ES2232459T3 - Derivados de benzimidazol antiulcerosos estables frente a los acidos de administracion oral. - Google Patents
Derivados de benzimidazol antiulcerosos estables frente a los acidos de administracion oral.Info
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Abstract
Derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente de la **fórmula** en la que R6 = H o CH3, X = -OCOCH2COO-, o ¿CONHCH2NHCO-, R7 = H, CH3, C2H5 o COH2, Y = OH o NH2, E = -COO-, B es el resto bencimidazol de la **fórmula** en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 = H, alquilo(C1-C12), arilo(C6-C12) (in)sustituido, alcoxi(C1- C8), ariloxi(C6-C12), alcoxicarbonilo(C1-C5), ariloxicarbonilo(C6-C12), alcoxialquilo(C1-C5), alcoxiarilo(C6-C12), haloalquilo(C1-C5), tioéteres de alquilo(C1-C5) o de arilo(C6-C12), aminas o diaminas (in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano, nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos de administración oral.
Los derivados de bencimidazol son bencimidazoles
poliméricos de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{7}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los
mismos.
Esta invención se refiere también a sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los bencimidazoles
poliméricos antiulcerosos estables frente a los ácidos,
procedimientos para la preparación de los mismos, formulación que
comprende los mismos y procedimientos para la preparación de la
formulación.
Los compuestos de la invención en administración
oral inhiben la secreción de ácidos gástricos estimulada exógena o
endógenamente y así se pueden usar en el tratamiento/prevención de
úlceras peptídicas, enfermedades gastrointestinales inflamatorias
tal como úlcera duodenal/gástrica o gastritis u otros trastornos
gastrointestinales.
Bencimidazoles antiulcerosos de la fórmula
II:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} es como se definió anteriormente,
se sabe que son inestables a pH neutro o ácido del líquido gástrico
y sufren descomposición en líquido gastrointestinal en
administración oral que resulta en pérdida de actividad. Por lo
tanto, estos compuestos no son ingeridos oralmente directamente. Por
consiguiente, se formulan para usar mediante recubrimiento entérico
o mediante N-sustitución con sustituyentes no
poliméricos seguidos por recubrimiento entérico [patentes de los
Estados Unidos Nº^{s}. 4045563, 5039806 y 5948773, documentos del
tipo de las publicaciones PCT Nº^{s}. WO 95/32957, WO 94/27988 y
WO 91/19711, patentes europeas Nº^{s}. 176308 y 0045200 y J. Med.
Chem., 34, 1049(1991) John Sih y
col.].
Las formulaciones recubiertas entéricas en forma
de comprimido comprenden un recubrimiento barrera inicial sobre la
parte activa con polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona o similares, seguido por recubrimiento
resistente a ácidos con polímeros tales como acetato ftalato de
celulosa, hidroxipropilmetilftalato, ftalato acetato de polivinilo o
copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo. El
procedimiento de preparar comprimido entérico recubierto implica
provisión de múltiples recubrimientos y numerosas operaciones
unitarias tales como molienda, mezcla, granulación, recubrimiento en
bandeja, secado, recubrimiento por pulverización y/o
recubrimiento/secado en lecho fluidizado debido a lo cual es
engorroso, lleva mucho tiempo y es caro. Como los componentes
activos bencimidazol son sensibles a la luz, humedad, y disolventes
orgánicos tales como diclorometano, acetona o isopropilalcohol, hay
riesgos de la descomposición de los componentes activos durante la
centrifugación de los mismos, El compuesto biológicamente activo de
tal formulación entérica recubierta se libera directamente a pH
neutro en el líquido intestinal evitando el contacto con el líquido
gástrico ácido, donde un buen porcentaje del componente activo se
descompone debido a su inestabilidad a pH neutro. Así la
biodisponibilidad de los componentes activos bencimidazol a partir
de formulaciones entéricas recubiertas de las mismas es baja. No se
sabe o no se ha publicado que los bencimidazoles antiulcerosos se
hayan formulado en otras formas de dosificación tales como jarabe o
suspensión.
Los compuestos bioactivos diferentes de
bencimidazoles conjugados covalentemente con polímeros sintéticos
directamente o a través de un grupo funcional reactivo son conocidos
y se han descrito. Por ejemplo, la progesterona se ha conjugado con
poliésteres alifáticos tales como
poli-(\epsilon-caprolactona),
poli-[\epsilon-(+,-)-calactona], polipivalolactona
y poli-(+,-)-dilactida a través de una unión éster
[(Biomed. Mater. Res., Pitt y col., 1979, 13, 491); (Polymer
conjugates with Anticancer Activity, Advances in Polymer Science, D.
Putnam y col., 1995, vol. 122, página 55-123,
Springer Verlag Berline)]. Estos conjugados de polímeros se
administran por vía subdérmica.
La patente de los Estados Unidos Nº. 4587046
describe conjugación de uniones covalentes de catecolaminas que se
dan en la naturaleza y restos autocoides con polímeros de
aminoácidos monodispersos o péptidos que tienen un grupo alquilo a
través de uniones éster/amida. Estos conjugados se administran
parenteralmente.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5783178
describe conjugación de principios activos tales como alcaloides de
la Vinca rosea, mitomicinas, bleomicinas, fluconazol,
anfotericina B, derivados de paclitaxel, citocinas, eritroproteínas
o polinucleótidos con copolímero de bloque de monómero de etilenooxi
o una mezcla de etilenooxi y los monómeros
-OCH(CH_{3})CH_{2}- a través del grupo de unión
bifuncional. Este sistema se usa principalmente como un sistema de
administración de fármaco dirigido.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5510418
describe conjugación covalente de glucosaminoglucano con
polietilenglicol a través de una unión de éter y es útil para el
aumento del tejido duro/blando. Estos conjugados de polímero son
para administrarse mediante vía parenteral.
Los derivados bifenilamina han sido conjugados
con ácido polimetacrílico. La liberación del derivado bifenilamina a
partir del conjugado se ha descrito sólo después de inyección
intraperitoneal.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5889078
describe conjugados de compuestos biológicamente activos tales como
fluorouracilo citostático con homopolímero de ácidos acrílicos a
través de enlaces éster o amida. Estos conjugados de polímero se
usan principalmente como sistema de administración de fármaco
mediante vía parenteral en el que la espina dorsal polimérica
después de la liberación de las sustancias bioactivas es difícil de
excretarse del sistema biológico.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5037883
describe conjugados de principios activos tales como daunomicina
anticancerígena con copolímero de
N(2-hidroxipropilo)acrilamida,
N-metacrilamida, ácido N-metacrílico
y/o aminoácido N-metacriloilado a través del grupo
peptídico. Estos conjugados de polímeros se administran por vía
parenteral.
La patente de los Estados Unidos Nº. 5976527
describe conjugados de proteínas tales como albúmina,
inmunoglobulinas, factores de coagulación de la sangre y hormonas
peptídicas con polimetilmetacrilato o polimetacrilamida que
comprenden grupos oxirano reactivos, los cuales después de una
inmovilización se usan para interacción con sistemas biológicos.
Estos sistemas conjugados se usan principalmente para propósitos
diagnósticos y como absorbentes para contaminantes.
Los compuestos bencimidazol sustituidos con
polímeros en el nitrógeno de los mismos mismo no se conocen o no se
han descrito.
Un objetivo de la invención es proporcionar
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tengan biodisponibilidad incrementada.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que no estén recubiertos entéricamente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tengan actividad comparable a los bencimidazoles
insustituidos.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tengan capacidad para usarse clínicamente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que dé como
resultado productos que tengan biodisponibilidad incrementada.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que dé como
resultado productos que no estén recubiertos entéricamente y por lo
tanto sea sencillo, consuma menos tiempo, sea menos caro, más fácil
y conveniente de llevar a cabo.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que dé como
resultado productos que tengan actividad comparable a los
bencimidazoles insustitui-
dos.
dos.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que dé como
resultado productos con capacidad para usarse clínicamente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos administrables oralmente y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tenga
biodisponibilidad incrementada.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos administrables oralmente y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que no esté recubierta
entéricamente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos administrables oralmente y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tenga actividad
comparable a los bencimidazoles insustituidos.
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos administrables oralmente y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tenga capacidad para
usarse clínicamente.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de una formulación de derivados de
bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que dé como resultado productos con biodisponibilidad
incrementada.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de una formulación de derivados de
bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que dé como resultado productos que no estén recubiertos
entéricamente y por lo tanto sea sencillo, consuma menos tiempo, sea
menos caro, fácil y conveniente de llevar a cabo.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de una formulación de derivados de
bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que dé como resultado productos que tengan actividad
comparable a los bencimidazoles insustituidos.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento para la preparación de una formulación de derivados de
bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que dé como resultado productos con capacidad para usarse
clínicamente.
De acuerdo a la invención se proporcionan
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos; y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
De acuerdo con la invención se proporciona un
procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos; y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos, comprendiendo el
procedimiento:
a) condensar un bencimidazol de la fórmula
II:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} es como se definió anteriormente,
con un polímero reticulado sintético parcialmente biodegradable
oralmente biocompatible de fórmula
III
en la que cada R_{6}, R_{7} y E
es como se definió anteriormente e Y' = O ó N, en medio acuoso a
5-80ºC y a pH 4-11 bajo atmósfera
inerte y agitación; siendo el porcentaje en peso del bencimidazol
con respecto al conjugado
1-50;
b) enfriar, aislar y secar el bencimidazol
polimérico resultante a 25-45ºC; y
c) si se desea, convertir el bencimidazol
polimérico en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con la invención, se proporciona
también una formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos
estables frente a los ácidos administrables oralmente de la fórmula
I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{3} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en combinación con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con la invención, se proporciona
también un procedimiento para la preparación de una formulación de
derivados de bencimidazol antiulcerosos estables frente a los ácidos
administrables oralmente de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos; y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos
con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula II pueden ser
racémicos o enantioméricos.
Preferiblemente el compuesto de la fórmula II
puede ser
5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)sulfinil]-1H-bencimidazol
es decir omeprazol, en el que R_{1} = CH_{3}, R_{2} =
OCH_{3}, R_{3} = CH_{3}, R_{4} = OCH_{3}, R_{5} = H; o
5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
es decir pantoprazol, en el que R_{1} = H, R_{2} = OCH_{3},
R_{3} = OCH_{3}, R_{4} = OCHF_{2}, R_{5} = H; o
2[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
es decir lansoprazol, en el que R_{1} = H, R_{2} =
OCH_{2}CF_{3}, R_{3} = OCH_{3}, R_{4} = H, R_{5} =
H.
Los polímeros se pueden formar en forma conocida
mediante polimerización de monómeros tales como ácido acrílico,
ácidos acrílicos sustituidos, acrilamida, acrilamidas sustituidas,
acrilonitrilo, acrilonitrilos sustituidos, ésteres de ácidos
acrílicos o ácidos acrílicos sustituidos, estireno, estireno de
vinilo, anhídrido de vinilo o derivados de los mismos,
preferiblemente ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida,
metacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de etilo, acrilato de metilo,
acrilato de butilo, acrilato de hidroxietilmetilo o
2-hexiletilmetilacrilato.
Y' es preferiblemente un átomo de oxígeno en el
polímero de la fórmula III e Y es preferiblemente un grupo hidroxilo
en el bencimidazol polimérico de la fórmula 1.
Sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables del conjugado pueden ser clorhídrato, bromhídrato,
yodhídrato, sulfato, fosfato, nitrato, perclorato, formiato,
acetato, propionato, succinato, glicolato, lactato, tartarato,
citrato, ascorbato, piruvato o alginato preparados de una forma
conocida tratando el bencimidazol polimérico con ácido tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido
glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido pirúvico, o ácido algínico respectivamente.
El porcentaje en peso del bencimidazol de la
fórmula II puede ser preferiblemente el 20% con respecto al
conjugado.
El pH de condensación puede ser preferiblemente
6-11.
La temperatura para la condensación puede ser
preferiblemente 10-40ºC.
El aislamiento del bencimidazol polimérico puede
ser mediante filtración, decantación o centrifugación,
preferiblemente filtración.
El bencimidazol polimérico se puede secar en un
secador de bandeja o en un secador de bandeja al vacío,
preferiblemente en un secador de bandeja, preferiblemente a
30-50ºC.
Los excipientes pueden ser lactosa, estearato de
magnesio, metilcelulosa, agua destilada, celulosa microcristalina,
maltodextrina, glicerina, agentes de condimento u otros excipientes
conocidos en la técnica.
Los bencimidazoles poliméricos de la invención
son novedosos y se ha encontrado que son estables frente a ácidos
debido a la N-sustitución polimérica. Por lo tanto,
no se desintegran en el líquido gastrointestinal y son adecuados
para la administración oral sin recubrimiento entérico. Debido a que
no se desintegran en el líquido gastrointestinal, su
biodisponibilidad se incrementa comparada con los bencimidazoles
recubiertos entéricamente y sus actividades son comparables a
aquellas de los bencimidazoles insustituidos. Debido a que el
procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención
elimina el recubrimiento entérico, es sencillo, consume menos
tiempo, es menos caro, es fácil y conveniente de llevar a cabo. Tras
la administración oral, bajo la influencia de enzimas/productos
químicos en el líquido gastrointestinal, el bencimidazol polimérico
escinde al grupo hidrolizable (E) liberando un derivado de
bencimidazol N-sustituido (es decir el bencimidazol
junto con una parte del polímero) que tiene actividad antiulcerosa.
La parte restante del polímero es inerte, no tóxica y no absorbible
en el líquido gastrointestinal y se excreta del cuerpo como tal o
como metabolitos no absorbibles de la misma. Por lo tanto el
bencimidazol polimérico conjugado de la invención es seguro para uso
clínico. Los bencimidazoles poliméricos de la invención se pueden
formular en comprimidos o cápsulas además de en otras formas de
dosificación oral tales como jarabe o suspensión.
Los siguientes ejemplos experimentales son
ilustrativos de la invención.
El copolímero (5,0 g) preparado usando
acrilonitrilo, acrilato de glicidilo y dimetacrilato de glicol se
mezcló con omeprazol [1,25 g] disuelto en medio acuoso a pH 9,5. La
mezcla de reacción se agitó a 30ºC durante 18 horas. El producto se
filtró, se lavó con agua (100 ml x 5) y se secó al vacío a 45ºC
durante 12 horas para obtener 6,1 g del omeprazol sustituido con
polímeros.
El copolímero (5,0 g) preparado usando
metacrilato de glicidilo y acrilamida se mezcló con omeprazol (1,25
g) disuelto en medio acuoso a pH 9,8. La mezcla de reacción se agitó
a 30ºC durante 18 horas. El producto se filtró, se lavó con agua
(100 ml x 5) y se secó al vacío a 45ºC durante 12 horas para obtener
5,92 g del omeprazol sustituido con polímero.
El copolímero (5,0 g) preparado usando
metacrilato de glicidilo y metacrilato de glicol se mezcló con
omeprazol (1,25 g) disuelto en medio acuoso a pH 10,4. La mezcla de
reacción se agitó a 30ºC durante 18 horas. El producto se filtró, se
lavó con agua (100 ml x 5) y se secó al vacío a 45ºC durante 12
horas para obtener 6,05 g del omeprazol sustituido con polímero.
Se siguió el procedimiento del ejemplo 2 usando
omeprazol (2,5 g) y pH 10,2 en lugar de omeprazol (1,25 g) y pH 9,8
obteniéndose 6,45 g del omeprazol sustituido con polímero.
Se siguió el procedimiento del ejemplo 3 usando
omeprazol (2,5 g) en lugar de omeprazol (1,25 g) obteniéndose 6,32 g
del omeprazol sustituido con polímero.
Se siguió el procedimiento del ejemplo 2 usando
lansoprazol (3,0 g) en lugar de omeprazol (1,25 g) obteniéndose 5,8
del lansoprazol sustituido con polímero.
Se siguió el procedimiento del ejemplo 2 usando
pantoprazol (3,0 g) en lugar de omeprazol (1,25 g) obteniéndose 5,9
g del pantoprazol sustituido por polímero.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes
| Bencimidazol polimérico del ejemplo 2 | 100,0 g |
| Lactosa | 70,0 g |
| Estearato de magnesio | 1,5 g |
| Metilcelulosa | 0,6 g |
| Crospovidona | 5,5 g |
| Agua destilada | c.s. |
se prepararon mezclando para formar una masa
húmeda y forzando la masa húmeda se mezcló con crospovidona y
estearato de magnesio. La mezcla seca se prensó en comprimidos (1000
comprimidos). Cada comprimido contenía 100 mg de sustancia activa
usando punzones de 5 mm de diámetro.
Se preparó una suspensión que contenía los
siguientes ingredientes:
| Bencimidazol polimérico del ejemplo 2 | 2,0 g |
| Glicerina | 55,0 g |
| Azúcar de grado de pureza Pharma | 320,0 g |
| Maltodextrina | 0,5 g |
| Agente saborizante | 0,5 g |
| Etanol | 5,0 ml |
| Agua destilada | 100,0 ml |
Cápsulas que contienen:
| Bencimidazol polimérico del ejemplo 2 | 100,0 g |
| Lactosa anhidra | 300,0 g |
| Celulosa microcristalina | 20,0 g |
| Estearato de magnesio | 0,5 g |
se mezclaron en orden geométrico usando un
mezclador orbital. La mezcla se tamizó y se cargó en cápsulas.
Ratas albinas Wistar de cualquier sexo,
alimentadas con dieta de comida para ratas estándar se dividieron en
grupos de 10 animales cada uno. La distribución de animales en
grupos, la secuencia de ensayos y el tratamiento asignando a cada
grupo fueron aleatorios. La ulceración gástrica se produjo mediante
ligazón de píloro y administración de etanol absoluto. En estos
procedimientos, los animales se mantuvieron en ayuno durante 36
horas antes del experimento. La coprofagía se previno manteniendo en
ayuno a los animales en jaulas con rejilla como suelo. La ulceración
duodenal se produjo mediante cisteamina y en este modelo el ayuno no
se requiere y así el alimento o el agua se hacen disponibles a
demanda hasta el comienzo del experimento. Los animales se
sacrificaron utilizando éter anestésico después de la terminación de
los experimentos; los estómagos se retiraron, se abrieron a lo largo
de la curvatura mayor, se lavaron con solución salina y se
examinaron con un binocular de aumento 6,4* (cm de diámetro). Las
lesiones se valoraron mediante dos observadores inconscientes del
protocolo experimental.
Los fármacos usados fueron los bencimidazoles
poliméricos de los ejemplos 1 a 7 (de 1,5 mg a 10 mg/kg, por vía
oral es decir oralmente) y omeprazol insustituido y no recubierto
entéricamente (fabricado por los inventores, 0,40 mg/kg oralmente).
Se administraron por vía oral, 30 minutos después del tratamiento
con fármacos los animales se sometieron a cualquier procedimiento
ulcerogénico.
Las ratas se anestesiaron con éter anestésico y
la parte del abdomen se abrió con una pequeña incisión en el plano
central bajo el procedimiento xifoide. La parte del píloro del
estómago se levantó y ligó. Durante el procedimiento se tuvo cuidado
para evitar la tracción del píloro o dañar su suministro de sangre.
El estómago se aisló del cuerpo y se recogieron, midieron y
centrifugaron sus contenidos. El sobrenadante se usó inmediatamente
para el análisis bioquímico de la acidez total. Inmediatamente
después de la retirada de los contenidos del estómago, se examinaron
en busca de lesiones en la parte del estómago las cuales se midieron
y expresaron en términos de índice de ulceración calculado como el
área total ulcerada dividida por el área mucosa total.
Se dio a las ratas 1,0 ml de alcohol etílico al
100% (oralmente) mediante una aguja de alimentación por sonda, 30
minutos después de la administración del compuesto prueba. Dos horas
después de la administración del etanol todas las ratas se
sacrificaron. El área de la parte glandular del estómago se midió en
milímetros. Después el área de la mucosa gástrica dañada se calculó
en milímetros cuadrados y la severidad del daño mucosal gástrico se
expresó como el porcentaje del área de superficie del estómago
glandular.
Se usaron ratas albinas Wistar de cualquier sexo.
La comida y el agua estuvieron disponibles a demanda; durante todo
el estudio. Las úlceras duodenales se indujeron mediante dos
administraciones de 400 mg/kg de clorhidrato de cisteamina
oralmente, en una disolución acuosa al 10% a un intervalo de 4
horas. Los fármacos bajo estudio se administraron 30 minutos antes
de cada dosis de clorhidrato de cisteamina. Todos los animales se
sacrificaron 24 horas después de la primera dosis de cisteamina y el
duodeno se escindió cuidadosamente y se abrió a lo largo del lateral
antimesentérico. El área ulcerada media se obtuvo midiendo las
dimensiones de la(s) úlcera(s) duodenal(es) en
milímetros cuadrados.
La ligazón del píloro durante 19 horas produjo
acumulación de volumen de secreción gástrica e incremento en la
producción total de ácido del jugo gástrico como se muestra en la
tabla 1.
El contenido de componente activo bencimidazol en
los compuestos de los ejemplos 1 a 7 fue 20-30%.
Conclusión: los resultados de la tabla 1
mostraron que los bencimidazoles poliméricos de los ejemplos 1 a 7
(ambas dosis) produjo disminución en índice de ulceración y
producción total de ácido. Las actividades de los bencimidazoles
poliméricos de los ejemplos 1 a 7 fueron comparables a aquellas de
omeprazol.
La administración oral de etanol absoluto produjo
en 2 horas bandas negruzcas alargadas de lesiones hemorrágicas en la
parte principal de la mucosa a lo largo del eje longitudinal del
estómago. Los bencimidazoles poliméricos de los ejemplos 1 a 7
cuando se administraron en las dosis 1,5 mg a 2 mg/kg oralmente
disminuyeron el área de las lesiones en la mucosa gástrica cuando se
compararon con ratas tratadas con etanol en control, como se muestra
en la tabla 2.
El contenido de componente activo bencimidazol en
los compuestos de los ejemplos 1 a 7 fue 20-30%.
Los resultados de tabla 2 fueron
significativamente diferentes de aquellos de las condiciones de
control como se indican mediante P<0,05.
La administración de cisteamina causó alguna
mortalidad en ratas en 24 horas. Las ratas tenían cuando murieron
úlceras perforadas. Los bencimidazoles poliméricos de los ejemplos
1-7 (1,5 mg y 2 mg/kg) disminuyeron
significativamente el área de la úlcera media cuando se comparó con
aquellas en ratas en control. Sin embargo la mortalidad se redujo en
los animales tratados con bencimidazol polimérico de los ejemplos 1
a 7 como se muestra en la tabla 3.
El contenido en componente activo bencimidazol en
los compuestos de los ejemplos 1 a 7 fue 20-30%.
Los resultados de tabla 3 fueron
significativamente diferentes de aquellos de las condiciones de
control como se indica mediante P<0,05.
Los resultados se analizaron estadísticamente
usando la prueba t de Student no pareada. El valor de P menor de 5%
(P<0,05) se consideró que era estadísticamente significativo.
La digestión in vitro del bencimidazol
polimérico de los ejemplos 1-5 usando líquidos
gástricos e intestinales simulados durante 2 y 7 horas
respectivamente a 37ºC, no muestran la liberación de omeprazol
(examinada por el procedimiento de HPLC dado para omeprazol en
USP-23). De forma similar, los bencimidazoles
poliméricos de los ejemplos 6 y 7 después de la digestión, no
muestran liberación de lansoprazol y pantoprazol
(USP-23) respectivamente. Por lo tanto se debería
asumir que los fármacos liberados fueron derivados (formas
modificadas) de omeprazol, lansoprazol y pantoprazol
respectivamente.
El rastreo in vivo del bencimidazol
polimérico del ejemplo 1-7 en ratas mediante ligazón
del píloro, propiedad citoprotectora inducida por etanol y propiedad
de úlcera antiduodenal revela una propiedad inhibidora de bombas de
protones significativa a dosis 1,5-2 mg/kg de peso
corporal.
Los bencimidazoles poliméricos de los ejemplos
1-7 muestran una actividad antiulcerosa en ratas en
todos los tres modelos experimentales, es decir en ratas con el
píloro ligado, daño de la mucosa gástrica inducido por etanol y
úlcera duodenal inducida por cisteamina. Las actividades fueron
comparables con la del omeprazol en el modelo de ratas con el píloro
ligado.
Claims (21)
1. Derivados de bencimidazol antiulcerosos
estables frente a los ácidos administrables oralmente de la fórmula
I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Bencimidazoles poliméricos según la
reivindicación 1, en los que el resto bencimidazol es omeprazol.
3. Bencimidazoles poliméricos según la
reivindicación 1, en los que el resto bencimidazol es
lansoprazol.
4. Bencimidazoles poliméricos según la
reivindicación 1, en los que el resto bencimidazol es
pantoprazol.
5. Un procedimiento para la preparación de
derivados de bencimidazoles antiulcerosos estables frente a los
ácidos administrables oralmente de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos, comprendiendo el
procedimiento:
a) condensar un bencimidazol de la fórmula
II:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} es como se definió anteriormente,
con un polímero reticulado sintético parcialmente biodegradable
oralmente biocompatible de fórmula
III:
en la que cada R_{6}, R_{7} y E
es como se definió anteriormente e Y' = O ó N, en medio acuoso a
5-80ºC y a pH 4-11 bajo atmósfera
inerte y agitación; siendo el porcentaje en peso del bencimidazol
con respecto al conjugado
1-50;
b) enfriar, aislar y secar el bencimidazol
polimérico resultante a 25-45ºC; y
c) si se desea, convertir el bencimidazol
polimérico en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el bencimidazol es omeprazol.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el bencimidazol es lansoprazol.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el bencimidazol es pantoprazol.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que el porcentaje en peso del
bencimidazol con respecto al conjugado es 20.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, en el que la temperatura de condensación es
30ºC.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 10, en el que el pH de condensación es
6-11.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, en el que el aislamiento se lleva a cabo
mediante filtración.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 12, en el que el secado se lleva a cabo en un
secador de bandeja a 30-50ºC.
14. Una formulación de derivados de bencimidazol
antiulcerosos estables frente a los ácidos administrables oralmente
de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en combinación con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
15. Una formulación según la reivindicación 14,
en la que el resto bencimidazol es omeprazol.
16. Una formulación según la reivindicación 14,
en la que el resto bencimidazol es lansoprazol.
17. Una formulación según la reivindicación 14,
en la que el resto bencimidazol es pantoprazol.
18. Un procedimiento para la preparación de una
formulación de derivados de bencimidazol antiulcerosos estables
frente a los ácidos administrables oralmente de la fórmula I:
en la que R_{6} = H o CH_{3}, X
=
-OCOCH_{2}COO-,
o -CONHCH_{2}NHCO-, R_{7} = H,
CH_{3}, C_{2}H_{5} o COH_{2}, Y = OH o NH_{2}, E = -COO-,
B es el resto bencimidazol de la fórmula
IIA:
en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} = H,
alquilo(C_{1}-C_{12}),
arilo(C_{6}-C_{12})
(in)sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
ariloxi(C_{6}-C_{12}),
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{5}),
ariloxicarbonilo(C_{6}-C_{12}),
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxiarilo(C_{6}-C_{12}),
haloalquilo(C_{1}-C_{5}), tioéteres de
alquilo(C_{1}-C_{5}) o de
arilo(C_{6}-C_{12}), aminas o diaminas
(in)sustituidas, amidas (in)sustituidas, halo, ciano,
nitro, ácido carboxílico o sistemas de anillo carbocíclico o
heterocíclico que contiene O, N, S o enantiómeros de los mismos, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos
con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el resto bencimidazol es omeprazol.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el resto bencimidazol es lansoprazol.
21. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el resto bencimidazol es pantoprazol.
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