ES2228274A1 - Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. - Google Patents
Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.Info
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Abstract
Síntesis quimioenzimática de (+)-citalopram y (-)-citalopram. Se describe la síntesis de (+)-citalopram y (-)-citalopram mediante procesos quimioenzimáticos. El primero consiste en el tratamiento del diol(+-)-9 con un agente acilante en presencia de lipasa B de Candida antarctica. Así se consigue el diol (-)-9 de forma enantiopura, que se transforma en (+)-citalopram por ciclación. De igual forma, se puede llegar a (-)-citalopram mediante hidrólisis del éster (+)-10 y posterior ciclación del diol (+)-9. En otra variante de la invención, el paso enzimático consiste en la hidrólisis en presencia de lipasa B de Candida antárctica del éster (+-)-10 obtenido por acilación del diol (ñ)-9. Así se consigue el éster (-)-10 de forma enantiopura, que se transforma en (+)- citalopram mediante hidrólisis y posterior ciclación. De igual forma, se puede obtener (-)-citalopram a partir del diol (+)-9 por ciclación.
Description
Síntesis quimioenzimática de
(+)-citalopram y (-)-citalopram.
El citalopram es un antidepresivo capaz de elevar
las concentraciones de serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT) a nivel
cerebral; las personas que padecen trastornos nerviosos, presentan
una disminución de esta sustancia en las células nerviosas del
cerebro: el citalopram al aumentar los niveles de serotonina,
alivia los síntomas de depresión y angustia.
Se ha comprobado que prácticamente toda la
actividad de este fármaco reside en el enantiómero dextrógiro tal
como se describe en la patente EP 0 347 066.
En la presente invención se describe la
obtención, mediante procedimientos enzimáticos, de dos intermedios
ópticamente activos, así como su transformación en
(+)-citalopram y (-)-citalopram.
En la patente US 4 136 193 se describe la
síntesis original de citalopram racémico, a través de cinco pasos
de reacción y con un rendimiento global del 18% (Figura 1).
Se han descrito otros procedimientos de síntesis
que consisten en modificaciones del descrito en la patente anterior
(Figura 2).
El rendimiento total de este proceso descrito en
la patente US 4 650 884 es del 41%. En general, parece más
conveniente que el anterior porque no precisa el aislamiento de los
intermedios de reacción y además el rendimiento obtenido es
superior.
Como se citó anteriormente la síntesis de los
enantiómeros se describe en la patente EP 0 347 066, y se basa en
la esterificación del diol obtenido tras la adición del segundo
magnesiano e hidrólisis con un acilo enantiopuro y la posterior
separación de los diastereómeros mediante cristalización o HPLC.
Esto supone añadir tres pasos a la síntesis racémica (Figura
3).
Los enantiómeros de citalopram o de sus
precursores también pueden ser separados mediante cromatografía
usando fases estacionarias quirales tal como se describe en la
solicitud de patente WO 03/006449.
En la presente invención se describe una nueva
vía de síntesis de (+)-citalopram y
(-)-citalopram mediante un proceso
quimioenzimático.
El paso enzimático consiste en la acilación, en
presencia de lipasa B de Candida antarctica, del diol
intermedio que se obtiene después de la adición del segundo
magnesiano (patente US 4 650 884); de esta forma se consigue el diol
de forma enantiopura, el cual se transforma en
(+)-citalopram después de un último paso de
ciclación. De igual forma, se puede llegar a
(-)-citalopram mediante una hidrólisis química del
éster (+)-10 y posterior ciclación del diol
(+)-9 (Figura 4).
Se probaron como biocatalizadores las lipasas de
Candida antarctica A y B, Pseudomonas cepacia, Candida
rugosa, Mucor miehei, y las proteasas Aspergillus oryzae,
Streptomyces griseus, y Savinase; los mejores resultados
se obtuvieron con la lipasa B de Candida antarctica.
Como agentes de acilación se probaron ésteres no
activados como el acetato de etilo, etoxiacetato de etilo y ésteres
vinílicos; entre todos ellos, el mejor resultado se obtiene cuando
se usa acetato de vinilo.
La reacción del diol con acetato de vinilo hace
que se acile preferentemente el enantiómero (+)-9.
La reacción de éste da lugar al éster (+)-10, así, a
medida que aumenta la conversión, el enantiómero
(+)-9 se va consumiendo mientras que el
(-)-9 permanece prácticamente intacto. Cuando se
alcanza cierto valor de conversión, prácticamente todo el
enantiómero (+)-9 se ha consumido, con lo que queda
el enantiómero (-)-9 prácticamente enantiopuro. La
conversión necesaria para llegar a este punto depende de la
enantioselectividad de la enzima en cada caso particular. Cuando el
proceso es altamente enantioselectivo se obtiene el compuesto
(-)-9 con un elevado exceso enantiomérico a
conversiones en torno al 50%. Si el proceso es menos
enantioselectivo, son necesarias conversiones mayores para alcanzar
excesos enantioméricos altos. Los valores de los ee se
determinan de acuerdo con el trabajo descrito en la bibliografía por
Sih y col. (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104,
7294). Una vez que se alcanza el valor deseado de conversión, debe
detenerse la reacción, por ejemplo filtrando la enzima. A
continuación se purifica el compuesto (-)-9
remanente, separándolo del compuesto (+)-10
formado. Esta separación se puede hacer por cualquier método que
resulte conveniente, por ejemplo por precipitación o por
cromatografía.
La resolución enzimática se lleva a cabo
preferentemente en disolventes orgánicos anhidros tales como
dioxano, tetrahidrofurano, terc-butilmetiléter,
di-iso-propiléter, dietiléter, tolueno, hexano,
acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metil-2-propanol,
cloroformo o diclorometano, preferentemente dioxano, tolueno o
acetonitrilo, al que se le añade la cantidad adecuada de agente
acilante. Teóricamente es suficiente con una cantidad equimolecular
de agente acilante, pero con frecuencia es beneficioso el uso de un
exceso de 2:1, 3:1 o incluso mayor.
Como catalizador enzimático deben emplearse
hidrolasas. Se pueden utilizar de diversas procedencias, tanto de
microorganismos como de organismos superiores. Estas hidrolasas
pueden pertenecer a los grupos de las proteasas, amidasas,
esterasas o lipasas. Preferentemente se emplean las lipasas de
Candida antarctica. Estas enzimas pueden estar libres o
inmovilizadas, tanto en preparados comerciales como en otros
obtenidos al efecto. Como es sabido, la actividad y estabilidad de
las enzimas se puede modificar mediante la inmovilización y otros
tratamientos conocidos, lo que se puede aprovechar para mejorar el
proceso. Preferentemente se debe emplear una forma de inmovilización
que sea compatible con las elevadas concentraciones de disolvente
orgánico. La enzima, que puede estar inmovilizada o no, se
encuentra preferentemente en suspensión, lo que facilita su
separación por filtración una vez finalizada la reacción.
La temperatura de reacción puede estar entre 0 y
100ºC, preferentemente entre 20 y 60ºC.
Una vez obtenido el diol (-)-9
ópticamente enriquecido, se transforma en
(+)-citalopram mediante los procedimientos
habituales de ciclación descritos en la bibliografía, por ejemplo,
por tratamiento con cloruro de mesilo y trietilamina, tal como se
describe en EP 0 347 066. El éster (+)-10 formado se
puede hidrolizar al correspondiente diol (+)-9, el
cual se puede transformar en (-)-citalopram
utilizando también los mismos procedimientos.
En otra variante de la invención, el paso
enzimático consiste en la hidrólisis en presencia de lipasa B de
Candida antarctica del éster (\pm)-10 el
cual se obtiene químicamente por acilación a partir del diol
intermedio (\pm)-9. De esta forma se consigue el
éster (-)-10 de forma enantiopura, el cual se
transforma en (+)-citalopram después de una
hidrólisis química y posterior ciclación. De igual forma, se puede
obtener (-)-citalopram a partir del diol
(+)-9 después de un último paso de ciclación (Figura
5).
Como biocatalizadores se pueden utilizar las
lipasas de Candida antarctica A y B, Pseudomonas cepacia,
Candida rugosa, Mucor miehei, y las proteasas Aspergillus
oryzae, Streptomyces griseus, y Savinase; los mejores resultados
se obtuvieron con la lipasa B de Candida antarctica.
Como agente de hidrólisis se probó agua y
distintos tipos de disoluciones tampón, obteniéndose el mejor
resultado cuando se usa agua en ausencia de sales en
disolución.
La hidrólisis del éster
(\pm)-10 con una molécula de agua hace que se
transforme preferentemente el enantiómero (+)-10. La
reacción de éste da lugar al diol (+)-9, así, a
medida que aumenta la conversión, el enantiómero
(+)-10 se va consumiendo mientras que el
(-)-10 permanece prácticamente intacto. Cuando se
alcanza cierto valor de conversión, prácticamente todo el
enantiómero (+)-10 se ha consumido, con lo que
queda el enantiómero (-)-10 prácticamente
enantiopuro. Cuando el proceso es muy enantioselectivo se obtienen
los compuestos (-)-10 y (+)-9 con
alto exceso enantiomérico a conversiones en tomo al 50%. Si el
proceso es menos enantioselectivo, son necesarias conversiones
mayores para alcanzar excesos enantioméricos altos para el sustrato
(-)-10, o más bajas para conseguir excesos
enantioméricos altos para el producto (+)-9. Una vez
que se alcanza el valor deseado de conversión, debe detenerse la
reacción, por ejemplo filtrando la enzima. A continuación se
purifica el compuesto (-)-10 remanente, separándolo
del compuesto (+)-9 formado. Esta separación se
puede hacer por cualquier método que resulte conveniente, por
ejemplo por precipitación o cromatografía.
La resolución enzimática se lleva a cabo en
disolventes orgánicos tales como, dioxano, tetrahidrofurano,
terc-butilmetiléter, di-iso-propiléter, dietiléter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metil-2-propanol,
cloroformo, diclorometano, o mezclas de ellos, preferentemente
dioxano, tolueno, terc-butilmetiléter o acetonitrilo, al que
se le añade la cantidad adecuada de agua. Teóricamente es suficiente
con una cantidad equimolecular, pero con frecuencia es beneficioso
el uso de un exceso 2:1, 3:1 o incluso mayor.
La temperatura de reacción puede estar entre 0 y
100ºC, preferentemente entre 20 y 60ºC.
Una vez obtenido el éster (-)-10
ópticamente enriquecido, se hidroliza al correspondiente diol
(-)-9, el cual se transforma en
(+)-citalopram mediante los procedimientos
habituales de ciclación descritos en la bibliografía, por ejemplo
por tratamiento con cloruro de mesilo y trietilamina, tal como se
describe en EP 0 347 066. El diol (+)-9 formado se
transforma en (-)-citalopram utilizando también los
mismos procedimientos.
Para una mejor comprensión del objeto de la
presente invención, se exponen los siguientes ejemplos, que deben
entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención.
A una disolución de
4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo
(0.2 g) en acetonitrilo (20 ml), se le añade acetato de vinilo
(0.08 ml) y lipasa B de Candida antarctica inmovilizada (0.2
g). Se agita a 30ºC y 250 rpm durante 20 h. Acabada la reacción se
filtra la enzima y se purifica el
4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo
(-)-9 remanente por cromatografía. Rendimiento 47%,
ee>99%, [\alpha]_{D}^{20} = -98.5 (c 1,
HCCl_{3}).
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta(ppm): 7.59 (d, 2H, CH), 7.27 (m, 3H, CH), 6.98 (t, 2H, CH), 4.30 (dd, 2H, CH_{2}), 2.38 (m, 6H, CH_{2}), 2.24 (s, 6H, CH_{3}), 1.63 (sa, 2H, OH).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 151.1 (C), 142.1 (C), 135.8 (CH), 130.8 (CH), 128.9 (C), 128.1 (C), 127.6 (CH), 127.4 (CH), 127.0 (C), 118.5 (C), 114.9 (CH), 114.6 (CH), 111.3 (C), 64.0 (CH_{2}), 59.8 (CH_{2}), 44.6 (CH_{3}), 43.8 (CH_{2}), 22.0 (CH_{2}).
- EM (ESI^{+}, m/z): 343 (M+H)^{+}, 365 (M+Na)^{+}
El producto de esta reacción enzimática es el
éster (+)-10: ee>90%,
[\alpha]_{D}^{20} = +36.5 (c 1.2, HCCl_{3}).
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta(ppm): 7.65 (m, 3H, CH), 7.28 (m, 2H, CH), 6.96 (t, 2H, CH), 5.19 (dd, 2H, CH_{2}), 2.45 (m, 6H, CH_{2}), 2.18 (s, 6H, CH_{3}), 2.02 (s, 3H, CH_{3}) 1.56 (sa, 1H, OH).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 170.3 (CO), 149.9 (C), 142.3 (C), 142.3 (C), 137.5 (C), 132.2 (CH), 130.3 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 126.9 (CH), 118.6 (C), 114.8 (CH), 114.5 (CH), 110.9 (C), 63.5 (CH_{2}), 59.7 (CH_{2}), 44.6 (CH_{3}), 43.2 (CH_{2}), 22.1 (CH_{2}), 20.8 (CH_{3}).
- EM (ESI^{+}, m/z): 385 (M+H)^{+}, 407 (M+Na)^{+}.
A una disolución de 100 mg (0.3 mmoles) del éster
(+)-10 en 1 mL de MeOH, se le añaden 0.3 mL de NaOH
1N. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12
horas, tras las cuales se comprueba el final de la reacción por TLC.
A continuación se adiciona HCl 1N hasta pH ácido y la disolución
resultante se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua,
se seca con Na_{2}SO_{4} anh. y el disolvente se elimina a
presión reducida.
De esta forma se obtiene el diol
(+)-9 con un rendimiento >95% y un
ee>99%, [\alpha]_{D}^{20} = +98.5 (c 1,
HCCl_{3}). Los datos de ^{1}H RMN, ^{13}C RMN y EM son
idénticos a los citados anteriormente para el otro enantiómero
(-)-9.
A una disolución de
(4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)benzonitrilo)
(0.2 g) en acetonitrilo (20 ml), se le añade agua (0.04 ml) y
lipasa B de Candida antarctica inmovilizada (0.2 g). Se agita
a 30ºC y 250 rpm durante 100 h. Acabada la reacción se filtra la
enzima y se purifica el
(4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)benzonitrilo)
(-)-10 remanente por cromatografía. Rendimiento 40%,
ee>90%, [\alpha]_{D}^{20} = -36.5 (c 1.2,
HCCl_{3}).
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta(ppm): 7.65 (m, 3H, CH), 7.28 (m, 2H, CH), 6.96 (t, 2H, CH), 5.19 (dd, 2H, CH_{2}), 2.45 (m, 6H, CH_{2}), 2.18 (s, 6H, CH_{3}), 2.02 (s, 3H, CH_{3}) 1.56 (sa, 1H, OH).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 170.3 (CO), 149.9 (C), 142.3 (C), 142.3 (C), 137.5 (C), 132.2 (CH), 130.3 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 126.9 (CH), 118.6 (C), 114.8 (CH), 114.5 (CH), 110.9 (C), 63.5 (CH_{2}), 59.7 (CH_{2}), 44.6 (CH_{3}), 43.2 (CH_{2}), 22.1 (CH_{2}), 20.8 (CH_{3}).
- EM (ESI^{+}, m/z): 385 (M+H)^{+}, 407 (M+Na)^{+}.
El producto de esta reacción enzimática es el
diol (+)-9
(4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo):
ee>90%, [\alpha]_{D}^{20} = +78.3
(c 1.2, HCCl_{3})
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta(ppm): 7.59 (d, 2H, CH), 7.27 (m, 3H, CH), 6.98 (t, 2H, CH), 4.30 (dd, 2H, CH_{2}), 2.38 (m, 6H, CH_{2}), 2.24 (s, 6H, CH_{3}), 1.63 (sa, 2H, OH).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 151.1 (C), 142.1 (C), 135.8 (CH), 130.8 (CH), 128.9 (C), 128.1 (C), 127.6 (CH), 127.4 (CH), 127.0 (C), 118.5 (C), 114.9 (CH), 114.6 (CH), 111.3 (C), 64.0 (CH_{2}), 59.8 (CH_{2}), 44.6 (CH_{3}), 43.8 (CH_{2}), 22.0 (CH_{2}).
- EM (ESI^{+}, m/z): 343 (M+H)^{+}, 365 (M+Na)^{+}
Se adiciona lentamente cloruro de mesilo (0.14
ml, 1.81 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) sobre una
suspensión de
(-)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo
(0.5 g, 1.46 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro, bajo atmósfera
inerte y a 0ºC. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar
hasta 15ºC. Transcurrida 1 h a esta temperatura, se determina el
final de la reacción mediante TLC. El crudo de reacción se lava con
NaOH 1N, se seca la fase orgánica con sulfato, se filtra y se
concentra a sequedad.
Rendimiento: 90%, ee>99%,
[\alpha]_{D}^{20} = +7.5 (c 1, HCCl_{3}).
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta(ppm): 7.58 (d, 2H, CH), 7.44 (m, 3H, CH), 6.99 (t, 2H, CH), 5.16 (d, 2H, CH_{2}), 2.23 (m, 6H, CH_{2}), 2.14 (s, 6H, CH_{3}).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 149.4 (C), 140.2 (C), 139.5 (C), 131.7 (CH), 126.7 (CH), 126.6 (CH), 125.1 (CH), 122.7 (CH), 118.5 (C), 115.4 (CH), 115.1 (CH), 111.6 (C), 91.0 (C), 71.2 (CH_{2}), 59.3 (CH_{2}), 45.2 (CH_{3}), 38.8 (CH_{2}), 22.0 (CH_{2}).
- EM (ESI^{+}, m/z): 325 (M+H)^{+}, 347 (M+Na)^{+}.
Se adiciona lentamente cloruro de mesilo (0.14
ml, 1.81 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (3 ml) sobre una
suspensión de
(+)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo
(0.5 g, 1.46 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro, bajo atmósfera
inerte y a 0ºC. Acabada la adición, la mezcla se deja calentar
hasta 15ºC. Transcurrida 1 h a esta temperatura, se determina el
final de la reacción mediante TLC. El crudo de reacción se lava con
NaOH 1N, se seca la fase orgánica con sulfato, se filtra y se
concentra a sequedad
Rendimiento: 90%, ee>99%,
[\alpha]_{D}^{20} = -7.5 (c 1, HCCl_{3}).
Los datos de ^{1}H RMN, ^{13}C RMN y EM son
idénticos a los citados en el ejemplo anterior para el otro
enantiómero (+)-citalopram.
Claims (41)
1. Los productos de fórmulas
(+)-10 y (-)-10 ópticamente
enriquecidos, donde R^{1} es alquilo o arilo.
2. Los productos según la reivindicación 1
caracterizados porque su exceso enantiomérico es superior al
90%.
3. Los dioles de fórmula (-)-9 y
(+)-9 ópticamente enriquecidos.
4. Los productos según la reivindicación 3
caracterizados porque su exceso enantiomérico es superior al
90%.
5. Un procedimiento para la obtención de un éster
(+)-10 y un diol (-)-9 según las
reivindicaciones 1 y 3, enantioméricamente enriquecidos,
caracterizado por
- \bullet
- hacer reaccionar estereoespecíficamente una mezcla de los dos enantiómeros del diol 9 (ya sea racémica o parcialmente enriquecida en uno de los enantiómeros) empleando un agente acilante de fórmula R^{1}CO_{2}R^{2} donde R^{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 y R^{2} es alquilo, alquenilo o arilo, y una enzima,
- \bullet
- detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
- \bullet
- separar el compuesto de fórmula (+)-10 así obtenido del compuesto (-)-9 remanente.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el agente acilante
R^{1}CO_{2}R^{2} es acetato de etilo, etoxiacetato de etilo,
benzoato de vinilo, acetato de vinilo, acetato de isopropenilo o
propionato de vinilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico o en una mezcla de dos o más disolventes
orgánicos.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7
caracterizado porque al menos uno de dichos disolventes
orgánicos está incluido en el grupo de: dioxano, tetrahidrofurano,
terc-butilmetiléter, di-iso-propiléter, dietiléter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metil-2-propanol,
cloroformo, diclorometano.
9. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a
temperaturas entre 20 y 60ºC.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9
caracterizado porque el disolvente orgánico es dioxano,
tolueno o acetonitrilo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9
caracterizado porque R^{1} es metilo, etilo metoximetilo o
fenilo.
12. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la reacción está catalizada por una
enzima de la clase de las hidrolasas, que puede proceder de un
microorganismo o de un organismo superior.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque la enzima es una lipasa.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13
caracterizado porque la enzima es la fracción B de la lipasa
de Candida antarctica.
15. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la enzima está inmovilizada sobre un
soporte.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15
caracterizado porque la enzima está inmovilizada por
adsorción interfacial sobre soportes muy hidrófobos y mecánicamente
resistentes.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15
caracterizado porque el soporte sobre el que se inmoviliza
la lipasa es una resina epoxiacrílica activada con grupos
deca-octilo.
18. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el exceso enantiomérico final de los
compuestos (+)-10 y (-)-9 es mayor
del 60%.
19. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el exceso enantiomérico final de los
compuestos (+)-10 y (-)-9 es mayor
del 95%.
20. Un procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el exceso enantiomérico final del
compuesto (+)-10 y (-)-9 es mayor
del 99%.
21. Un procedimiento para la obtención de un diol
(+)-9 según la reivindicación 3, enantioméricamente
enriquecido, caracterizado por la hidrólisis química del
éster (+)-10 resultante de la acilación enzimática
descrita en la reivindicación 5.
22. Un procedimiento para la preparación de (+) y
(-)-citalopram ópticamente enriquecidos
caracterizado por la ciclación de los dioles ópticamente
enriquecidos de fórmula (-)-9 y
(+)-9, obtenidos a su vez según el procedimiento
enzimático descrito en la reivindicación 5 y la hidrólisis química
descrita en la reivindicación 21 del éster (+)-10
resultante del procedimiento enzimático, respectivamente.
23. Un procedimiento para la preparación de (+) y
(-)-citalopram ópticamente enriquecidos
caracterizado por hacer reaccionar cloruro de mesilo y
trietilamina con los dioles ópticamente enriquecidos de fórmula
(-)-9 y (+)-9, obtenidos a su vez
según el procedimiento enzimático descrito en la reivindicación 5 y
la hidrólisis química descrita en la reivindicación 21 del éster
(+)-10 resultante del procedimiento enzimático,
respectivamente.
24. Un procedimiento para la obtención de un
éster (-)-10 y un diol (+)-9 según
las reivindicaciones 1 y 3, enantioméricamente enriquecidos,
caracterizados por
- \bullet
- hacer reaccionar estereoespecíficamente una mezcla de los dos enantiómeros del éster 10 (ya sea racémica o parcialmente enriquecido en uno de los enantiómeros) empleando un agente hidrolizante y una enzima,
- \bullet
- detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
- \bullet
- separar el compuesto de fórmula (+)-9 así obtenido del compuesto (-)-10 remanente.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque el agente hidrolizante es agua y
distintas disoluciones tampón de diversas concentraciones y pH.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico o en una mezcla de dos o más disolventes
orgánicos.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26
caracterizado porque al menos uno de dichos disolventes
orgánicos está incluido en el grupo de: dioxano, tetrahidrofurano,
terc-butilmetiléter, di-iso-propiléter, dietiléter,
tolueno, hexano, acetonitrilo, acetona, 2-propanol,
2-metil-2-propanol,
cloroformo, diclorometano.
28. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a
temperaturas entre 20 y 60ºC.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28
caracterizado por que el disolvente orgánico es dioxano,
tolueno, terc-butilmetiléter o acetonitrilo.
30. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque la reacción está catalizada por una
enzima de la clase de las hidrolasas, que puede proceder de un
microorganismo o de un organismo superior.
31. Un procedimiento según la reivindicación 30
caracterizado porque la enzima es una lipasa.
32. Un procedimiento según la reivindicación 31
caracterizado porque la enzima es la fracción B de la lipasa
de Candida antarctica.
33. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque la enzima está inmovilizada sobre un
soporte.
34. Un procedimiento según la reivindicación 33
caracterizado porque la enzima está inmovilizada por
adsorción interfacial sobre soportes muy hidrófobos y mecánicamente
resistentes.
35. Un procedimiento según la reivindicación 33
caracterizado porque el soporte sobre el que se inmoviliza
la lipasa es una resina epoxiacrilica activada con grupos
deca-octilo.
36. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque el exceso enantiomérico final de los
compuestos (-)-10 y (+)-9 es mayor
del 60%.
37. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado por que el exceso enantiomérico final de los
compuestos (-)-10 y (+)-9 es mayor
del 95%.
38. Un procedimiento según la reivindicación 24
caracterizado porque el exceso enantiomérico final del
compuesto (-)-10 y (+)-9 es mayor
del 99%.
39. Un procedimiento para la obtención de un diol
(-)-9 según la reivindicación 3, enantioméricamente
enriquecido, caracterizado por la hidrólisis química del
éster (-)-10 resultante de la hidrólisis enzimática
descrita en la reivindicación 24.
40. Un procedimiento para la preparación de (+) y
(-)-citalopram ópticamente enriquecidos
caracterizado por la ciclación de los dioles ópticamente
enriquecidos de fórmula (+)-9 y
(-)-9, obtenidos a su vez según el procedimiento
enzimático descrito en la reivindicación 24 y la hidrólisis química
descrita en la reivindicación 39 del éster (-)-10
resultante del procedimiento enzimático, respectivamente.
41. Un procedimiento para la preparación de (-) y
(+)-citalopram ópticamente enriquecidos
caracterizado por hacer reaccionar cloruro de mesilo y
trietilamina con los dioles ópticamente enriquecidos de fórmula
(+)-9 y (-)-9, obtenidos a su vez
según el procedimiento enzimático descrito en la reivindicación 24
y la hidrólisis química descrita en la reivindicación 39 del éster
(-)-10 resultante del procedimiento enzimático,
respectivamente.
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|---|---|---|---|
| ES200302215A ES2228274B1 (es) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200302215A ES2228274B1 (es) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. |
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| ES2228274B1 ES2228274B1 (es) | 2006-06-01 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| WO2003051861A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of escitalopram |
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2003
- 2003-09-24 ES ES200302215A patent/ES2228274B1/es not_active Withdrawn - After Issue
Patent Citations (5)
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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