ES2225837T3 - 2,3-diaril-1-benzopiranos para el tratamiento de dermatitis. - Google Patents
2,3-diaril-1-benzopiranos para el tratamiento de dermatitis.Info
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Abstract
SE PRESENTAN METODOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DERMATITIS. LOS 2, 3-DIARIL-1-BENZOPIRANOS Y SUS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES SE FORMULAN MEDICAMENTOS, INCLUYENDO MEDICAMENTOS ORALES Y TOPICOS QUE SE ADMINISTRAN A UN PACIENTE QUE SUFRA DE DERMATITIS. LOS METODOS Y LAS COMPOSICIONES SON PARTICULARMENTE UTILES EN EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES CARACTERIZADAS POR LA HIPERPROLIFERACION DE QUERATINOCITOS, TALES COMO LA PSORIASIS.
Description
2,3-diaril-1-benzopiranos
para el tratamiento de dermatitis.
La dermatitis engloba una serie de afecciones
caracterizadas por lesiones cutáneas rojizas que pueden evolucionar
hasta placas descamativas, engrosadas. Estas lesiones pueden
aparecer a partir de varias causas primarias, incluyendo el
contacto con alergenos, la luz ultravioleta o productos químicos,
fármacos administrados por vía sistémica o traumatismos localizados
(irritación). Se desconocen las causas de determinadas formas de
dermatitis.
La dermatitis eccematosa se refiere a un grupo de
afecciones caracterizadas, en las fases iniciales, por placas
edematosas, supurativas que a menudo contienen ampollas. Estas
lesiones tienden a infectarse por bacterias. El líquido se filtra
en los espacios intercelulares en la epidermis, dándole un aspecto
esponjoso. Con el tiempo, la supuración disminuye y las lesiones se
vuelven descamativas a medida que la epidermis se engrosa
(hiperplasia epidérmica).
Las formas crónicas de dermatitis resultan
particularmente interesantes, incluyendo la psoriasis y las fases
crónicas de la dermatitis eccematosa. La psoriasis se caracteriza
por placas redondas, gruesas, secas, rojizas cubiertas con escamas
plateadas. La psoriasis puede aparecer de forma localizada o
generalizada, y en este último caso, puede llegar a resultar
potencialmente mortal. Las lesiones psoriásicas muestran una
destacada hiperplasia epidérmica e hiperproliferación de
queratinocitos. Se cree que la etiología de la psoriasis incluye
componentes hereditarios y autoinmunes. Las lesiones crónicas de
dermatitis eccematosa son clínica e histológicamente similares a las
placas psoriásicas.
La proliferación celular (por ejemplo, la
proliferación de queratinocitos) viene regulada, en parte, por los
niveles de calcio intracelular. Los cambios en las concentraciones
de calcio intracelular influyen en la fosforilación de las
proteínas, por tanto influyen en la proliferación y en otros
procesos celulares. Una de las moléculas que media el efecto de los
niveles de calcio intracelular sobre la fosforilación de las
proteínas es la calmodulina, un cofactor proteico para la proteína
cinasa C.
La psoriasis se trata mediante la aplicación de
corticosteroides, pomadas de alquitrán de carbón, o antralina.
Dichos tratamientos sólo resultan eficaces parcialmente y
simplemente pueden contener el trastorno, no revertirla. La
antralina puede producir irritación y no se ha establecido su
seguridad en niños y mujeres embarazadas. Los corticosteroides
presentan varios efectos secundarios no deseables, incluyendo edema
y desequilibrios minerales. Generalmente, los agentes
antiinflamatorios no esteroides no resultan eficaces.
Se ha demostrado que determinados
2,3-diaril-1-benzopiranos
sustituidos presentan actividad antiestrogénica con poca o nula
estrogenicidad, y se ha propuesto su uso en el tratamiento del
cáncer de mama. Véase Kapil et al., patente US nº 5.254.568;
Saeed et al., J.Med.Chem.
33:3210-3216, 1990; Sharma et al.,
J. Med. Chem. 33:3222-3229, 1990; y
Sharma et al., J. Med. Chem.
33:3216-3222, 1990. No se ha demostrado
anteriormente que estos compuestos dispongan de propiedades
antiinflamatorias o que resulten eficaces contra la dermatitis.
Sigue existiendo la necesidad en la técnica de
tratamientos para la dermatitis que resulten eficaces y carezcan
de efectos secundarios graves. La presente invención considera esta
necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
el uso de compuestos de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que cada uno de R1 y R2 consiste
individualmente en H, OH, alcoxilo C_{1}-C_{17}
de cadena lineal o ramificada, aciloxilo
C_{2}-C_{18} de cadena lineal o ramificada o
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{18} de cadena lineal o
ramificada; y R3
es
en el que cada uno de R4 y R5
consiste individualmente en un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada que comprende de uno a 18 átomos de carbono, o junto con
N, R4 y R5 forman un anillo de tres a 10 miembros, y n es un número
entero de 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para tratar la
dermatitis o para inhibir la proliferación de queratinocitos o para
inhibir la actividad de la
calmodulina.
El compuesto es preferiblemente
Preferiblemente, cada uno de R1 y R2 consiste
individualmente en H, OH o alcoxilo C_{1}-C_{4},
más preferiblemente R1 es H u OH y/o R2 es H u OH.
Preferiblemente, cada uno de R4 y R5 consiste
individualmente en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; o junto con N,
R4 y R5 forman un anillo de cinco o seis miembros.
Preferiblemente, R3 es
Preferiblemente, dicha dermatitis es psoriasis o
dermatitis eccematosa, más preferiblemente dicha afección es
dermatitis atópica, dermatitis fotoeccematosa, dermatitis irritativa
primaria o dermatitis de contacto alérgica.
Preferiblemente, dicha composición está en una
forma adecuada para la administración tópica.
Por tanto, la presente invención permite el
tratamiento de la dermatitis eccematosa que comprende administrar a
un paciente que sufre dermatitis eccematosa una cantidad eficaz de
una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también permite el
tratamiento de la psoriasis que comprende administrar a un paciente
una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha descrito
anteriormente.
La presente invención también permite la
inhibición de la proliferación de queratinocitos en un paciente. En
resumen, se administra a un paciente un compuesto de fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
un portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente
para inhibir la proliferación de queratinocitos.
La presente invención también permite la
inhibición de la actividad de la calmodulina en un paciente, que
comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para
inhibir la actividad de calmodulina.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán
evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada y al
dibujo adjunto.
La figura ilustra la preparación de determinados
compuestos útiles en la presente invención.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I para su uso en la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de la dermatitis (incluyendo la psoriasis),
incluyendo las fases crónicas de estas afecciones, que se
caracterizan por la hiperproliferación de queratinocitos. La
presente invención utiliza
2,3-diaril-1-benzopiranos
que se definen por la fórmula general I:
en la que cada uno de R1 y R2
consiste individualmente en H, OH, alcoxilo
C_{1}-C_{17} de cadena lineal o ramificada,
aciloxilo C_{2}-C_{18} de cadena lineal o
ramificada o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{18} de
cadena lineal o ramificada; y R3
es
en el que cada uno de R4 y R5
consiste individualmente en un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada que comprende de uno a 18 átomos de carbono, o junto con
N, R4 y R5 forman un anillo de tres a 10 miembros; y n es un número
entero desde 1 hasta 6, preferiblemente de 1 a 3, más
preferiblemente 1. Preferiblemente, cada uno de R4 y R5 es
individualmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, o junto con N,
R4 y R5 forman un anillo de cinco o seis miembros. Más
preferiblemente, R3
es
En las formas de realización preferidas, los
compuestos I tienen la estructura:
En otras formas de realización preferidas, R1 y
R2 son alcoxilo. En otras formas de realización preferidas, R1 y R2
son individualmente H, OH o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{5} o aciloxilo
C_{2}-C_{5}. R3 es preferiblemente un radical
2-piperidinoetoxilo. En otras formas de realización
preferidas, R1 y R2 son individualmente H u OH, tal como se usa en
la presente memoria, el término "aciloxilo" se refiere a
radicales con la estructura
en la que R' es alquilo o
aminoalquilo de cadena lineal o
ramificada.
Compuestos particularmente preferidos para su uso
en la presente invención incluyen:
es decir, R1 = R2 = H
y
R3 es:
es decir, R1 =
OH,
R2 = H y R3 es:
es decir, R1 =
H,
R2 = OH y R3 es:
y
es decir, R1 = R2 = OH y R3
es:
Aunque se prefiere usar los
2,3-diaril-2H-1-benzopiranos
descritos anteriormente, también pueden usarse
2,3-diaril-1-benzopiranos
sustituidos en la posición 2 para tratar dermatitis y afecciones
relacionadas. Las sustituciones preferidas a este respecto incluyen
metilo, etilo, propilo y butilo. Además, cada uno de los anillos
aromáticos de I puede sustituirse adicionalmente en una o más
posiciones con un OH; flúor; CF_{3}; CN; un radical alquilo,
alcoxilo o aciloxilo lineal de desde uno hasta dieciocho átomos de
carbono, un radical alquilo, alcoxilo o aciloxilo ramificado que
comprende de tres a dieciocho átomos de carbono; NO_{2}; NH_{2}
o NHCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de cadena lineal o
ramificado que comprende de uno a dieciocho átomos de carbono. Los
expertos en la materia reconocerán que las sustituciones deberían
limitarse generalmente en número y/o tamaño de manera que no alteren
la función de la molécula debido a grandes cambios en la
solubilidad, las interacciones con los receptores, la actividad
biológica, etc. Por tanto, las sustituciones se limitan
preferiblemente en número y consistirán en grupos de tamaño más
pequeño, por ejemplo radicales de alquilo
(C_{1}-C_{4}) inferiores.
Los benzopiranos de la fórmula I pueden
prepararse según los métodos descritos en Saeed et al.,
J.Med.Chem. 33:3210-3216, 1990; Sharma
et al., J. Med. Chem.
33:3222-3229, 1990 y la patente US nº
5.254.568 que se incorporan en su totalidad como referencia en la
presente memoria. En la figura 1, se ilustra un esquema sintético
representativo. La condensación catalizada con base, de
desoxibenzoína II con 4-hidroxibenzaldehído da como
resultado una mezcla de la
dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona
IV y la 2-fenilchalcona VI. De manera similar, la
condensación de desoxibenzoína III con
4-hidroxibenzaldehído da una mezcla de la
dihidrobenzopiran-4-ona V y la
2-fenilchalcona VII. La reducción de las
fenilchalconas VI y VII con borohidruro de sodio seguido por la
ciclodeshidratación térmica de los alcoholes da como resultado los
2H-benzopiranofenoles VIII y IX, respectivamente. Los
compuestos VIII y IX entonces se alquilan para producir los éteres X
y XI, respectivamente. Los hidroxiderivados de I (es decir,
aquellos en los que al menos uno de R1 y R2 es OH) pueden
prepararse tal como se describe por Sharma et al. (véase
anteriormente) y en la patente US nº 5.254.568 mediante
condensación con 4-hidroxibenzaldehído de los
hidroxiderivados de desoxibenzoína apropiadamente protegidos con
OTHP (O-tetrahidropiranilo). Los derivados
fenólicos que presentan un residuo de piperidinoetoxilo en el
2-fenilo se preparan partiendo de éteres de THP
(tetrahidropirano) de las desoxibenzoínas apropiadas, con lo que se
permite selectividad en la unión de la cadena lateral al grupo OH
requerido.
La síntesis de
2,3-diaril-1-benzopiranos
sustituidos en una o más posiciones en los anillos aromáticos se
lleva a cabo usando técnicas sintéticas convencionales a partir de
precursores adecuados, por ejemplo, desoxibenzoínas sustituidas y/o
benzaldehídos sustituidos, tales como
4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído,
3,4-dihidroxibenzaldehído ó
2,4-dihidroxibenzaldehído.
En la presente invención, los
2,3-diaril-1-benzopiranos
pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables,
especialmente, sales de adición de ácidos, incluyendo sales de
ácidos orgánicos y ácidos minerales. Ejemplos de sales de este tipo
incluyen sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico y
similares. Sales de adición de ácidos inorgánicos adecuadas
incluyen sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y
fosfórico y similares. Las sales de adición de ácidos pueden
obtenerse como los productos directos de la síntesis del compuesto.
Como alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente
adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal se aísla mediante
evaporación del disolvente o separando de otro modo la sal y el
disolvente.
Según la presente invención, los
2,3-diaril-1-benzopiranos
y sus sales se usan en la medicina humana y veterinaria para el
tratamiento de la dermatitis eccematosa y la psoriasis.
"Dermatitis eccematosa" incluye dermatitis de contacto
alérgica, dermatitis atópica, dermatitis fotoeccematosa y dermatitis
irritativa primaria. Los medicamentos de la presente invención
pueden usarse para tratar estas afecciones en sus fases agudas o
crónicas. Aunque no se pretende estar limitado a una teoría, se
cree que el efecto terapéutico de los
2,3-diaril-1-benzopiranos
se debe al menos en parte a un efecto antagonista sobre la
calmodulina, lo que hace que estos compuestos sean particularmente
eficaces en la fase hiperproliferativa crónica de la dermatitis
eccematosa y de la psoriasis.
Para su uso en la presente invención, los
2,3-diaril-1-benzopiranos
y sus sales farmacéuticamente aceptables se formulan con un
portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar un
medicamento para la administración tópica u oral según los métodos
convencionales. Las formulaciones pueden incluir además uno o más
diluyentes, sustancias de carga, emulgentes, conservantes, tampones,
excipientes, etc. y pueden proporcionarse en formas tales como
líquidos, pomadas, ungüentos, geles, emulsiones y similares. Un
experto en la materia puede formular los compuestos de una manera
apropiada y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como
aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences,
18ª edición, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA,
1990 (que se incorpora en su totalidad como referencia en la
presente memoria). Composiciones de este tipo pueden incluir además
una o más sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes,
estabilizantes, colorantes, potenciadores de la penetración,
etc.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas se aplican tópicamente a las lesiones
cutáneas. Composiciones adecuadas a este respecto incluyen
formulaciones basadas en aceite tales como pomadas, emulsiones de
agua en aceite y disoluciones del principio activo en un disolvente
volátil tal como una mezcla de etanol/éter. Composiciones de este
tipo se aplican de una a varias veces al día. Las formulaciones
basadas en agua pueden aplicarse como apósitos húmedos.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse también por vía oral, preferiblemente como comprimidos
o cápsulas. La administración oral se producirá generalmente en
intervalos diarios a semanales.
Una "cantidad eficaz" de una composición
farmacéutica de este tipo es la cantidad que proporciona una
mejoría clínicamente significativa en los síntomas de la afección
que se va a tratar. En particular, resulta deseable conseguir una
reducción de la hiperplasia epidérmica y/o hiperproliferación de
queratinocitos. Generalmente, la determinación de dichas cantidades
se realizará empíricamente y se encuentra dentro del nivel habitual
de experiencia en la materia. El tratamiento puede ajustarse según
las necesidades para obtener los efectos deseados, tal como
modificando la concentración de principio activo en la formulación
o variando la posología del tratamiento. Por supuesto, la cantidad
real administrada dependerá en parte de la afección particular que
se va a tratar (incluyendo su extensión y gravedad), la edad, el
peso y la afección general del paciente y otros factores evidentes
para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, una formulación
habitual para la administración tópica contendrá del 0,01 al 10 por
ciento en peso de un
2,3-diaril-1-benzopirano
en un vehículo adecuado, más preferiblemente del 0,5 al 5 por
ciento en peso. La formulación se aplicará a la piel afectada de
una a varias veces al día hasta que se consiga la mejoría
deseada.
Una orientación general para las pautas de
tratamiento se obtiene a partir de los experimentos llevados a cabo
en modelos animales del trastorno en cuestión. Por ejemplo, los
modelos animales de psoriasis incluyen el análisis de las
alteraciones histológicas en la epidermis de la cola de un ratón
adulto (Hofbauer et al., Brit. J. Dermatol.
118:85-89, 1988; Bladon et al.,
Arch. Dermatol. Res. 277:121-125,
1985, incorporados como referencia en la presente memoria). En este
modelo, la actividad anti-psoriásica está indicada
mediante la inducción de una capa granular y ortoqueratosis en zonas
de escama entre las articulaciones de la epidermis de la cola.
Normalmente, se aplica una pomada tópica diariamente durante siete
días consecutivos, entonces se sacrifica al animal y se examina
histológicamente la piel de la cola. Se proporciona un modelo
adicional injertando piel humana psoriásica en ratones
congénitamente atímicos (desnudos) (Krueger et al., J.
Invest. Dermatol. 64:307-312, 1975,
incorporado como referencia en la presente memoria). Se ha
demostrado que los injertos de este tipo mantienen la histología
característica durante hasta once semanas. Como en el modelo de cola
de ratón, la composición de prueba se aplica a la piel en intervalos
predeterminados durante un periodo de una a varias semanas, momento
en el que los animales se sacrifican y los injertos de piel se
examinan histológicamente. Un tercer modelo se describe por
Fretland et al., (Inflammation
14:727-739, 1990; incorporado como referencia
en la presente memoria). En resumen, se induce una inflamación en
la epidermis de un cobaya mediante aplicación tópica de un éster de
forbol
(12-miristato-13-acetato
de forbol; PMA), normalmente aproximadamente a 2 g/ml en acetona,
en una oreja y excipiente en la oreja contralateral. Los compuestos
de prueba se aplican simultáneamente con el PMA o pueden
administrarse por vía oral. El análisis histológico se realiza a
las 96 horas tras la aplicación de PMA. Este modelo copia muchos
síntomas de la psoriasis humana, incluyendo edema, diapédesis e
infiltración de las células inflamatorias, niveles altos de
LTB_{4} (leucotrieno B4) y proliferación epidérmica.
La actividad de la calmodulina se ensaya
convenientemente midiendo la actividad de las enzimas dependientes
de calmodulina. Véase, por ejemplo, Blumenthal et al.,
Biochem. Biophys. Res. Comm.
156:860-865, 1988, que se incorpora como
referencia en la presente memoria. Las enzimas dependientes de
calmodulina incluyen fosforilasa cinasa, proteín cinasa dependiente
de calmodulina y proteín fosfatasa dependiente de calmodulina
(calcineurina) cerebrales multifuncionales. La actividad fosforilasa
cinasa se determina midiendo las velocidades de incorporación de
^{32}P en la fosforilasa b usando un ensayo con papel de filtro
(Roskoski, Methods Enzymol. 99:3-6,
1983, incorporado como referencia en la presente memoria). Se
combinan una mezcla de reacción que contiene acetato de magnesio 50
mM, CaCl_{2} 200 \muM, fosforilasa b 5 mg/ml, fosforilasa cinasa
músculo-esquelética 0,9 \mug/ml, calmodulina y el
compuesto de prueba. La mezcla se incuba a 30ºC durante cinco
minutos y la reacción se inicia mediante la adición de
[\gamma^{32}P]-ATP. La actividad fosfatasa se
ensaya determinando las velocidades de liberación de ^{32}Pi
desde un fosfopéptido sintético que corresponde a los residuos
81-99 de la subunidad reguladora de la proteín
cinasa dependiente de AMPc cardiaca bovina. La mezcla de reacción
contiene MOPS (ácido 4-morfolinpropanosulfónico) 50
mM, pH 7,0, 2-mercaptoetanol 15
mM, acetato de magnesio 2 mM, MnCl_{2} 2 mM, fosfatasa cerebral
bovina dependiente de calmodulina 0,3 \mug/ml, calmodulina y el
compuesto de prueba. La mezcla se incuba a 30ºC durante cinco
minutos y la reacción se inicia
mediante la adición de péptido marcado con ^{32}P. La actividad proteín cinasa puede ensayarse determinando la velocidad de incorporación de ^{32}P en la cadena ligera de miosina muscular de molleja de pollo usando un método con papel de filtro (Roskoski, véase anteriormente) en una mezcla de reacción de Tris 50 mM, pH 7,6, ditiotreitol 0,6 mM, albúmina de suero bovino (BSA) 0,6 mg/ml, NaCl 80 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, cinasa 1,0 \mug/ml, calmodulina y compuesto de prueba. La reacción se inicia mediante la adición de Mg-[\gamma^{32}P]-ATP y cadena ligera de miosina (concentración final de 40 \muM) a 25ºC. Las concentraciones de calmodulina oscilan normalmente entre 1 nM y 1 \muM.
mediante la adición de péptido marcado con ^{32}P. La actividad proteín cinasa puede ensayarse determinando la velocidad de incorporación de ^{32}P en la cadena ligera de miosina muscular de molleja de pollo usando un método con papel de filtro (Roskoski, véase anteriormente) en una mezcla de reacción de Tris 50 mM, pH 7,6, ditiotreitol 0,6 mM, albúmina de suero bovino (BSA) 0,6 mg/ml, NaCl 80 mM, CaCl_{2} 0,5 mM, cinasa 1,0 \mug/ml, calmodulina y compuesto de prueba. La reacción se inicia mediante la adición de Mg-[\gamma^{32}P]-ATP y cadena ligera de miosina (concentración final de 40 \muM) a 25ºC. Las concentraciones de calmodulina oscilan normalmente entre 1 nM y 1 \muM.
Se cree que la calmodulina desempeña una función
patogénica en el daño tisular producido por las quemaduras y la
congelación (Beitner et al., Gen. Pharmac.
20:641-646, 1989), así como en la dermatitis
y otras afecciones que implican hiperproliferación de
queratinocitos. Los métodos de la presente invención pueden
aplicarse al tratamiento de estas y otras afecciones en las que se
desea un antagonismo de la actividad de la calmodulina.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a título de
ilustración, sin limitación.
Se añade disolvente colodion a
2-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]-3-fenil-2H-1-benzopirano
puro para proporcionar una concentración final de 100 mg por 10 ml
de disolvente. El disolvente consiste en una mezcla de tres partes
en volumen de dietil éter con respecto a una parte en volumen de
etanol. La disolución resultante se divide en alícuotas en frascos
cuentagotas estériles. Para su uso, la formulación se aplica
directamente en la piel afectada usando un cuentagotas en una
cantidad suficiente para cubrir la zona afectada.
Se calienta parafina BP blanca blanda hasta 60ºC,
punto en el que se funde. Se añade
2-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]-3-fenil-2H-1-benzopirano
directamente a una concentración de 10 mg por gramo de parafina y
la mezcla se agita vigorosamente. Después de enfriar, la
formulación se envasa en recipientes estériles. Para su uso, la
formulación se aplica frotando directamente sobre la piel
afectada.
Se obtuvo
2-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]-3-fenil-2H-1-benzopirano
(designado como CDRI 85/287) a partir del Central Drug Research
Institute, Lucknow, India. Se ensayó este compuesto para determinar
la inhibición de la activación dependiente de la concentración de
la isozima de 58 kD de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica por
calmodulina, esencialmente tal como se describe por Johnson et
al., Anal. Biochem. 162:291-295,
1987. En resumen, la actividad enzimática de la isozima de 58 kD de
la nucleótido fosfodiesterasa cíclica se midió mediante
monitorización de la disminución de la fluorescencia de un derivado
de 2'-metilantraniloílo de GMP cíclica (Hiratsuka,
J. Biol. Chem. 257:13354-13358, 1982;
obtenido de Molecular Probes, Inc., Eugene, OR). Los ensayos se
realizaron en MOPS (ácido
3-[N-morfolino]propanosulfónico) 10 mM, pH
6,8, KCl 90 mM, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, CaCl_{2} 1 mM (calcio
libre aproximadamente 50 \muM), GMPc (derivado de
2'-metilantraniloílo) 10 \muM, nucleótido
fosfodiesterasa cíclica 9 nM y cantidades de calmodulina que
saturan según determina la curva patrón utilizando calmodulina 0 -
55 nM. La excitación se produjo a 280 nm y los cambios de
fluorescencia se monitorizaron a 450 nm usando un espectrofotómetro
de luminescencia Aminco-Bowman (Urbana, IL) Serie 2
a 25ºC y un ancho de banda de 4 nm.
Las disoluciones madre de CDRI 85/287,
trifluoperazina, tamoxifeno y calmidazolio (10 mM en DMSO) se
diluyeron con portador (DMSO) hasta alcanzar concentraciones
finales de 1, 3 y 7 mM. Los compuestos de prueba o el portador solo
se diluyeron 1:1000 en la mezcla de ensayo. El portador no produjo
ningún efecto sobre la actividad enzimática.
Los resultados mostraron que CDRI 85/287 es un
potente inhibidor de la calmodulina, con el 50% de inhibición a una
concentración aproximadamente de 2,5 \muM e inhibición total que
se produce entre 7 y 10 \muM.
Aunque la invención anterior se ha descrito con
algún detalle a título de ilustración y ejemplo con fines de
claridad de comprensión, resultará evidente que determinados
cambios y modificaciones pueden ponerse en práctica dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
cada uno de R1 y R2 consiste individualmente en
H, OH, alcoxilo C_{1}-C_{17} de cadena lineal o
ramificada, aciloxilo C_{2}-C_{18} de cadena
lineal o ramificada o alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{18} de cadena lineal o ramificada;
y
R3 es
en el que cada uno de R4 y R5
consiste individualmente en un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada que comprende de uno a 18 átomos de carbono, o junto con
N, R4 y R5 forman un anillo que comprende de tres a 10 miembros,
siendo n un número entero de 1 a 6, en la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de la dermatitis o para
inhibir la proliferación de queratinocitos o para inhibir la
actividad de la
calmodulina.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto es
3. Uso según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 consiste
individualmente en H, OH o alcoxilo
C_{1}-C_{4}.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que R1 consiste en H u OH y/o R2 consiste en H u OH.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, en el que cada uno de R4 y R5 consiste individualmente en
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o terc-butilo; o junto con N, R4 y R5
forman un anillo de cinco o seis miembros.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5, en el que R3 es
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en el que dicha dermatitis consiste en psoriasis o dermatitis
eccematosa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha
afección es dermatitis atópica, dermatitis fotoeccematosa,
dermatitis irritativa primaria o dermatitis de contacto
alérgica.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 8, en el que dicha composición se encuentra en una forma adecuada
para la administración tópica.
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