ES2345216T3 - Agente terapeutico para trastornos sensoriales. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, consistiendo dicho compuesto en un alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que: R1, R2 y R3 representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y X representa un grupo alquenileno o alquileno de C10-C28 lineal o ramificado; y siendo dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor causada por una lesión del nervio.
Description
Agente terapéutico para trastornos
sensoriales.
La presente invención se refiere a compuestos de
bajo peso molecular no peptídicos para el tratamiento o prevención
de trastornos sensoriales.
El dolor se clasifica de forma general en dos
tipos, dolor agudo y dolor crónico. El dolor agudo es una señal de
aviso de ciertos tipos de lesiones o daños en particular que tienen
lugar en el cuerpo, como por ejemplo una torcedura de tobillo. Al
responder con dolor, esta reacción sirve para eliminar la causa y
prevenir el agravamiento. Por otra parte, el dolor crónico se
refiere a un dolor continuo que resulta difícil de aliviar con el
tratamiento. En particular, el dolor persistente de un origen
aparente desconocido recibe el nombre de "dolor intratable
crónico". El dolor crónico, que es difícil de aliviar, no
desempeña una función como señal de aviso para el organismo vivo ya
que no se puede emprender ninguna acción para eliminar la causa.
El dolor intratable crónico comprende el dolor
neurogénico, que nace de una lesión en el tejido del nervio o
presión sobre el mismo, o similar, y el dolor nociceptivo que se
siente a través de los receptores sensoriales de las terminaciones
nerviosas sensoriales. Asimismo, a menudo se encuentran tipos mixtos
de dolor, ya que el aumento de la sensibilidad nociceptora induce
al dolor neurogénico. Si se produce dolor en el nervio trigeminal,
recibe el nombre de neuralgia trigeminal, y si el dolor tiene lugar
en el nervio ciático, se denomina neuralgia ciática.
Por otra parte, de forma similar al dolor, la
parálisis o el letargo de la sensibilidad vienen dados por lesiones
del tejido del nervio. Por ejemplo, el tejido del nervio sufre un
daño o bien directamente a través de una lesión física, o bien
indirectamente por enfermedades. Es decir, un estado de
hipersensibilidad es dolor y un estado de hiposensibilidad es
parálisis o letargo. Estos síntomas se denominan de forma colectiva
trastornos sensoriales.
A parte de los traumas y los efectos secundarios
de la cirugía, los trastornos sensoriales pueden venir dados por
diversas enfermedades cancerosas, neuropatía diabética, efectos
secundarios de infarto cerebral, efectos secundarios de herpes
zóster, dolor de miembro fantasma, lesiones de la médula espinal,
mononeuritis, mononeuropatía, polineuropatía (como por ejemplo
heredopatía atáctica polineuritiformis, polineuritis aguda,
parálisis de Landry, síndrome de Guillain-Barry,
neuritis diftérica, neuropatía tóxica, neuropatía distrófica,
colagenosis y VIH), enfermedad de Hansen o similares.
Para el tratamiento del dolor, se aplica la
administración de fármacos analgésicos
anti-inflamatorios, bloqueo del nervio y
tratamiento de las enfermedades causantes. El bloqueo del nervio y
el tratamiento de las enfermedades causantes se lleva a cabo sobre
todo para parálisis y/o letargo. Estas técnicas de tratamiento, sin
embargo, atacan a los síntomas y están bastante lejos de ser curas
definitivas. Asimismo, se están realizando tentativas con medicina
regenerativa parcialmente, pero todavía no son prácticas.
[Documento no patente 1] Igaku no Ayumi (Journal
of Clinical and Experimental Medicine) Vol. 211 P.
606-609 Nº 5.2004.
[Documento no patente 2] Imura H., Ogata E.,
Takaku F., Tarui S (eds): Integrated Handbook of Internal Medicine
VOL. 70 massyou/jiritsu shinkei shikkan (trastorno del nervio
periférico/ autonómico), Nakayama-Shoten, pp.
211-215 (1996).
[Documento no patente 3] Takashi Kanda
"tahatsu shinkeien (polineuritis)" [online], fecha de
publicación desconocida, Escuela Universitaria de Medicina
Yamaguchi, Clinical Neuroscience (neurología), [buscado el 12 de
enero de 2005], internet
http://www.neurol.med.yamaguchi-u.ac.jp/sinryou/tahatsu.htm.
[Documento de patente 1] Solicitud de patente
japonesa publicación Kokai Nº (JP-A)
2000-297034 (sin examinar, solicitud de patente
japonesa publicada, sin examinar)
[Documento de patente 2] JP-A
2002-241270
[Documento de patente 3] JP-A
2002-241271
Uno de los objetivos de la presente invención
consiste en proporcionar compuestos de bajo peso molecular para el
tratamiento de trastornos sensoriales.
Se ha descrito ya que un alcohol de cadena larga
ciclohexenona tiene una función neurotrófica que promueve la
supervivencia neuronal y la extensión de neurito (Gonzáles de
Aguilar y cols., Brain Res (2001) 920, 65-73). Esta
vez, los autores de la presente invención han descubierto que el
alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la fórmula
(1) mejora los trastornos sensoriales y han completado la presente
invención.
Dicho objeto se consigue con un compuesto para
su uso para el tratamiento y/o prevención de trastornos
sensoriales, siendo dicho compuesto un compuesto alcohol de cadena
larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1):
en la
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
X representa un grupo alquenileno o alquileno de
C_{10}-C_{28} lineal o ramificado; y siendo
dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor
causada por una lesión del nervio.
El objeto se consigue también a través del uso
de un compuesto para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de un trastorno sensorial, siendo dicho
compuesto un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona
representado por a siguiente fórmula (1):
R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo,
y
X representa un grupo alquenileno o alquileno de
C_{10}-C_{28} lineal o ramificado; y siendo
dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor
causada por una lesión del nervio.
En las sub-reivindicaciones se
exponen los modos de realización preferibles.
El compuesto de fórmula (1) es preferiblemente
un compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona seleccionado del
grupo que consiste en los siguientes compuestos:
3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona-(3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona);
3-(11-hidroxiundecil)-
2-ciclohexen-1-ona
(3-(11-hidroxiundecil)-
2-ciclohexenona);
3-(12-hidroxidodecil)-
2-ciclohexen-1-ona
(3-(12-hidroxidodecil)-2-ciclohexenona);
3-(13-hidroxitridecil)-
2-ciclohexen-1-ona
(3-(13-hidroxitridecil)-2-ciclohexenona);
3-(14-hidroxitetradecil)-
2-ciclohexen-1-ona
(3-(14-hidroxitetradecil)-2-ciclohexenona);
3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexenona);
3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexenona);
3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexenona);
3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexenona);
3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexenona);
4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)
2-ciclohexen-1-ona
(4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona);
3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);
3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);
3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);
3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexenona);
3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexenona);
3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexenona);
3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexenona);
3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexenona);
3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona-(3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexenona);
3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona);
3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetili-2-ciclohexenona);
3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona);
3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexe-
nona); y
nona); y
3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona).
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, la presente invención
proporciona paquetes médicos que comprenden los siguientes
componentes i y ii:
i. una composición médica que comprende un
compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona representado por la
fórmula (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e
ii. instrucciones que describen como la
composición médica mencionada se puede utilizar tanto para la
prevención como para el tratamiento de un trastorno sensorial,
consistiendo el trastorno sensorial en una reducción del umbral del
dolor causada por una lesión del nervio; o ambos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las instrucciones de la presente invención
pueden describir la fecha de fabricación de la composición médica y
las condiciones de almacenamiento, así como el sujeto de
tratamiento. Por otra parte, dicha información puede exponerse
también directamente en la composición médica. Específicamente, se
puede exponer la información necesaria imprimiendo directamente
sobre el contenedor cargado con la composición médica o aplicando
una etiqueta encima. Es decir, la presente invención se refiere a
composiciones médicas que comprenden el compuesto alcohol de cadena
larga de ciclohexenona representado por la fórmula (1) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, con instrucciones que muestran cómo se
puede utilizar la composición médica tanto para la prevención como
para el tratamiento de un trastorno sensorial, consistiendo dicho
trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor causada
por una lesión del nervio, o ambos.
Se ha confirmado que el compuesto representado
por la fórmula (1) tiene un efecto de alivio o prevención de los
síntomas de los trastornos sensoriales en modelos animales que
tienen trastornos sensoriales. Por consiguiente, el compuesto
representado por la fórmula (1) es útil para prevenir y tratar un
trastorno sensorial, consistiendo el trastorno sensorial en una
reducción del umbral del dolor causada por la lesión del nervio. La
presente invención puede mejorar significativamente la calidad de
vida (QOL) de los pacientes con trastornos sensoriales.
La figura 1 representa un método para la
obtención de un modelo de Bennett. Se muestran la posición del axón
del nervio ciático que se va a ligar y los sitios de la ligadura
del mismo.
La figura 2 representa el efecto terapéutico del
compuesto 24 sobre la reducción del umbral del dolor en ratas del
modelo de Bennett (modelo de hiperalgesia). El gráfico de la
izquierda (pata lesionada) presenta el error típico \pm medio de
la cantidad de cambio en el umbral del dolor de la pata lesionada en
el nervio (lado operado). El gráfico de la derecha (pata normal)
presenta el error típico \pm medio de la cantidad de cambio del
umbral del dolor de la pata normal (lado sin tratar). *:p <0,05,
**: p <0,01 (Prueba T de Students).
La figura 3 representa el efecto preventivo del
compuesto 24 en la reducción del umbral del dolor en un modelo de
Bennett (modelo hiperalgesia) de ratas. El gráfico de la izquierda
(pata lesionada) presenta el error típico \pm medio de la
cantidad de cambio en el umbral del dolor de la pata lesionada en el
nervio (lado operado). El gráfico derecho (pata normal) presenta el
error típico \pm medio de la cantidad de cambio en el umbral del
dolor de la pata normal (lado sin tratar). ***: p<0,001 (prueba t
de Student).
La figura 4 representa el efecto de mejora del
compuesto 24 en embotamiento en un modelo de ratones con diabetes
inducida por STZ. El error típico \pm medio del tiempo invertido
en total para mostrar una conducta lamerse en la fase I y la fase
II se indica *:p<0,05, **:p<0,01, ***:p<0,001 (prueba t de
Student).
En la fórmula (1) anterior, X representa un
grupo alquenileno o alquileno de C_{10}-C_{28}
lineal o ramificado, incluyéndose entre los ejemplos de cadenas
laterales del grupo alquenileno o alquileno ramificado grupos
alquilo de C_{1}-C_{10}. Entre los ejemplos de
grupos alquilo de cadena lateral se incluyen un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo,
un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un
grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo,
un grupo nonilo, un grupo decilo. Entre ellos, se prefiere en
particular un grupo metilo.
El grupo alquenileno o el grupo alquileno
lineal, que se refiere a una estructura alqueno que tiene al menos
un enlace doble carbono-carbono, está sustituido
preferiblemente en las posiciones 3 y/o 7 de la cadena lineal. Es
decir, si X en la fórmula (1) es un grupo alquileno lineal o un
grupo alquenileno lineal, se pueden incluir cadenas laterales en
una o ambas posiciones 3 y 7. Entre estas X, es más preferible un
grupo alquileno lineal de C_{10}-C_{28},
prefiriéndose en particular un grupo alquileno de
C_{10}-C_{18} lineal. Por otra parte, R^{1},
R^{2} y R^{3} representan cada uno de ellos un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo, si bien es más preferible que al menos
uno entre R^{1}, R^{2} y R^{3} sea un grupo metilo. Por otra
parte, los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
grupos metilo son compuestos más preferibles en la presente
invención. En otro modo de realización, los casos en los que R^{1}
y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, también son
preferibles.
Por otra parte, el compuesto de fórmula (1)
puede encontrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,
o un solvato o hidrato de la misma. El compuesto de fórmula (1)
tiene diversos isómeros posibles, que también quedan abarcados
dentro de la presente invención.
El método para obtener el compuesto representado
por la fórmula (1) es públicamente conocido. Por ejemplo, se puede
producir el compuesto con arreglo al proceso descrito en
JP-A 2000-297034. Más
específicamente, el compuesto representado por la fórmula (1) se
puede producir por ejemplo con arreglo al siguiente proceso A o
B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Proceso
A
\vskip1.000000\baselineskip
[en el que R^{1a}, R^{2a} y
R^{3a} representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Al
menos uno entre R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} representan un grupo
metilo. Ph representa un grupo fenilo, y X, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los mismos significados que se han definido
antes].
Es decir, se hace reaccionar ciclohexenona (2) o
-2-ciclohexen-1-ona
metil-sustituida con una sal de ácido
bencenosulfínico en presencia de un ácido para producir el compuesto
(4). Se hace reaccionar el compuesto (4) resultante con etilen
glicol para obtener un derivado de cetal (5), que se hace reaccionar
además con \omega-hageno alcanol o
\omega-halogenoalquenol para producir el compuesto
(6). Se somete el compuesto obtenido (6) a un tratamiento con ácido
para eliminar el grupo protector y obtener de este modo el compuesto
(1).
La
2-ciclohexen-1-ona
metil-sustituida (3) utilizada aquí como materia
prima se puede obtener haciendo reaccionar ciclohexanona sustituida
con metilo con un haluro de trialquilsililo en presencia de butil
litio, seguido de la oxidación en presencia de un catalizador a
base de paladio.
\newpage
Preferiblemente, en primer lugar, se lleva a
cabo la reacción entre ciclohexenona (2) o
2-ciclohexen-1-ona
metil-sustituida (3) y una sal de ácido
bencenosulfínico, preferiblemente una sal sódica de ácido
bencenosulfínico, en presencia de un ácido como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, a 0 - 100ºC durante 5 a 40
horas.
La reacción entre el compuesto (4) y etilen
glicol se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de
condensación, como anhídrido paratoluensulfónico, a entre 50ºC y
120ºC durante 1 a 10 horas.
El \omega-halogenoalcanol u
\omega-halogenoalquenol que se hace reaccionar con
el derivado de cetal (5) es preferiblemente un
\omega-bromoalcanol o
\omega-bromoalquenol. La reacción entre el
derivado de cetal (5) y \omega-halogenoalcanol u
\omega-halogeno alquenol se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un compuesto de metal como por
ejemplo butil litio, en condiciones de baja temperatura.
El grupo fenilsulfonilo y el grupo
cetal-protector del compuesto (6) obtenido se puede
eliminar haciendo reaccionar el compuesto (6) con un ácido como por
ejemplo ácido paratoluen sulfónico.
Proceso
B
[en el que X^{1} representa un
grupo alquenileno o un grupo alquileno de C9-C27, Ac
representa un grupo acilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y Ph tienen
el mismo significado que se ha definido
antes].
Es decir, se hace reaccionar el compuesto (7)
con un \omega-bromoalcohol para producir el
compuesto (9) seguido de la eliminación del grupo fenilsulfonilo
para obtener el compuesto (10). Se puede obtener el compuesto (7),
por ejemplo, con arreglo a Synthesis, 1996, nov. El grupo hidroxi
del compuesto (10) obtenido se protege para producir el compuesto
(11), seguido de la oxidación para dar el compuesto (12). Por otra
parte, se elimina el grupo hidroxi-protector del
compuesto (12) para obtener así el compuesto (1a).
La reacción entre el compuesto (7) y el
compuesto (8) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un
compuesto de metal, como por ejemplo butil litio, en condiciones de
una baja temperatura. El grupo fenilsulfonilo se puede eliminar del
compuesto (9) preferiblemente haciendo reaccionar el compuesto (9),
por ejemplo, con una sal fosfato, en presencia de una amalgama de
sodio. Preferiblemente, el grupo hidroxi-protector
del compuesto (10) es un grupo acetilo o similar, y la reacción de
protección se lleva a cabo por ejemplo haciendo reaccionar el
compuesto (10) con anhídrido acético. La reacción de oxidación del
compuesto (11) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto
(11) con un hidroperóxido de alquilo, como por ejemplo,
t-butil-hidroperóxido, en presencia
de un compuesto de metal como por ejemplo tricloruro de rutenio. Se
puede eliminar el grupo protector del compuesto (12)
preferiblemente, hidrolizando el compuesto (12) en presencia de una
base, como carbonato potásico.
En la presente invención, los términos
"tratamiento" y "terapia" incluyen prevención. En los
pacientes con enfermedades crónicas, como diabetes, el estado
patológico es continuo. Por consiguiente, un fármaco administrado
con el propósito de tratamiento proporciona un efecto terapéutico
sobre el estado patológico que ha sido continuo, antes de la
administración. Al mismo tiempo, el fármaco actúa preventivamente
sobre el estado(s) patológico(/s) que tiene lugar antes de
la administración.
La potenciación anormal de la sensibilidad causa
hipersensibilidad. Los pacientes con hipersensibilidad experimentan
un fuerte dolor. Por otra parte, la supresión anormal de la
sensibilidad causa parálisis y letargo. El término "parálisis"
se refiere a un estado en el que se pierde el sentido de la
percepción. Dicho sentido incluye el sentido de la vista, la
sensación térmica, el sentido del tacto cutáneo, el sentido del
oído, el sentido del olfato, el sentido del gusto, el sentido del
dolor, y similares. El término "parálisis" se refiere a una
supresión completa de la percepción, mientras que el término
"letargo" incluye un grado de supresión que está incompleto.
"Letargo" incluye casos en los que queda cierto grado de
percepción. "Parálisis" se refiere a un estado de letargo en
el que el grado de supresión de la sensibilidad es alto. Es decir,
"letargo" incluye "parálisis".
Por otra parte, el término "reducción del
umbral del dolor causado por lesiones del nervio" se refiere a
un estado en el que las lesiones del nervio reducen el umbral de
estímulos mecánicos o estímulos térmicos y de este modo se
supersensibiliza la percepción / sentido del dolor (Imura H., Ogata
E., Takaku F., Tarui S (eds): "Integrated Handbook of Internal
Medicine VOL. 70 massyou/jirutsu shinkei shikkan (trastorno del
nervio periférico/autonómico)", Nakayama-Shoten,
pp. 211-215 (1996)). En la presente invención, el
término "reducción del umbral del dolor" incluye "reducción
del nivel de tolerancia del dolor".
El término "polineuropatía" se refiere a
una disfunción que tiene lugar simultáneamente o sistémicamente en
un lote de nervios periféricos. Se destruye la sensibilidad causando
síntomas como dolor punzante, entumecimiento, dolor quemante,
pérdida de las sensaciones vibratorias, y pérdida del sentido
postural de las extremidades o similares (incluyendo la dificultad
para andar y la dificultad en el mantenimiento de la postura). Por
otra parte, el trastorno en el sistema nervioso autonómico causa
síntomas como estreñimiento, falta de control de los intestinos y
la vejiga (incluyendo incontinencia de la orina y las heces),
disfunción sexual, fluctuación inhabitual de la tensión arterial, e
hipotensión ortostática.
Se sabe que la "polineuropatía" aguda es
provocada por ejemplo por los siguientes factores:
enfermedades infecciosas causadas por bacterias
que producen endotoxinas o exotoxinas o similares (como
difeteria);
respuestas autoinmunes (como síndrome de
Guillain-Barry);
materiales tóxicos (como por ejemplo metales
pesados);
monóxido de carbono;
fenitoína;
antibióticos (como cloramfenicol,
nitrofurantoína y sulfonamida);
fármacos quimioterapéuticos (como vinblastina y
vincristina);
fármacos sedantes (como barbital y
hexobarbital); y
cánceres (como mieloma múltiple).
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los factores causantes de la
polineuropatía crónica incluyen los que se indican a continuación;
no obstante, la polineuropatía crónica viene dada frecuentemente por
un origen desconocido.
diabetes
consumo de alcohol excesivo;
deficiencias nutricionales (deficiencia de
vitamina B y similares);
anemia perniciosa (debido a la deficiencia de la
vitamina B12);
distireosis;
insuficiencia hepática;
insuficiencia renal;
cáncer; y
consumo excesivo de vitamina B6
(piridoxina).
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la polineuropatía distal tiene
lugar en la polineuropatía diabética. El dolor se agrava por
estímulos mecánicos y cambios de temperatura. Por otra parte, dado
que se pierde la sensación térmica y la sensación del dolor, los
estímulos externos llegan a ser difíciles de percibir y por tanto se
producen quemaduras, úlceras como consecuencia de traumas y presión
de la piel, articulaciones de Charcot y similares. Asimismo,
algunas polineuropatías son hereditarias (Fukushima Masanori
(supervisor editorial), The Merck Manual of Medical
Information-Home Edition, Japan Banyu Pharmaceutical
Co., Ltd., pp. 343-345 (1999).
Por otra parte, se sabe que varias neuropatías
se encuentran en traumatismos, secuelas de cirugía, diversas
enfermedades cancerosas, neuropatía diabética, secuelas de infarto
cerebral, secuelas de herpes zóster, dolor de miembros fantasma,
lesiones de la médula espinal, mononeuritis, mononeuropatía,
polineuropatía y enfermedad de Hansen. La polineuropatía incluye
síntomas neurológicos derivados de neuritis hereditaria,
polineuritis aguda, parálisis de Landry, síndrome de
Guillain-Barry, neuritis diftérica, neuropatía
tóxica, neuropatía distrófica, colagenosis, infección por VIH o
similares.
El término "mononeuropatía" se refiere a un
trastorno nervioso en un sitio específico, en cambio la
polineuropatía mencionada anteriormente es un síntoma sistémico.
Típicamente, se deriva de un trastorno nervioso relacionado con un
traumatismo o una lesión del tejido. La neuropatía incluye, por
ejemplo, un trastorno nervioso causado por la presión. Más
específicamente, la neuropatía por compresión es una neuropatía
representativa. El modelo de Bennett que se describe más adelante
es un modelo apropiado de neuropatía por compresión.
Los autores de la presente invención han
confirmado a través de los experimentos que se exponen a
continuación que el compuesto representado por la fórmula (1) tiene
un efecto preventivo y un efecto terapéutico sobre diversos tipos
de neuropatías.
Ejemplo 1: acción analgésica en modelos de
lesión del nervio.
Ejemplo 2: acción preventiva de la lesión en
modelos de lesión del nervio.
Ejemplo 3: acción de mejora en modelos de
embotamiento.
Por ejemplo, en un modelo de Bennett (modelo de
lesión del nervio ciático), tiene lugar hiperalgesia térmica y
alodinia mecánica (paralgesia), y en particular, se observa un
fuerte inicio de hiperalgesia térmica. En el ejemplo 1, se preparan
modelos de Bennet y después de confirmar la hiperalgesia, se
comienza la administración del compuesto 24 y se realiza la
evaluación empleando un índice de umbral del dolor a los estímulos
de presión. Esto corrobora el efecto terapéutico sobre alodinia
mecánica (paralgesia) (Bennet GJ y cols., Pain, 33(1), pp.
87-107 (1988)).
Por otra parte, en el ejemplo 2, se preparan
modelos de Bennet y antes del inicio de la hiperalgesia, se
comienza la administración de una dosis baja del compuesto 24, y se
lleva a cabo la evaluación aplicando como índice del umbral del
dolor a un estímulo de presión. De este modo, el resultado corrobora
el efecto preventivo del compuesto sobre la alodinia mecánica
(paralgesia).
Por otra parte, en el ejemplo 3, se preparan
modelos de diabetes y se comienza la administración del compuesto
24 al mismo tiempo y se evalúa el dolor causado por un estímulo
químico constante. El resultado corrobora el efecto preventivo de
polineuropatía.
Se ha observado que el compuesto de la presente
invención tiene un efecto de extensión de neuritos o de inducción
de la diferenciación de las células madre nerviosas en neuronas; por
lo tanto, es de esperar que actúe directamente sobre los nervios,
proporcionando una cura definitiva para los trastornos
sensoriales.
En la presente invención, se puede administrar
el compuesto (1) a través de un método arbitrario, cuando se
utiliza para prevenir y/o tratar estas neuropatías. Específicamente,
se puede administrar el compuesto (1) por administración oral o por
administración parenteral. La administración parenteral incluye
formas de administración como administración intramuscular,
administración subcutánea, administración intravenosa o
administración a través del uso de un supositorio.
Si se ha de preparar una formulación para
administración oral, se añaden excipientes y otros aditivos como
aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes y agentes
aromatizantes, según se requiera, y después se forman en tabletas,
tabletas revestidas, granulados, cápsulas, soluciones, siropes,
elixires, suspensiones oleosas u acuosas, o similares a través de
los métodos habituales. Entre los ejemplos de excipientes se
incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol y
celulosa cristalina. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen
polialcohol vinílico, poliéter vinílico, etil celulosa, metil
celulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, shellac,
hidroxipropil celulosa, almidón de hidroxipropilo y polivinil
pirrolidona.
Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen
almidón, agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carbonato de
calcio, bicarbonato sódico, citrato de calcio, dextrano y pectina.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen estearato de
magnesio, talco, polietilen glicol, sílice, aceite vegetal
endurecido. Se pueden emplear colorantes cuya adición a las
sustancias farmacéuticas esté permitida. Entre los ejemplos de
agentes aromatizantes que se pueden utilizar se incluyen cacao en
polvo, cristal de mentol, ácido aromático, aceite de mentol,
borneol, canela en polvo, mentol, aceite de pipermint y cánfor. Las
tabletas y granulados se pueden recubrir adecuadamente con azúcar,
gelatina y otros recubrimientos, según se requiera.
Si se prepara un inyección, se añaden
reguladores del pH, tampones, estabilizantes, conservantes y
similares, según se requiera, y se configuran en una formulación
para inyección subcutánea, intramuscular, o intravenosa, según los
métodos habituales. La inyección puede presentarse en forma sólida
por ejemplo por liofilizado de la solución tras su almacenamiento
en un contenedor, para ser preparada cuando se necesita. Asimismo,
se puede almacenar una dosis única en un contenedor, o se pueden
almacenar varias dosis en el mismo contenedor.
Cuando se administra el compuesto de la presente
invención como un producto farmacéutico, la dosis diaria para un
ser humano adulto se encuentra típicamente en el intervalo de 0,01 a
1000 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 500 mg. La dosis
diaria se administra o bien de una vez o bien dividida en
2-4 dosis.
Ejemplo de preparación
1
(1) Se añadieron 10,25 g de sal sódica de ácido
bencenosulfínico a una solución que tenía 5 ml de ciclohexenona y
30 ml de agua. Se añadieron gota a gota a esta solución 60 ml de
ácido clorhídrico 1N. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se
lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después de la
recristalización con isopropanol, se añadieron 5,74 g de
3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
en forma de cristales blancos (punto de fusión: 83 a 85ºC)
(Rendimiento: 97%).
(2) Se añadieron 0,3 ml de
1,2-etanodiol y 0,2 g de ácido paratoluen sulfónico
anhidro a una solución que tenía 5,3 g de
3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
disuelto en 60 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a
reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió una
solución de bicarbonato sódico acuosa 2M, y se realizó la
extracción tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida, A continuación, se cristalizó el residuo con éter, para
obtener así 6,1 g de
1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de cristales blancos (punto de fusión: 93 a 95ºC)
(Rendimiento: 97%).
(3) Se añadieron 2 ml de solución de
n-butil litio, gota a gota, a 5 ml de solución de
THF (tetrahidrofurano) que tenía 565 mg de
1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
y 4 mlg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de argon.
Después de agitar durante 10 minutos, se llevó a efecto la reacción
a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 1 ml de HMPT
(triamida hexametil fosfórica). Se volvió a enfriar la solución
resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml de solución de THF que tenía
159 mg de
10-bromo-1-decanol,
gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se
vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio
saturada. Se extrajo la solución con éter. Se lavó la fase orgánica
con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato
de magnesio. Se destiló el disolvente a presión reducida. A
continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna
sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de
etilo (AcOEt) para obtener de este modo 265 mg de 1,1-(
etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de un aceite incoloro (Rendimiento: 90%).
(4) 20 mg de ácido paratoluensulfónico a una
solución que tenía 193 mg de
1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en 3 ml de cloroformo y 0,6 ml de acetona. Se hizo reaccionar la
solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió a
extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución
salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A
continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna
sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de
etilo para obtener así 86 mg de
3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona
(3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona)
en forma de un aceite incoloro (Rendimiento: 77%).
De manera similar a la preparación del ejemplo
1, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo de preparación
2
(Punto de fusión: 34 a
35ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
3
(punto de fusión: 35 a
36ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
4
(punto de fusión: 42 a
43ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
5
(punto de fusión: 44 a
45ºC).
(1) Se añadieron 35,4 ml de solución de
n-butil litio 1,4 M, gota a gota, a 20 ml de
solución de THF que tenía 7 ml de
N,N-diisopropilamina a -78ºC. Se agitó la solución a
0ºC durante 30 minutos. Se añadió esta solución de LDA
(diisopropilamida de litio), gota a gota, a 10 ml de solución de THF
que tenía 4 ml de
4-metilciclohexan-1-ona
a -78ºC. Después de la agitación a -78ºC durante una hora, se
añadieron 6,5 ml de cloruro de trimetilsililo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante una hora, se vertió la solución en una
solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con éter. Se
lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se
secó sobre sulfato de magnesio. Se destiló el disolvente a presión
reducida. A continuación, se purificó el residuo por destilación al
vacío para obtener así 5,83 g de
4-metil-1-(trimetilsililoxi)-1-ciclohexeno
(cromatografía de capa fina/TLC:
(hexano-AcOEt:8-2) Rf = 0,8)
(Rendimiento 96%).
(2) Se añadió una cantidad de catalizador
acetato de paladio a 70 ml de solución de DMSO (sulfóxido de
dimetilo) que tenía 3,53 g de
4-metil-1-(trimetilsililoxi)-1-ciclohexeno,
seguido de agitación al mismo tiempo que se introducía oxígeno
durante seis horas. Se añadió agua a 0ºC, y se filtró la solución
sobre celite, a continuación, se extrajo con éter. Se eliminó por
destilación el disolvente de la fase orgánica a presión reducida y
se disolvió el residuo en hexano-agua, y se extrajo
la solución resultante con hexano. Se lavó la fase de hexano con
solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para
obtener así
4-metil-2-ciclohexen-1-ona
en forma de un aceite
(TLC:(hexano-AcOEt:8-2) Rf = 0,35)
(Rendimiento 72%).
(3) Se añadieron 3,0 g de sal sódica de ácido
bencenosulfínico a una solución que contenía 1,52 g de
4-metil-2-ciclohexen-1-ona
y 9 ml de agua. Se añadieron gota a gota 18 ml de ácido clorhídrico
1N a esta solución. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se
lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después de la
recristalización con isopropanol, se obtuvo
4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
(punto de fusión: 71 a 74ºC) en forma de cristales blancos
(Rendimiento: 72%).
(4) Se añadieron 0,7 ml de
1,2-etanodiol y 0,2 g de ácido paratoluensulfónico
anhidro a una solución que tenía 2,45 g de
4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
en 40 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a reflujo
durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió una solución
acuosa de bicarbonato sódico 2M y se llevó a cabo la extracción
tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación, se recristalizó el residuo con éter, para
obtener así
1,1-(etilendioxi)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
(punto de fusión: 105-106ºC) en forma de cristales
blancos (Rendimiento: 97%).
(5) Se añadieron 1,8 ml de solución de
n-butil litio, gota a gota, a 5 ml de solución de
THF quye tenía 560 mg de
1,1-(etilendioxi)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de argon.
Después de agitar durante 10 minutos, tuvo efecto la reacción a
temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se
volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml
de solución de THF que tenía 166 mg de
10-bromo-1-decanol,
gota a gota. Después de la reacción a -20ºC, durante 2 horas, se
vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio
saturada. Se extrajo la solución con éter. Se lavó la fase orgánica
con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato
de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación se purificó el residuo por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando
hexano-acetato de etilo, para obtener así
1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) RF = 0,14)
(Rendimiento: 97%).
(6) Se añadieron 20 mg de ácido
paratoluensulfónico a una solución que tenía 235 mg de
1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-4-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en 20 ml de cloroformo y 4 ml de acetona. Se hizo reaccionar la
solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se realizó la
extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución
salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A
continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna
sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de
etilo para obtener así
3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexenona)
en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:
6-4) Rf = 0,2 (Rendimiento 75%).
\global\parskip0.930000\baselineskip
De manera similar al ejemplo de preparación 6,
se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo de preparación
7
(TLC:
hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,21).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
8
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,22).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
9
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,25).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
10
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
11
(1) Se añadieron 5,98 g de sal sódica de ácido
bencenosulfínico a una solución que tenía 3 ml de
4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona
y 30 ml de agua. Se añadieron gota a gota 40 ml de ácido
clorhídrico 1N a esta solución. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 24 horas, se filtraron los cristales así
depositados y se lavaron con agua, isopropanol y éter frío. Después
de la recristalización con isopropanol, se obtuvo
4,4-dimetil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
en forma de cristales blancos (punto de fusión:
84-86ºC) (Rendimiento: 89%).
(2) Se añadieron 1,1 ml de
1,2-etanodiol y 0,3 g de ácido paratoluensulfónico
anhidro a una solución que tenía 4,4 g de
4,4-dimetil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
disuelto en 45 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a
reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió
solución acuosa de bicarbonato sódico 2M y se extrajo con acetato
de etilo tres veces. Se lavó la fase orgánica con solución salina
saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó
por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación,
se recristalizó el residuo con éter para obtener así
4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de cristales blancos (punto de fusión: 113 a 115ºC)
(Rendimiento: 84%).
(3) Se añadieron gota a gota 2,93 ml de solución
de n-butil litio a 5 ml de solución de THF que tenía
930 mg de
4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de árgon.
Después de agitar durante 10 minutos, tuvo efecto la reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se
volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml
de solución de THF que tenía 236 mg de
10-bromo-1-decanol,
gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se
vertió la solución de reacción en solución saturada de cloruro de
amonio y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con agua y
solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando
hexano-acetato de etilo, para obtener así
4,4-dimetil-1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt:
6-4) Rf = 0,15) (Rendimiento: 94%).
(4) Se añadieron 20 mg de ácido
paratoluensulfónico a una solución que tenía 400 mg de
4,4-dimetil-1,1-(etilen-
dioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 30 ml de cloroformo y 6 ml de acetona. Se hizo reaccionar la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona (4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf= 0,25) (Rendimiento: 78%).
dioxi)-3-(10-hidroxidecil)-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano en 30 ml de cloroformo y 6 ml de acetona. Se hizo reaccionar la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron 10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo para obtener así 4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona (4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexenona) en forma de un aceite incoloro (TLC: (hexano-AcOEt: 6-4) Rf= 0,25) (Rendimiento: 78%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la del ejemplo de
preparación 11, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo de preparación
12
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,25).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
13
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,27).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
14
(TLC:
(hexano-AcOet:6-4) Rf =
0,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
15
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
16
(1) Se añadieron 2,9 g de sal sódica de ácido
bencenosulfínico a una solución que tenía 1,5 g de
2-metil-2-ciclohexen-1-ona
y 8 ml de agua. Se añadieron 16 ml de ácido clorhídrico 1N, gota a
gota, a esta solución. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 24 horas, se filtraron los cristales así depositados y se
lavaron con agua, isopropanol, y éter frío. Después de la
cristalización con isopropanol, se obtuvo
2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
en forma de cristales blancos (TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,25)
(Rendimiento: 93%).
(2) Se añadieron 0,41 ml de
1,2-etanodiol y 0,1 g de ácido paratoluen sulfónico
anhidro a una solución que tenía 1,4 g de
2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexan-1-ona
disuelto en 20 ml de benceno. Se calentó la solución de reacción a
reflujo durante cuatro horas. Después de la reacción, se añadió
solución acuosa de bicarbonato sódico 2 M y se sometió a extracción
con acetato de etilo tres veces. Se lavó la fase orgánica con
solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación, se recristalizó el residuo con éter para
obtener así
1,1-(etilendioxi)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de cristales blancos (punto de fusión: 76 a 77ºC)
(Rendimiento: 95%).
(3) Se añadieron 1,02 ml de solución de
n-butil litio gota a gota a 5 ml de solución de THF
que tenía 304 mg de
1,1-(etilendioxi)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
y 4 ml de trifenilmetano a -78ºC bajo una corriente de árgon.
Después de agitar durante 10 minutos, se llevó a efecto la reacción
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1 ml de HMPT. Se
volvió a enfriar la solución resultante a -78ºC y se añadieron 2 ml
de solución de THF que tenía 90 mg de
10-bromo-1-decanol,
gota a gota. Después de la reacción a -20ºC durante dos horas, se
vertió la solución de reacción en una solución de cloruro de amonio
saturada. Se extrajo con éter la solución. Se lavó la fase orgánica
con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato
de magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando
hexano-acetato de etilo, para obtener así
1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en forma de un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,2)
(Rendimiento: 92%).
(4) Se añadieron 20 mg de ácido
paratoluensulfónico a una solución que tenía 388 mg de
1,1-(etilendioxi)-3-(10-hidroxidecil)-2-metil-3-(fenilsulfonil)-ciclohexano
en 30 ml de cloroformo y 6 ml de acetona. Se llevó a efecto la
reacción de la solución mixta a 50ºC durante 24 horas. Se añadieron
10 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió
a extracción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con
solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando
hexano-acetato de etilo para obtener así
3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexenona)
en forma de un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf = 0,2)
(Rendimiento: 45%).
\newpage
De manera similar a la del ejemplo de
preparación 16, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo de preparación
17
(TLC:
(hexano-AcOEt: 6-4) Rf =
0,24).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
18
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,26).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
19
(TLC:
(hexano-AcOEt:6-4) Rf =
0,28).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
20
(TLC:
(hexano-AcOEt: 6-4) Rf =
0,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
21
(1) Se añadieron 4 ml de solución de hexano con
n-butil litio (1,4 M) a solución de THF en seco (8
ml) que contenía 1 g de
1-fenilsulfonilmetil-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno
y 4 mg de trifenilmetano a -78ºC bajo una atmósfera de gas árgon.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 1,5 ml de
triamida hexametilfosfórica con agitación, a temperatura ambiente.
Después de 1,5 horas a esta temperatura, se enfrió la mezcla a -78ºC
y se añadieron lentamente 439 mg de
11-bromoundecanol. Se agitó la mezcla durante tres
horas a -20ºC y se vertió en 40 ml de solución saturada de cloruro
de amonio. Se extrajo con éter la solución obtenida, se lavó la
fase orgánica con solución salina y después se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre
gel de sílice para obtener así 622 mg de
1-(12-hidroxidodecil-1-fenilsulfonil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno
como un sólido blanco (TLC: (hexano-AcOEt:
6-4) Rf = 0,43).
(2) Se añadieron 366 mg de Na_{2}HPO_{4} y 4
g de amalgama de mercurio-sodio a 25 ml de solución
de etanol en seco que contenía 579 mg de
1-(12-hidroxidodecil-1-fenilsulfonil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno
a 0ºC bajo una atmósfera de gas argon. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante una hora, a continuación se enfrió con
HCl al 5%, y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica con agua
y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por
destilación el disolvente a presión reducida. Se acetiló el grupo
hidroxilo del residuo con arreglo al método habitual, para obtener
así 353 mg de
1-(12-acetoxidodecil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno
como un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AeOEt:5-5) Rf = 0,75).
(3) Se añadieron 0,8 ml de agua, 1,3 mg de
hidrato de tricloruro de rutenio y 1,26 ml de
t-BuOOH al 70% a 6 ml de solución de ciclohexano
que contenía 321 mg de
1-(12-acetoxidodecil)-2,6,6-trimetil-1-ciclohexeno.
Se agitó la solución a temperatura ambiente durante seis horas y se
filtró a través de celite. Se añadió el filtrado a solución de
Na_{2}SO_{3} al 10%. Se extrajo la solución con éter y se lavó
la fase orgánica con solución salina y se secó sobre sulfato de
magnesio. A continuación, se eliminó por destilación el disolvente
a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice, para obtener así 227 mg de
3-(12-acetoxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
como un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AcOEt:3-7) Rf = 0,68).
(4) Se añadieron a solución de metal en seco (8
ml) que contenía 132 mg de
3-(12-acetoxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
3 gotas de agua y 74 mg de K_{2}CO_{3}. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2,5 horas, se ajustó el pH de la
solución a pH 7 con HCl al 5%. Se extrajo la mezcla con éter, y se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se eliminó por
destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener así
94 mg de
3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexenona)
como un aceite incoloro (TLC:
(hexano-AcOEt:7-3) Rf
= 0,2).
= 0,2).
\newpage
De manera similar al ejemplo de preparación 21,
se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo de preparación
22
(TLC:(hexano-AcOEt:7-3)
Rf =
0,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
23
(TLC:
(hexano-AcOEt: 7-3) Rf =
0,25).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
24
(TLC:
(hexano-AcOEt:7-3) Rf =
0,29).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
25
(TLC:(hexano-AcOEt:7-3)
Rf =
0,26).
\vskip1.000000\baselineskip
Como animal modelo de hiperalgesia, se
utilizaron ratas modelo con atrapamiento del nervio ciático (ratas
modelo de Bennett) que sirvieron como modelos de lesión de nervio
parcial. Es decir, se enjaularon ratas
Sprague-Dawley macho de 4 semanas de vida (Japan
SLC, Inc.) en condiciones de temperatura y de humedad constantes,
durante una semana. A continuación, con anestesia con pentobarbital
(50 mg/kg), se desnudó el nervio ciático de la pata trasera
izquierda desde el tejido y se levantó utilizando unas pinzas para
estirar ligeramente la parte del axón. A continuación, tal como se
muestra en la figura 1, se ataron flojamente cuatro ligaduras
igualmente espaciadas en torno al axón del nervio ciático extraído
de aproximadamente 1 cm, utilizando una sutura sintética absorbible
para formar una pata con lesión en el nervio. Se dejó sin tratar la
pata trasera derecha para su uso como pata normal. Se desinfectó el
sitio operado con yodo todos los días en la primera semana de
post-operatorio para prevenir las infecciones.
Como sustancia de ensayo, se utilizó
3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona
(en adelante, denominado también compuesto 24) sintetizado en el
ejemplo de preparación 24.
Se utilizaron para el experimento las ratas que
presentaron una reducción del umbral del dolor en un 30% o más en
la pata con lesión en el nervio, y un cambio del umbral del dolor
dentro de un intervalo de 5% en la pata normal, en comparación con
los valores previos a la operación. Antes de la administración de
la sustancia de ensayo, se sometieron a una prueba analgésica la
pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado
no tratado) de cada uno de los especimenes. Asimismo, se administró
por vía intraperitoneal al grupo de administración de sustancia de
ensayo, una única dosis de la sustancia de ensayo (8 mg/kg, 24
mg/kg y 40 mg/kg) todos los días durante una semana. Se administró
al grupo de control el vehículo de la sustancia de ensayo durante
el mismo período. Transcurrida una semana desde el comienzo de la
administración, se sometieron de nuevo a una prueba analgésica la
pata con lesión en el nervio (lado operado) y la pata normal (lado
sin tratar) de cada una de las ratas.
Se empleó el método de presión en la pata
(Randall-Selitto) utilizando estímulos de presión
como prueba analgésica. Se aplicaron estímulos de presión mecánica
sobre la porción dorsal de la pata trasera de la rata con un
analgesímetro, y se definió el valor mínimo de estímulo de presión
en el que se producía una vocalización o la retirada como el umbral
del dolor. En las mediciones del umbral del dolor con arreglo al
método de presión en la pata, la rata debía de estar sujetada boca
abajo y confinada. Por lo tanto, se manejó a las ratas durante una
semana antes de la prueba para que se acostumbraran al
confinamiento, y se tuvo cuidado de mantener la postura natural
durante la medición.
El grupo al que se le administró la sustancia de
ensayo (24 mg/kg y 40 mg/kg) una vez al día durante una semana
presentó un aumento significativo del umbral del dolor de la pata
con lesión en el nervio. El grupo de control no presentó ningún
cambio significativo en el umbral del dolor (Figura 2). Por otra
parte, la reducción del umbral del dolor en la pata con lesión en
el nervio con la operación de ligadura del nervio ciático no fue
observada en la pata normal. Asimismo, no hubo ningún cambio
significativo en el umbral del dolor tanto en el grupo al que se le
administró la sustancia de ensayo como en el grupo de control,
incluso tras el período de administración.
Dado que la hiperalgesia en un modelo de Bennett
viene dada por la pérdida de la mielina, se considera que la
sustancia de ensayo tiene un efecto
reparador-promotor de la pérdida de mielina. Por
otra parte, la sustancia de ensayo no afectó al umbral del dolor de
la pata trasera normal y por lo tanto se demostró que tenía un
efecto sobre el nervio sensorial dañado solamente y ningún efecto en
el nervio normal.
Como animal modelo de hiperalgesia, se
utilizaron ratas modelo con atrapamiento del nervio ciático (ratas
modelo de Bennett) que sirvieron como modelos de lesión del nervio
parcial. Es decir, se enjaularon ratas
Spraugue-Dawley macho de cuatro semanas de vida
(Japan SLC, Inc.) en condiciones de temperatura y humedad
constantes, durante una semana. A continuación, con anestesia con
pentobarbital (50 mg/kg), se desnudó el nervio ciático de la pata
trasera izquierda del tejido, y se elevó utilizando unas pinzas para
estirar ligeramente la parte del axón. Tal como se observa en la
figura 1, se ataron flojamente cuatro ligaduras igualmente
espaciadas en torno al axón del nervio ciático desnudado de
aproximadamente 1 cm, utilizando una sutura sintética absorbible
para formar una pata con lesión del nervio. Se dejó sin tratar la
pata trasera derecha y se utilizó como pata normal. Se desinfectó
el sitio operado con yodo con Isodine todos los días en la primera
semana de post-operatorio para prevenir las
infecciones.
Como sustancia de ensayo, se utilizó el
compuesto 24 sintetizado en el ejemplo de preparación 24.
Se sometieron la pata con lesión en el nervio
(lado operado) y la pata normal (lado sin tratar) de cada uno de
los especimenes previamente a una prueba analgésica, seguida después
de una operación de Bennett. Asimismo, se administró por vía
intraperitoneal la sustancia de ensayo en una sola dosis (8 mg/kg) a
partir del día de la operación, todos los días durante una semana.
Se administró al grupo de control el vehículo de la sustancia de
ensayo durante el mismo período. Al cabo de una semana desde el
comienzo de la administración, se sometieron la pata con lesión en
el nervio (lado operado) y la pata normal (lado sin tratar) de cada
una de las ratas a una prueba analgésica.
Se empleó como prueba analgésica el método de
presión de la pata (Randall-Selitto) utilizando
estímulos de presión. Se aplicaron estímulos de presión mecánica en
la porción dorsal de la pata trasera de la rata con un
analgesímetro y se definió el valor mínimo de estímulo de presión en
el que se producía la vocalización o la retirada como el umbral del
dolor. En la medición del umbral del dolor con arreglo al método de
presión de la pata, la rata debía estar sujetada boca abajo y
restringida. Por lo tanto, se manejó a las ratas durante una semana
antes de la prueba para que se acostumbraran a la restricción y se
tuvo cuidado de mantener la postura natural durante la
medición.
El grupo de control presentó una significativa
reducción del umbral del dolor como consecuencia de la operación de
Bennett. El grupo al que se administró la sustancia de ensayo (8
mg/kg) no presentó ningún cambio significativo en el umbral del
dolor incluso después de la operación de Bennet (figura 3). Por otra
parte, la reducción del dolor que presentó la pata con lesión en el
nervio a través de la operación de ligadura del nervio ciático no
fue observada en la pata normal. Por otra parte, no se observó
ningún cambio significativo en el umbral del dolor ni en el grupo
al que se le administró sustancia de ensayo ni en el grupo de
control, incluso tras el período de administración.
Dado que la hiperalgesia en un modelo de Bennett
viene dada por la pérdida de mielina, se considera que la sustancia
de ensayo tiene un efecto de supresión de la pérdida de mielina. Por
otra parte, la sustancia de ensayo no afectó al umbral del dolor de
la pata trasera normal y por lo tanto se demostró que tenía un
efecto solamente en el nervio sensorial lesionado, sin ningún efecto
en el nervio normal.
Se administró a ratones ddY macho de cuatro
semanas de vida una dosis única de estreptozotocina (en adelante
denominado STZ) (200 mg/kg) a través de una inyección en la vena de
la cola, todos los días durante una semana. Durante 24 horas, tras
la administración de STZ, se dejó que las ratas tomaran libremente
una solución de glucosa al 10% en lugar de agua potable, y después
se las dejó que tomaran libremente agua destilada. Como sustancia
de ensayo, se empleó el compuesto 24 sintetizado en el ejemplo de
preparación 24. Paralelamente al comienzo de la administración de
STZ, se administró por vía intraperitoneal al grupo al que se le
administró sustancia de ensayo una dosis única de la sustancia de
ensayo (8 mg/kg, 24 mg/kg y 40 mg/kg) todos los días durante una
semana. Se administró al grupo de control el vehículo de la
sustancia de ensayo durante el mismo período. Se midió el nivel de
glucosa en la sangre de la sangre venosa de la cola con un medidor
de la glucosa en sangre (DEXTER ZII: Bayer Medical Ltd.) Se
utilizaron individuos con un nivel de azúcar en sangre de 400 mg/dL
o más, para el experimento. Transcurrida una semana de la
administración de STZ, se inyectó a los ratones por vía subcutánea
solución de formaldehído al 1% (20 \mul) en la planta de la pata
trasera izquierda. Se puntuó el tiempo invertido en total para
presentar la conducta de lamerse (lamerse la planta de la pata
trasera izquierda) y morder (morderse la planta de la pata trasera
izquierda), cada 5 minutos tras la administración, durante 60
minutos.
Los ratones a los que se les inyectó por vía
subcutánea solución de formaldehído al 1% en su planta presentaron
una respuesta de dolor bifásico que tenía picos cada
0-5 minutos y cada 15-25 minutos
tras la administración. En la primera semana de administración de
STZ, se suprimió la respuesta al dolor de fase II, presentando
hipestesia. Una semana después de la administración intraperitoneal
de la sustancia de ensayo con la administración de STZ mejoró el
letargo en fase II (figura 4). Dado que la sustancia de ensayo tiene
un efecto de extensión de la neuritis, la hiperstesia puede haber
mejorado gracias a la reparación del tejido del nervio.
La presente invención proporciona agentes
preventivos y terapéuticos para un trastorno sensorial, consistiendo
dicho trastorno sensorial en una reducción del umbral del dolor
causada por una lesión del nervio o ambos, con agentes que
comprenden un ingrediente activo, un alcohol de cadena larga de
ciclohexenona. Por consiguiente, la presente invención se puede
aplicar a medicinas y alimentos para prevenir o tratar un trastorno
sensorial, consistiendo dicho trastorno sensorial en la reducción
del umbral del dolor causado por una lesión del nervio.
Claims (7)
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento
y/o prevención de un trastorno sensorial, consistiendo dicho
compuesto en un alcohol de cadena larga ciclohexenona representado
por la siguiente fórmula (1):
en la
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
X representa un grupo alquenileno o alquileno de
C_{10}-C_{28} lineal o ramificado; y siendo
dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor
causada por una lesión del nervio.
2. Uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno
sensorial, siendo dicho compuesto un compuesto de alcohol de cadena
larga ciclohexenona representado por la siguiente fórmula (1):
en la
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
de ellos un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
X representa un grupo alquenileno o alquileno de
C_{10}-C_{28} lineal o ramificado; y siendo
dicho trastorno sensorial una reducción del umbral del dolor
causada por una lesión del nervio.
3. El compuesto para su uso según la
reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, siendo R^{1} un
grupo metilo y X un grupo alquileno de
C_{10}-C_{28} lineal.
4. El compuesto para su uso según la
reivindicación 3, en el que R^{2} es un grupo metilo.
5. El compuesto para su uso según la
reivindicación 3 ó 4, en el que R^{3} es un grupo metilo.
6. El compuesto para su uso según la
reivindicación 1 o el uso según la reivindicación 2, en el que
R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno.
7. El compuesto para su uso según la
reivindicación 1 o uso según la reivindicación 2, seleccionándose el
compuesto alcohol de cadena larga ciclohexenona del grupo que
consiste en los siguientes compuestos:
3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona;
3-(11-hidroxiundecil)-
2-ciclohexen-1-ona;
3-(12-hidroxidodecil)-
2-ciclohexen-1-ona;
3-(13-hidroxitridecil)-
2-ciclohexen-1-ona;
3-(14-hidroxitetradecil)-
2-ciclohexen-1-ona;
3-(10-hidroxidecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(11-hidroxiundecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(12-hidroxidodecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(13-hidroxitridecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(14-hidroxitetradecil)-4-metil-2-ciclohexen-1-ona;
4,4-dimetil-3-(10-hidroxidecil)-2-ciclohexen-1-ona;
3-(11-hidroxiundecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(12-hidroxidodecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(13-hidroxitridecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(14-hidroxitetradecil)-4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(10-hidroxidecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(11-hidroxiundecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(12-hidroxidodecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(13-hidroxitridecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(14-hidroxitetradecil)-2-metil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(12-hidroxidodecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(13-hidroxitridecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(14-hidroxitetradecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;
3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona;
y
3-(16-hidroxihexadecil)-2,4,4-trimetil-2-ciclohexen-1-ona.
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