ES2232345T3 - Procedimiento para la inactivacion de virus. - Google Patents
Procedimiento para la inactivacion de virus.Info
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Abstract
Procedimiento para la inactivación y/o eliminación de virus envueltos y/o no envueltos de una solución de proteínas plasmáticas por adición de una sal de amonio a valores alcalinos del pH, caracterizado porque una solución de proteínas plasmá-ticas se somete a una incubación a la temperatura ambiente con una concentración de sal de amonio de 13 a 22% en peso, después de la separación de los precipitados y de la separación de la sal de amonio hasta un contenido residual inferior a 0, 5 mol/l se pasteuriza durante varias horas a aproximadamente 60ºC y, después, esta solución se elabora a un preparado de proteínas plasmáticas terapéuticamente empleable.
Description
Procedimiento para la inactivación de virus.
Objeto del invento es un procedimiento para la
inactivación y/o eliminación de virus envueltos y/o no envueltos de
una solución de proteínas plasmáticas.
De manera conocida, el plasma humano es una
materia prima para una serie de productos terapéuticos modernos. A
ellos pertenecen la albúmina, las inmunoglobulinas y el grupo de los
factores de la coagulación de la sangre.
La demanda de factores de la coagulación de la
sangre se produce por la necesidad de que pacientes con deficiencias
congénitas de algunos factores de la coagulación sólo pueden seguir
subsistiendo por la sustitución de estos factores. Pero a ello se
unen también las deficiencias adquiridas de factores de coagulación
de la sangre, las cuales requieren igualmente de una
sustitución.
Aunque primeramente se pudo partir de que la
sustitución de proteínas plasmáticas carece de riesgos para el
paciente, pronto se comprobó que a través de una terapia con este
tipo de preparados se podían transmitir enfermedades infecciosas del
donante del plasma, las cuales en muchos casos son causadas por
contaminación con virus patógenos. Se planteó por ello la misión de
poner a disposición preparados plasmáticos y preparados de factores
de la coagulación de la sangre purificados al máximo por
inactivación y/o eliminación de este tipo de virus, que puedan ser
administrados al paciente sin el peligro de una infección vírica.
Para ello, se han propuesto ya varios procedimientos.
Así, a partir de la memoria de patente europea 0
124 506 se conoce un procedimiento para la inactivación de gérmenes
patógenos capaces de reproducirse en preparados que contengan
enzimas plasmáticas, factores de la coagulación, inmunoglobulinas o
demás proteínas presentes en la sangre, según el cual el preparado,
por adición de sulfato de amonio, se lleva a una concentración
salina superior al 0,5% molar y se somete a un tratamiento térmico,
después de lo cual la sal se separa del preparado. En este caso, a
un preparado con contenido proteico de hasta 30% se añade sulfato de
amonio hasta que se alcanza una concentración 2 a 4 molar. Después
se lleva a cabo una tratamiento térmico a una temperatura de 40 a
121ºC durante un tiempo de hasta 100 horas. Naturalmente, durante
un procedimiento de este tipo se tiene que tener cuidado de que en
los tratamientos salino y térmico aplicados no sólo se inactiven y/o
eliminen los virus, sino que en este caso se mantenga también, en la
mayor medida posible, la actividad biológica de las proteínas
plasmáticas contenidas en el preparado. Por consiguiente, sigue
existiendo una necesidad de procedimientos para la inactivación y/o
eliminación de virus de una solución de proteínas plasmáticas los
cuales no sólo excluyan totalmente la transmisión de infecciones
víricas por este tipo de preparados plasmáticos sino que, además,
sean tan respetuosos que no perjudiquen las actividades biológicas
de las proteínas plasmáticas, especialmente también las de los
factores de la coagulación de la sangre.
Se encontró, ahora, que estas exigencias se
cumplen de manera excelente por un procedimiento para la
inactivación y/o eliminación de virus envueltos y/o no envueltos de
una solución de proteínas plasmáticas, cuando una solución de
proteínas plasmáticas se somete a una incubación a la temperatura
ambiente y a valores alcalinos del pH con una concentración de sal
de amonio de 13 a 22% en peso (= 25 a 39% de saturación con sulfato
de amonio), se pasteuriza durante varias horas a aproximadamente
60ºC después de la separación de los precipitados y de eliminar la
sal de amonio hasta un contenido residual inferior a 0,5 mol/l y,
después, se elabora esta solución para dar un preparado de proteínas
plasmáticas terapéuticamente empleable.
Proteínas plasmáticas en el sentido del invento
no sólo son las propias proteínas activas, intactas, sino también
sus precursores. Las proteínas plasmáticas se pueden obtener a
partir de plasma o de otros fluidos corporales.
Para este procedimiento se emplea preferentemente
una solución de proteínas plasmáticas purificada previamente por
cromatografía de afinidad y se trabaja a valores del pH comprendidos
entre 8 y 11. La reducción de los virus se produce en este caso bien
sea por eliminación, por ejemplo en el caso del Parvovirus canino
(CPV), para lo cual es preferida de modo muy particular una
temperatura de 25 +/- 1ºC, o por una combinación de eliminación e
inactivación, por ejemplo en el caso del virus, Virus diarreico
bovino (BCV) o del VIH.
Otra mejora del procedimiento conforme al invento
se puede conseguir porque después de la incubación con una
concentración de sal de amonio de 13 a 22% en peso (= 25 a 39% de
saturación con sulfato de amonio) y precipitación y separación de
las impurezas por centrifugación o filtración, se añade de nuevo sal
de amonio y se incrementa la concentración a 24 hasta 27% en peso (=
44,4 a 50% de saturación con sulfato de amonio). En esta segunda
precipitación la proteína plasmática precipita en forma pura y,
después, tras la separación de la sal de amonio hasta un contenido
residual inferior a 0,5 mol/l, se pasteuriza durante varias horas a
aproximadamente 60ºC. El precipitado se puede elaborar después a un
preparado de proteínas plasmáticas terapéuticamente empleable.
Tanto para la primera incubación, como para la
segunda, se deberían aplicar 2 a 4 horas. Como sal de amonio se
emplea preferentemente sulfato de amonio.
Para mantener una actividad residual de las
proteínas plasmáticas lo más elevada posible, se recomienda llevar a
cabo la pasteurización en presencia de estabilizantes. Como
estabilizantes adecuados se ha acreditado una mezcla de sacarosa
(1.000 g/l) con glicina (150 g/l). También en presencia de sacarosa
y acetato potásico como estabilizantes se puede mantener una elevada
actividad residual de las proteínas plasmáticas. En general, el
procedimiento conforme al invento se lleva a cabo con proteínas
plasmáticas obtenidas de la sangre y proporciona una actividad
residual de hasta 95% (referida a la antitrombina III). Sin embargo,
se puede emplear igualmente para proteínas plasmáticas recombinantes
o, respectivamente, transgénicas, preparadas por biotecnología,
obtenidas a partir de organismos unicelulares o, sobre todo, también
de animales transgénicos.
Para el procedimiento conforme al invento tiene
también particular significado el mantener valores alcalinos del pH.
Si se eleva el valor del pH, por lo demás bajo las mismas
condiciones, entonces al ir aumentando el valor del pH se puede
observar en la purificación de las proteínas, conseguida por la
reacción de precipitación, un incremento de la inactivación de los
virus. El aumento de la reducción de virus se puede comprobar tanto
para virus envueltos, como también para virus no envueltos y se
atribuye a la combinación de los efectos de la sal de amonio y del
valor alcalino del pH.
Por consiguiente, es característico del
procedimiento conforme al invento, que abarque dos etapas de
procedimiento reductoras de los virus, a saber la pasteurización en
solución acuosa (10 horas, 60ºC) y la precipitación por sulfato de
amonio. Ambas etapas de inactivación de virus disponen de elevados
factores de reducción en el caso de la reducción de los virus. De
efecto particular es también el efecto de ambas etapas sobre virus
no envueltos.
Con el ejemplo de la antitrombina III (AT III) se
puede describir el procedimiento conforme al invento de la siguiente
manera:
El aislamiento de antitrombina III humana tiene
lugar a partir de sangre de donantes, la cual después de la
crioprecipitación se puede separar por centrifugación en componentes
corpusculares y componentes plasmáticos. El 8% del sobrenadante
etanólico obtenido en el fraccionamiento de Cohn se purifica
previamente en una columna de cromatografía con heparinafractogel.
En este caso, el AT III se enriquece en la columna. La heparina
fijada a la columna liga tanto AT III como también algunas otras
proteínas plasmáticas. La mayoría de las proteínas plasmáticas
unidas de forma suelta se extrae por lavado con una solución tampón
con baja concentración de NaCl, mientras que, a continuación, AT III
se eluye con una solución tampón constituida por NaCl 2 M,
NaH_{2}PO_{4} 50 mM y un valor del pH de 7,5. La elevada pureza
de AT III, que ya se alcanza por esta cromatografía de afinidad,
específica, se mejora después con la separación de proteínas
contaminantes por precipitación fraccionada con sulfato de amonio. A
continuación, en el eluido se ajusta una concentración de 31,3% de
saturación en sulfato de amonio por adición de sulfato de amonio
sólido. Durante una incubación de tres horas a la temperatura
ambiente (25 +/-1ºC) se forma un precipitado, el cual se separa por
centrifugación o filtración y se desecha. Se debe evitar una
agitación demasiado fuerte durante la incubación, puesto que si no
el precipitado resulta demasiado fino y atasca el filtro. En la
incubación se mantiene un valor del pH de 9,0. A continuación, la
concentración de sulfato de amonio se reduce por diálisis hasta un
contenido residual inferior de 0,5 mol/l, y se añaden sacarosa
(1.000 g/l) y glicina (150 g/l) como estabilizantes. Después, la
solución acuosa estabilizada de AT III se pasteuriza a 60ºC durante
10 horas.
La elevada pureza del producto final se pudo
confirmar por electroforesis zonal y electroforesis en gel de
poliacrilamida.
Para examinar el empobrecimiento en virus, antes
del tratamiento con sulfato de amonio se añaden virus (0,05 partes
en volumen). En este caso se encontraron los siguientes valores para
el empobrecimiento en virus:
| Virus | Factor de reducción de virus (log_{10}) |
| HIV | \geq 7,8 |
| HAV (virus de Hepatitis A) | \geq 6,1 |
| PRV (virus Pseudorabies) | \geq 7,7 |
| BVDV (virus bovino-virus Diarrhöe | \geq 7,1 |
| CPV (Parvovirus canino) | \geq 8,1 |
Preferentemente, a la primera precipitación con
sulfato de amonio puede seguir, además, una segunda precipitación
conlfato de amonio, en la cual la concentración se ajusta por
adición de sulfato de amonio sólido hasta una concentración final de
45,9% de saturación en sulfato de amonio. Tras un tiempo de
precipitación de tres horas a la temperatura ambiente, se separa el
AT III precipitado. El precipitado, así obtenido, se ajusta a
continuación por disolución y diálisis a un tampón de 0,8% (p/v) de
NaCl y 0,8% (p/v) de sulfato de amonio.
Para examinar la inactivación de virus por la
pasteurización, inmediatamente antes de la pasteurización se
añadieron al producto virus infecciosos y, a continuación, la
muestra se sometió a un tratamiento térmico a 60ºC. Se pudo observar
que todos los virus examinados (con excepción de CPV) estaban
totalmente desactivados después de un tratamiento térmico de menos
de 6 horas.
Las líneas directrices para la Unión Europea
editadas por Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP)
exigen el examen escalonado de la eliminación/inactivación de virus
a través del proceso de preparación de una proteína plasmática
humana. Según estas líneas directrices, para esta clase de exámenes
se deben utilizar al menos tres tipos de virus, a saber HIV como
virus de riesgo relevante, otro virus envuelto y un virus no
envuelto. La Tabla anterior muestra que con el procedimiento
conforme al invento se pudieron lograr excelentes factores de
reducción para los más variados tipos de virus.
Para el examen de la seguridad frente a virus,
preparados de AT III producidos según el procedimiento conforme al
invento se sometieron a un estudio clínico. En este estudio se
acogieron 13 varones de ensayo, sanos, que anteriormente no habían
recibido transfusiones de sangre ni derivados de sangre, y de los
cuales no existía ningún historial previo de una enfermedad
hepática. 7 de las personas de ensayo estaban vacunadas contra la
hepatitis B y poseían, por lo tanto, anticuerpos protectores de tipo
Anti-HBs. Los 6 participantes restantes mostraron un
resultado negativo a marcadores séricos de hepatitis B. Por lo
tanto, una seguridad frente a hepatitis B sólo se pudo seguir en
estas 6 personas de ensayo, mientras que el total de las 13 personas
de ensayo eran evaluables en cuanto a infecciones de hepatitis C y
HIV. Cada uno de los participantes de este estudio obtuvo en base
randomizada dos cargas diferentes del concentrado pasteurizado de AT
III y fue tratado con dos dosis diferentes; es decir 8 obtuvieron
dosis fijas de 1.000 unidades, mientras que los 5 restantes
obtuvieron en cada caso 50 unidades por kg de peso corporal. Por
término medio, la cantidad de AT III administrada al último grupo
era de aproximadamente 3.600 unidades por persona. Todas las
personas de ensayo se examinaron en cuanto a transaminasas durante
los primeros seis meses en intervalos de dos semanas y, después,
cada cuatro semanas. La transmisión de una
Hepatitis-Non-A-Non-B-Virus
se consideró como confirmada, cuando el nivel sérico de
transaminasas en dos exámenes sucesivos sobrepasaba 2,5 veces el
valor límite superior normal, y cuando se pudieron excluir todos los
demás virus de hepatitis. Seguidamente, las muestras séricas de cada
persona de ensayo se examinaron también en cuanto a anticuerpos
Anti-HCV y
Anti-HIV-2. Marcadores séricos de
hepatitis B (HBsAg, Anti-HBc,
Anti-HBs) y Anti-HIV 1 se examinaron
cada dos meses.
Después de un tiempo de observación de 12 meses
en ninguna de las 13 personas de ensayo se determinaron actividades
incrementadas de las transaminasas séricas y ninguna mostró un
resultado positivo de Anti-HIV o
Anti-HCV. Además de esto, ninguna de las 6 personas
de ensayo que no estaban vacunadas con inoculante de hepatitis B
desarrolló marcadores positivos de HIV.
En virtud de este ensayo clínico que se llevó a
cabo según las recomendaciones del International Committee of
Thrombosis and Hemostasis (ICTH), y en virtud del análisis
retrospectivo de los pacientes, que habían sido tratados con el
concentrado de AT III preparado según el procedimiento conforme al
invento, se puede llegar a la conclusión de que el preparado de AT
III producido según el procedimiento conforme al invento no lleva
consigo el riesgo de una contaminación de HBV, HCV o HIV.
Los datos experimentales obtenidos con el
preparado de AT III, ensayado, muestran que el preparado de AT III
pasteurizado, resultante, está purificado casi hasta la
homogeneidad, y que este producto alcanza un elevado margen de
seguridad, puesto que en diferentes fases del proceso de preparación
se eliminan e inactivan virus de forma efectiva. Por combinación de
reacciones de precipitación y pasteurización se consigue en este
caso una reducción de los virus, la cual garantiza un estándar de
seguridad extremadamente elevado de los preparados de proteínas
plasmáticas, así producidos.
En este caso cabe destacar, que el procedimiento
conforme al invento, por la separación de la sal de amonio de la
solución de proteínas purificada por la reacción de precipitación
hasta un contenido residual inferior a 0,5 mol/l, es particularmente
respetuoso y garantiza que en la subsiguiente pasteurización se
mantienen actividades residuales de las proteínas plasmáticas,
particularmente elevadas.
El procedimiento conforme al invento condujo, en
las proteínas plasmáticas citadas en la Tabla II, a las elevadas
actividades residuales, allí citadas:
Conforme a la Tabla II, las condiciones de
precipitación de la antitrombina III valen también para los
principios activos inactivador C1, trombina o, respectivamente,
protrombina, factor V, factor VII, factor X. Para el factor IX la
concentración óptima de precipitación se encuentra en 22% (p/v) de
sulfato de amonio o, respectivamente, 40,7% de saturación con
sulfato de amonio.
Para la antitripsina \alpha_{1} la
concentración óptima de precipitación se encuentra más bien en 13%
(p/v) de sulfato de amonio o, respectivamente, 24,1% de saturación
con sulfato de amonio.
Para la producción de un preparado de proteínas
plasmáticas empleable terapéuticamente, el precipitado protéico
obtenido en el procedimiento conforme al invento se introduce, como
sustancia seca, en un frasco perforable, en forma de una fracción
plasmática enriquecida con el precipitado protéico. Como sustancias
coadyuvantes se emplean ácido aminoacético, cloruro sódico y citrato
sódico. Al frasco perforable se añade una ampolla con 10 ml de agua
para fines de inyección, exenta de pirógenos.
Claims (8)
1. Procedimiento para la inactivación y/o
eliminación de virus envueltos y/o no envueltos de una solución de
proteínas plasmáticas por adición de una sal de amonio a valores
alcalinos del pH, caracterizado porque una solución de
proteínas plasmáticas se somete a una incubación a la temperatura
ambiente con una concentración de sal de amonio de 13 a 22% en peso,
después de la separación de los precipitados y de la separación de
la sal de amonio hasta un contenido residual inferior a 0,5 mol/l se
pasteuriza durante varias horas a aproximadamente 60ºC y, después,
esta solución se elabora a un preparado de proteínas plasmáticas
terapéuticamente empleable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque después de la incubación con una
concentración de sal de amonio de 13 a 22% en peso, se incrementa la
concentración de la sal de amonio a 24 hasta 27% en peso y se incuba
de nuevo; el precipitado exento de virus obtenido en este caso se
pasteuriza varias horas a aproximadamente 60ºC después de separar la
sal de amonio hasta un contenido residual inferior a 0,5 mol/l y,
después, se elabora a un preparado de proteínas plasmáticas
terapéuticamente empleable.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque como solución de proteínas
plasmáticas se emplea una solución de proteínas plasmáticas
purificada previamente por cromatografía de afinidad.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque se lleva a cabo a valores del pH
comprendidos entre 8 y 11.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque las primera y la segunda incubación
se lleva a cabo, en cada caso, durante dos a cuatro horas.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque como sal de amonio se emplea sulfato
de amonio.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque la pasteurización se lleva a cabo en
presencia de sacarosa y glicina o en presencia de sacarosa y acetato
potásico como estabilizantes.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
7, caracterizado porque se lleva a cabo con proteínas
plasmáticas naturales u obtenidas por biotechnologia.
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