CN112679540B - 一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物Na-Phos及其制备方法 - Google Patents
一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物Na-Phos及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物(硼烷保护)Na‑Phos及其制备方法，以吲哚环为骨架，以相应结构的醛3和手性亚磺酰胺4为原料，经过缩合反应、取代反应、加成反应，制得化合物1；本发明使用不同手性亚磺酰胺和不同的亲核试剂，得到(R，RS)、(S，RS)、(R，SS)或(S，SS)四种构型的光学纯化合物。该吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物骨架简单、合成方便、易于改造，后续脱除硼烷保护后，在叔膦催化以及金属催化的不对称反应中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物(硼烷保护)Na-Phos及其制备方法。
背景技术
构成生命体的绝大多数有机分子都是手性分子，我们生活常用到的一些药物、食品添加剂等也都是手性化合物。手性物质由于其结构中手性中心的存在，两种对映体的生物化学活性不尽相同，有些对映体的性质甚至截然相反。因此，单一的获得手性化合物的异构体具有非常重要的研究意义。过去化学家们靠生物、酶催化或者手性拆分的方法来得到光学纯的手性化合物，近些年来，快速发展的不对称催化则成为获得单一对映异构体的最有效方法。不对称催化是由少量的手性催化剂来制备大量的手性化合物，不仅减少了无效体的生成，也避开了繁琐的手性拆分，其核心就在于设计和合成高选择性和高催化活性的手性催化剂。
手性的含膦化合物在手性催化剂或配体中有着非常重要的作用，其在过渡金属催化和叔膦催化的不对称反应中应用十分广泛。早在上世纪六十年代，化学家们就已经开始研究手性含膦化合物，迄今合成了众多的手性膦化合物。但是，很多手性膦化合物的对映异构体的合成依旧是一个难题。大多数的手性膦化合物由于手性骨架较为复杂，存在着原料昂贵、合成路线长、产率低、改造难等不同程度的难点。因此，寻找一种原料低廉、环境友好、易于改造、便于高效合成全构型配体的体系具有非常好的应用前景。本课题组近年来一直致力于新型手性亚磺酰胺类膦配体(催化剂)的合成，先后开发了Ming-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350)、Xiao-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6874)、Wei-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14853)、Peng-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,13316)和Xiang-Phos(Org.Chem.Fron.2016,3,759)等多种手性亚磺酰胺类膦配体(催化剂)。
现有技术中在合成含膦类化合物时，原料贵、合成路线长、产率低、反应时间长等缺陷。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种以商业化的、价格低廉原料出发，通过简短的合成步骤，方便、高效的合成全部立体构型化合物的方法。本发明提供一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物(硼烷保护)Na-Phos的全构型制备方法，通过使用不同的金属试剂可以高效、高选择性、低成本、绿色环保的制备全部立体构型的手性膦化合物。
本发明提供了一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物(硼烷保护)Na-Phos，其结构通式如下式(1)所示：
式中：
R为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基；
R1为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基，酰基，磺酰基，氢；
R2为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基；
R3为C1-C10烷基。
优选地，
R为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基；
R1为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基，酰基，磺酰基，氢；
R2为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基；
R3为C1-C5烷基。
进一步优选地，
R为苯基；R1为磺酰基；R2为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基；R3为叔丁基。
本发明上述手性亚磺酰胺类膦化合物，具有稳定的手性，含有两个手性中心，经过硅胶柱纯化后，得到1(S，RS)、1(R，RS)、1(S，SS)和1(R，SS)四种构型的光学纯化合物，其四种构型的结构通式如下所示：
式中R、R1、R2、R3的定义同式(1)。
本发明提供了一种基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物(硼烷保护)Na-Phos的制备方法，包括以下步骤：
第一步：在有机溶剂中，以2-甲基吲哚-3-甲醛2和R1X为起始原料，在碱的作用下，对吲哚N上进行官能团保护，得到醛3；反应过程如下式(A)所示：
第二步:在有机溶剂中，在缩合剂的作用下，醛3与手性亚磺酰胺4(RS)、4(SS)发生缩合反应反应，生成手性的亚磺酰亚胺5(RS)、5(SS)；反应过程如下式(B)所示：
第三步：在有机溶剂中，化合物5与LHMDS发生反应生成中间体，再与二芳基氯化膦或二烷基氯化膦进行取代反应，得到中间产物硼烷保护的膦亚胺6；反应过程如下式(C)所示：
第四步：在有机溶剂中，化合物6与金属试剂反应，得到四种立体构型的手性亚磺酰胺类膦化合物1(R，RS)、(S，RS)、(R，SS)和(S，SS)；反应过程如下式(D)所示：
式(A)、(B)、(C)、(D)中，R、R1、R2、R3的定义同式(1)，X为卤素。
步骤一中，所述反应的温度为-20～30℃；优选地，为0-25℃。
步骤一中，所述反应的时间为0.5～48小时；优选地，为6-12小时。
步骤一中，所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂；优选地，为乙二醇二甲醚。
步骤一中，所述碱是氢化钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的一种或多种；优选地，为氢化钠。
步骤一中，所述2-甲基吲哚-3-甲醛2、R1X和碱的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：2。
步骤二中，所述化合物3、化合物4与缩合剂的摩尔比为1:1～10:1～15；优选地，为1：1：2。
步骤二中，所述缩合反应的温度为-30～100℃；优选地，为25-50℃。
步骤二中，所述缩合反应的时间为0.5～48h；优选地，为10-24h。
步骤二中，所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂；优选地，为四氢呋喃。
步骤二中，所述缩合剂是DCC、DIC、EDCI、氧化钙、五氧化二磷、二氧化硅、分子筛、无水硫酸铜、硅酸酯、无水硫酸镁、无水硫酸钠、钛酸四甲酯、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯等中的一种或多种；优选地，为钛酸四异丙酯。
步骤三中，所述化合物5与锂试剂LHMDS的摩尔比为1:1～10；优选地，为1：2。
步骤三中，所述化合物5与LHMDS发生反应的温度为-100～50℃；优选地，为-78～-50℃。
步骤三中，所述化合物5与LHMDS发生反应的时间为0.1～48h；优选地，为2-6h。
步骤三中，所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂；优选地，为四氢呋喃。
步骤三中，所述取代反应的温度为-100～50℃；优选地，为-78～-50℃。
步骤三中，所述取代反应的时间为2-12h；优选地，为2-6h。
步骤四中，所述化合物6与金属试剂的摩尔比为1:0.5～10；优选地，为1：2。
步骤四中，所述反应的温度为-100～50℃；优选地，为-50-25℃。
步骤四中，所述反应的时间为0.1～48小时；优选地，为12-24h。
步骤四中，所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿，乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃，乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、氯苯，之任一种或其任意混合；优选地，为四氢呋喃。
步骤四中，所述金属试剂是格氏试剂、有机锂试剂；优选地，为格氏试剂和有机锂试剂。
所述格氏试剂为苯基溴化镁、烷基溴化镁、取代芳基溴化镁；
所述有机锂试剂为苯基锂试剂。
在一个具体实施方式中，所述手性亚磺酰胺类膦化合物的制备方法如下：
第一步：以2-甲基吲哚-3-甲醛2为起始原料，在碱的作用下，对吲哚N上进行官能团保护，得到相应的醛3；第二步:醛3与不同手性亚磺酰胺4(RS)、4(SS)反应生成手性的亚磺酰亚胺5(RS)、5(SS)；第三步：吲哚2位甲基在LHMDS存在下被锂化，与二芳基氯化膦或二烷基氯化膦进行取代反应，顺势一锅法硼烷保护膦，得到中间产物硼烷保护的膦亚胺6；第四步：与不同的金属试剂反应就可以得到四种立体构型的手性亚磺酰胺类膦化合物1(R，RS)、(S，RS)、(R，SS)和(S，SS)。
第一步：
起始原料2在碱的作用下，对吲哚N上进行官能团保护。N上的保护官能团可以是甲基、苄基、苯基、取代芳基、酰基、磺酰基。
第二步：
第三步：
其中，化合物5与锂试剂LHMDS锂化后生成的中间体，其由于异构化存在两种形式，最终在吲哚2位C上和二芳基氯化膦或二烷基氯化膦发生取代反应，生成二芳基(烷基)亚甲基膦，顺势一锅法对膦进行硼烷保护得到化合物6。
第四步：
本发明的有益效果在于：本发明以吲哚环为骨架，以相应结构的醛3和手性亚磺酰胺4为原料，经过缩合反应、取代反应、加成反应，制得化合物1；根据使用不同手性亚磺酰胺和不同的亲核试剂，可以方便的得到(R，RS)、(S，RS)、(R，SS)或(S，SS)四种构型的光学纯化合物。该吲哚类配体Na-Phos骨架简单、合成方便、易于改造，后续脱除硼烷保护后，在叔膦催化以及金属催化的不对称反应中具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明以具体实施例作详细说明，本实施例是在以本发明的技术说明为前提下进行实施，以下实施例有助于理解本发明，但本发明不局限于以下实施例的内容。
实施例1
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide borane complex[1a(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
其中，PhSO2Cl为苯磺酰氯；NaH为氢化钠；DME为乙二醇二甲醚；N2为氮气。
第一步：在一个500mL的三颈瓶，加入2-甲基吲哚-3-甲醛(50mmol)，在氮气的氛围下加入100mL乙二醇二甲醚，恒压低液漏斗中加入氢化钠(100mmol)和50mL乙二醇二甲醚，反应体系置于0℃，氢化钠缓慢滴入三颈瓶中，滴完搅拌1小时后，缓慢加入苯磺酰氯(100mmol)，加毕后反应体系升至室温，搅拌6-12小时，产率40％。
其中，THF为四氢呋喃；N2为氮气；Ti(iPrO)4为钛酸四异丙酯。
第二步：在一个500mL的三颈瓶，加入第一步制备好的N上保护的醛(50mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(50mmol)，在氮气的氛围下加入150mL四氢呋喃，后加入钛酸四异丙酯(100mmol)，在50℃下搅拌10-24小时，产率为91％。
其中，LHMDS为双(三甲基硅基)氨基锂；Ph2PCl为二苯基氯化膦；BH3·THF为硼烷的四氢呋喃络合物；THF为四氢呋喃；N2为氮气。
第三步：在一个100mL的茄形反应瓶中，加入第二步制备好的亚胺(10mmol)，在氮气的氛围下加入20mL四氢呋喃，反应体系置于-78℃中，加入双(三甲基硅基)氨基锂(20mL,1M的四氢呋喃溶液)，反应2-6小时后再往体系中加入二苯基氯化膦(20mmol)，继续反应2-6小时后往反应体系中加入硼烷的四氢呋喃溶液(20mL,1M的四氢呋喃溶液)，最后室温下反应2-6小时，产率64％。
其中，PhMgBr为苯基溴化镁；THF为四氢呋喃；N2为氮气。
第四步：将第三步制备好的亚胺(5mmol)加入50mL的茄形反应瓶中，氮气保护下，加入15mL四氢呋喃。在-50℃下，加入苯基溴化镁(10mmol)，搅拌过夜，产率为70％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.77(m,2H),7.66–7.62(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.45–7.26(m,9H),7.21–7.17(m,4H),7.13–7.08(m,3H),7.04–7.00(m,1H),5.73(d,J＝4.7Hz,1H),4.77(t,J＝12Hz,1H),4.17–4.08(m,2H),1.02(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝139.27,137.60,137.25(d,J＝1.5Hz),133.50,133.26(d,J＝9.2Hz),132.75(d,J＝9.4Hz),132.23(d,J＝7.0Hz),131.62(d,J＝2.4Hz),131.16(d,J＝2.4Hz),129.22(d,J＝3.0Hz),129.10,128.67,128.57,128.56(d,J＝53.3Hz),128.44(d,J＝10.1Hz),127.43(d,J＝54.2Hz),127.41,127.33,126.30,124.78,124.00(d,J＝7.5Hz),123.72,121.10,115.98,55.66,54.11,25.97(d,J＝31.1Hz),22.61；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.14ppm.高分辨率质谱理论数据C38H40BN2NaO3PS2：m/z(％):701.2210(M+Na+)；实验数据：701.2207。
实施例2
(R)-N-((R)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide borane complex[1a(R,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成。
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为苯基锂，加成产率为40％。氢谱核磁(300MHz,CDCl3)δ＝7.93-7.88(m,3H),7.79–7.73(m,2H),7.54–7.37(m,9H),7.35–7.12(m,9H),7.07-7.02(m,1H),5.92(d,J＝5.8Hz,1H),4.68(t,J＝13.7Hz,1H),4.50(t,J＝14.5Hz,1H),4.00(d,J＝5.6Hz,1H),1.29(s,3H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝139.65,137.38,137.21,133.51,133.41(d,J＝2.6Hz),132.96(d,J＝9.3Hz),131.61(d,J＝2.4Hz),131.33(d,J＝2.4Hz),131.06(d,J＝7.3Hz),128.79,128.70,128.60,128.50,128.13,127.96,127.57,127.42,126.91(d,J＝7.4Hz),126.13,124.79,123.99,120.64,116.00,56.36,54.89,25.95(d,J＝31.2Hz),22.87；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝19.85ppm.高分辨率质谱理论数据C38H40BN2NaO3PS2：m/z(％):701.2210(M+Na+)；实验数据：701.2207。
实施例3
(R)-N-((S)-1-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)propyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide borane complex[1b(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基丙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为乙基格式试剂，加成产率为53％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.01-7.93(m,3H),7.59–7.45(m,9H),7.40–7.34(m,3H),7.26–7.12(m,4H),4.85(t,J＝14.4Hz,1H),4.44-4.42(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.60(s,1H),2.23–2.12(m,1H),1.73(s,1H),0.95(s,9H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝137.58,137.49(d,J＝1.6Hz),133.49(d,J＝9.1Hz),133.36,132.93(d,J＝9.3Hz),131.74(d,J＝2.4Hz),131.18(d,J＝2.4Hz),131.08,128.89(d,J＝9.9Hz),128.80,128.36(d,J＝53.4Hz),128.35(d,J＝10.1Hz),127.51(d,J＝54.5Hz),126.26,124.96(d,J＝7.6Hz),124.63,123.69,121.12,116.03,54.72,52.51,27.65,25.80(d,J＝31.2Hz),22.46,11.32；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝19.78ppm.高分辨率质谱理论数据C34H40BN2NaO3PS2：m/z(％):653.2209(M+Na+)；实验数据：653.2201。
实施例4
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(p-tolyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide borane complex[1c(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基对甲苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为4-甲基苯基格式试剂，加成产率为70％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.66–7.62(m,2H),7.55–7.53(m,2H),7.44–7.39(m,3H),7.37–7.32(m,4H),7.30-7.25(m,2H),7.20–7.12(m,2H),7.04–6.97(m,5H),5.70(d,J＝4.5Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.16–4.09(m,2H),2.30(s,3H),1.01(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝137.65,137.27,137.05,136.24,133.45,133.25(d,J＝9.1Hz),132.76(d,J＝9.4Hz),132.11(d,J＝7.2Hz),131.56,131.11(d,J＝2.3Hz),129.30(d,J＝3.0Hz),129.15,128.97,128.80,128.62,128.49(d,J＝5.4Hz),128.36,127.87,127.29,126.28,124.73,124.22(d,J＝7.5Hz),123.67,121.23,115.95,55.59,53.96,25.95(d,J＝31.1Hz),22.59,20.97；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.25ppm.高分辨率质谱理论数据C39H42BN2NaO3PS2：m/z(％):715.2367(M+Na+)；实验数据：715.2365。
实施例5
(R)-N-((S)-(4-(tert-butyl)phenyl)(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1d(S,RS)]4-叔丁基苯基2-二苯基膦基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为4-叔丁基苯基格式试剂，加成产率为82％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.44–7.26(m,9H),7.21–7.15(m,4H),7.03(t,J＝8.5Hz,3H),5.66(d,J＝4.5Hz,1H),4.77–4.70(m,1H),4.14–4.05(m,2H),1.30(s,9H),1.00(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝150.20,137.55,137.24(d,J＝1.5Hz),136.02,133.45,133.17(d,J＝9.1Hz),132.65(d,J＝9.3Hz),132.05(d,J＝7.1Hz),131.50(d,J＝2.3Hz),131.07(d,J＝2.3Hz),129.31(d,J＝3.0Hz),128.94(d,J＝53.6Hz),128.77,128.45(d,J＝18.1Hz),128.45(d,J＝1.9Hz),127.36(d,J＝54.1Hz),127.01,126.24,125.12,124.71,124.16(d,J＝7.6Hz),123.63,121.29,115.93,55.57,53.92,34.35,31.25,25.88(d,J＝31.1Hz),22.55；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.21ppm.高分辨率质谱理论数据C42H48BN2NaO3PS2：m/z(％):757.2837(M+Na+)；实验数据：757.2826。
实施例6
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(4-methoxyphenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1e(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基4-甲氧基苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为4-甲氧基苯基格式试剂，加成产率为56％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.55–7.53(m,2H),7.445–7.26(m,9H),7.21–7.17(m,2H),7.05–7.02(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(d,J＝4.6Hz,1H),4.80-4.73(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.76(s,3H),1.01(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝158.74,137.55,137.22(d,J＝1.5Hz),133.48,133.24(d,J＝9.1Hz),132.69(d,J＝9.3Hz),131.95(d,J＝7.0Hz),131.60(d,J＝2.4Hz),131.26,131.11(d,J＝2.3Hz),129.21(d,J＝3.0Hz),129.10,128.67(d,J＝25.3Hz),128.54(d,J＝16.5Hz),128.52,128.36,127.46(d,J＝54.1Hz),126.24,124.73,124.28(d,J＝7.5Hz),123.69,121.18,115.93,113.59,55.57,55.17,53.72,25.91(d,J＝31.2Hz),22.55；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.13ppm.高分辨率质谱理论数据C39H42BN2NaO4PS2：m/z(％):731.2316(M+Na+)；实验数据：731.2305。
实施例7
(R)-N-((S)-[1,1'-biphenyl]-4-yl(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1f(S,RS)][1,1'-联苯]-4-基2-二苯基膦基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为4-苯基苯基格式试剂，加成产率为60％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.81–7.77(m,2H),7.67–7.63(m,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,4H),7.44–7.28(m,14H),7.23–7.15(m,4H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),5.75(d,J＝4.6Hz,1H),4.82-4.75(m,1H),4.18–4.10(m,2H),1.03(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝140.34(d,J＝19.7Hz),138.29,137.73,137.36,133.51,133.32(d,J＝9.1Hz),132.75(d,J＝9.4Hz),132.28(d,J＝6.9Hz),131.67,131.19,129.25,128.83(d,J＝5.3Hz),128.69,128.57(d,J＝3.8Hz),128.45,127.89,127.41,126.95(d,J＝3.5Hz),126.35,124.86,123.99(d,J＝7.6Hz),123.79,121.21,116.09,55.74,54.08,26.03(d,J＝31.5Hz),22.64；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.18ppm.高分辨率质谱理论数据C44H44BN2NaO3PS2：m/z(％):777.2524(M+Na+)；实验数据：777.2518。
实施例8
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(3-methoxyphenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1g(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基3-甲氧基苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为3-甲氧基苯基格式试剂，加成产率为50％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.78(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.55–7.53(m,2H),7.46–7.34(m,7H),7.29(t,J＝7.9Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14–7.10(m,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.78–6.75(m,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝4.9Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.19–4.07(m,2H),3.68(s,3H),1.03(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝159.55,141.05,137.66,137.27,133.50,133.24(d,J＝9.1Hz),132.81(d,J＝9.4Hz),132.29(d,J＝7.0Hz),131.61,131.16(d,J＝2.4Hz),129.29,129.18,128.84,128.66(d,J＝9.9Hz),128.45(d,J＝10.1Hz),127.57(d,J＝54.1Hz),126.34,124.83,124.15(d,J＝7.6Hz),123.77,121.08,119.54,116.00,113.27(d,J＝12.7Hz),55.78,55.25,54.21,25.93(d,J＝31.4Hz),22.67；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.05ppm.高分辨率质谱理论数据C39H42BN2NaO4PS2：m/z(％):731.2316(M+Na+)；实验数据：731.2316。
实施例9
(R)-N-((S)-(3,5-dimethylphenyl)(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1h(S,RS)]3,5-二甲基苯基2-二苯基膦基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为3,5-二甲基苯基格式试剂，加成产率为61％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.68–7.63(m,2H),7.55–7.53(m,2H),7.44–7.26(m,9H),7.21–7.17(m,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.69(s,2H),5.61(d,J＝4.5Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.15-4.06(m,2H),2.18(s,6H),1.00(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝139.00,137.69,137.53,137.19(d,J＝1.6Hz),133.44,133.07(d,J＝9.1Hz),132.62(d,J＝9.4Hz),131.95(d,J＝6.9Hz),131.31(d,J＝2.3Hz),131.00(d,J＝2.3Hz),129.38,129.33(d,J＝3.0Hz),129.06,128.85,128.76,128.44(d,J＝18.0Hz),128.43(d,J＝1.9Hz),127.53(d,J＝54.0Hz),126.20,125.10,124.72,124.29(d,J＝7.6Hz),123.61,121.19,115.89,55.61,54.08,25.65(d,J＝31.1Hz),22.55,21.29；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.08ppm.高分辨率质谱理论数据C40H44BN2NaO3PS2：m/z(％):729.2523(M+Na+)；实验数据：729.2524。
实施例10
(R)-N-((S)-(3,5-di-tert-butylphenyl)(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamideborane complex[1i(S,RS)]3,5-二叔丁基苯基2-二苯基膦基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为3,5-二叔丁基苯基格式试剂，加成产率为63％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.71(m,2H),7.61–7.56(m,4H),7.41–7.16(m,13H),7.09(d,J＝1.1Hz,2H),7.05–7.01(m,1H),5.70(d,J＝4.6Hz,1H),4.80(t,J＝14.0Hz,1H),4.21(d,J＝4.6Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),1.22(s,18H),1.00(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝150.42,137.88(d,J＝12.0Hz),137.00(d,J＝1.5Hz),133.42,133.14(d,J＝9.1Hz),132.55(d,J＝9.3Hz),131.95(d,J＝7.0Hz),131.49(d,J＝2.1Hz),130.92(d,J＝2.3Hz),129.41,129.27(d,J＝3.0Hz),128.82,128.45,128.35,128.26,127.41(d,J＝54.2Hz),126.18,124.68,123.91(d,J＝7.6Hz),123.28,122.10,121.59,121.07,115.65,55.55,54.45,34.75,31.29,25.77(d,J＝31.0Hz),22.54；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝19.90ppm.高分辨率质谱理论数据C46H56BN2NaO3PS2：m/z(％):813.3463(M+Na+)；实验数据：813.3451。
实施例11
(R)-N-((S)-(3,5-dimethoxyphenyl)(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1j(S,RS)]3,5-二甲氧基苯基2-二苯基膦酰基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为3,5-二甲氧基苯基格式试剂，加成产率为76％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.65–7.60(m,2H),7.55–7.53(m,2H),7.45–7.33(m,7H),7.30–7.26(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.06–7.02(m,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,1H),5.67(d,J＝5.1Hz,1H),4.80–4.73(m,1H),4.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.66(s,6H),1.04(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝160.55,141.86,137.39,137.10(d,J＝1.5Hz),133.47,133.08(d,J＝9.1Hz),132.68(d,J＝9.4Hz),132.18(d,J＝6.8Hz),131.51(d,J＝2.3Hz),131.07(d,J＝2.3Hz),129.23(d,J＝3.0Hz),129.13,128.80,128.62(d,J＝9.9Hz),128.36(d,J＝10.2Hz),127.44(d,J＝54.3Hz),126.23,124.77,124.03(d,J＝7.6Hz),123.72,120.91,115.86,105.61,99.52,55.75,55.28,54.18,25.70(d,J＝31.3Hz),22.59；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝19.83ppm.高分辨率质谱理论数据C40H44BN2NaO5PS2：m/z(％):761.2422(M+Na+)；实验数据：761.2416。
实施例12
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(naphthalen-1-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1k(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基萘-1-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为1-萘基格式试剂，加成产率为60％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.38(m,11H),7.34–7.15(m,8H),6.95(s,3H),6.28(d,J＝3.2Hz,1H),4.70–4.62(m,2H),3.88(t,J＝12.9Hz,1H),0.99(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝137.57,137.22(d,J＝1.5Hz),133.97,133.51,133.37,132.60(d,J＝9.1Hz),132.39(d,J＝9.4Hz),132.24(d,J＝6.7Hz),130.79(d,J＝2.3Hz),130.68(d,J＝2.2Hz),129.96(d,J＝3.1Hz),129.88,129.61,129.08,128.84,128.80,128.36,128.25(d,J＝2.6Hz),128.13,127.35,127.01(d,J＝54.4Hz),126.62,126.14,125.54,125.08,124.95,123.72,123.10,121.80,116.01,55.82,52.25,25.63(d,J＝31.0Hz),22.56；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝19.96ppm.高分辨率质谱理论数据C42H42BN2NaO3PS2：m/z(％):751.2367(M+Na+)；实验数据：751.2361。
实施例13
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(naphthalen-2-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1l(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基萘-2-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为2-萘基格式试剂，加成产率为46％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.80–7.78(m,1H),7.72–7.62(m,7H),7.57-7.55(m,2H),7.47–7.12(m,14H),7.01–6.97(m,1H),5.85(d,J＝4.8Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.30(d,J＝4.8Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),1.04(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝137.57,137.30(d,J＝1.5Hz),136.68,133.52,133.12(d,J＝9.1Hz),132.71(d,J＝9.4Hz),132.70(d,J＝34.6Hz),132.26(d,J＝6.9Hz),131.49(d,J＝2.3Hz),131.13(d,J＝2.3Hz),129.28(d,J＝3.0Hz),129.15,128.83,128.55,128.50,128.43(d,J＝5.7Hz),128.16(d,J＝12.2Hz),127.40,127.38(d,J＝54.1Hz),126.44,126.31,126.17,125.23,124.86,123.98(d,J＝7.6Hz),123.80,121.08,116.06,55.79,54.40,25.93(d,J＝31.0Hz),22.62；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.24ppm.高分辨率质谱理论数据C42H42BN2NaO3PS2：m/z(％):751.2367(M+Na+)；实验数据：751.2358。
实施例14
(R)-N-((S)-(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-3-yl)(4-fluorophenyl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1m(S,RS)]2-二苯基膦基甲基-1-苯基磺酰基-1H-吲哚-3-基4-氟苯基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为4-氟苯基格式试剂，加成产率为40％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.80(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.56–7.54(m,2H),7.45–7.35(m,7H),7.31-7.26(m,2H),7.23–7.19(m,1H),7.12-7.09(m,2H),7.04–7.03(m,2H),6.90–6.86(m,2H),5.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.83–4.76(m,1H),4.15–4.08(m,2H),1.02(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝162.02(d,J＝246.7Hz),137.72,137.33,135.17,133.55,133.31(d,J＝9.1Hz),132.77(d,J＝9.4Hz),132.26(d,J＝7.0Hz),131.71,131.22,129.19(d,J＝8.1Hz),129.08,129.01(d,J＝2.9Hz),128.88,128.71(d,J＝9.9Hz),128.55,128.45,127.51(d,J＝54.0Hz),126.34,124.90,123.83,123.78,120.94,116.11,115.16(d,J＝21.5Hz),55.75,53.77,26.00(d,J＝30.8Hz),22.61；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.15ppm；氟谱核磁(376MHz,CDCl3)δ＝-114.85ppm.高分辨率质谱理论数据C38H39BFN2NaO3PS2：m/z(％):719.2116(M+Na+)；实验数据：719.2115。
实施例15
(R)-N-((S)-(3,5-difluorophenyl)(2-((diphenylphosphanyl)methyl)-1-(phenyl-sulfonyl)-1H-indol-3-yl)methyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide boranecomplex[1n(S,RS)]3,5-二氟苯基2-二苯基膦基甲基-1-苯基-磺酰基-1H-吲哚-3-基甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺硼烷络合物的合成
具体操作参考实施例1，所用原料为(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，亲核试剂为3.5-二氟苯基格式试剂，加成产率为30％。氢谱核磁(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.57–7.55(m,2H),7.47–7.38(m,7H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.71–6.65(m,3H),5.73(d,J＝5.6Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),1.06(s,9H)；碳谱核磁(100MHz,CDCl3)δ＝164.05(d,J＝12.7Hz),161.57(d,J＝12.7Hz),143.95,137.54,137.25,133.68,133.31(d,J＝9.1Hz),132.90(d,J＝9.4Hz),132.63(d,J＝7.1Hz),131.77,131.35(d,J＝2.4Hz),128.94,128.84(d,J＝10.0Hz),128.55(d,J＝10.2Hz),127.93(d,J＝40.1Hz),127.19,126.35,125.10,124.08,122.97(d,J＝7.4Hz),120.39,116.17,110.63,110.58(d,J＝26.3Hz),103.04(t,J＝25.4Hz),56.01,53.66,26.07(d,J＝31.0Hz),22.67；膦谱核磁(122MHz,CDCl3)δ＝20.06ppm；氟谱核磁(376MHz,CDCl3)δ＝-108.56ppm.高分辨率质谱理论数据C38H38BF2N2NaO3PS2：m/z(％):737.2021(M+Na+)；实验数据：737.2015。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (7)
1.基于吲哚环骨架的手性亚磺酰胺类膦化合物Na-Phos的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在有机溶剂中，以2-甲基吲哚-3-甲醛2和R1X为起始原料，在碱的作用下，对吲哚N上进行官能团保护，得到醛3；反应过程如下式(A)所示：
第二步：在有机溶剂中，在缩合剂的作用下，所述醛3与手性亚磺酰胺4(RS)、4(SS)发生缩合反应，生成手性的亚磺酰亚胺5(RS)、5(SS)；反应过程如下式(B)所示：
第三步：在有机溶剂中，所述化合物5与LHMDS发生反应生成中间体，再与二芳基氯化膦或二烷基氯化膦进行取代反应，得到中间产物硼烷保护的膦亚胺6；反应过程如下式(C)所示：
第四步：在有机溶剂中，化合物6与金属试剂反应，得到四种立体构型的手性亚磺酰胺类膦化合物1(R，RS)、1(S，RS)、1(R，SS)和1(S，SS)；所述金属试剂是格氏试剂、有机锂试剂；反应过程如下式(D)所示：
其中：
R为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基；
R1为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基，酰基，磺酰基；
R2为芳基，C1-C10烷基取代的芳基，C1-C10烷氧基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基；R1为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，萘基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基，酰基，磺酰基；R2为苯基，甲基取代的芳基，叔丁基取代的芳基，甲氧基取代的芳基，卤素取代的芳基，C1-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5炔基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步中，所述反应的温度为-20～30℃；所述反应的时间为0.5～48小时；所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂；所述碱是氢化钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；所述2-甲基吲哚-3-甲醛2、R1X和碱的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步中，所述化合物3、化合物4与缩合剂的摩尔比为1:1～10:1～15；所述缩合反应的温度为-30～100℃；所述缩合反应的时间为0.5～48h；所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂；所述缩合剂是DCC、DIC、EDCI、硅酸酯、钛酸四甲酯、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述化合物5与锂试剂LHMDS的摩尔比为1:1～10；所述反应的温度为-100～50℃；所述反应的时间为0.1～48h；所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、氯仿，或其混合溶剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述化合物6与金属试剂的摩尔比为1:0.5～10；所述反应的温度为-100～50℃；所述反应的时间为0.1～48小时。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿，乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃，乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、氯苯中任一种或其任意混合。
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