ES2227264T3 - Accesorios quirales de 4-ciclohexil-1,3,2-oxazaborolidina. - Google Patents

Accesorios quirales de 4-ciclohexil-1,3,2-oxazaborolidina.

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ES2227264T3 ES01968760T ES01968760T ES2227264T3 ES 2227264 T3 ES2227264 T3 ES 2227264T3 ES 01968760 T ES01968760 T ES 01968760T ES 01968760 T ES01968760 T ES 01968760T ES 2227264 T3 ES2227264 T3 ES 2227264T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **(Fórmula)** en la que, los dos grupos R2 son idénticos y son cada uno un grupo arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir; y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir; en el que los substituyentes en los grupos R2 y R3 son sustancialmente no reactivos.

Description

Accesorios quirales de 4-ciclohexil-1,3,2-oxazaborolidina.
1. Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos accesorios quirales de 1,3,2-oxazaborolidina substituida con 4-ciclohexilo de configuraciones (R) y (S) y a procedimientos para producirlos y usarlos. Más particularmente, la presente invención se refiere a procedimientos para una reducción enantioselectiva de cetonas proquirales a alcoholes secundarios quirales usando los nuevos accesorios quirales.
2. Descripción de la técnica relacionada
Los accesorios quirales de fórmula A, que son útiles para catalizar una reducción enantioselectiva de cetonas por borano, son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 5, No. 2, pp. 165-168 (1994); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 5, No. 3, pp. 465-472 (1994); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 9, No. 7, pp. 1091-1095 (1998); Tetrahedron: Asymmetry Report Number 13, Vol. 3, No. 12, pp. 1475-1504 (1992); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 7, No. 11, pp. 3147-3152 (1996); y SynLett, pp. 273-274 (Marzo, 1997).
1
en la que,
R_{1} es un grupo alquilo o arilo,
R_{2} es un grupo alquilo o arilo,
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi.
Estos accesorios quirales se preparan generalmente a partir de aminoácidos enantiómeramente puros. Consecuentemente, solo los compuestos que tienen configuraciones (S) absolutas se pueden generalmente preparar económicamente, dado que solo se encuentran en la naturaleza típicamente (S)-aminoácidos. En contraste, los (R)-aminoácidos son usualmente relativamente caros, porque generalmente no se encuentran en la naturaleza y se deben preparar de novo, lo que conlleva la separación de mezclas racémicas, o por rutas enantioselectivas caras.
Muchos agentes farmacéuticos útiles requieren para su fabricación, intermedios de alcoholes secundarios quirales que tengan una configuración absoluta que se introduce por medio de accesorios quirales del tipo de A, que tienen la configuración (R) absoluta. Es obviamente una desventaja que se requieran (R)-aminoácidos caros para la fabricación de muchos agentes farmacéuticos útiles. Uno de los pocos (R)-aminoácidos baratos es (R)-fenilglicina (fórmula 1), que es un precursor de oxazaborolidinas (R)-4-fenil-5,5-disubstituidas de fórmula B.
2
La (R)-fenilglicina es relativamente barata porque se fabrica a escala de muchas toneladas como intermedio en la síntesis de penicilina G. Sin embargo, las oxazaborolidinas (R)-4-fenil-5,5-disubstituidas de fórmula B que se derivan de (R)-fenilglicina a menudo no son accesorios quirales especialmente eficientes, ya que pueden conducir a relaciones enantioméricas más bajas en los productos de reducción con borano de cetonas proquirales.
3
Los compuestos comunes de fórmulas A y A' tienen el substituyente R_{1} igual a un isopropilo o grupo -(CH_{2})_{3}-, con el resto metileno terminal conectado al átomo de nitrógeno adyacente en el anillo (que reemplaza a un átomo de hidrógeno) formando un anillo de cinco miembros. Desgraciadamente, los compuestos conocidos en la configuración (R) con R_{1} igual a, respectivamente, el isopropilo o el grupo -(CH_{2})_{3}-, no son baratos dado que se derivan de, respectivamente, (R)-valina y (R)-prolina, que son aminoácidos sintéticos relativamente caros. Los intentos previos para producir accesorios quirales baratos y de calidad de fórmula A con configuraciones (R) o (S) sólo han tenido un éxito mínimo.
Un objetivo conseguido por esta invención fue superar este y otros problemas de la técnica anterior. Por consiguiente, esta invención, que incluye nuevos accesorios quirales baratos y de calidad de configuraciones absolutas (R) y (S), proporciona un beneficio superior con respecto a la técnica actual.
Es un objetivo de esta invención proporcionar accesorios quirales nuevos y baratos de las configuraciones absolutas (R) y (S).
Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar un procedimiento para producir nuevos accesorios quirales baratos de configuraciones absolutas (R) y (S).
Es otro objetivo adicional de esta invención reducir cetonas proquirales enantioselectivamente a alcoholes secundarios quirales con nuevos accesorios quirales baratos de configuraciones (R) y (S).
Estos y otros objetivos de la presente invención serán evidentes después de leer la siguiente descripción y reivindicaciones.
Definiciones y uso de los términos
La expresión "catalizador enantioselectivo", tal como se usa aquí, quiere decir un compuesto que junto con un reactivo de borano reduce una cetona proquiral a un alcohol ópticamente activo.
La expresión "accesorio quiral", tal como se usa aquí, es sinónimo de la expresión "catalizador enantioselectivo".
La expresión "cetona proquiral", tal como se usa aquí, quiere decir una cetona que al reducirla produce un alcohol ópticamente activo. Además, una cetona proquiral tendrá restos estructuralmente diferentes unidos a su grupo carbonilo.
El término "alquilo", tal como se usa aquí, quiere decir una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, substituida o sin substituir. El "alquilo inferior" tiene de 1 a 8 átomos, preferentemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", tal como se usa aquí, quiere decir un anillo carbocíclico saturado substituido o sin substituir. El "cicloalquilo inferior" tiene de 3 a 8 carbonos.
El término "arilo", tal como se usa aquí, quiere decir un anillo carbocíclico aromático substituido o sin substituir. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y naftilo.
El término "aralquilo", tal como se usa aquí, quiere decir un resto alquilo substituido con un grupo arilo. Los aralquilos preferidos incluyen bencilo, feniletilo, y 1- y 2-naftilmetilo.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí, quiere decir una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada unida a un átomo de oxígeno que está unido a otro átomo de un compuesto. El "alcoxi inferior" tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Las expresiones "alcohol secundario quiral" y "alcohol ópticamente activo", tal como se usan aquí, quieren decir un compuesto alcohol que tiene un grupo hidroxilo unido a un átomo de carbono que tiene un átomo de hidrógeno y otros dos grupos no idénticos.
La expresión "substituyente substancialmente no reactivo", tal como se usa aquí, quiere decir un substituyente que no es materialmente afectado por los reactivos o disolventes usados durante una reducción con borano quiral de una cetona. Esto es, no ocurren reacciones secundarias significativas que implican a los substituyentes, que perjudicarían materialmente las eficacias ópticas y químicas de los compuestos o procedimientos en cuestión.
La expresión "exceso enantiomérico" (ee), tal como se usa aquí, quiere decir la cantidad en exceso de un enantiómero sobre el otro enantiómero, en una mezcla de enantiómeros, expresado en forma de porcentaje, por ejemplo, una relación de R:S de 9:1 es igual a un 80% de exceso enantiomérico (ee) de (R) La expresión "reactivo de borano", tal como se usa aquí, quiere decir un reactivo que es una fuente de borano o suministra borano en una reacción. Los reactivos típicos que son fuentes de borano incluyen diborano gaseoso (H_{3}B-BH_{3}), complejo de borano-THF (en disolución de THF), complejo de borano y sulfuro de dimetilo y complejo de borano y 1,4-oxatiano.
Se entiende por los expertos en la técnica que los accesorios quirales descritos aquí existen en ambas configuraciones absolutas (R) y (S). Una configuración (S) se refiere a una disposición en sentido contrario al movimiento de las agujas del reloj de substituyentes de alta a baja prioridad alrededor de un átomo de carbono asimétrico. Una configuración (R) se refiere a una disposición en sentido del movimiento de las agujas del reloj de substituyentes de alta a baja prioridad alrededor de un átomo de carbono asimétrico. Aquí se describen específicamente los compuestos que tienen configuraciones absolutas (R). Sin embargo, es sabido por los expertos en la técnica que las configuraciones (S) se pueden producir también a partir de materiales de partida configurados apropiadamente. Los compuestos descritos y reivindicados aquí incluyen sus enantiómeros, y solvatos y sus sales.
También es sabido por un experto que los substituyentes definidos en los compuestos de la invención pueden estar substituidos ellos mismos con varios grupos, tales como grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo e hidroxi, o varios átomos, tales como átomos de halógeno. Estos grupos y átomos son sustancialmente substituyentes no reactivos.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I:
4
en la que, los dos grupos R_{2} son idénticos e iguales a arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir; y R_{3} = H o arilo, alquilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir, por ejemplo, un grupo alcoxi, OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo substituido o sin substituir, y en la que los substituyentes en los grupos R_{2} y R_{3} son sustancialmente no reactivos.
Este compuesto es útil como accesorio quiral.
La presente invención se refiere también a un compuesto que tiene la fórmula II:
5
en la que, los grupos R_{2} se definen igual que anteriormente para el compuesto de fórmula I, y en la que los substituyentes son sustancialmente no reactivos.
Los compuestos de fórmula II son precursores que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula I. La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula I o II. El procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de hidrocloruro o hidrobromuro de éster de (R o S)-ciclohexilglicerina que tiene la fórmula III:
6
en la que R_{4} = alquilo e Y = Cl o Br, con un reactivo organometálico que tiene la fórmula R_{2}MgX o R_{2}Li, en la que R_{2} se define igual que anteriormente para el compuesto de fórmula I y X es Cl, Br o I, para formar el compuesto de fórmula II, y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II formado en la etapa (a) con (i) BH_{3}, (ii) (BOR_{3}) o R_{3}B(OH)_{2} o (iii) B(OR_{5})_{3}, respectivamente, en las que R_{3} y R_{5} se definen igual que anteriormente para el compuesto de fórmula I, para formar el compuesto de fórmula I, en la que, respectivamente, R_{3} = (i) H, (ii) alquilo, arilo o aralquilo o (iii) OR_{5}.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para reducir asimétricamente cetonas proquirales a alcoholes secundarios quirales, que comprende hacer reaccionar un compuesto de cetona proquiral que tiene la fórmula IV:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en al que R_{L} y R_{S} son grupos arilo, alquilo, aralquilo o heteroarilo, no idénticos, substituidos o sin substituir, con borano derivado de un reactivo de borano, en presencia de un compuesto accesorio quiral que tiene la fórmula I según la invención descrita anteriormente.
Descripción de las realizaciones preferidas
Los compuestos de la invención se representan aquí sin su configuración quiral absoluta ((R) o (S)) o con la configuración (R). La invención incluye adicionalmente los compuestos de la configuración (S), como saben los expertos en la técnica, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden existir en la configuración absoluta (R) o (S), dependiendo de la(s) configuración(es) absoluta(s) del (de los) material(es) de partida a partir de los que se preparan (por ejemplo, compuestos de fórmula II y III).
En los compuestos de fórmula I, los dos grupos R_{2} son idénticos, preferentemente, arilo o aralquilo substituido o sin substituir, tales como arilmetilos, más preferentemente, fenilo, bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1-naftilo o 2-naftilo substituidos o sin substituir, y lo más preferentemente, fenilo substituido o sin substituir. Además, en los compuestos de fórmula I, R_{3} es, preferentemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo o arilo, tal como un grupo fenilo, aralquilo o grupo alcoxi, substituido o sin substituir, y más preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (por ejemplo, 1-8 átomos de carbono) o alcoxi inferior (por ejemplo, 1-8 átomos de carbono) substituido o sin substituir. Lo más preferentemente, R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, metilo o butilo.
Los compuestos de fórmula I representativos se ilustran a continuación:
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8 
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I.1: (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
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9 
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I.2: (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
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10 
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I.3: (R)-2-butil-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina;
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11 
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I.4: (R)-4-ciclohexil-2,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina;
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12 
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I.5: (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina;
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13 
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I.6: (R )-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftilmetil)-1,3,2-oxazaborolidina;
14
I.7: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftilmetil)-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
15
I.8: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftilmetil)-2-butil-1,3,2-oxazaborolidina;
16
I.9: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftilmetil)-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
17
I.10: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftilmetil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina;
18 
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I.11: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftilmetil)-1,3,2-oxazaborolidina;
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19 
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I.12: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftilmetil)-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
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20 
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I.13: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftilmetil)-2-butil-1,3,2-oxazaborolidina;
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21 
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I.14: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftilmetil)-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
22
I.15: (R )-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftilmetil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina;
23
I.16: (R )-4-ciclohexil-5,5-dibencil-1,3,2-oxazaborolidina;
24
I.17: (R)-4-ciclohexil-5,5-dibencil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
25
I.18: (R)-4-ciclohexil-5,5-dibencil-2-butil-1,3,2-oxazaborolidina;
26
I.19: (R)-4-ciclohexil-5,5-dibencil-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
27
I.20: (R )-4-ciclohexil-5,5-dibencil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina;
28
I.21: (R )-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-1,3,2-oxazaborolidina;
29
I.22: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
30
I.23: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina;
31 
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I.24: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina;
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32 
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I.25: (R )-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-1,3,2-oxazaborolidina;
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33 
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I.26: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(1-naftil)-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina;
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34 
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I.27: (R)-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftil)-2-fenil-1,3,2-oxazaborolidina; y
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I.28: (R )-4-ciclohexil-5,5-di(2-naftil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina.
La invención incluye adicionalmente los correspondientes enantiómeros (S) para los compuestos de fórmula I anteriormente representados. Similarmente, los compuestos que tienen la fórmula II según la invención también se representan aquí con la configuración (R), aunque se entiende por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula II, como los compuestos de fórmula I, pueden existir también en la configuración (S), dependiendo de la(s) configuración(es) del (de los) material(es) de partida a partir del (de los) que se prepara(n).
Como en los compuestos de fórmula I, los dos grupos R_{2} en los compuestos de fórmula II son idénticos, preferentemente, arilo o aralquilo substituido o sin substituir, por ejemplo, arilmetilo, más preferentemente, grupos fenilo, bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1-naftilo o 2-naftilo substituidos o sin substituir. Lo más preferentemente, los dos grupos R_{2} son grupos fenilo substituidos o sin substituir.
Los compuestos representativos de fórmula II se ilustran a continuación:
36
II.1: (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol;
37
II.2: (R)-2-amino-1,1-dibencil-2-ciclohexiletanol;
38
II.3: (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-di(1-naftilmetil)etanol;
39
II.4: (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-di(2-naftilmetil)etanol;
40
II.5: (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-di(1-naftil)etanol; y
41
II.6: (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-di(2-naftil)etanol.
Los correspondientes enantiómeros (S) para los compuestos de fórmula II anteriormente representados están también incluidos en la invención.
Un compuesto de hidrocloruro o hidrobromuro de éster de (R o S)-ciclohexilglicina que tiene la fórmula III se puede usar en el procedimiento de la invención para producir un compuesto que tiene la fórmula I. En la etapa (a) del procedimiento de la invención, el esquema de reacción avanza ventajosamente como sigue:
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en la que, R_{4} = alquilo, preferentemente, alquilo inferior (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono); Y = Cl o Br;
X = Cl, Br o I; y los grupos R_{2} son idénticos e iguales a arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir.
Un exceso de un reactivo organometálico apropiado, R_{2}MgX o R_{2}Li (en forma de una disolución en un disolvente inerte), preferentemente, de alrededor de 3 a 6 equivalentes, lo más preferentemente, alrededor de 6 equivalentes, se añade, ventajosamente, en nitrógeno, a una disolución o suspensión del compuesto de hidrocloruro o hidrobromuro de éster de (R o S)-ciclohexilglicina que tienen la fórmula III en un disolvente inerte, preferentemente, un disolvente inerte seco. Los reactivos organometálicos preferidos son reactivos de organomagnesio (Grignard) y organolitio. Los reactivos organometálicos (R_{2}MgX o R_{2}Li) útiles en el procedimiento de la invención son bien conocidos en la técnica y a menudo están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de haluros de alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y por métodos conocidos en la técnica.
Los reactivos inertes (es decir, no reactivos) preferidos incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, t-butil-metil-éter, dimetoxietano, dietoximetano, tolueno, hexano, heptano, cloruro de metileno y sus mezclas. Los disolventes inertes más preferidos son tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es, preferentemente, de alrededor de -20ºC a reflujo, más preferentemente, de alrededor de -10 a +45ºC, y lo más preferentemente de alrededor de 0 a +45ºC. La reacción se realiza ventajosamente hasta que es completa, lo que generalmente tarda menos de 24 horas, y se enfría rápidamente añadiendo ácido acuoso diluido. Se pueden formar sales metálicas como subproducto y se pueden separar, por ejemplo, por filtración o extracción. La mezcla producto que contiene el compuesto está ventajosamente en estado alcalino previamente a la recuperación del producto. Preferentemente el pH se ajusta a alrededor de 9 o más alto y el producto de compuesto de fórmula II se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como extracción, cromatografía, cristalización, sublimación y similares.
En la etapa (b) del procedimiento descrito anteriormente para producir compuestos de fórmula I, el esquema de reacción avanza ventajosamente de tres modos diferentes (i), (ii) o (iii), dependiendo de la estructura del reactivo que contiene boro. Primero, para (i) BH_{3}, el esquema de reacción puede proseguir como sigue:
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en la que, R_{2} se define igual que anteriormente y el reactivo de borano da como resultado R_{3} = H.
Para los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un átomo de hidrógeno, una disolución de un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte, preferentemente, en un disolvente inerte seco, se hace reaccionar, ventajosamente, en nitrógeno, con un reactivo que proporciona una fuente de borano. Los reactivos que son fuentes de borano incluyen diborano gaseoso (H_{3}B-BH_{3}), complejo de borano-tetrahidrofurano (en disolución de tetrahidrofurano), complejo de borano-dimetilsulfóxido y complejo de borano-1,4-oxatiano. Los disolventes inertes preferidos incluyen éteres, hidrocarburos y hidrocarburos clorados. Los disolventes inertes más preferidos incluyen tolueno, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter dietílico, dietoximetano y t-butil-metil-éter. El disolvente inerte más preferido es tetrahidrofurano. La temperatura de reacción preferida es de alrededor de -20ºC a temperatura ambiente. La reacción es usualmente completa en menos de 2 horas. Los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un átomo de hidrógeno, usualmente no se aíslan y se generan preferentemente y se usan en un disolución para efectuar la reducción quiral de la cetona proquiral.
Segundo, para (ii) (BOR_{3})_{3} o R_{3}B(OH)_{2} en la etapa (b) del procedimiento descrito anteriormente para producir compuestos de fórmula I, en los que R_{3} es un grupo alquilo, arilo o aralquilo, la reacción tiene lugar ventajosamente según el siguiente esquema:
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en el que R_{2} se define igual que anteriormente y R_{3} = alquilo, arilo o aralquilo substituido o sin substituir.
Para los compuestos de fórmula I, en al que R_{3} es un grupo alquilo, arilo o aralquilo, una disolución de un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte, preferentemente, un disolvente inerte seco, se hace reaccionar, ventajosamente, en nitrógeno, con una trialquil o triaril-boroxina o un ácido alquil- o aril-borónico. El disolvente se separa ventajosamente por destilación y se añade disolvente seco de nueva aportación hasta que se completa la reacción. El compuesto de fórmula I, en la que R_{3} es un grupo alquilo, arilo o aralquilo, se puede aislar retirando todo el disolvente restante (por ejemplo, por destilación) y purificar por métodos bien conocidos en la técnica tales como destilación, cristalización y cromatografía. Los disolventes inertes preferidos incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno. Los disolventes inertes más preferidos son tetrahidrofurano y tolueno. Los reactivos preferidos incluyen trimetilboroxina, tri-n-butilboroxina, trifenilboroxina, ácido metilborónico, y ácido butilborónico. Lo más preferentemente se usan como reactivos trimetilboroxina, tri-n-butilboroxina y ácido fenilborónico. Los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un grupo alquilo, arilo o aralquilo no necesitan ser aislados sino que se pueden preparar en una disolución que se usa en la reducción con borano quiral de cetonas proquirales.
Tercero, para (iii) B(OR_{5})_{3} en la etapa (b) del procedimiento descrito anteriormente para producir los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es ventajosamente, alcoxi substituido o sin substituir, por ejemplo, OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo sin substituir, la reacción tiene lugar ventajosamente según el siguiente esquema:
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en el que R_{2} se define igual que anteriormente y R_{3} = alcoxi substituido o sin substituir, OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo substituido o sin substituir.
Para los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un grupo alcoxi, una disolución de un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte, preferentemente, un disolvente inerte seco, se hace reaccionar ventajosamente en nitrógeno con un borato de trialquilo. El disolvente se separa por destilación y se añade disolvente seco de nueva aportación hasta que se completa la reacción. El compuesto de fórmula I, en la que R_{3} es un grupo alcoxi, se puede aislar retirando todo el disolvente restante por destilación y purificando por métodos bien conocidos en la técnica, tales como destilación, cristalización y cromatografía. Los disolventes inertes preferidos son los mismos que se definen anteriormente para cuando R_{3} es un grupo alquilo, arilo o aralquilo. Los reactivos preferidos incluyen borato de trimetilo y borato de tri-n-butilo. Los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un grupo alcoxi, no necesitan ser aislados, sino que se pueden preparar en una disolución que se usa en la reducción quiral con borato de cetonas proquirales. Los substituyentes en los grupos R son sustancialmente no reactivos.
La reacción para la reducción con borano asimétrico de una cetona proquiral a un alcohol secundario quiral en presencia de un compuesto de fórmula I tiene lugar ventajosamente según el siguiente esquema:
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en el que R_{L} y R_{S} son grupos arilo, alquilo, aralquilo o heteroarilo, no idénticos, substituidos o sin substituir; y R_{2} y R_{3} se definen igual que anteriormente para la fórmula I.
Además, en el procedimiento de la invención para la reducción asimétrica de cetonas proquirales a alcoholes secundarios quirales, R_{L} es preferentemente un grupo arilo substituido o sin substituir y R_{S} es preferentemente un grupo alquilo substituido o sin substituir, especialmente un grupo alquilo halogenado, tal como CF_{3}, CCl_{3}, CH_{2}Br o CH_{2}Cl. Más preferentemente, R_{L} es un grupo fenilo substituido o sin substituir, tal como CF_{3}-fenilo, y R_{S} es CH_{2}Br, CH_{2}Cl o CH_{2}OCH_{3}.
Los compuestos de fórmula I son relativamente inestables. Por lo tanto, para la eficiencia óptima es preferible, pero no obligatorio, generar estos materiales en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, en nitrógeno, y en condiciones anhidras, de un compuesto de fórmula II y el apropiado (i) reactivo de borano, (ii) boroxina o ácido borónico substituido o (iii) borato, como se describe anteriormente. La reacción se puede realizar sin aislamiento del compuesto de fórmula I. De este modo, para los compuestos de fórmula I, en la que R_{3} es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo, arilo o aralquilo o (iii) un grupo alcoxi, una disolución de un compuesto de fórmula II en un disolvente inerte se hace reaccionar con (i) borano derivado del reactivo de borano, (ii) (BOR_{3})_{3} o R_{3}B(OH)_{2} o (iii) B(OR_{5})_{3}, respectivamente. Los reactivos que son fuente de borano incluyen, diborano gaseoso (H_{3}B-BH_{3}), complejo de borano-THF (en disolución de THF), complejo de borano-dimetilsulfóxido y complejo de borano-1,4-oxatiano. Los disolventes inertes preferidos incluyen éteres, hidrocarburos e hidrocarburos clorados. Los disolventes inertes más preferidos incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, dietoximetano, t-butil-metil-éter, tolueno, xileno, y cloruro de metileno. Los disolventes más preferidos son THF y tolueno.
La reacción objetivo para formar los compuestos de fórmula I en disolución tiene lugar ventajosamente con alrededor de 1 equivalente de los reactivos que contienen boro. La temperatura de reacción preferida es de alrededor de -20 a +40ºC. La temperatura de reacción más preferida es de alrededor de -20ºC a +20ºC. En los casos en los que se usen reactivos del tipo de (BOR_{3})_{3}, R_{3}B(OH)_{2} o B(OR_{5})_{3}, se puede requerir la destilación del disolvente para completar la formación del compuesto de fórmula I. La reacción se completa usualmente en menos de 12 horas. Después de la formación in situ del compuesto de fórmula I, en la que R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir, se añade un reactivo de borano, seguido de la adición de una cetona proquiral, que se puede añadir pura o en forma de una disolución en un disolvente inerte, gradualmente o todo de una vez. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura de alrededor de -40 a +50ºC, preferentemente, de alrededor de -20 a +50ºC, y lo más preferentemente, de alrededor de 0 a +45ºC.
Una relación molar del compuesto de fórmula I al compuesto de cetona proquiral es ventajosamente de alrededor de 1:200 a 3:1. La relación molar óptima del compuesto de fórmula I al compuesto de cetona proquiral depende del substrato, especialmente en los casos en los que al compuesto de cetona proquiral contiene grupos substituyentes que se pueden complejar con borano. La relación molar del compuesto de cetona proquiral al reactivo de borano es preferentemente de alrededor de 1:0,3 a 1:6. Los reactivos y condiciones de reacción precisas (incluyendo la estructura del compuesto catalizador quiral de fórmula I y la temperatura de reacción, relaciones de reactivos y tipos de disolventes usados) seleccionadas para conseguir la enantioselectividad óptima para la reducción de la cetona proquiral dependerá de las estructuras de los grupos R_{L} y R_{S} de la cetona de fórmula IV. Cuando se completa sustancialmente la reducción de la cetona, usualmente en menos de 2 horas, el producto de alcohol secundario quiral se puede aislar enfriando rápidamente la reacción con ácido acuoso diluido y extrayendo el producto en un disolvente orgánico. El compuesto de fórmula II usualmente se puede aislar de la fase acuosa, purificar y reutilizar. El producto de alcohol secundario quiral se puede aislar de la fase orgánica y purificar por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como extracción, cromatografía, destilación, cristalización y similares.
Los pasos de la reacción general para producir los compuestos de la invención con la configuración (R) se ilustran a continuación:
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Las sales de adición de ácido de (R)- y (S)-ciclohexilglicina (compuestos de fórmula 4) y las sales de adición de ácido de éster alquilo inferior (por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono) y de (R)- y (S)-ciclohexilglicina (compuestos de fórmula III) son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Annalen der Chemie, 523, p. 199 (1936)) o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como hidrogenación catalítica de (R)- y (S)-fenilglicina (compuestos de fórmula 1) y sales de adición de ácido de éster de alquilo inferior y de (R)- y
(S)-fenilglicina (compuestos de fórmula 2), respectivamente. Típicamente, los reactivos organometálicos, R_{2}MgX (Grignard), por ejemplo, cloruro de fenilmagnesio y bromuro de 1-naftilmagnesio, y R_{2}Li (organolitio), por ejemplo, fenil-litio, están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Generalmente, el borano, BH_{3}, se suministra en la forma de un reactivo de borano, tal como diborano gaseoso o borano complejado con tetrahidrofurano o dioxano, o está complejado con un sulfuro, por ejemplo, el complejo de borano-sulfuro de dimetilo o un complejo de borano-1,4-oxatiano, o está complejado con un bis-sulfuro, por ejemplo, el complejo 1,2-bis(t-butiltio)etano-diborano o el complejo 1,2-bis(benciltio) butano-diborano. El ácido alquil-, aril- o aralquil-borónico, [R_{3}(OH)_{2}], borato de trialquilo, triarilo o triaralquilo, [B(OR_{5})_{3}], y trialquil-, triaril- o triaralquil-boroxina, [B(OR_{3})_{3}], los reactivos están también comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención de fórmula I son útiles como accesorios quirales. Los alcoholes quirales se preparan ventajosamente haciendo reaccionar un reactivo de borano con una cetona proquiral en presencia de los accesorios quirales de la invención como se define por la fórmula I. Estos accesorios quirales ventajosamente sirven como catalizadores enantioselectivos para la reducción de cetonas proquirales a alcoholes quirales. Los compuestos de fórmula II de la invención son útiles como precursores para preparar los compuestos de fórmula I. Se muestran a continuación algunos intermedios quirales y compuestos quirales útiles que se preparan con la ayuda de los accesorios quirales de la invención y algunos procedimientos representativos de la invención. Otros intermedios y compuestos útiles serán evidentes para los expertos en la técnica.
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Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la preparación de los compuestos de fórmula II y fórmula I y los procedimientos de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de hidrocloruro de (R)-ciclohexilglicina
Se disolvió D-fenilglicina (30 g) en ácido clorhídrico 2N (300 ml) y se añadió catalizador (8 g) de 5% de platino sobre carbono. La mezcla se hidrogenó a 70ºC y 414 kPa hasta que se consumieron 3 equivalentes de hidrógeno. El catalizador se retiró de la disolución caliente por filtración y el filtrado se concentró hasta que se formaron cristales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los cristales se separaron por filtración.
Rendimiento = 21,4 g de hidrocloruro de (R )-ciclohexilglicina, p.f. = 267-269ºC y [\alpha]_{D}^{26^{o}C} = -31º.
Ejemplo 2 Preparación de hidrocloruro de éster metílico de (R)-ciclohexilglicina
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (24 ml) a metanol (150 ml), manteniendo la temperatura a -10ºC. A esta mezcla se añadió hidrocloruro de (R)-ciclohexilglicina (24 g), manteniendo de nuevo la temperatura a -10ºC y manteniéndola durante 1,5 horas. La mezcla se calentó a continuación a 45ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se suspendió en éter dietílico (150 ml). Los cristales de hidrocloruro de éster metílico de (R)-ciclohexilglicina se separaron por filtración y se secaron a 45ºC.
Rendimiento = 22,6 g, p.f. = 185,5-187ºC y [\alpha]_{D}^{26^{o}C} = -23º (agua C=2).
Ejemplo 3 Preparación de hidrocloruro de éster metílico de (R)-ciclohexilglicina
Se añadió catalizador de óxido de platino (78,02%, 3,5 g) a una disolución de hidrocloruro de (R)-fenilglicina (140 g, 0,694 moles) en metanol (1 l) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a 379,5 kPa durante 18 horas. El catalizador se retiró pro filtración y la disolución de metanol se concentró a vacío para dar un residuo sólido. Se añadió Eter dietílico (400 ml) a este residuo y el producto se separó por filtración de la suspensión resultante. El hidrocloruro de éster metílico de (R)-ciclohexilglicina se secó a vacío a 45ºC.
Rendimiento = 137,5 g, p.f. = 182-184ºC y [\alpha]_{D}^{26^{o}C} = -33,4º (13,62 mg/ml, MeOH).
^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,94-1,76 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,84 (1H, m, -CH-); \delta 3,74 (3H, s, -OCH_{3}); \delta 3,81 (1H, d,
-CH-N); \delta 8,61 (3H, s, -NH_{3}).
Ejemplo 4 Preparación de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol
A una disolución de bromuro de fenilmagnesio (3M en éter dietílico, 200 ml) se añadió tetrahidrofurano seco (300 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió éster metílico de (R)-ciclohexilglicina (20,77 g) en porciones manteniendo la temperatura a alrededor de 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió hielo y ácido clorhídrico 2N (280 ml) a la reacción seguido de hidróxido de amonio (30 ml) a pH=9. El precipitado resultante de sales de magnesio se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). Los extractos se combinaron con la capa orgánica original y se concentraron a vacío para dar un producto de residuo sólido. La recristalización del residuo en acetato de etilo dio (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol.
Rendimiento = 11,33 g, p.f. = 181-182ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = +114,2º (10,07 mg/ml, CHCl_{3}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,89-1,68 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,95 (1H, m, -CH-); \delta 3,75 (1H, d, -CH-N); \delta 7,16-7,61 (10H, m, Ph).
HR-MS (M+H) calculado para C_{20}H_{25}NO era 296,2014, y el observado era 296,2015. Exceso enantiomérico; 99,7% (R), determinado por HPLC usando una columna Chiralcel OD-R de 25 cm x 4,6 mm con fase móvil de cetonitrilo/disolución acuosa de perclorato de sodio 75 mM 4:6 a 1 ml/min a 25ºC. Detección con UV a 210 nm.
Ejemplo 5 Preparación de hidrocloruro de éster metílico de (S)-ciclohexilglicina
Se añadió catalizador de óxido de platino (78,02%, 1,5 g) a una disolución de hidrocloruro de éster metílico de (S)-fenilglicina (60 g, 0,297 moles) en metanol (425 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa durante 16 horas. El catalizador se retiró por filtración y la disolución de metanol se concentró a vacío para proporcionar un residuo sólido. Se añadió éter dietílico (400 ml) a este residuo y el producto se separó por filtración de la suspensión resultante. El hidrocloruro de éster metílico de (S)-ciclohexilglicina se secó a vacío a 45ºC.
Rendimiento = 58,7 g, p.f. = 183-185ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = +33,2º (14,8 mg/ml, MeOH).
^{1}H RMN (DMSO): \delta 0,94-1,76 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,84 (1H, m, -CH-); \delta 3,74 (3H, s, -OCH_{3}); \delta 3,81 (1H, d,
-CH-N); \delta 8,61 (3H, s, -NH_{3}).
Ejemplo 6 Preparación de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol
A una disolución de bromuro de fenilmagnesio (3M en éter dietílico, 100 ml) se añadió tetrahidrofurano seco (150 ml) y la mezcla se enfrió hasta 5ºC. Se añadió éster metílico de (S)-ciclohexilglicina (10,35 g, 0,3 moles) en porciones manteniendo la temperatura a alrededor de 5ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 45ºC durante una hora y a continuación se agitó durante alrededor de 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió hielo y ácido clorhídrico 2N (100 ml) a la reacción seguido de hidróxido de amonio (30 ml) para proporcionar un pH=9. El precipitado resultante de sales de magnesio se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los líquidos de lavado se separaron en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 75 ml). Los extractos se combinaron con la capa orgánica original y se concentraron a vacío para dar un producto de residuo sólido. La recristalización del residuo en acetato de etilo dio (S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol. El exceso enantiomérico de 98,9% (S) se determinó por HPLC usando una columna Chiralcel OD-R de 25 cm x 4,6 mm con fase móvil de acetonitrilo/disolución acuosa de perclorato 75 mM 4:6 a 1 ml/min a 25ºC. Detección con UV a 210 nm.
Rendimiento = 6,5 g, p.f. = 181-182ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = -114,2º (13,06 mg/ml, CHCl_{3}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,89-1,68 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,95 (1H, m, -CH-); \delta 3,75 (1H, d, -CH-N); \delta 7,16-7,61 (10H, m, Ph).
Ejemplo 7 Preparación de (S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis-(4-metoxifenil)etanol
Una disolución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (21,13 g, 0,1 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se enfrió a entre 0 y 5ºC. Se añadió hidrocloruro de éster metílico de (S)-ciclohexilglicina (3,45 g, 0,0166 mol) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 2 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a esta temperatura. La mezcla se enfrió de nuevo a entre 0 y 5ºC y se añadió ácido clorhídrico 3N (20 ml) a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se añadió disolución de hidróxido de amonio para llevar el pH a 9. El precipitado resultante de sales de magnesio se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los líquidos de lavado se separaron en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml)I. Los extractos se combinaron con la capa orgánica original y se concentraron a vacío para proporcionar un producto en forma de un residuo sólido. La cromatografía del residuo en gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/acetato de etilo dio 2,45 g de producto. La cristalización en acetato de etilo dio (S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis-(4-metoxifenil)etanol.
Rendimiento = 2,45 g, p.f. = 146-147ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = -112,9º (10 mg/ml, CHCl_{3}).
Análisis de masas calculado para C_{22}H_{29}NO_{3} era C, 74,33%; H, 8,22% y N, 3,94%. La masa encontrada de hecho era C, 74,40%; H, 8,22% y N, 3,85%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,75-1,61 (12H, m, -CH_{2}- y NH_{2}); \delta 1,86 (1H, bd, -CH-); \delta 3,45 (1H, d, -CH-N); \delta 3,68 (6H, s, -OCH_{3}); \delta 5,15 (1H, s, -OH); \delta 6,78 (2H, d, J=9 Hz, Ar); \delta 6,80 (2H, d, J=9 Hz, Ar); \delta 7,32 (2H, d, J= 9 Hz, Ar); \delta 7,41(2H, d, J= 9 Hz, Ar). HR-MS calculada para C_{22}H_{30}NO_{3} era 356,2226, mientras que la encontrada de hecho era 356,2231.
Ejemplo 8 Preparación de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis-(2-naftil)etanol
Se añadieron virutas de magnesio (1,66 g, 68 mmol) y tetrahidrofurano seco (45 ml) a un matraz, que se llenó a continuación con nitrógeno. Se añadió a continuación con calentamiento suave una disolución de 2-bromonaftaleno (11,8 g, 57 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Cuando la adición era completa la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) seguido de hidrocloruro de éster metílico de (R)-ciclohexilglicina (3,16 g, 15,2 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura a alrededor de 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a continuación a 25ºC y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se enfrió rápidamente añadiendo hielo y ácido clorhídrico 2N (60 ml. Se añadió hidróxido de amonio (6 ml) a la mezcla a pH = 9. El precipitado resultante de sales de magnesio se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los líquidos de lavado se separaron en dos capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron con la capa orgánica original y se concentraron a vacío para proporcionar un producto en forma de un residuo sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto en bruto se combinaron y concentraron hasta dar un residuo, que se cristalizó en acetato de etilo para dar (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis-(2-naftil)etanol.
p.f. = 205-206ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = +248º (10,4 mg/ml, CHCl_{3}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,84-1,61 (12H, m, -CH_{2}-, NH_{2}); \delta 2,05 (1H, s ancho, -CH-); \delta 4,02 (1H, d, J=1,5 Hz, -CHN); \delta 7,38-7,51 (5H, m, Ar); \delta 7,68-7,75 (5H, m, Ar); \delta 7,81-7,87 (12H, m, Ar); \delta 8,09 (2H, s, Ar). ^{13}C RMN (CDCl_{3}); \delta 26,136; \delta 26,304; \delta 26,771; \delta 26,847; \delta 33,131; \delta 38,423; \delta 60,213; \delta 80,231; \delta 123,670; \delta 124,105; \delta 124,251; \delta 125,348; \delta 125,568; \delta 125,790; \delta 125,833; \delta 126,032; \delta 127,414; \delta 127,567; \delta 128,195; \delta 128,252; \delta 128,321; \delta 132,107; \delta 132,217; \delta 133,100; \delta 133,259; \delta 142,044; \delta 145,193. HR-MS calculada para C_{28}H_{30}NO era 396,2327, mientras que la encontrada de hecho era 396,2323.
Ejemplo 9 Preparación de (S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-dibenciletanol
A una disolución de cloruro de bencilmagnesio (2M en tetrahidrofurano, 75 ml) se añadió tetrahidrofurano seco (75 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC. Se añadió hidrocloruro de éster metílico de (S)-ciclohexilglicina (5,715 g, 0,15 moles) en porciones, manteniendo la temperatura a alrededor de 5ºC. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante una hora y a continuación se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió hielo y ácido clorhídrico 2N (500 ml) a la reacción, seguido de hidróxido de amonio (30 ml) a pH = 9. El precipitado resultante de sales de magnesio se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el líquido de lavado se separaron en dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 ml). Los extractos se combinaron con la capa orgánica original y se concentraron a vacío para dar el producto en forma de un residuo sólido. La recristalización del residuo en hexano dio (S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-dibenciletanol.
Rendimiento = 4,3 g, p.f. = 80-81ºC y [\alpha]_{D}^{20^{o}C} = -11,2º (7 mg/ml, CHCl_{3}).
Las masas calculadas para C_{22}H_{29}NO eran C, 81,69%; H, 9,04% y N, 4,33%., mientras que las masas encontradas de hecho eran C, 81,22%; H, 8,96% y N, 4,32%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,98-1,74 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,80 (1H, d, -CH-); \delta 2,65 (2H, q, -CH_{2}Ph); \delta 2,70 (2H, q, CH_{2}Ph); \delta 3,32 (1H, s ancho, -CH-N); \delta 4,53 (1H, s ancho, OH); \delta 7,08-7,46 (10H, m, Ph)
Ejemplo 10 Preparación de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
Se añadió (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (2,95 g, 10 mmol) a tetrahidrofurano seco (19 ml) en atmósfera de nitrógeno y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (disolución 1M en tetrahidrofurano 11 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se diluyó con tetrahidrofurano para generar una disolución patrón de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina (3,07 g) en tetrahidrofurano (30 ml).
Ejemplo 11 Preparación de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
Se añadió (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (2,95 g, 10 mmol) a tetrahidrofurano seco (20 ml) en atmósfera de nitrógeno y la disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1,0 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se diluyó con tetrahidrofurano seco para generar una disolución patrón 0,1M de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina (3,07 g en 100 ml de tetrahidrofurano).
Ejemplo 12 Preparación de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina
Se cargó (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (2,95 g, 10 mmol) y tolueno (60 ml) en un matraz de 100 ml y una sola boca provisto de una trampa de Dean and Stark, que se llenó a continuación con nitrógeno. La mezcla se concentró por destilación a presión atmosférica hasta un volumen de 30 ml. A continuación se añadió tolueno (30 ml) y la mezcla se concentró de nuevo por destilación hasta 30 ml. A continuación se añadió tolueno (30 ml) y la mezcla se concentró de nuevo por destilación hasta 30 ml. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió trimetilboroxina (0,94 ml, 6,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió tolueno (20 ml) y se separaron por destilación 30 ml de disolvente. Se añadió más tolueno (30 ml) y se separaron por destilación 30 ml más de disolvente. Una vez más, se añadió más tolueno (30 ml) y a continuación se retiró todo el disolvente por destilación para dar (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina.
Rendimiento = 3,19 g
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,42 (3H, s, -BCH_{3}-); \delta 0,76-1,62 (10H, m, -CH_{2}-); \delta 1,74 (1H, m, -CH-); \delta 3,50 (1H, s ancho, -NH-); \delta 4,14 (1H, d, -CH-N); \delta 7,23-7,66 (10H, m, Ph)
El producto sólido producido anteriormente se disolvió en tetrahidrofurano seco para producir 30 ml de una disolución patrón 0,33 M de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina.
Ejemplo 13 Preparación de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina
Una disolución de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (2,95 g, 10 mmol) en tolueno (34 ml) se destiló para retirar (10 ml) de disolvente. Se añadió tolueno adicional (17 ml) y se separaron por destilación unos 17 ml de disolvente adicionales. Se añadieron unos 17 ml adicionales de tolueno seguido de la adición de trimetilboroxina (0,93 ml, 6,68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró hasta dar un volumen de 10 ml. Se añadió de nuevo tolueno (17 ml) y se separaron por destilación unos 17 ml adicionales de destilado. Se añadió tolueno adicional (17 ml) y la destilación continuó a presión atmosférica hasta que no se retiró más destilado. Se añadió tetrahidrofurano seco al residuo para dar una disolución patrón del producto (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina (3,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml).
Ejemplo 14 Reducción quiral de bromoacetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (59 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) se añadieron a un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h para formar (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió una disolución de bromoacetofenona (199 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) al complejo de borano/(R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina con un caudal de 9 ml/h por medio de una bomba de jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 1,5 h adicionales. Se añadió metanol para enfriar rápidamente la reacción y a continuación el disolvente se retiró por evaporación. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 25:1) y la combinación de las fracciones similares, seguido por la retirada del disolvente dio (R)-2-bromo-1-feniletanol (170 mg, 97,9% de ee). El exceso enantiomérico se midió por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/2-propanol 9:1, caudal = 0,7 ml/min).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,53 (1H, s ancho, -OH); \delta 3,61 (2H, m, -CH_{2}Br); \delta 4,89 (1H, dd, -CH-); \delta 7,29-7,42 (5H, m, Ph)
Ejemplo 15 Reducción quiral de bromoacetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (59 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y trimetilboroxina (27,2 \mul, 0,24 mmol) se añadieron a un matraz seco en atmósfera de nitrógeno, a continuación se agitaron durante 1,5 h para formar una disolución de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió una disolución de bromoacetofenona (199 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) con un caudal de 9 ml/h por medio de una bomba de jeringa. Después de 1,5 h se añadió metanol para enfriar rápidamente la reacción y a continuación el disolvente se retiró por evaporación. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 20:1) y la combinación de las fracciones similares, seguido por la retirada del disolvente dio (R)-2-bromo-1-feniletanol (130 mg, 98,7% de ee). El exceso enantiomérico se midió por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/2-propanol 9:1, caudal = 0,7 ml/min).
Ejemplo 16 Reducción quiral de bromoacetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina
Una disolución 0,25 M en tetrahidrofurano de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina (0,4 ml) (preparada como en el ejemplo 12) se añadió a un matraz seco que contiene complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,05 ml, 0,5 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se añadió una disolución de bromoacetofenona (99,5 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) al complejo de borano/(R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina durante 20 minutos vía una bomba de jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol para enfriar rápidamente la reacción y a continuación los disolventes se retiraron por evaporación. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M y se filtró a través de un filtro de gel. El filtrado se concentró para proporcionar (R)-2-bromo-1-feniletanol. El exceso enantiomérico = 96,2% y se midió por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/alcohol isopropílico 9:1, caudal = 0,6 ml/min).
Ejemplo 17 Reducción quiral de bromoacetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-bis-(2-naftil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis(2-naftil)etanol (79,1 mg, 0,2 mmol) y tetrahidrofurano seco (2 ml) y trimetilboroxina (27,2 \mul, 0,24 mmol) se añadieron a un matraz seco en atmósfera de nitrógeno, a continuación se agitaron durante 1 h para formar una disolución de (R)-4-ciclohexil-5,5-bis(2-naftil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidine. Se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió una disolución de bromoacetofenona (199 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) con un caudal de 9 ml/h por medio de una bomba de jeringa. Después de 2 h se añadió metanol para enfriar rápidamente la reacción, seguido de HCl etanólico 0,5N (0,4 ml). El disolvente se retiró por evaporación a vacío y el residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 25:2). La combinación de las fracciones similares, seguido por la retirada del disolvente dio (R)-2-bromo-1-feniletanol (130 mg, 93% de rendimiento, 98,3% de ee). El exceso enantiomérico se midió por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/2-propanol 9:1, caudal = 0,7 ml/min).
Ejemplo 18 Reducción quiral de bromoacetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-bis-(4-metoxi)fenil-1,3,2-oxazaborolidina
(S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis(4-metoxifenil)etanol (71,2 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) se añadieron a un matraz seco en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h para formar (R)-4-ciclohexil-5,5-bis(4-metoxi)fenil-1,3,2-oxazaborolidine. Se añadió una disolución de bromoacetofenona (199 mg, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) al complejo de borano/(R)-4-ciclohexil-5,5-bis-(4-metoxi)fenil-1,3,2-oxazaborolidina con un caudal de 9 ml/h por medio de una bomba de jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 1,5 h adicionales. Se añadió metanol para enfriar rápidamente la reacción y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 25:1) y la combinación de las fracciones similares, seguido por la retirada del disolvente dio (S)-2-bromo-1-feniletanol (170 mg, 96,6% de ee). El exceso enantiomérico se midió por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/2-propanol 9:1, caudal = 0,7 ml/min).
Ejemplo 19 Reducción quiral de (4-cloroacetil)metanosulfonanilida con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
En un equipo seco en nitrógeno, se añadieron a temperatura ambiente (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (29,5 mg, 0,1 mmol), tetrahidrofurano seco (8 ml) y complejo de borano/sulfuro de dimetilo (50 \mul). La mezcla se agitó durante 2 h para formar una disolución de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió a continuación una disolución de (4-cloroacetil)-metanosulfonanilida (123,9 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) con un caudal de 9 ml/min por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se enfrió rápidamente por la adición de metanol. La mezcla de reacción se concentró hasta dar un residuo sólido, que se disolvió a continuación en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2N. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar (R)-4-(1-hidroxi-2-cloroetil)metanosulfonanilida. La relación de enantiómeros era 97,5:2,5 (R:S), tal como se mide por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/acetato de etilo (7:3, caudal = 0,7 ml/min).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,71 (1H, d, -OH); \delta 2,95 (3H, s, -CH_{3}); \delta 3,61 (2H, m, -CH_{2}Cl); \delta 4,82 (1H, d, -CH-); \delta 6,74 (1H, s, -NH); \delta 7,16 (2H, d, -ArH); \delta 7,33 (2H, d, -ArH)
Ejemplo 20 Reducción quiral de (4-cloroacetil)metanosulfonanilida con borano y (R)-4-ciclohexil-2-metoxi-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (147,7 g, 0,5 mmol) seco, tetrahidrofurano seco (2,5 ml) y borato de trimetilo (68 \mul) se añadieron a un matraz seco y se agitaron a temperatura ambiente para producir una disolución de (R)-4-ciclohexil-2-metoxi-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadieron 0,5 ml (0,1 mmol) de esta disolución a un complejo de borano/sulfuro de dimetilo (50 \mul, 0,5 mmol) en un matraz seco y se añadió una disolución de (4-cloroacetil)-metanosulfonanilida (124 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) durante 20 minutos vía una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales, momento en el que la cromatografía de capa fina (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1) mostró que la reacción era completa. La reacción se enfrió rápidamente a continuación por la adición de metanol y se concentró hasta dar un residuo sólido, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2N. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar (R)-4-(1-hidroxi-2-cloroetil)metanosulfonanilida. El exceso enantiomérico = 94,3%. tal como se mide por HPLC quiral (columna Chiralcel OD-H, fase móvil, hexano/acetato de etilo (7:3, caudal = 0,7 ml/min).
Ejemplo 21 Reducción quiral de 3,5-(bistrifluorometil)acetofenona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (59 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y borato de trimetilo (27,2 \mul, 0,24 mmol) se añadieron a un matraz seco y se agitaron en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas.
para producir una disolución de (R)-4-ciclohexil-2-metoxi-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina.
Se añadió complejo de borano/sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de 3,5-(bistrifluorometil)acetofenona (180 \mul, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) por medio de una bomba de jeringa con un caudal de 9 ml/min y la reacción se agitó a continuación durante unas 1,5 horas adicionales. La cromatografía de capa fina (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) no mostró material de partida. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de metanol. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó 3 veces con ácido clorhídrico 1N. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró en un filtro de gel de sílice y a continuación se concentró para dar (S)-1[3,5-(bistrifluorometil)feniletanol con un ee de 92,6%. La relación de enantiómeros se determinó por HPLC quiral usando una columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm con fase móvil hexano/acetato de etilo (97:3), a 0,7 ml/min a 25ºC. La detección con UV era a 254 nm.
Ejemplo 22 Reducción quiral de 3,5-(bistrifluorometil)acetofenona con borano y (S)-4-ciclohexil-5,5-bis(4-metoxifenil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina
(S)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-bis-(4-metoxifenil)etanol (71,1 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y borato de trimetilo (27,2 \mul, 0,24 mmol) se añadieron a un matraz seco y agitado en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas para formar una disolución de (S)-4-ciclohexil-5,5-bis-(4-metoxifenil)-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) a esta disolución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de 3,5-(bistrifluorometil)-acetofenona (180 \mul, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) por medio de una bomba de jeringa con un caudal de 9 ml/min y la reacción se agitó a continuación durante unas 1,5 horas adicionales. La cromatografía de capa fina (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) no mostró material de partida. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de metanol. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó 3 veces con HCl 1N. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un filtro de gel de sílice y se concentró para dar
(R)-1-[3,5-(bistrifluorometil)feniletanol. La relación de enantiómeros se determinó por HPLC usando una columna Chiralcel OD de 25 cm x 4,6 mm con fase móvil hexano/2-propanol (97:3) a 0,7 ml/min a 25ºC. La detección con UV era a 254 nm.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,56 (3H, d, -CH_{3}); \delta 1,99 (1H, s ancho, -OH); \delta 5,07 (1H, q, -CH-); \delta 7,80 (1H, s, H_{Ar}); \delta 7,86 (2H, s, H_{Ar}) con un ee. de 93,3%.
Ejemplo 23 Reducción quiral de 1-tetralona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3-2-oxazaborolidina.
(R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (59 mg, 0,2 mmol), tetrahidrofurano seco (2 ml) y borato de tetrametilo (27,2 \mul, 0,24 mmol) se añadieron a un matraz seco y se agitaron en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas para formar una disolución de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metoxi-1,3,2-oxazaborolidina. A esta disolución se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (100 \mul, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de 1-tetralona (133 \mul, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) por medio de una bomba de jeringa con un caudal de 16 ml/min y la reacción se agitó a continuación durante 1 hora adicional. La cromatografía de capa fina (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) no mostró material de partida. La reacción se enfrió rápidamente por adición de metanol. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó 3 veces con HCl 1N. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un filtro de gel de sílice y se concentró para dar (S)-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno con un ee. de 96,5%. La relación de enantiómeros se determinó por HPLC usando una columna Chiralcel OB de 25 cm x 4,6 mm con fase móvil de hexano/2-propanol (9:1) a 0,5 ml/min a 25ºC. La detección con UV era a 254 nm.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,78-2,10 (4H, m, -CH_{2}-); \delta 2,81 (2H, m, -CH_{2}-); \delta 4,80 (1H, s ancho, -CH-); \delta 7,13 (1H, m, Ar); \delta 7,24 (2H, m, Ar); \delta 7,45 (1H, m, Ar).
Ejemplo 24 Reducción quiral de 2-fenilmetoxi-5-bromoacetilbenzamida con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina
A una disolución de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol (184,6 mg, 0,625 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) en un equipo seco y en nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió complejo de borano/sulfuro de dimetilo (125 \mul). La mezcla se agitó durante 1 hora para formar una disolución de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió una disolución de 2-fenilmetoxi-5-bromoacetilbenzamida (174,1 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco al complejo de borano/(R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina en una porción y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se retiró el tetrahidrofurano por destilación a vacío. Se añadió acetato de etilo y 2,1 ml de ácido clorhídrico al 9% al residuo y a continuación se separó por filtración el precipitado de hidrocloruro de (R)-2-amino-2-ciclohexil-1,1-difeniletanol. Se separaron las fases del filtrado, seguido de extracción de la fase acuosa con acetato de etilo. Se llevó a cabo una combinación de los extractos con la fase de acetato de etilo original, seguido de un lavado con ácido clorhídrico diluido y a continuación con salmuera. El acetato de etilo se concentró y la (R)-2-fenilmetoxi-5-(1-hidroxi-2-bromoetil)benzamida se purificó por cromatografía preparativa en capa fina. El producto se cristalizó en acetato de etilo. Se determinó la relación de enantiómeros por HPLC (columna Chiralcel OD-H, fase móvil de hexano/etanol (4:1), caudal 0,6 ml/min). La detección UV era a 254 nm.
Rendimiento = 0,283 g, p.f. = 185,5-187ºC y [\alpha]_{D}^{26^{o}C} -17,3º (c=1,025, MeOH).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,80 (2H, m, -OH); \delta 3,60 (2H, m, -CH_{2}Br); \delta 4,97 (1H, m, -CHO-); \delta 5,23 (2H, s, -CH_{2}Ph); \delta 5,82 (1H, s ancho, -NH); \delta 7,11 (1H, d, J=10 Hz, ArH_{3}); \delta 7,35-7,53 (5H, m, Ph); \delta 7,60 (1H, dd, J=2 Hz, 10 Hz, ArH_{4}); \delta 7,77 (1H, s ancho, -NH); \delta 8,26 (1H, d, J=2Hz, ArH_{6}); relación de enantiómeros 95,5: 4,5 (R:S).
Ejemplo 25 Reducción quiral de (R)-3-[5-(4-fluorofenil)-1,5-dicetopentil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona con borano y (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina
Se preparó una disolución 1 molar de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina. Se añadió tetrahidrofurano seco al producto para dar una disolución patrón de 3,19 g de (R)-4-ciclohexil-5,5-difenil-2-metil-1,3,2-oxazaborolidina en 10 ml de tetrahidrofurano como se describe en el ejemplo 13. Se añadieron complejo de borano/sulfuro de dimetilo (2,82 ml) y una disolución 1 molar de catalizador quiral de (R)-4-ciclohexil-2-metil-5,5-difenil-1,3,2-oxazaborolidina en tetrahidrofurano (5,6 ml, 5,6 mmol) a un matraz seco de 250 ml a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió lentamente con agitación una disolución de (R)-3-[5-(4-fluorofenil)-1,5-dicetopentil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (10 g, 28 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) 43 minutos. La reacción se enfrió rápidamente después de 3,5 horas. La relación de diastereoisómeros de 96:4 (S,R:R,R) se determinó por HPLC usando una columna Chiralcel OD-H de 15 cm x 4,6 mm con fase móvil de hexano/etanol 7:3 a 0,7 ml/min a 25ºC. La detección con UV era a 254 nm.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,37-1,68 (4H, m, -CH_{2}-); \delta 2,86 (2H, m, -CH_{2}-); \delta 4,13 (1H, m, -CH_{2}O-); \delta 4,51 (1H, m, -CHO-); \delta 4,72 (1H, m, -CH_{2}O-); \delta 5,20 (1H, d, -OH); \delta 5,45 (1H, m, -CHN-); \delta 7,09-7,43 (9H, m, Ar); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}); \delta 20,64. \delta 34,92; \delta 38,78; \delta 57,21; \delta 70,43; \delta 71,67; \delta 114,83; \delta 115,04; \delta 126,01; \delta 127,89; \delta 127,97; \delta 128,28; \delta 129,14; \delta 140,35; \delta 142,71; \delta 154,07; \delta 160,15; \delta 162,56; \delta 172,36.
No se pretende que la descripción anterior detalle todas las modificaciones y variaciones de la invención, que serán evidentes para un experto al leer la descripción. Se pretende, sin embargo, que se incluyan todas las modificaciones y variaciones obvias dentro del alcance de la presente invención, que se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
54
en la que,
los dos grupos R_{2} son idénticos y son cada uno un grupo arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir; y
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir;
en el que los substituyentes en los grupos R_{2} y R_{3} son sustancialmente no reactivos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es un grupo fenilo, 4-metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{3} es el átomo de hidrógeno o un grupo metilo, butilo, fenilo o metoxi.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que cada R_{2} es el grupo fenilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{3} es el átomo de hidrógeno o el grupo metilo.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{3} es el grupo metoxi.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo alcoxi está sin substituir y tiene la fórmula OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo sin substituir.
8. Un compuesto que tiene la fórmula II:
55
en la que,
los dos grupos R_{2} son idénticos y son cada uno un grupo arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir,
en el que los substituyentes en los dos grupos R_{2} son sustancialmente no reactivos.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que cada R_{2} es un grupo fenilo, 4-metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que cada R_{2} es el grupo fenilo.
11. Un procedimiento para producir un compuesto que tiene la fórmula I:
56
en la que,
los dos grupos R_{2} son idénticos y son cada uno un grupo arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir; y
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir;
en el que los substituyentes en los grupos R_{2} y R_{3} son sustancialmente no reactivos, comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de hidrocloruro o hidrobromuro de éster de (R)- o (S)-ciclohexilglicerina que tiene la fórmula III:
57
en la que,
R_{4} es un grupo alquilo, y
Y es un átomo de cloro o bromo,
con un reactivo organometálico que tiene la fórmula R_{2}MgX o R_{2}Li,
en las que,
R_{2} es el mismo que se define para el compuesto que tiene la fórmula I, y X es un átomo de cloro, bromo o yodo,
para formar un compuesto que tiene la fórmula II:
58
en la que,
R_{2} es el mismo que se define para el compuesto que tiene la fórmula I, y
(b) hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula II formado en la etapa (a) con (i) BH_{3}, (ii) R_{3}B(OH)_{2} o (BOR_{3})_{3} o (iii) B(OR_{5})_{3}, en las que R_{3} es el mismo que se define para el compuesto que tiene la fórmula I y R_{5} es un grupo alquilo substituido o sin substituir,
para formar el compuesto que tiene la fórmula I.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que R_{3} es un grupo alcoxi sin substituir que tiene la fórmula OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo sin substituir.
13. Un procedimiento para reducir asimétricamente una cetona proquiral que tiene la fórmula IV:
59
en la que,
R_{L} y R_{S} son diferentes y cada uno es un grupo arilo, alquilo, aralquilo o heteroarilo substituido o sin substituir,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar la cetona proquiral que tiene la fórmula IV con borano derivado de un reactivo de borano en presencia de un accesorio quiral que tiene la fórmula I:
60
en la que,
los dos grupos R_{2} son idénticos y son cada uno un grupo arilo, alquilo, cicloalquilo o aralquilo substituido o sin substituir; y
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi substituido o sin substituir;
en el que los substituyentes en los grupos R_{2} y R_{3} son sustancialmente no reactivos,
para formar un alcohol secundario quiral que tiene la fórmula V:
61
en la que,
R_{L} y R_{S} son los mismos que se define anteriormente para la cetona proquiral que tiene la fórmula IV.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que R_{3} es un grupo alcoxi sin substituir que tiene la fórmula OR_{5}, en la que R_{5} es un grupo alquilo sin substituir.
15. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que los dos grupos R_{2} son cada uno un grupo fenilo substituido o sin substituir y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o metoxi substituido o sin substituir.
16. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que R_{L} es el grupo arilo o heteroarilo substituido o sin substituir y R_{S} es el grupo alquilo substituido o sin substituir.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que el grupo alquilo substituido es un grupo metilo substituido por lo menos con un átomo de halógeno.
18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que por lo menos un átomo de halógeno es cloro o bromo.
19. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que R_{L} es un grupo fenilo substituido con un grupo trifluorometilo y R_{S} es un grupo metilo substituido con un átomo de bromo, un átomo de cloro o un grupo metoxi.
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