JP2003523386A

JP2003523386A - 経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体

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Publication number: JP2003523386A
Application number: JP2001561314A
Authority: JP
Inventors: マリ，サブハッシュ; グプテ，ラジャン; デシュパンデ，ジャヤント; ランバハン，カムレッシュ
Original assignee: コプラン・リサーチ・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2003-08-05
Also published as: CA2400953A1; DK1257269T3; PT1257269E; US6617338B2; BR0017140A; US20020038032A1; MXPA02008232A; ES2232459T3; EP1257269B1; US20030023091A9; AU2000254245B2; ATE281164T1; DE60015607D1; EP1257269A1; DE60015607T2; WO2001062248A1; AU5424500A

Abstract

(57)【要約】重合体系の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体。その製造方法は、ベンゾイミダゾールを、生体適合性で、経口的に一部生分解性の合成架橋重合体と、水性媒体中で、５〜８０℃およびｐＨ４〜１１において、不活性雰囲気下で縮合させることを含む。上記高分子ベンゾイミダゾールに対するベンゾイミダゾールの重量パーセントは１〜５０である。その反応混合物を冷却し、その生成物を単離し、そして２５〜４５℃において乾燥する。製薬上許容できる賦形剤と組み合わされている上記高分子ベンゾイミダゾールの製剤も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体は、式Ｉ：

【０００２】

【化２１】

【０００３】の高分子ベンゾイミダゾールである：但し、上記の式において、Ｒ₆＝ＨまたはC
H₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、

【０００４】

【化２２】

【０００５】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：

【０００６】

【化２３】

【０００７】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。

【０００８】本発明は、また、上記酸安定性の抗潰瘍性高分子ベンゾイミダゾール類の製薬
上許容できる酸付加塩、それらの製造方法、同高分子ベンゾイミダゾール類およ
びそれらの製薬上許容できる酸付加塩の製剤、および同製剤の製造方法に関する
。

【０００９】本発明の化合物は、経口投与すると、外因性または内因性刺激による胃酸分泌
を抑制し、かくして消化性潰瘍、十二指腸／胃潰瘍若しくは胃炎に似た胃腸の炎
症性疾患、または他の胃腸疾患の治療／予防において使用することができる。

【００１０】背景技術式ＩＩ：

【００１１】

【化２４】

【００１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は各々上記で定義したとおりである。）の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール類が、胃液の中性または酸性ｐＨにおいて不安定
であって、経口投与すると胃腸液中で分解を受け、その結果活性の損失が生ずる
ことは知られている。それ故、これらの化合物は直接的には経口的に摂取されな
い。それに代わって、それら化合物は、使用のために、腸溶被覆によるか、また
は非高分子系置換基によるＮ−置換、それに続く腸溶被覆により製剤される［米
国特許第４，０４５，５６３号、同第５，０３９，８０６号および同第５，９４
８，７７３号、PCT公開第ＷＯ９５／３２９５７号、同第ＷＯ９４／２７９８８
号および同第ＷＯ９１／１９７１１号、ＥＰ特許第１７６３０８号および同第０
０４５２００号、並びにJohn Sih等のJ. Med. Chem.、34、1049（1991）］。

【００１３】錠剤の形をした腸溶被覆製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等のような重合体による活性化合物上の初めのバリヤーコーテ
ィング、それに続くセルロースアセテート・フタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルフタレート、ポリビニルアセテート・フタレートまたはメタクリル酸とエチ
ルアクリレートとの共重合体のような重合体による耐酸性コーティングを含む。
腸溶被覆錠剤を製造する方法は、多重コーティングを与えることと、微粉砕、ブ
レンド、ペレット化、パンコーティング、乾燥、吹付塗布および／または流動層
被覆／乾燥のような数多くの単位操作を必要とし、このためこの方法は、面倒で
、時間が掛かり、かつ費用が高い。ベンゾイミダゾール活性化合物は、光、水分
、およびジクロロメタン、アセトンまたはイソプロピルアルコールのような有機
溶媒に敏感でり、従ってそれら活性化合物はそれらのペレット化中に分解する可
能性がある。この生物活性化合物は、このような腸溶被覆製剤から、酸性胃液と
の接触を回避して、中性ｐＨにおいて腸内液中に直接放出され、そこでその活性
化合物はその中性ｐＨにおける不安定性のために良好な割合で分解される。かく
して、腸溶被覆製剤からのベンゾイミダゾール活性化合物のバイオアベイラビリ
ティは低い。抗潰瘍性ベンゾイミダゾールがシロップまたは懸濁液のような他の
経口投与剤形に製剤されたことは知られていないか、または報告されていない。

【００１４】合成重合体と共有結合で直接または反応性官能基を介して共役した、ベンゾイ
ミダゾール以外の生物活性化合物は知られ、かつ報告されている。例えば、プロ
ゲステロンは、ポリ−（ε−カプロラクトン）、ポリ−［ε−（＋，−）−カラ
クトン（Calactone）］、ポリピバロラクトンおよびポリ−（＋，−）−ジラク
チドのような脂肪族ポリエステルと、エステル結合を介して共役された［（Pitt
等のBiomed. Mater. Res.、 1979、13、491）；（D. Putnam等の抗癌活性を有
する重合体コンジュゲート（Polymer conjugates with Anticancer Activity）
、Advances in Polymer Science、１９９５年、第１２２巻、第５５−１２３頁
、Springer Verlag社、ベルリン］。これらの重合体コンジュゲートは皮下ルー
トで投与される。

【００１５】米国特許第４，５８７，０４６号明細書は、天然産カテコールアミンおよびオ
ートコイド（autocoid）部分とアルキル基を有する単分散アミノ酸重合体または
ペプチドとの、エステル／アミド結合を介しての共有結合共役について記載して
いる。これらのコンジュゲートは非経口投与される。

【００１６】米国特許第５，７８３，１７８号明細書は、ビンカアルカロイド類、マイトマ
イシン類、ブレオマイシン類、フルコナゾール（fluconazole）、アンホテリシ
ンＢ、パクリタキセル（paclitaxel）誘導体、サイトカイン類、エリトロプロテ
インまたはポリヌクレオチド類のような活性化合物と、エチレンオキシ単量体ま
たはエチレンオキシ単量体と-OCH(CH₃)CH₂-単量体との混合物のブロック共重合
体との、二官能性結合基を介しての共役について記載している。この系は、主と
して標的薬物の送達系として使用される。

【００１７】米国特許第５，５１０，４１８号明細書は、グリコサミノグリカンとポリエチ
レングリコールとの、エーテル結合を介しての共有結合共役について記載し、そ
れは硬／軟組織強化に有用である。これらの重合体−コンジュゲートは非経口ル
ートで投与される。

【００１８】ビフェニルアミン誘導体がポリメタクリル酸と共役された。このコンジュゲー
トからのビフェニルアミン誘導体の放出は、腹腔内注射後の場合についてのみ報
告された。

【００１９】米国特許第５，８８９，０７８号明細書は、細胞増殖抑制性フルオロウラシル
のような生物活性化合物とアクリル酸類の単独重合体との、エステルまたはアミ
ド結合を介してのコンジュゲートについて記載している。これらの重合体コンジ
ュゲートは、主に非経口ルートによる薬物送達系として使用され、この場合その
生物活性化合物放出後の高分子骨格は、これを生物学的系から排出させるのが困
難である。

【００２０】米国特許第５，０３７，８８３号明細書は、抗癌剤ダウノマイシンのような活
性化合物と、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−メタクリル
アミド、Ｎ−メタクリル酸および／またはＮ−メタクリロイル化アミノ酸の共重
合体との、ペプチド基を介してのコンジュゲートについて記載している。これら
の重合体−コンジュゲートは非経口ルートで投与される。

【００２１】米国特許第５，９７６，５２７号明細書は、アルブミン、免疫グロブリン、血
液凝固因子およびペプチドホルモンのような蛋白質と、反応性オキシラン基を含
むポリメチルメタクリレートまたはポリメタクリルアミドとのコンジュゲートに
ついて記載し、それは固定化後に生物学的系との相互作用のために用いられる。
これらのコンジュゲート系は、主として、診断目的に、また汚染物質の収着剤と
して用いられる。

【００２２】窒素の位置で重合体により置換されたベンゾイミダゾール化合物は知られてい
ないか、または報告されていない。本発明の１つの目的は、増加したバイオアベイラビリティを有する、経口投与
可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの製薬上許
容できる塩を提供することである。

【００２３】本発明のもう１つの目的は、腸溶被覆されない、経口投与可能な、酸安定性の
抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩を提供す
ることである。

【００２４】本発明のもう１つの目的は、非置換ベンゾイミダゾール類に匹敵する活性を有
する、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそ
れらの製薬上許容できる塩を提供することである。

【００２５】本発明のもう１つの目的は、臨床的に使用することができる、経口投与可能な
、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの製薬上許容でき
る塩を提供することである。

【００２６】本発明のもう１つの目的は、増加したバイオアベイラビリティを有する生成物
をもたらす、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体お
よびそれらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供することである。

【００２７】本発明のもう１つの目的は、腸溶被覆されない生成物をもたらし、従って実施
するのが簡単で、時間の消費が少なく、費用が少ない、容易でしかも便利である
、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれら
の製薬上許容できる塩の製造方法を提供することである。

【００２８】本発明のもう１つの目的は、非置換ベンゾイミダゾール類に匹敵する活性を有
する生成物をもたらす、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾー
ル誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供することである。

【００２９】本発明のもう１つの目的は、臨床的に使用することができる生成物をもたらす
、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれら
の製薬上許容できる塩の製造方法を提供することである。

【００３０】本発明のもう１つの目的は、増加したバイオアベイラビリティを有する、経口
投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの製薬
上許容できる塩の製剤を提供することである。

【００３１】本発明のもう１つの目的は、腸溶被覆されない、経口投与可能な、酸安定性の
抗潰瘍性高分子ベンゾイミダゾール類およびそれらの製薬上許容できる塩の製剤
を提供することである。

【００３２】本発明のもう１つの目的は、非置換ベンゾイミダゾール類に匹敵する活性を有
する、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそ
れらの製薬上許容できる塩の製剤を提供することである。

【００３３】本発明のもう１つの目的は、臨床的に使用することができる、経口投与可能な
、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの製薬上許容でき
る塩の製剤を提供することである。

【００３４】本発明のもう１つの目的は、増加したバイオアベイラビリティを有する生成物
をもたらす、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体お
よびそれらの製薬上許容できる塩の製剤を製造する方法を提供することである。

【００３５】本発明のもう１つの目的は、腸溶被覆されない生成物をもたらし、従って実施
するのが簡単で、時間の消費が少なく、費用が少ない、容易でしかも便利である
、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれら
の製薬上許容できる塩の製剤を製造する方法を提供することである。

【００３６】本発明のもう１つの目的は、非置換ベンゾイミダゾール類に匹敵する活性を有
する生成物をもたらす、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾー
ル誘導体およびそれらの製薬上許容できる塩の製剤を製造する方法を提供するこ
とである。

【００３７】本発明のもう１つの目的は、臨床的に使用することができる生成物をもたらす
、経口投与可能な、酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれら
の製薬上許容できる塩の製剤を製造する方法を提供することである。

【００３８】発明の開示本発明によれば、式Ｉ：

【００３９】

【化２５】

【００４０】の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩が提供される：但し、上記の式において、Ｒ₆＝Ｈま
たはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、

【００４１】

【化２６】

【００４２】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：

【００４３】

【化２７】

【００４４】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。

【００４５】本発明によれば、また、式Ｉ：

【００４６】

【化２８】

【００４７】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、

【００４８】

【化２９】

【００４９】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：

【００５０】

【化３０】

【００５１】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製造方法であって：ａ）式ＩＩ：

【００５２】

【化３１】

【００５３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々は上記で定義したとおりである。）のベンゾイミダゾールを、式ＩＩＩ：

【００５４】

【化３２】

【００５５】（式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＥは各々上記で定義したとおりであり、そしてＹ’＝Ｏ
またはＮである。）の、生体適合性で、経口的に一部生分解性の合成架橋重合体と、水性媒体中で、
５〜８０℃およびｐＨ４〜１１において、不活性雰囲気下および攪拌下で縮合さ
せ；この場合上記コンジュゲートに対する上記ベンゾイミダゾールの重量パーセ
ントは１〜５０であり；ｂ）得られた高分子ベンゾイミダゾールを冷却し、単離し、そして２５〜４５
℃において乾燥し；そしてｃ）所望とされるならば、上記高分子ベンゾイミダゾールを製薬上許容できる
酸付加塩に転化する工程を含む上記の方法が提供される。

【００５６】本発明によれば、また、製薬上許容できる賦形剤と組み合わされている式Ｉ：

【００５７】

【化３３】

【００５８】の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製剤も提供される：但し、上記の式において、Ｒ₆
＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、

【００５９】

【化３４】

【００６０】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：

【００６１】

【化３５】

【００６２】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。

【００６３】本発明によれば、また、式Ｉ：

【００６４】

【化３６】

【００６５】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、

【００６６】

【化３７】

【００６７】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：

【００６８】

【化３８】

【００６９】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製剤の製造方法であって、上記高分子ベンゾイミダ
ゾールまたはその製薬上許容できる塩を製薬上許容できる賦形剤と混合すること
を含む上記の方法も提供される。

【００７０】式ＩＩの化合物はラセミ性または鏡像異性であることができる。好ましくは、式ＩＩの化合物は、５−メトキシ−２［（４−メトキシ−３，５
−ジメチル−２−ピリジニル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、即
ちオメプラゾール（omeprazole）（式ＩＩにおいて、Ｒ₁＝CH₃、Ｒ₂＝OCH₃、Ｒ₃ ＝CH₃、Ｒ₄＝OCH₃、Ｒ₅＝Ｈ）；または５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［
（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール、即ちパントプラゾール（pantoprazole）（式ＩＩにおいて、Ｒ ₁ ＝Ｈ、Ｒ₂＝OCH₃、Ｒ₃＝OCH₃、Ｒ₄＝OCHF₂、Ｒ₅＝Ｈ）；または２［［［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］
スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、即ちランソプラゾール（lansopra
zle）（式ＩＩにおいて、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝OCH₂CF₃、Ｒ₃＝CH₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₅＝Ｈ
）であることができる。

【００７１】前記重合体は、既知の方法で、アクリル酸、置換アクリル酸、アクリルアミド
、置換アクリルアミド、アクリロニトリル、置換アクリロニトリル、アクリル酸
または置換アクリル酸のエステル、スチレン、ビニルスチレン、ビニル無水物ま
たはその誘導体、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタ
クリルアミド、アクリロニトリル、エチルアクリレート、メチルアクリレート、
ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメチルアクリレートまたは２−ヘキシル
エチルメタクリレートの重合によって形成することができる。

【００７２】好ましくは、式ＩＩＩの重合体におけるＹ’は酸素原子であり、また式Ｉの高
分子ベンゾイミダゾールにおけるＹはヒドロキシル基である。前記コンジュゲートの製薬上許容できる酸付加塩は、前記高分子ベンゾイミダ
ゾールを、公知の方法で、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
、過塩素酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、ピルビン酸またアルギン酸でそれぞれ処理するこ
とによって製造される塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、過塩素酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、グリコー
ル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ピルビン酸塩また
アルギン酸塩であることができる。

【００７３】式ＩＩのベンゾイミダゾールの重量百分率は、前記コンジュゲートに対して、
好ましくは２０％であることができる。縮合のｐＨは、好ましくは６〜１１であることができる。

【００７４】縮合の温度は、好ましくは１０〜４０℃であることができる。前記高分子ベンゾイミダゾールの単離は、濾過、デカンテーションまたは遠心
分離、好ましくは濾過によることができる。

【００７５】前記高分子ベンゾイミダゾールは、トレー乾燥器または真空トレー乾燥器、好
ましくはトレー乾燥器中で、好ましくは３０〜５０℃において乾燥することがで
きる。

【００７６】前記賦形剤は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、
蒸留水、微結晶性セルロース、マルトデキストリン（maltodextrin）、グリセリ
ン、芳香剤またはこの技術分野で公知の他の賦形剤であることができる。

【００７７】本発明の高分子ベンゾイミダゾールは新規であり、そしてその高分子Ｎ−置換
に因り酸安定性であることが見いだされる。それ故、それらは胃腸液中で分解せ
ず、腸溶被覆なしでの経口投与に適している。それらは胃腸液中で分解しないか
ら、それらのバイオアベイラビリティは腸溶被覆ベンゾイミダゾールと比較して
高く、しかもそれらの活性は非置換ベンゾイミダゾールの活性に匹敵する。本発
明の化合物の製造方法は腸溶被覆を無くしているので、実施するのが簡単で、時
間の消費が少なく、費用が少なく、容易でしかも便利である。経口投与すると、
この高分子ベンゾイミダゾールは、胃腸液中の酵素／化学薬品の影響下で、その
加水分解可能な基（Ｅ）の所で開裂して抗潰瘍活性を有するＮ−置換ベンゾイミ
ダゾール誘導体（即ち、ベンゾイミダゾールを重合体の一部と共に）放出する。
重合体の残りの部分は不活性、無毒性、かつ胃腸液中で非吸収性であって、体か
らそのまま、またはその非吸収性代謝産物として排出される。従って、本発明の
高分子ベンゾイミダゾールコンジュゲートは臨床使用に安全である。本発明の高
分子ベンゾイミダゾールは錠剤またはカプセルに、さらにシロップまたは懸濁液
のような他の経口用剤形に製剤することができる。

【００７８】次の実験実施例は本発明を例証するものであって、本発明の範囲を限定するも
のではない。実施例１アクリロニトリル、グリシジルアクリレートおよびグリコールジメタクリレー
トを用いて製造された共重合体（５．０ｇ）を、水性媒体中に溶解されたオメプ
ラゾール（１．２５ｇ）とｐＨ９．５で混合した。この反応混合物を３０℃で１
８時間攪拌した。その生成物を濾過し、水で洗浄し（１００ｍＬ×５）、そして
４５℃で１２時間真空乾燥して６．１ｇの重合体置換オメプラゾールを得た。

【００７９】実施例２グリシジルメタクリレートおよびアクリルアミドを用いて製造された共重合体
（５．０ｇ）を、水性媒体中に溶解されたオメプラゾール（１．２５ｇ）とｐＨ
９．８で混合した。この反応混合物を３０℃で１８時間攪拌した。その生成物を
濾過し、水で洗浄し（１００ｍＬ×５）、そして４５℃で１２時間真空乾燥して
５．９２ｇの重合体置換オメプラゾールを得た。

【００８０】実施例３グリシジルメタクリレートおよびグリコールジメタクリレートを用いて製造さ
れた共重合体（５．０ｇ）を、水性媒体中に溶解されたオメプラゾール（１．２
５ｇ）とｐＨ１０．４で混合した。この反応混合物を３０℃で１８時間攪拌した
。その生成物を濾過し、水で洗浄し（１００ｍＬ×５）、そして４５℃で１２時
間真空乾燥して６．０５ｇの重合体置換オメプラゾールを得た。

【００８１】実施例４オメプラゾール（１．２５ｇ）およびｐＨ９．８の代わりにオメプラゾール（
２．５ｇ）およびｐＨ１０．２を用いて実施例２の手順を追い、６．４５ｇの重
合体置換オメプラゾールを得た。

【００８２】実施例５オメプラゾール（１．２５ｇ）の代わりにオメプラゾール（２．５ｇ）を用い
て実施例３の手順を追い、６．３２ｇの重合体置換オメプラゾールを得た。

【００８３】実施例６オメプラゾール（１．２５ｇ）の代わりにランソプラゾール（３．０ｇ）を用
いて実施例２の手順を追い、５．８ｇの重合体置換ランソプラゾールを得た。

【００８４】実施例７オメプラゾール（１．２５ｇ）の代わりにパントプラゾール（３．０ｇ）を用
いて実施例２の手順を追い、５．９ｇの重合体置換パントソプラゾールを得た。

【００８５】実施例８次の成分：実施例２の高分子ベンゾイミダゾール：１００．０ｇラクトース：７０．０ｇステアリン酸マグネシウム：１．５ｇメチルセルロース：０．６ｇクロスポビドン（crosspovidone）：５．５ｇ蒸留水：ｑ．ｓ．を含む錠剤が、湿潤塊体を形成するように混合し、その湿潤塊体を強制的に篩に
通し、粒状化し、そしてオーブンで乾燥することによって製造された。乾燥後に
、その粒体をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。その
乾燥混合物を、直径５ｍｍのきねを用いて錠剤（１００錠）に加圧成形し、この
場合各錠剤は１００ｍｇの活性物質を含んでいた。

【００８６】実施例９次の成分を含んでいる懸濁液を調製した：実施例２の高分子ベンゾイミダゾール：２．０ｇグリセリン：５５．０ｇ製薬グレードの糖：３２０．０ｇマルトデキストリン：０．５ｇ芳香剤：０．５ｇエタノール：５．０ｍＬ蒸留水：１００．０ｍＬ実施例１０カプセルは次の成分を含んでいた：実施例２の高分子ベンゾイミダゾール：１００．０ｇ無水ラクトース：３００．０ｇ微結晶性セルロース：２０．０ｇステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ上記成分を遊星形ミキサーを用いて幾何学的オーダーで混合した。このブレン
ドを篩にかけ、そしてカプセルに充填した。

【００８７】生物活性ラット用標準固形飼料ダイエット（standard rat chow diet）で給餌された雄
、雌両性のウィスターラットを各１０匹のグループに分けた。それぞれのグルー
プにおけるラットの分布、試験の順序および各グループに割り当てられた治療は
無作為化された。胃潰瘍形成を幽門結紮および無水エタノール投与によってもた
らした。これらの方法においては、動物は実験前に３６時間絶食せしめられた。
食糞は、動物を、格子を床として備えるかごの中で絶食させることによって防い
だ。十二指腸潰瘍形成はシステアミンによってもたらされたが、このモデルでは
絶食は必要とされず、従って餌と水が実験の開始までリビダム（libidum）とし
て利用された。実験の完了後にそれら動物に麻酔性エーテルを用いて犠牲にし、
それらの胃を取り出し、より大きな湾曲に沿って開き、食塩水で洗浄し、そして
６．４*（ｃｍ直径）の両眼拡大鏡で調べた。病変は実験プロトコルを知ってい
ない二人の観察者によって評価された。

【００８８】薬物治療スケジュール使用薬物は実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾール（１．５〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、経口、即ちperoral:ｐ．ｏ）、および非置換および非腸溶被覆オメプラゾー
ル（本発明者が製造、０．４０ｍｇ／ｋｇ・ｐ．ｏ）であった。それらは何らか
の潰瘍発生手順に付された動物に薬物治療後３０分に経口投与された。

【００８９】幽門結紮ラットラットに麻酔性エーテルで麻酔をかけ、そして腹部の一部を剣状突起より下へ
の小さい正中線切開によって開いた。胃の幽門部を引き上げ、そして結紮した。
このプロセス中に、幽門の牽引またはその血液供給に対する損傷を避ける注意を
した。胃を体から分離し、そしてその内容物を集め、測定し、そして遠心分離し
た。その上澄み液を直ちに総酸度の生物化学的分析のために使用した。胃からそ
の内容物を取り出した直後に、それらを、測定される胃部分中の病変について検
査し、そして総粘膜面積で割った総潰瘍化面積として計算される潰瘍指数によっ
て表した。

【００９０】エタノール誘発胃粘膜損傷ラットに、試験化合物の投与後３０分に、強制栄養針で１．０ｍＬの１００％
エチルアルコールを与えた（ｐ．ｏ）。エタノール投与２時間後に、全てのラッ
トを犠牲にした。胃の腺部分の面積をミリメートル単位で測定した。次いで、胃
粘膜損傷の面積を平方ミリメートル単位で計算し、そして胃粘膜外傷のひどさを
腺胃の表面積の百分率として表した。

【００９１】ラットのシステアミン−HCl誘発十二指腸潰瘍雄、雌両性のウィスターラットを使用した。餌および水が研究全体を通じてリ
ビダムとして利用できた。十二指腸潰瘍は、システアミン塩酸塩４００ｍｇ／ｋ
ｇ・ｐ．ｏを１０％水溶液で４時間の間隔で２回投与することによって誘発され
た。研究している薬物はシステアミン塩酸塩の各服用前３０分に投与された。全
ての動物をシステアミンの第一回服用後２４時間に犠牲にし、そして十二指腸を
注意深く摘出し、そして対腸間膜側に沿って開いた。十二指腸潰瘍（１つまたは
複数）の寸法を平方ミリメートル単位で測定することによって平均潰瘍面積を得
た。

【００９２】結果幽門結紮ラットにおける潰瘍指数および総酸流出量に対する効果表１に示されるとおり、１９時間の幽門結紮で、胃液分泌量の蓄積、および胃
液の総酸流出量の増加がもたらされた。

【００９３】

【表１】

【００９４】実施例１〜７の化合物におけるベンゾイミダゾール活性成分含有量は、２０〜
３０％であった。結論：表１の結果は、実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾール（両用量）は
潰瘍指数および総酸流出量の減少をもたらすことを示した。実施例１〜７の高分
子ベンゾイミダゾールの活性は、オメプラゾールの活性に匹敵した。

【００９５】無水エタノール誘発胃粘膜損傷に対する効果無水エタノールの経口投与は、２時間以内に、胃の長軸に沿って、粘膜体中に
黒っぽい細長い出血性病変帯を生成させた。実施例１〜７の高分子ベンゾイミダ
ゾールは、これらを１．５〜２ｍｇ／ｋｇ・ｐ．ｏの用量で投与したとき、表２
に示されるとおり、対照のエタノール治療ラットに比較したとき、胃粘膜病変部
の面積を減少させた。

【００９６】

【表２】

【００９７】実施例１〜７の化合物におけるベンゾイミダゾール活性成分含有量は、２０〜
３０％であった。表２の結果は、Ｐ＜０．０５で示されるとおり、対照条件の結果とは有意に異
なっていた。

【００９８】システアミン誘発十二指腸潰瘍モデルに対する効果システアミンの投与はラットに２４時間以内に一部死亡を引き起こした。ラッ
トは死んだとき穿孔性潰瘍を有していた。実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾ
ール（１．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇ）は、対照ラットのものに比較した
とき、平均潰瘍面積を有意に減少させた。但し、死亡率は、表３に示されるとお
り、実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾールで治療された動物では低下した。

【００９９】

【表３】

【０１００】実施例１〜７の化合物におけるベンゾイミダゾール活性成分含有量は、２０〜
３０％であった。表３の結果は、Ｐ＜０．０５で示されるとおり、対照条件の結果とは有意に異
なっていた。

【０１０１】結果および統計の表現結果は、無対（unpaired）スチューデントのＴ検定を用いて統計的に解析され
た。５％未満のＰ値（Ｐ＜０．０５）が統計的に有意であると考えられた。

【０１０２】試験管内研究実施例１〜５の高分子ベンゾイミダゾールの、疑似胃液および腸内液を使用す
る、３７℃における、それぞれ２時間および７時間の試験管内消化は、オメプラ
ゾールの放出を示さなかった（USP−23でオメプラゾールについて与えられてい
るHPLC法で試験）。同様に、消化後の実施例６および７の高分子ベンゾイミダゾ
ールも、ランソプラゾールおよびパントプラゾールの放出をそれぞれ示さなかっ
た（USP−23）。従って、放出された薬物は、それぞれオメプラゾール、ランソ
プラゾールおよびパントプラゾールの誘導体（変性形）であったと想定されるべ
きである。

【０１０３】幽門結紮、エタノール誘発細胞保護性および抗十二指腸潰瘍性による、ラット
での実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾールの生体内スクリーニングは、用量
１．５〜２ｍｇ／ｋｇ体重において、有意のプロトンポンプ抑制性を明らかにす
る。

【０１０４】結論実施例１〜７の高分子ベンゾイミダゾールは、ラットで、３つの実験モデル全
て、即ち幽門結紮ラット、エタノール誘発胃粘膜外傷およびシステアミン誘発十
二指腸潰瘍において有意の抗潰瘍活性を示す。活性は、幽門結紮ラットモデルで
のオメプラゾールの活性に匹敵した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０８Ｆ 8/34 Ｃ０８Ｆ 8/34 20/00 ５１０ 20/00 ５１０ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者グプテ，ラジャンインド国マハラシュトラ，ナビ・ムンバイ 400 705，ターベ，エムアイディーシー，ティーティーシーインダストリアル・エリア，ディー−28／２，コプラン・リサーチ・ラボラトリーズ・リミテッド (72)発明者デシュパンデ，ジャヤントインド国マハラシュトラ，ナビ・ムンバイ 400 705，ターベ，エムアイディーシー，ティーティーシーインダストリアル・エリア，ディー−28／２，コプラン・リサーチ・ラボラトリーズ・リミテッド (72)発明者ランバハン，カムレッシュインド国マハラシュトラ，ナビ・ムンバイ 400 705，ターベ，エムアイディーシー，ティーティーシーインダストリアル・エリア，ディー−28／２，コプラン・リサーチ・ラボラトリーズ・リミテッドＦターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C076 AA37 AA38 BB01 CC16 CC41 DD41 DD67 EE12 EE13 EE16 EE32 EE59 FF02 FF04 FF05 FF06 FF09 FF31 FF65 FF68 GG14 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39 FA06 GA07 GA08 MA02 MA03 MA05 MA35 MA52 NA03 NA12 NA13 ZA68 4J100 AB02P AB16P AJ02P AL00P AL03P AL04P AL09P AM02P AM15P BA55H BC69H BC73H CA31 HA61 HC69 JA53

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩：但し、上記の式において、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり
、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化２】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化３】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。
【請求項２】ベンゾイミダゾール部分がオメプラゾールである、請求項１
に記載の高分子ベンゾイミダゾール。
【請求項３】ベンゾイミダゾール部分がランソプラゾールである、請求項
１に記載の高分子ベンゾイミダゾール。
【請求項４】ベンゾイミダゾール部分がパントプラゾールである、請求項
１に記載の高分子ベンゾイミダゾール。
【請求項５】式Ｉ：【化４】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化５】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化６】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製造方法であって：ａ）式ＩＩ：【化７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々は上記で定義したとおりである。）のベンゾイミダゾールを、式ＩＩＩ：【化８】（式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＥは各々上記で定義したとおりであり、そしてＹ’＝Ｏ
またはＮである。）の、生体適合性で、経口的に一部生分解性の合成架橋重合体と、水性媒体中で、
５〜８０℃およびｐＨ４〜１１において、不活性雰囲気下および攪拌下で縮合さ
せ；この場合上記コンジュゲートに対する上記ベンゾイミダゾールの重量パーセ
ントは１〜５０であり；ｂ）得られた高分子ベンゾイミダゾールを冷却し、単離し、そして２５〜４５
℃において乾燥し；そしてｃ）所望の場合、上記高分子ベンゾイミダゾールを製薬上許容できる酸付加塩
に転化する工程を含む上記の方法。
【請求項６】ベンゾイミダゾールがオメプラゾールである、請求項５に記
載の方法。
【請求項７】ベンゾイミダゾールがランソプラゾールである、請求項５に
記載の方法。
【請求項８】ベンゾイミダゾールがパントプラゾールである、請求項５に
記載の方法。
【請求項９】コンジュゲートに対するベンゾイミダゾールの重量パーセン
トが２０である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】縮合温度が３０℃である、請求項５〜９のいずれか１項に
記載の方法。
【請求項１１】縮合ｐＨが６〜１１である、請求項５〜１０のいずれか１
項に記載の方法。
【請求項１２】単離が濾過によって行われる、請求項５〜１１のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項１３】乾燥がトレー乾燥器中で３０〜５０℃において行われる、
請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】式Ｉ：【化９】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化１０】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化１１】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製造方法であって、特に実施例１〜７を参照して実
質的に説明される上記の方法。
【請求項１５】製薬上許容できる賦形剤と組み合わされている、式Ｉ：【化１２】の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製剤：但し、上記の式において、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃ であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化１３】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化１４】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。
【請求項１６】ベンゾイミダゾール部分がオメプラゾールである、請求項
１５に記載の製剤。
【請求項１７】ベンゾイミダゾール部分がランソプラゾールである、請求
項１５に記載の製剤。
【請求項１８】ベンゾイミダゾール部分がパントプラゾールである、請求
項１５に記載の製剤。
【請求項１９】式Ｉ：【化１５】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化１６】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化１７】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製剤の製造方法であって、上記高分子ベンゾイミダ
ゾールまたはその製薬上許容できる塩を製薬上許容できる賦形剤と混合すること
を含む上記の方法。
【請求項２０】ベンゾイミダゾール部分がオメプラゾールである、請求項
１９に記載の方法。
【請求項２１】ベンゾイミダゾール部分がランソプラゾールである、請求
項１９に記載の方法。
【請求項２２】ベンゾイミダゾール部分がパントプラゾールである、請求
項１９に記載の方法。
【請求項２３】式Ｉ：【化１８】（式中、Ｒ₆＝ＨまたはCH₃であり、Ｘ＝-OCOCH₂COO-、【化１９】または-CONHCH₂NHCO-であり、Ｒ₇＝Ｈ、CH₃、C₂H₅またはCONH₂であり、Ｙ＝OHま
たはNH₂であり、Ｅ＝-COO-であり、Ｂは式ＩＩＡ：【化２０】のベンゾイミダゾール部分であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅の各々＝Ｈ
、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_6-12（非）置換アリール、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_6-12アリ
ールオキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_6-12アリールオキシカルボニル、
Ｃ_1-5アルコキシアルキル、Ｃ_6-12アルコキシアリール、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ _1-5 アルキル若しくはＣ_6-12アリールチオエーテル類、（非）置換アミン類若し
くはジアミン類、（非）置換アミド類、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボン酸、或
いはカルボ環式若しくはＯ、Ｎ、Ｓ含有複素環式環系またはそれらの鏡像異性体
である。）の経口投与可能な酸安定性の抗潰瘍性ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の製剤の製造方法であって、特に実施例８〜１０を参
照して実質的に説明される上記の方法。