ES2226503T3 - Preparacion de un material de colageno con la degradacionin vivo controlada. - Google Patents
Preparacion de un material de colageno con la degradacionin vivo controlada.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un material de colágeno reticulado, biocompatible, no tóxico y con velocidad de biodegradación in vivo controlada, caracterizado porque comprende someter un componente de colágeno sensiblemente desprovisto de agente complementario de reticulación y, preferentemente, no reticulado, en estado húmedo a una irradiación por radiación beta, siendo estéril el material de colágeno obtenido y biodegradable en el transcurso de algunos días hasta varias semanas.
Description
Preparación de un material de colágeno con una
degradación in vivo controlada.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un material de colágeno, que
permite controlar la velocidad de biodegradación in vivo de
este material.
La invención se refiere, de una manera más
precisa, a un procedimiento para el tratamiento de un componente de
colágeno que permite obtener materiales con una estabilidad y con
propiedades mecánicas variables según las condiciones de dicho
tratamiento, adaptadas a las diversas aplicaciones biomedicinales
del colágeno.
Los biomateriales a base de colágeno se utilizan
actualmente en múltiples aplicaciones que presentan como principal
ventaja la de ser resorbibles. Sin embargo, según sus aplicaciones,
es necesario controlar su degradación biológica. En efecto, las
propiedades mecánicas del material de colágeno implantado deben
disminuir progresivamente y dicho material debe ser, finalmente,
digerido por completo durante un período determinado.
Según las aplicaciones de estos biomateriales a
base de colágeno, la degradación de este último debe producirse, en
general, en un tiempo que va desde algunos días hasta varias
semanas.
Para alcanzar estos objetivos, las propiedades
del colágeno pueden ser modificadas de varias maneras posibles. De
este modo se conocían, en la técnica, tratamientos que conducen a
la formación de uniones iónicas, de uniones de hidrógeno o incluso
de uniones covalentes (Chvapil et al., en International
Review of Connective Tissue Research, Vo. 6, Eds, D.A. Hall and D.S.
Jackson, Academic Press, UK, 1973, 1-61).
La creación de enlaces intermoleculares permite
aumentar el tiempo de biodegradación del material de colágeno y la
resistencia mecánica de las fibras de colágeno al mismo tiempo que
se disminuye la capacidad de absorción de agua. La solubilidad y la
velocidad de degradación enzimática de estas últimas (Pachence
et al., Medical Device & Diagnostic Industry, 1987, 9,
46-55).
De este modo se han propuesto en la técnica,
procedimientos que permiten reticular el colágeno bien por métodos
físicos o bien por métodos químicos.
Los métodos químicos hacen uso de agentes
reticulantes tales como compuestos aldehídicos, entre los cuales se
pueden citar, en particular, el formaldehído, el glutaraldehído, el
succinaldehído, el glioxal y la acroleína o también las
carbodiimidas, los diisocianatos y los derivados azida (Pachence
et al., Medical Device & Diagnostic Industry, 1987, 9,
46-55; Weadock et al., Biomat. Med. Dev.
Art. Org., 1983-84, 11, 293-318;
BIOETICA et INSERM, FR 2 617 855).
Los compuestos aldehídicos son ciertamente los
agentes reticulantes más utilizados pero generan biomateriales
potencialmente citotóxicos.
Es deseable introducir el menor número posible de
productos químicos en un biomaterial implantable puesto que estos
aditivos engendran complicaciones y exigencias reglamentarias cada
vez más pesadas para demostrar la ausencia de toxicidad de tales
productos.
Se conocía, por otra parte, en la técnica un
procedimiento para modificar el colágeno formando funciones
aldehídos en el propio seno de este, mediante rotura por oxidación
del ácido peryódico o de una de sus sales, permitiendo este
tratamiento la reticulación del colágeno a pH neutro o básico (M.
Tardy y J.L. Tayot, US 4 931 546).
Finalmente, se ha propuesto también en la técnica
la modificación de las propiedades del colágeno mediante el
funcionalizado de los grupos amino y carboxilato de los aminoácidos
que contiene. Según esta proposición, las modificaciones de carga y
de polaridad pueden ralentizar o acelerar así la degradación del
colágeno (Green et al., Biochem, J., 1953, 154,
181-187; Gustavson, Ark. Kemi., 1961, 55,
541-546).
Los métodos físicos comprenden, por su parte, la
deshidratación, el envejecimiento, el calentamiento en ausencia de
humedad o incluso la irradiación con rayos ultravioletas, con
radiación beta o gamma.
Entre éstos, el tratamiento con irradiación por
rayos beta o gamma es utilizado para esterilizar los materiales de
colágeno deshidratados, pero conduce a materiales cuya resistencia
es difícilmente predecible a la luz de la literatura existente.
Los diferentes parámetros que pueden intervenir
en este tipo de tratamiento no son conocidos de manera suficiente
como para permitir controlar la cantidad de los biomateriales de
colágeno que resultan, en particular desde el punto de vista de su
resistencia mecánica y de su velocidad de biodegradación (Sintzel
et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 1997, 23,
857-878).
La patente US 5,035,715 describe una irradiación
con rayos gamma de una mezcla sensiblemente no húmeda de colágeno y
de un material mineral, lo que permite obtener una cierta
reticulación.
La patente EP 0 351 296 describe una irradiación
gamma de bolas de colágeno, que permite aumentar su densidad.
La solicitud WO 95/34332 describe la
esterilización de una prótesis de válvula de origen hístico
porcino, que contiene, por lo tanto, colágeno, con un haz de
electrones o también mediante irradiación X o gamma. La irradiación
electrónica de tipo beta de la prótesis permeable ligeramente
reticulada con un agente químico entraña una degradación menor que
la irradiación gamma. Este documento no enseña que es posible
acrecentar la reticulación y la resistencia a la degradación de una
válvula de este tipo mediante radiación beta. Por el contrario,
enseña que la radiación beta apenas tiene influencia sobre la
reticulación.
La patente US 5,674,290 describe la
esterilización por irradiación gamma de implantes de colágeno que
tienen un contenido en agua elevado, en una cubierta estanca y
transparente a la radiación gamma. Cuando esta enseñanza es
aplicada al colágeno, el colágeno se retícula previamente por un
agente químico. Este documento constata que, en contra de lo que
ocurre en el caso de la esterilización por radiación gamma de un
material de colágeno seco, la esterilización por radiación gamma del
material de colágeno húmedo no modifica más que muy ligeramente la
degradabilidad enzimática del material. El documento sugiere, de
forma errónea, que la esterilización de un material de este tipo por
haz de electrones sería equivalente a la esterilización por
irradiación por esterilización gamma.
Por lo tanto se comprueba que los diversos
tratamientos que se conocen en la técnica, que permiten actuar
sobre ciertas propiedades de los materiales de colágeno, son o bien
el origen de toxicidades indeseables o potenciales en las
aplicaciones consideradas, o incluso difíciles o costosos de
realización o no permiten controlar eficazmente las propiedades del
material final obtenido.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un tratamiento que permita obtener materiales de
colágeno cuya velocidad de degradación in vivo y cuyas
propiedades mecánicas sean modulables según las aplicaciones
potenciales de dichos materiales.
Otro objetivo de la invención consiste en
proporcionar un procedimiento de tratamiento que conduzca a un
biomaterial listo para su empleo, procediéndose simultáneamente a
la reticulación y a la esterilización del material de colágeno.
A este efecto, la presente invención tiene por
objeto un procedimiento para la preparación de un material de
colágeno reticulado, biocompatible, no tóxico y de velocidad de
biodegradación in vivo controlada, caracterizado porque
comprende someter un componente de colágeno, en estado húmedo, a
una irradiación por radiación beta, siendo el material de colágeno
obtenido estéril y biodegradable durante algunos días hasta varias
semanas.
La invención tiene también por objeto el
procedimiento anteriormente indicado, caracterizado porque el
componente de colágeno en estado húmedo está asociado con una red de
fibras de colágeno, preferentemente de estructura helicoidal, como
paso previo a su irradiación.
La invención se refiere también a los materiales
obtenidos por el procedimiento anteriormente indicado.
La invención se refiere, además, a un material
biocompuesto, que es biocompatible, no tóxico y estéril, con
velocidad de biodegradación in vivo controlada, suturable o
engrapable, caracterizado porque comprende únicamente o
principalmente, dos capas íntimamente asociadas y reticuladas con
interpenetración de las redes reticuladas, estando formada una de
dichas capas por una película a base de un componente de colágeno
reticulado y la otra por una compresa recalcada, formada por fibras
de colágeno reticulado que se han hecho insolubles, principalmente
de colágeno de estructura helicoidal, preparadas a partir de
colágeno solubilizado o dispersado en una solución
acuosa.
acuosa.
Los inventores han descubierto, de manera
completamente sorprendente e imprevisible, que las propiedades de
los materiales de colágeno dependen del modo de irradiación beta o
gamma de la radiación.
Estos han descubierto, en particular, que el
grado de hidratación del material irradiado juega, a su vez, un
papel decisivo en las propiedades finales del material de colágeno
resultante.
En efecto los inventores han observado que los
resultados obtenidos son claramente diferentes según la naturaleza
del componente de colágeno tratado y según las condiciones de
esterilización por irradiación aplicadas.
Los inventores han puesto en evidencia, también,
un tratamiento que permite, a la vez, la reticulación y la
estructuración del componente de colágeno tratado, simultáneamente a
su esterilización, que conduce, a partir de un material húmedo
sensiblemente desprovisto de agente complementario de reticulación
y, preferentemente, no reticulado, a un material listo para su
empleo con propiedades definidas, en particular desde el punto de
vista de su resistencia mecánica y de su tiempo de degradación
in vivo.
Según la invención, el término
"estructuración" del componente de colágeno se refiere al
balance entre el grado de reticulación y el grado de hidrólisis de
dicho componente de colágeno, que conduce a biomateriales más o
menos resistentes.
Según la invención, la naturaleza del componente
de colágeno se refiere, en particular, a su estado (grado de
humedad), a su pH o también a su funcionalización, en caso dado.
El componente de colágeno empleado en el
procedimiento de la invención se encuentra en estado húmedo. Por
estado húmedo se entiende una materia que presenta un grado de
humedad mayor que el 30%, de una manera más preferente comprendido
entre el 40 y el 95%.
A título comparativo, el estado seco corresponde,
por su parte, a una materia cuyo grado de humedad sea menor que el
30%, estando contenido este, preferentemente, entre el 5 y el
20%.
En este caso, este puede presentarse en estado
húmedo en forma de un gel o de una solución acuosa, o en estado
parcialmente deshidratado, en forma de una película, siendo el grado
de humedad en este último caso próximo al 30% a diferencia de lo
que ocurre en el caso de los geles y de las soluciones que
contienen una cantidad de agua mucho mayor.
Independientemente de su forma, la concentración
en componente de colágeno (materia seca) es como mínimo del 0,5%,
siendo esta preferentemente mayor que el 2,5%.
El componente de colágeno utilizado para las
finalidades de la invención puede consistir en o puede comprender
colágeno indiferentemente de origen animal o humano u obtenido por
medios de recombinación genética. Preferentemente se utiliza
colágeno natural, solubilizado a pH ácido o también tal como se
obtiene después del tratamiento por digestión con la pepsina. En
particular puede tratarse de colágeno bovino del tipo I o de
colágenos humanos del tipo I o III o también de mezclas en cualquier
proporción de estos últimos.
El componente de colágeno, que puede estar
constituido igualmente o comprender colágeno modificado por rotura
mediante oxidación, principalmente por medio de ácido peryódico o
de una de sus sales según la técnica anteriormente citada.
Se recuerda brevemente que esta técnica consiste
en someter una solución ácida de colágeno a la acción del ácido
peryódico o una de sus sales por mezcla con una solución de este
ácido o sal a una concentración comprendida entre 1 y 10^{-5} M,
preferentemente entre 5\cdot10^{-3} M y 10^{-1} M, a una
temperatura próxima a la temperatura ambiente, durante un período de
tiempo que puede ir desde 10 minutos hasta 72 horas.
Según la invención, se utiliza una solución
acuosa ácida de colágeno, cuya concentración esté comprendida entre
5 y 50 g/l, siendo esta preferentemente de 30 g/l.
Este tratamiento provoca roturas en ciertos
constituyentes del colágeno que son la hidroxilisina y los azúcares
y de este modo crea puntos reactivos sin provocar la reticulación
mientras que el pH permanezca ácido.
La rotura por oxidación del colágeno tiene como
función permitir una reticulación moderada ulterior del material de
colágeno pero la invención no excluye que pueda realizarse esta
función por otros medios de reticulación moderada, por ejemplo por
radiación beta o gamma, o con otros agentes de reticulación
moderada, por ejemplo agentes químicos a dosis suficientemente
pequeñas y no tóxicas.
Además, el componente de colágeno empleado según
la invención puede consistir o puede comprender colágeno que haya
perdido, al menos parcialmente su estructura helicoidal,
principalmente por calentamiento a la temperatura mayor que 37ºC,
preferentemente comprendida entre 40 y 50ºC durante menos de una
hora.
Principalmente se puede obtener una preparación
final que se puede asimilar a la gelatina pero cuyo peso molecular
de las cadenas elementales es mayor o igual que 100 kDa.
El tratamiento por calentamiento a temperatura
mayor que 37ºC de la solución de colágeno entraña la pérdida
progresiva de la estructura helicoidal del colágeno, pero la
invención no excluye que se pueda realizar esta función por otros
medios físicos o químicos, por ejemplo mediante ultrasonidos o por
adición de agentes caotrópi-
cos.
cos.
El componente de colágeno puede estar formado
también, o comprender, colágeno funcionalizado al nivel de las
funciones amino y/o carboxilo de los aminoácidos por ejemplo por
succinilación, metilación o incluso por injerto de ácidos grasos, o
cualquier otro método conocido para modificar químicamente el
colágeno.
La invención se aplica, igualmente, a mezclas en
cualquier proporción de los diferentes componentes de colágeno
precitados.
El componente de colágeno según la invención
puede contener igualmente un aditivo hidrófilo macromolecular.
De acuerdo con la presente invención, el aditivo
hidrófilo macromolecular presenta un peso molecular ventajosamente
mayor que 3.000 Daltons.
Puede tratarse de polímeros hidrófilos de
síntesis, ventajosamente de peso molecular comprendido entre 3.000
y 20.000 Daltons. El polietilenglicol es particularmente
preferido.
Puede tratarse, igualmente, de polisacáridos,
entre los cuales se pueden citar el almidón, el dextrano y la
celulosa, que son preferidos.
Igualmente se puede tener prevista la utilización
de tales polisacáridos en forma oxidada, haciendo aparecer
funciones carboxílicas en estas moléculas.
Los mucopolisacáridos pueden ser también
convenientes para los fines de la invención pero no son preferidos
puesto que su origen animal particular hace que su preparación sea
difícil para satisfacer las normas reglamentarias de
trazabilidad.
El aditivo hidrófilo se selecciona en función de
diversos parámetros relacionados principalmente con su aplicación,
como su precio, su inocuidad, su biodegradabilidad y/o su facilitad
de eliminación, principalmente por vía renal, en caso de aplicación
terapéutica.
La concentración en aditivo hidrófilo es de 2
hasta 10 veces menor que la del componente de colágeno.
A continuación se describe, de una manera más
precisa, el procedimiento para la preparación de un material de
colágeno según la presente invención.
Este comprende una etapa, según la cual, el
componente de colágeno, tal como se ha definido anteriormente, se
somete a una irradiación por radiación beta a dosis variables según
la resistencia mecánica deseada para el biomaterial final, así como
su velocidad de biodegradación in vivo.
El componente de colágeno se trata,
ventajosamente, a pH neutro, preferentemente comprendido entre 6,5
y 8 con el objeto de favorecer las reacciones de reticulación y
obtener un biomaterial biocompatible merced al pH fisiológico.
El componente de colágeno es
reticulado/estructurado por irradiación con rayos beta a dosis
esterilizantes, ventajosamente del orden de 5 a 50 KGrey,
preferentemente comprendido entre 25 y 35 KGrey.
En ciertas condiciones, pueden reducirse las
dosis, por ejemplo hasta 5 KGrey para materiales ya estériles o muy
poco contaminados, lo que permite modular a la baja el grado de
reticulación.
De acuerdo con la invención, el tratamiento por
irradiación beta aplicado a un componente de colágeno en estado
húmedo permite obtener un material que presente una fuerte
resistencia a la degradación, que también es biodegradable in
vivo al cabo de varias semanas cuando una exposición a una
radiación gamma conduzca a un biomaterial con una baja resistencia a
la degradación, que de este modo será biodegradable in vivo
al cabo de algunos días.
Estos resultados son inversos a los que se
obtienen para un componente de colágeno en estado seco, en el que
una irradiación con radiación beta conduce a un biomaterial, cuya
degradación se obtendrá al cabo de algunos días mientras que la
irradiación gamma conduce a un biomaterial cuya degradación se
obtendrá al cabo de varias semanas.
Según una variante de realización de la
invención, el componente de colágeno destinado a ser estructurado
por irradiación, es asociado previamente a una red de fibras de
colágeno no desnaturalizado que se encuentra, ventajosamente, en
forma de una compresa recalcada.
La preparación de esta compresa puede realizarse
a partir de colágeno natural, oxidado por medio de ácido peryódico
o de una de sus sales.
Se forman fibras a partir de la solución
resultante, que a continuación se reticulan por neutralización.
Las fibras de colágeno oxidado, de estructura
helicoidal, reticuladas de este modo, son liofilizadas y
deshidratadas y a continuación se recalcan para formar la
compresa.
A continuación se deposita sobre esta compresa,
recalcada, de colágeno fibroso, una solución de compuesto de
colágeno preparada como se ha indicado precedentemente.
El conjunto se seca ventajosamente y se rehidrata
en parte para aumentar la concentración en componente de
colágeno.
A continuación se procede al tratamiento por
irradiación como se ha descrito anteriormente.
De este modo se obtiene la
estructuración/reticulación del conjunto anteriormente indicado que
conduce a un material bicompuesto, que comprende una capa que forma
película a base de un componente de colágeno reticulado, asociada
con una compresa recalcada de fibras de colágeno reticulado, con
interpenetración de las redes reticuladas.
De una manera general, este procedimiento puede
ser aplicado a compresas de fibras, tejidas o no tejidas, de
colágeno ventajosamente con estructura helicoidal.
Los materiales de colágeno obtenidos por el
procedimiento de la invención son útiles para la prevención de las
adherencias post-operatorias y/o la cicatrización de
heridas.
Tales materiales son útiles, particularmente,
para favorecer la cicatrización de heridas cutáneas y de heridas
quirúrgicas. Su naturaleza biocompatible les hace muy fácilmente
colonizables por las células de los diferentes tejidos, en contacto
con los cuales son aplicados.
En el caso de heridas internas, se ha observado
que esta cicatrización se efectúa de manera armoniosa, sin entrañar
proliferaciones hísticas fibrosas anárquicas, responsables de
adherencias post-operatorias.
La actividad cicatrizante de estos materiales
puede ser reforzada, evidentemente, mediante la adición de factores
de crecimiento o de diferenciación celulares.
Los materiales según la invención están
recomendados, por lo tanto, para asegurar rápidamente una
cicatrización de calidad, tan próxima como sea posible a la anatomía
inicial.
Los materiales de colágeno asociados con una red
de fibras de colágeno son útiles, igualmente, para la cicatrización
de heridas como se ha indicado previamente. Estos presentan la
ventaja de ser suturables y engrapables teniendo en cuenta su
resistencia muy elevada, que resulta de la irradiación con
radiaciones beta.
Estos materiales pueden ser utilizados,
igualmente, para la substitución de tejidos o paredes (por ejemplo
pared del esófago, del intestino...) o para el rellenado de éstas
(en caso de ablación parcial de una parte de tejido o pared).
Se prepara una solución ácida de colágeno bovino,
de tipo I, con una concentración del 16%, mediante la
solubilización de polvo ácido de colágeno en agua ultrafiltrada,
desmineralizada, a una temperatura comprendida entre 40 y 60ºC,
durante un período de tiempo menor que 30 minutos. La solución se
neutraliza hasta pH 7,45, por adición de sosa normal, desde el
momento en que la solución de colágeno sea suficientemente fluida,
es decir a 5 a 10 minutos después de la adición de colágeno en
agua, para evitar la hidrólisis del colágeno.
La solución de colágeno se filtra a continuación
de manera estéril sobre una membrana con una porosidad de 0,22
\mum y se conserva a una temperatura comprendida entre 0 y 10ºC,
antes de su utilización.
Se obtiene una preparación final que puede
asimilarse a la gelatina, pero cuyo peso molecular de las cadenas
elementales es mayor o igual que aproximadamente 100 kDa.
Otras fuentes de colágeno, conocidas por el
técnico en la materia, pueden ser utilizadas para obtener colágeno
calentado como se ha descrito anteriormente en este ejemplo.
En el caso del colágeno bovino de tipo I, este
puede ser soluble en ácido (extraído a partir de piel o de tendones
a pH ácido), o solubilizado por digestión con pepsina, que facilita
las filtraciones esterilizantes ulteriores del colágeno
calentado.
La solución de colágeno calentada, obtenida, se
conforma a continuación mediante moldeo, "perlado" (formación
de bolas por paso a través de capilares y recogida de las gotas,
secado parcial (que permite aumentar la concentración en componente
de colágeno), o por cualquier otro procedimiento a una temperatura
comprendida entre 40 y 70ºC, a continuación refrigeración a una
temperatura comprendida entre 0 y 25ºC.
Estos tratamientos tienen por objeto la obtención
de biomateriales de cualquier forma, adaptada a las aplicaciones
buscadas, tal como por ejemplo tubos capilares, bolas, microbolas,
cápsulas, películas, que pueden contener moléculas de interés
terapéutico.
El biomaterial preparado se retícula y se
esteriliza bien mediante irradiación gamma o bien por irradiación
beta, a la dosis de 25 a 35 KGy.
El biomaterial irradiado mediante las radiaciones
gamma se disuelve en agua desmineralizada, a 37ºC, en menos de 24
horas.
Por el contrario, el tratamiento por irradiación
beta retícula en gran medida al biomaterial. Este no se degrada a
60ºC, en agua desmineralizada, incluso al cabo de un día. Su
capacidad de absorción de agua es reducida e incluso es nula. Esta
es menor que el 10% del peso del biomaterial. Su biodegradación es
lenta in vivo, y necesita varias semanas cuando el punto de
implantación del biomaterial, en el caso del animal, sea subcutáneo
o esté en contacto con vísceras.
Según una variante, este material puede
prepararse a partir de una solución de colágeno natural con una
concentración comprendida entre el 0,5 y el 3%, que contenga 5 g/l
de NaCl y no sometida a la etapa de calentamiento, con el fin de
preservar la estructura helicoidal del colágeno.
El material del ejemplo 1 se prepara en forma de
película con un espesor de 2 mm, sin ningún aditivo químico.
Antes de la etapa de tratamiento final por
irradiación, la película obtenida se deshidrata bajo un flujo de
aire seco y se filtra durante 24 horas.
La película seca, obtenida, se rehidrata a
continuación durante 5 a 10 minutos en agua destilada.
La película parcialmente rehidratada se
acondiciona en un embalaje estanco al vapor de agua, a continuación
se somete al tratamiento por irradiación beta o gamma a una dosis
de 25 a 35 kiloGrey.
La película obtenida finalmente mide entre 0,5 y
1 mm de espesor en función del tiempo de rehidratación
precedentemente aplicado. Su contenido en colágeno está comprendido
entre el 30 y el 60%.
El material esterilizado por irradiación beta es
muy resistente a fuerzas de tracción y se degrada in vivo, por vía
subcutánea, después de más de 3 semanas.
El material esterilizado por irradiación gamma es
poco resistente a fuerzas de tracción, se hincha de manera
espontánea en contacto con el agua a 37ºC y se degrada in
vivo tras implantación en menos de una semana.
Como variante, este material puede prepararse a
partir de una solución de colágeno natural a una concentración
comprendida entre 0,5 y 3%, que contiene 5 g/l de NaCl y no
sometido a la etapa de calentamiento, con el fin de preservar la
estructura helicoidal del colágeno.
Se prepara una solución ácida de colágeno bovino
de tipo I con una concentración del 1% solubilizándose el polvo
ácido en agua ultrafiltrada, desmineralizada, a 20ºC.
Esta solución se combina con ácido ortoperyódico,
al abrigo de la luz, con el fin de obtener una concentración final
de 5 x 10^{-3} M con vistas a la preparación de fibras de
colágeno oxidado, según la patente FR 2 601 371.
Al cabo de 2 horas de tratamiento esta solución
se inyecta en una serie de capilares paralelos, con un diámetro
interior próximo a 300 micras, que producen así tubos finos de
colágeno, cortados en unidades de 4 cm de longitud, merced a un
dispositivo de sección automático. Estos finos capilares de
colágeno se recogen a granel en una solución tampón alcalina de
carbonato de sodio 0,05 M a pH 9,3, combinada con etanol al
30%.
En estas condiciones, el colágeno oxidado se
retícula inmediatamente y los tubos de colágeno se vuelven
insolubles. Los tubos, reticulados de este modo, se lavan en bajos
sucesivos de agua ultrafiltrada. A continuación se realiza una
suspensión de estas fibras que contienen 2% de materia seca de
colágeno, se combina con glicerina al 1% y se extiende en placas con
un espesor de 5 mm.
Las placas se liofilizan a continuación y las
compresas deshidratadas son recalcadas por presión, para obtener un
espesor de 1 a 2 mm.
Se realiza una solución de colágeno al 5%
calentada en las condiciones descritas en el ejemplo 1 o 2.
La solución preparada en "b)" se cuela sobre
la compresa recalcada descrita en el párrafo "a)", a una dosis
de 0,2 ml/cm^{2} aproximadamente.
El conjunto se seca a continuación bajo flujo
laminar estéril durante 24 horas.
El material compuesto se rehidrata a continuación
parcialmente por inmersión en agua, durante 10 minutos.
El material se acondiciona en un embalaje estanco
al vapor de agua y se esteriliza por irradiación beta (haz de
electrones acelerados).
Se obtiene un material extremadamente resistente
al estirado, cuyas propiedades mecánicas lo hacen utilizable con
las técnicas quirúrgicas de sutura y de engrapado.
Este material está constituido únicamente por
colágeno, sin ningún aditivo químico. No es tóxico, es
perfectamente tolerado por el organismo y puede ser utilizado como
substituto de los tejidos animales, utilizados actualmente por los
cirujanos (fascia lata, duramadre, etc.), en las aplicaciones de
substitución o de rellenado de tejidos, paredes... o también de
cicatrización.
Los hidrocoloides de colágeno se realizan a
partir de colágeno bovino natural, no digerido por la pepsina, y
oxidado con ácido peryódico, según el procedimiento descrito en la
patente US 4 931 546.
Se emplean fibras de colágeno natural de tipo I
extraído de pieles de terneros jóvenes. Pueden utilizarse otras
fuentes de colágeno, conocidas por el técnico en la materia.
Se prepara una solución de colágeno con 30 g/l
mediante suspensión en HCl 0,01 N, en un volumen de 720 ml. Esta se
combina con ácido peryódico a la concentración final de 8 mM, es
decir de 1,83 g/l.
La oxidación se efectúa a una temperatura de 22
\pm 3ºC, durante 3 h \pm 30 minutos, bajo agitación y al abrigo
de la humedad.
A continuación, el colágeno oxidado se precipita
por adición de NaCl a 240 g/l, hasta obtener una concentración
final de NaCl de 41 g/l.
Al cabo de 30 minutos de espera, el precipitado
se recoge por decantación a través de un tamiz de tela con una
porosidad comprendida entre 20 y 100 \mum y a continuación se
lava 4 veces con una solución de NaCl 41 g/l en HCl 0,01 N para
eliminar cualquier traza de ácido peryódico o de sus derivados
formados en el transcurso de la oxidación del colágeno. Se obtiene
un precipitado de 110 g.
A continuación se elimina el cloruro de sodio
mediante tres lavados sucesivos del precipitado salino de colágeno,
utilizándose una mezcla de acetona/agua (80/20, m/m).
Un lavado final con acetona al 100% permite
obtener 51,5 g de un precipitado acetónico, concentrado, de
colágeno oxidado ácido, no reticulado y desprovisto de productos
tóxicos, debidos al empleo del ácido peryódico.
El precipitado acetónico se recoge en 390 ml de
agua desmineralizada ultrafiltrada (apirógena) a 40ºC durante 5 a
10 minutos, para obtener una concentración en colágeno del 4,1%. A
continuación la mezcla se calienta durante 30 minutos a 50 \pm
5ºC.
Antes de su utilización, la solución de colágeno
calentada, oxidada, puede ser conservada a -20ºC.
Para la realización del hidrocoloide, el colágeno
oxidado, calentado, como se ha preparado anteriormente, a la
concentración final del 4,1% se combina, a 38ºC, con una solución
estéril de PEG 4000 (polietilenglicol de peso molecular 4.000) para
alcanzar la concentración final del 1,3% de PEG y del 3,9% en
colágeno total. El pH de esta solución se neutraliza a continuación
a 7,3.
La mezcla de colágeno se cuela en soportes
hidrófobos, de poliestireno o de PVC, a razón de 0,2 g por
cm^{2}. Se evapora, bajo flujo de aire estéril, durante 18 hasta
24 horas, a una temperatura próxima a 22ºC. La película resultante
se rehidrata durante 15 a 20 minutos en agua desmineralizada
apirógena, para obtener un hidrocoloide. Este biomaterial es
estructurado y esterilizado por irradiación con radiación beta o
gamma, a una dosis comprendida entre 25 y 35 KGy. Su humedad, antes
de la esterilización está comprendida preferentemente entre el 75 y
95%.
Los hidrocoloides estructurados por irradiación
por radiación gamma se deslía en menos de 24 horas, a 37ºC, cuando
se sumergen en agua desmineralizada apirógena.
Por el contrario, la irradiación beta, a las
dosis anteriormente indicadas, permite obtener un hidrocoloide más
resistente que guarda su integridad, incluso tras haber sido
sumergido en agua desmineralizada apirógena, a 37ºC, durante 24
horas.
Los hidrocoloides descritos en este ejemplo
representan una variante del ejemplo 4.
Estos se preparan a partir de colágeno calentado
no oxidado y de PEG 4000 como aditivo hidrófilo macromolecular.
Se recoge colágeno I bovino natural ácido, a la
concentración final del 3%, en agua desmineralizada ultrafiltrada
que contiene un 1% de PEG 4000. La mezcla se mantiene a 42ºC, bajo
agitación, hasta la obtención de una solución homogénea, es decir en
menos de 30 minutos. A continuación, se desgasifica bajo vacío.
Esta mezcla se cuela, a continuación, en soportes
hidrófobos, de poliestireno o de PVC, a razón de 0,27 g por
cm^{2}.
Se seca, bajo flujo de aire estéril, durante 18
hasta 24 horas.
La película resultante es rehidratada, durante 15
a 20 minutos, en un tampón fisiológico, con el fin de obtener una
película de pH neutro, comprendido entre 7 y 8. Puede utilizarse a
este efecto un tampón fosfato 150 mM, de pH 8,2.
Este biomaterial es estructurado y esterilizado
por irradiación con radiación beta o gamma, a una dosis comprendida
entre 25 y 35 KGy. Su humedad, antes de la esterilización está
comprendida preferentemente entre el 75 y el 95%.
Las propiedades de los materiales obtenidos son
comparables a las de los materiales descritos en los ejemplos
precedentes. La esterilización por irradiación beta hace más
resistente al hidrocoloide a base de colágeno I bovino natural, no
oxidado, que la esterilización por irradiación gamma.
Los hidrocoloides descritos en este ejemplo
representan una variante de los ejemplos 4 y 5.
Se utiliza colágeno I bovino, pepsinado.
Igualmente pueden utilizarse colágenos humanos de tipo I o III, o
su mezcla en cualquier proporción.
El colágeno es oxidado como se ha descrito en el
ejemplo 4, con las modificaciones siguientes:
El precipitado acetónico de colágeno oxidado se
recoge a la concentración final de un 3%, en agua desmineralizada
ultrafiltrada, a 40ºC. A continuación se calienta a 50ºC, durante
30 minutos. La solución de colágeno calentado, oxidado, se
esteriliza por filtración sobre membrana con una porosidad de 0,45
\mum, en una estufa a 40ºC.
A la temperatura de 38ºC se añade al colágeno,
oxidado, como se ha preparado anteriormente, PEG 4000 en solución
acuosa al 20%, para alcanzar la concentración final en PEG del 1%.
La mezcla se neutraliza hasta un pH de 7,0 con sosa 0,5 N y 0,1 N. A
continuación se distribuye en soportes hidrófobos, de poliestireno
o de PVC, a razón de 0,27 g por cm^{2}.
Se seca, bajo flujo de aire estéril, durante 18
hasta 24 horas, a una temperatura próxima a 22ºC. A continuación
rehidratado en agua desmineralizada ultrafiltrada.
Este biomaterial es estructurado y esterilizado
por irradiación por radiación beta o gamma, a una dosis comprendida
entre 25 y 35 KGy.
Su humedad, antes de la esterilización, está
comprendida preferentemente entre el 75 y el 95%.
Como en los ejemplos precedentes, realizados a
partir de biomateriales húmedos, la irradiación beta permite
obtener materiales más resistentes que la irradiación gamma.
Los hidrocoloides descritos en este ejemplo
representan una variante de los ejemplos 4, 5 y 6.
Los hidrocoloides de colágeno se realizan a
partir de colágeno bovino natural de tipo I, digerido con pepsina y
calentado.
De la misma manera pueden utilizarse colágenos
calentados humanos de tipo I, III o su mezcla en cualquier
proporción.
Se emplea una solución de colágeno calentada al
3% y neutralizada, a pH 7,45, preparada según el ejemplo 1.
Se añade al colágeno calentado al 3%, a 42ºC, una
solución estéril concentrada de PEG 4000 para obtener una
concentración final del 0,9% en PEG y del 2,7% en colágeno. El pH
de la solución se ajusta a 7,0, por adición de una solución
concentrada de hidróxido de sodio.
Esta mezcla se cuela a continuación en soportes
hidrófobos, de poliestireno o de PVC, a razón de 0,27 g por
cm^{2}.
Se seca, bajo flujo de aire estéril, durante 18 a
24 horas, a una temperatura próxima a 22ºC.
La película resultante se rehidrata, durante 15 a
20 minutos, en agua desmineralizada ultrafiltrada.
Este biomaterial es estructurado y esterilizado
por irradiación beta o gamma, a una dosis comprendida entre 25 y 35
KGy.
Su humedad, antes de la esterilización, está
preferentemente comprendida entre el 75 y el 95%.
Como en los ejemplos precedentes, realizados a
partir de biomateriales húmedos, la irradiación gamma permite
obtener materiales menos resistentes que la irradiación beta.
Ejemplo
comparativo
Se realiza una película de colágeno como se ha
descrito en la solicitud de patente FR 9711589.
Se emplea colágeno oxidado, calentado, preparado
según el ejemplo 6.
El colágeno utilizado como materia prima para la
preparación del colágeno oxidado, calentado, es colágeno bovino de
tipo I, eventualmente solubilizado por digestión con la pepsina y,
purificado mediante precipitaciones salinas, según las técnicas ya
descritas. Del mismo pueden utilizarse colágenos humanos de tipo I
o III o sus mezclas en cualquier proporción.
Una solución de colágeno calentado, oxidado, al
3% se combina, a 35ºC, con una solución estéril concentrada de PEG
4000 y de glicerina, para obtener una concentración final de 0,9%
en PEG del 0,54% en glicerina y del 2,7% en colágeno total. El pH de
la solución se ajusta a 7,0 mediante adición de una solución
concentrada de hidróxido de sodio.
Esta solución se cuela en capa delgada con una
densidad de 0,133 g/cm^{2} sobre un soporte plano hidrófobo de
tipo PVC o poliestireno. La película se seca bajo flujo de aire
estéril, a una temperatura próxima a 22ºC.
El espesor medio de la película obtenida es de 40
a 50 \mum, con un grado medio de humedad del 10%.
La película seca es irradiada con radiación beta
o gamma a una dosis comprendida entre 25 y 35 KGy.
En este caso, la película seca, irradiada con
radiación gamma, presenta propiedades mecánicas mayores que la
película irradiada con radiación beta, como indica el grado de
hinchamiento, menor en el caso de las películas tratadas con los
rayos gamma. Paralelamente, la biodegradación de la película seca
tratada, con los rayos gamma, in vivo, es mayor que 3
semanas. Por el contrario, la película seca irradiada con radiación
beta es "digerida" in vivo en menos de una semana.
Claims (26)
1. Procedimiento para la preparación de un
material de colágeno reticulado, biocompatible, no tóxico y con
velocidad de biodegradación in vivo controlada,
caracterizado porque comprende someter un componente de
colágeno sensiblemente desprovisto de agente complementario de
reticulación y, preferentemente, no reticulado, en estado húmedo a
una irradiación por radiación beta, siendo estéril el material de
colágeno obtenido y biodegradable en el transcurso de algunos días
hasta varias semanas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de colágeno presenta un
grado de humedad mayor que el 30%, preferentemente mayor que el
40%.
3. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el componente
de colágeno se encuentra en forma de un gel.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el componente
de colágeno se encuentra en forma de una solución acuosa.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno presenta un pH neutro, preferentemente
comprendido entre 6,5 y 8.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
concentración en componente de colágeno (materia seca) es del 0,5%
como mínimo y, preferentemente, es mayor que el 2,5%.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno consiste en, o comprende, colágeno que ha
perdido al menos parcialmente su estructura helicoidal.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el colágeno que ha perdido al menos
parcialmente su estructura helicoidal está formado por colágeno no
hidrolizado, constituido en su mayor parte por cadenas \alpha.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque el componente
de colágeno consiste en, o comprende, colágeno que ha perdido al
menos parcialmente su estructura helicoidal por calentamiento por
encima de 37ºC, preferentemente entre 40 y 50ºC.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el componente
de colágeno consiste en, o comprende, colágeno oxidado.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el colágeno oxidado consiste en
colágeno modificado por rotura por oxidación por medio de ácido
peryódico o una de sus sales.
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el componente
de colágeno comprende colágeno funcionalizado al nivel de las
funciones amino y/o carboxilo de los aminoácidos.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno comprende un aditivo hidrófilo
macromolecular.
14. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque el aditivo hidrófilo macromolecular
presenta un peso molecular mayor que 3.000 Daltons.
15. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 y 14, caracterizado porque el aditivo
hidrófilo macromolecular es un polímero hidrófilo de peso molecular
comprendido entre 3.000 y 20.000 Daltons.
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque el aditivo
hidrófilo macromolecular es el polietilenglicol.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque el aditivo
hidrófilo macromolecular se elige entre los polisacáridos,
principalmente el almidón, el dextrano o la celulosa, o los
mucopolisacáridos.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque el aditivo hidrófilo macromolecular es
un polisacárido en forma oxidada.
19. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno es irradiado a una dosis de 5 a 50 KGy.
20. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno es irradiado a una dosis de 20 a 50 KGy,
preferentemente de 25 a 35 KGy.
21. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno es irradiado con radiación beta, estando
fuertemente reticulado el material de colágeno resultante y siendo
biodegradable in vivo en el transcurso de varias
semanas.
22. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
componente de colágeno en estado húmedo se asocia con una red de
fibras de colágeno, preferentemente de estructura helicoidal, como
paso previo a su irradiación.
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
caracterizado porque la red de fibras de colágeno consiste
en una compresa de fibras recalcadas, obtenida a partir de una
solución ácida de colágeno natural, por tratamiento por medio de
ácido peryódico o una de sus sales, formación de fibras y a
continuación reticulación por neutralización, siendo recalcadas bajo
presión las fibras de colágeno de estructura helicoidal,
reticuladas, resultantes, y porque se deposita una solución de
componente de colágeno sobre dicha compresa y a continuación el
conjunto es irradiado con radiación beta.
24. Material de colágeno bicompuesto que es
biocompatible, no tóxico y estéril, con una velocidad de
degradación in vivo controlada, suturable o engrapable,
caracterizado porque comprende únicamente o principalmente
dos capas asociadas inicialmente y reticuladas con interpenetración
de las redes reticuladas, estando formada una de dichas capas por
una película a base de un componente de colágeno reticulado y la
otra por una compresa recalcada, formada por fibras de colágeno
reticulado, que se han insolubilizado, principalmente de colágeno
con estructura helicoidal, preparadas a partir de colágeno
solubilizado o dispersado en una solución acuosa.
25. Material de colágeno bicompuesto según la
reivindicación 24, caracterizado porque está reticulado por
el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 22 y
23.
26. Material de colágeno según una cualquiera de
las reivindicaciones 24 y 25, caracterizado porque el
componente de colágeno es tal como se ha definido según una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18.
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