces con una solución de NaCl acuosa saturada. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el solvente fue destilado en vacío. Para su purificación, el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice (EA/heptano 1:1). Producción: 6,64 g. MS(ES^{+}): m/e = 434,3 (35%), 432,3 (100%).
5) ter-Butil (2S)-2-benziloxicarbonilamino-3-{6-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]purin-9-il}propionato
15
65 g (150,5 mmol) de ter-butil (2S)-2-benziloxicarbonilamino-3-(6-cloropurin-9-il) propionato (Ejemplo 4) fueron disueltos en 350 ml de THF anhidro, se añadieron 100 ml de trietilamina anhidra,y a continuación se introdujeron 74 g (168,8 mmol) de piperidina-4-ácido carboxílico (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amida bistrifluoroacetato (Ejemplo 1), con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a 50ºC durante aproximadamente 8 h. Tras la evaporación del solvente en vacío, permaneció un aceite marrón que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluente: EA, después EA/metanol 10:1). Producción: 86,5 g (95%) de espuma ligeramente amarillenta.
MS(ES^{+}): m/e = 606 (85%, M+H^{+}), 304 (100%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO): 1,3 (s, 9H), 1,55 (q, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,5 - 4,6 (2m, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,25 - 5,45 (bs, 2H), 7,25 - 7,4 (sh, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 2H) ppm.

Claims (16)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV),
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16 
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en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, flúor, cloro, CN, (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil-, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, R^{6} o R^{7}, R^{6}R^{6'}N-R^{7}, R^{6}C(O)R^{7}, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}C(O)N(R^{5})R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}S(O)_{2}R^{7}, R^{6}SC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}R^{7}, R^{6}N(R^{9})R^{7}, o un anillo de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede ser no sustituidos o mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8},
donde los radicales alquil, cicloalquil y aril pueden ser mono- o poli-sustituidos mediante flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN, R^{6}N(R^{9})R^{7}, R^{6}R^{6'}NR^{7}, R^{6}C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})C(O)R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}R^{7}, R^{6}, R^{6}-O-R^{7};
R_{5} es hidroxilo, (C_{1} - C_{8})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alcoxi, (C_{1} - C_{8})-alquilcarboniloxi-(C_{1} - C_{4})-alcoxi,
(C_{3} - C_{14})-cicloalcoxi, o (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alcoxi;
R^{6}, R^{6'}, independientemente uno de otro, son (C_{1} - C_{18})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-
(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, o un anillo de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo consistente en nitrógeno, azufre, oxígeno, y que no está sustituido o está mono- o di-sustituido mediante =O, =S y R^{8},
donde los radicales aril, cicloalquil y alquiil pueden ser sustituidos una vez, dos veces o tres veces, con flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, nitro, carboxilo, (C_{1} - C_{6})-alquil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-, (C_{1-} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminocarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alcoxi-, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcanoilamino, (C_{5} - C_{14})-arilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilamino, di-((C_{1} - C_{6})-alquil)amino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil,
(C_{6} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil;
R^{7}, independientemente unos de otros, es (C_{1} - C_{4})-alcanodiil, o un enlace directo;
R^{8} es (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil, flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, nitro, carboxilo, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} -C_{6})-alquil-,
(C_{1} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminocarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alcoxi-,
(C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil, (C_{1} - C_{6})-alcanoilamino, (C_{5} - C_{14})-arilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilamino, di-(C_{1} - C_{6})-alquilamino, (C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, (C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, (C_{6} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilaminosulfonil, o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{6})-alquilsulfonil, y
R^{9} es hidrógeno o (C_{1} - C_{4})-alquil;
en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismos en todas sus relaciones, y sus sales,
que comprende:
hacer reaccionar el 5-nitropirimidina de fórmula (V) con una amina primaria de fórmula (VI), para obtener un compuesto de fórmula (VII),
17
reducir el compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (VIII)
18
y ciclizar el compuesto de fórmula (VIII) en un compuesto de fórmula (IV) por medio de una unidad C_{1}.
2. El procedimiento según se reivindica en la reivindicación 1, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, (C_{1} - C_{4})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil-(C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil, R^{6}R^{6'}N-R^{7}, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})S(O)_{2}N(R^{9})R^{7}, R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}C(O)N(R^{9})R^{7}, R^{6}N(R^{9})R^{7} o un anillo de 3-miembros a 7-miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8},
donde los radicales alquil, cicloalquil y aril pueden ser mono- o poli-sustituidos por flúor, cloro, bromo, CF_{3}, CN y R^{6}-O-R^{7};
R^{5} es hidroxil o (C_{1} - C_{4})-alcoxi;
R^{6}, R^{6'}, independientemente uno del otro, son (C_{1} - C_{18})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-
(C_{1} - C_{8})-alquil-, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil- o un anillo saturado o insaturado, de 3-miembros a 7-miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido por =O, =S y R^{8};
donde los radicales aril, cicloalquil y alquil pueden ser mono- a tri-sustituidos por flúor, cloro, bromo, ciano, CF_{3}, (C_{1} - C_{6})-alquil, (C_{1} - C_{6})-alcoxi, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-, (C_{1} - C_{6})-alcoxicarbonil, (C_{1} - C_{6})-alquilcarbonil;
R^{7} es, independientemente unos de otros, (C_{1} - C_{4})-alquileno o un enlace directo;
R^{8} es (C_{1} - C_{14})-alquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil, (C_{3} - C_{14})-cicloalquil-(C_{1} - C_{8})-alquil, (C_{5} - C_{14})-aril, (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil-, flúor, cloro, bromo, CF_{3}, (C_{1} - C_{6})-alcoxi o (C_{1} - C_{6})-alcoxi-(C_{1} - C_{6})-alquil-; y
R^{9} es hidrógeno o (C_{1} - C_{4})-alquil.
3. El procedimiento según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 2, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, independientemente unos de otros, son nitrógeno, R^{6}S(O)_{2}N(R^{9})R^{7} o R^{6}OC(O)N(R^{9})R^{7};
R^{5} es (C_{1} - C_{4})-alcoxi;
R^{6} es (C_{5} - C_{14})-aril o (C_{5} - C_{14})-aril-(C_{1} - C_{8})-alquil;
R^{7} es un enlace directo, y
R^{9} es hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (VII),
19
en la que R^{1} a R^{5} son según se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales.
5. Un compuesto de fórmula (VIII),
20
en la que R^{1} a R^{5} son según se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales.
6. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IX-A)
21 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con 2-aminopirimidina de fórmula (XI) para obtener un compuesto de fórmula (XII),
22
donde PG es un grupo protector amino y L es un grupo saliente nucleofílicamente sustituible,
y reducir el compuesto de fórmula (XII) al compuesto de fórmula (XIII),
23
o hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina de fórmula (XIV) para obtener un compuesto de fórmula (XIII),
24
y desproteger el compuesto de fórmula (XIII) para obtener el compuesto de fórmula (IX-A).
7. El procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6, en el que PG es ter-butoxicarbonil o benziloxicarbonil.
8. El procedimiento según se reivindica en las reivindicaciones 6 a 7, en el que L es pentafluorofenoxi.
9. Un compuesto de fórmula (XII), en la que PG es un grupo protector amino, y sus sales.
25
10. Un compuesto de fórmula (XIII), en el que PG es un grupo protector amino, y sus sales.
26
11. El compuesto de fórmula (IX-A) y sus sales.
27
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-A),
28
en el que los radicales R^{1} a R^{5} son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en todas las relaciones, y sus sales, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (IX-A).
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-A), en el que los radicales R^{1} a R^{5} son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas sus relaciones, y sus sales,
que comprende:
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI),
29
reducir el compuesto de fórmula (VII) obtenido al compuesto de fórmula (VIII),
30
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con una unidad C_{1} para obtener el compuesto de fórmula (IV), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (IX-A) para obtener el compuesto de fórmula (I-A).
31
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-B), en el que los radicales R^{1} a R^{5} son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales,
que comprende:
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI),
32
reducir el compuesto de fórmula (VII) obtenido al compuesto de fórmula (VIII),
33
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con una unidad C_{1} para obtener el compuesto de fórmula (IV), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (IX-B) para obtener el compuesto de fórmula (I-B).
34
15. El uso de un compuesto de fórmula (IV) para la preparación de un compuesto farmacéutico activo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (IX-A) para obtener un compuesto de fórmula (I-A), en el que los radicales R^{1} a R^{5} son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3.
35
16. El uso de un compuesto de fórmula (IV) para la preparación de un compuesto farmacéutico activo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (IX-B) para obtener un compuesto de fórmula (I-B), en el que los radicales R^{1} a R^{5} son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3, con excepción de los compuestos de fórmula (I-B) en los que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de los radicales R^{3} y R^{4} es benzil-O-C(O)-NH-, y el otro es hidrógeno, y R^{5} es hidroxil o ter-butoxi.
36
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