WO2006077853A1

WO2006077853A1 - 感覚障害治療剤

Info

Publication number: WO2006077853A1
Application number: PCT/JP2006/300597
Authority: WO
Inventors: Hirohito Shiomi; Yutaka Tamura; Bang Luu; Masashi Yamada; Keizou Koyama; Hiroto Suzuki
Original assignee: Meiji Dairies Corporation
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-18
Publication date: 2006-07-27
Also published as: CA2595208A1; EP2196200A1; CA2595208C; CN101180041A; ES2345216T3; KR20070104909A; EP1839653A4; CN101180041B; JPWO2006077853A1; DE602006014799D1; EP1839653B1; EP1839653A1; EP1839653B9; US20090069442A1

Description

明細書

感覚障害治療剤

技術分野

[0001] 本発明は，感覚障害 (sensory disorder)を治療あるいは予防する非ペプチド性低分子化合物に関するものである。

背景技術

[0002] 痛みには、主に、急性痛 (acute pain )と慢性痛 (chronic pain)の二種類がある。急性痛とは、例えば、足首の捻挫のように、身体に傷や何らかの障害がおきたという警告の信号である。痛みに反応することで、原因を取り除き、悪化を防ごうとする反応である。それに対して慢性痛とは、治療による緩和が難しい痛みが継続する場合をいう。特に、はっきりとした原因が分力ず、痛みが持続している状態を「慢性難治性疼痛」 (chronic intractable pain)と呼ぶ。緩和が困難な慢性通の痛みは、その原因を取り除く行動を取りえなレ、ので、生体に対する警告の信号としての役目を果たさなレ、。

慢性難治性疼痛には，神経組織が損傷あるいは圧迫などで発症する神経因性疼痛 (neurogenic pain)と知覚神経終末の感覚受容器を介した侵害受容性疼痛 (node印 tive pain)がある。また侵害受容体の感受性増大によっても神経因性疼痛が引起されることから混合型も多く見受けられる。痛みが発症する部位が三叉神経であれば三叉神経痛、坐骨神経であれば坐骨神経痛と呼ばれる。

[0003] また疼痛と同様に、感覚麻痺あるいは鈍麻も、神経組織の損傷によって発症する。

神経組織は、たとえば物理的な障害によって直接的に、あるいは疾患などによって間接的に損傷を受ける。つまり、感覚過敏な状態が疼痛であり、感覚が鈍っている状態が麻痺あるいは鈍麻である。これらの症状を総称して感覚障害という。

外傷や手術の後遺症以外にも、各種癌疾患，糖尿病性神経障害，脳梗塞の後遺症，帯状疱疹の後遺症，幻肢痛，脊髄損傷，単発神経炎，単神経障害，多発性神経障害 (遺伝性神経炎，急性多発性神経炎， Landry麻痺、 Guillain-Barry症候群、ジフテリア性神経炎、中毒性ニューロパチ一、栄養障害性ニューロパチ一、膠原病， HIV など)，あるいはハンセン病等も感覚障害の原因となる。疼痛の治療は，消炎鎮痛薬の投与，神経ブロック，原因疾患の治療などが行なわれている。麻痺'鈍麻に関しては，神経ブロックや原因疾患の治療が主に行なわれている。しかし，これらの治療法は対症療法的であり根治には程遠いものである。また再生医療なども一部試みられてレ、るが,まだ実用的ではなレ、。

[0004] 非特許文献 1：医学のあゆみ VOL 211 P.606-609 NO. 5， 2004

非特許文献 2 :井村裕夫、尾形悦郎、高久史麿、垂井清一郎偏、「最新内科学大全 (Integrated Handook of Internal Medicine)—第 70卷末梢 ·自律神経疾患」、中山書店、 pp.211— 215 (1996)

非特許文献 3 :神田隆、 "多発神経炎"、 [online],掲載日不明、山口大学医学部脳神経病態学 (神経内科）、 [平成 17年 1月 12日検索]、インターネット < http：〃 www .neurol.med.yamaguchi-u.ac.jp/ sinryou/tahatsu.htm >

特許文献 1：特開 2000-297034

特許文献 2：特開 2002-241270

特許文献 3：特開 2002-241271

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明の目的は、感覚障害を治療する低分子化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

[0006] シクロへキセノン長鎖アルコールはこれまでに神経細胞の生存及び神経突起の伸展を促進する神経栄養作用を有することが既に報告されている (Gonzales de Aguilar ら、 Brain Res(2001)920,65_73)。今回，本発明者等は，式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールが感覚障害を改善する事を見出し，本発明を完成させた。

[0007] すなわち本発明は、下記の感覚障害の治療および予防のいずれか、または両方のための治療剤および Zまたは予防剤、ならびに方法を提供する。

〔1〕次の一般式 (1)

〔式中、 R¹, R²及び R³はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕

で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分とする感覚障害の治療及び/又は予防剤。

〔2〕がメチル基であり、 Xが炭素数 10〜28の直鎖状のアルキレン基である、〔1〕に記載の治療及び/又は予防剤。

〔3〕 R²がメチル基である、〔2〕に記載の治療及び/又は予防剤。

〔4〕 R³がメチル基である、〔2〕または 3に記載の治療及び/又は予防剤。

〔5〕 R¹および R²が水素原子である、〔1〕に記載の治療及び/又は予防剤。

〔6〕シクロへキセノン長鎖アルコールィヒ合物力下記の化合物からなる群から選択されたいずれかの化合物である、〔1〕に記載の治療及び/又は予防剤；

3- (10-ヒドロキシデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 10 ヒドロキシデシル） 2—シクロへキセノン）；

3- (11 -ヒドロキシゥンデシル）一 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (11 -ヒドロキシゥンデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル）一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (12—ヒドロキシドデシノレ） _ 2—シクロへキセノン）；

3- (13-ヒドロキシトリデシル）一 2—シクロへキセン一 1—オン（3— ( 13—ヒドロキシトリデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (14—ヒドロキシテトラデシル）一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (14—ヒドロキシテトラデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (10—ヒドロキシデシル）一 4—メチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (10— ヒドロキシデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一 4—メチル 2—シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11—ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチノレ一 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (12

—ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (13—ヒドロキシトリデシル）一 4—メチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (1 3—ヒドロキシトリデシル） _4_メチル _2—シクロへキセノン）；

3- (14—ヒドロキシテトラデシル） _4_メチル _2—シクロへキセン _1_オン（3_(

14—ヒドロキシテトラデシル） _4_メチル _2—シクロへキセノン）；

4, 4—ジメチル _3_ (10—ヒドロキシデシル）一 2—シクロへキセン _1_オン（4, 4

—ジメチル一 3_ (10—ヒドロキシデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一 4, 4—ジメチル一 2—シクロへキセン一 1—オン（

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一4, 4—ジメチル一 2—シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル） _4， 4—ジメチル _2—シクロへキセン _1_オン（3

- (12 ヒドロキシドデシル） 4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；

3- (13 ヒドロキシトリデシル）一 4, 4—ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン（3

- (13 ヒドロキシトリデシル） 4, 4—ジメチルー 2 シクロへキセノン）；

3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセン一 1—オン

(3—（14ーヒドロキシテトラデシル） 4, 4 ジメチルー 2 シクロへキセノン）；

3 （10—ヒドロキシデシル） 2—メチルー 2—シクロへキセン 1 オン（3 （10— ヒドロキシデシル）一 2—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一 2—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11-ヒドロキシゥンデシル） 2—メチノレー 2 -シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル）一2—メチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (12 —ヒドロキシドデシル）_ 2 _メチル _ 2—シクロへキセノン）；

3- (13—ヒドロキシトリデシル）一 2—メチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (1 3—ヒドロキシトリデシル） _2_メチル _2—シクロへキセノン）；

3- (14—ヒドロキシテトラデシル） _2_メチル _2—シクロへキセン _1_オン（3_(

14—ヒドロキシテトラデシル） _2_メチル _2—シクロへキセノン）；

3— (12—ヒドロキシドデシル）一 2， 4， 4—トリメチル一2—シクロへキセン一 1—オン (3- (12-ヒドロキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル -2-シクロへキセノン）

3— (13 ヒドロキシトリデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—ォン（3— (13 ヒドロキシドデシル） 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン）；

3— (14—ヒドロキシテトラデシル）一 2， 4, 4—トリメチル一2—シクロへキセン一 1— オン（3— (14—ヒドロキシテトラデシル）一2, 4, 4_トリメチル _ 2—シクロへキセノン

) ；

3— (15—ヒドロキシペンタデシル）一 2， 4， 4—トリメチル一2—シクロへキセン一 1— オン（3— (15—ヒドロキシペンタデシル）一 2， 4, 4_トリメチル _ 2—シクロへキセノン）、および

3_ (16—ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4_トリメチノレ _ 2—シクロへキセン _ 1 _ オン（3— (16—ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4， 4_トリメチル _ 2—シクロへキセノン)。

〔7〕感覚障害が慢性難治性疼痛である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔8〕感覚障害が神経因性疼痛である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔9〕感覚障害が神経損傷による疼痛閾値低下である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔10〕感覚障害が神経損傷による知覚鈍麻である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤

〔11〕感覚障害が多発性神経障害による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔12〕多発性神経障害が慢性の多発性神経障害による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である〔11〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔13〕感覚障害が糖尿病による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である〔1〕記載の治療及び/又は予防剤。

〔14〕感覚障害が単神経障害である〔1〕に記載の治療及び/又は予防剤。

〔15〕単神経障害が圧迫性ニューロバチ一である〔14〕に記載の治療及び Z又は予防剤。

〔16〕次の一般式 (1)

で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を投与する工程を含む、感覚障害を治療および予防のいずれか、または両方のための方法。

[0008] あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物の、感覚障害の治療及び/又は予防剤の製造における使用に関する。または、本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィヒ合物の、感覚障害の治療及び/又は予防における使用に関する。更に本発明は、次の要素 iおよび iiを含む、医薬パッケージを提供する。

i:前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、および

ii:当該医薬組成物が感覚障害の、予防および治療のいずれか、または両方に使用できることを記載した指示書

[0009] 本発明における指示書には、治療の対象にカ卩え、医薬組成物の製造日や、保存条件を記載することができる。更に、これらの情報は、医薬組成物に直接表示することもできる。具体的には、医薬組成物が充填された容器に直接印刷したり、あるいはラベルを貼ることによって、必要な情報を表示することができる。すなわち本発明は、感覚障害の、予防および治療のいずれか、または両方に使用できることが表示された、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

発明の効果

[0010] 一般式 (1)で表される化合物は、感覚障害モデル動物で感覚障害症状の緩和作用、あるいは予防作用が確認された。したがって、式 (1)で表される化合物は、感覚障害の予防並びに治療に有用である。本発明によって、感覚障害患者の生活の質 (QOL) を著しく向上させることができる。

図面の簡単な説明

[0011] [図 l]Bennettモデルの作製方法。結紮する坐骨神経軸索の位置と、結紮部位を示す

[図 2]Bennettモデル（痛覚過敏モデル）ラットの疼痛閾値低下に対する化合物 24の治療効果。左図（injuring paw)は神経損傷足（手術側）における疼痛閾値変化量の平均土標準誤差を示す。右図（normal paw)は正常足（無処置側）おける疼痛閾値変化量の平均土標準誤差を示す。 *:_ρ<ο.05, **:ρく 0.01(Student ' s t-test)。

[図 3]Be皿 ettモデル（痛覚過敏モデル）ラットの疼痛閾値低下に対する化合物 24の予防効果。左図 (injuring paw)は神経損傷足（手術側）における疼痛閾値変化量の平均土標準誤差を示す。右図 (normal paw)は正常足（無処置側）おける疼痛閾値変化量の平均土標準誤差を示す。 ***:p<0.001(Student's t_test)。

[図 4]STZ誘発糖尿病モデルマウスの神経鈍麻に対する化合物 24の改善効果。第 1 相 (Phasel)および第 2相 (Phasell)における licking行動時間又は biting行動時間の合計の平均土標準誤差を示す。 *:p<0.05, **:pく 0.01, ***:p<0.001(Student' s t-test)₀ 発明を実施するための最良の形態

[0012] 上記一般式（1)中、 Xは炭素数 10〜28の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はァルケ二レン基である力分岐状のアルキレン又はアルケニレン基の場合の側鎖としては炭素数 1〜： 10のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニノレ基、デシル基、などが挙げられ、このうち特にメチル基が好ましい。

[0013] また直鎖状のアルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも 1つの炭素-炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への側鎖の置換は、 3及び/又は 7位が好ましレ、。すなわち前記一般式の Xが直鎖状のアルキレン基あるいは直鎖状のアルケニレン基の場合、 3および 7位のいずれ力、または両方に側鎖を含むことができる。これらの Xのうち、炭素数 10〜28の直鎖状アルキレン基がより好ましぐ炭素数 10〜： 18 の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。また、 R¹, R²及び R³はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す力 R¹, R²、および R³の少なくとも 1個がメチル基である場合がより好ましレ、。更に、

および R³の全てがメチル基である化合物は、本発明における、より好ましい化合物である。また、別の態様において、 R¹および R²が共に水素原子である場合も好ましい。

[0014] また、一般式（1)の化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。またこの化合物（1)には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。

[0015] 前記一般式（1)で示される化合物を得るための方法は公知である。例えば特開 200 0-297034記載の製法に従って製造することができる。より具体的には、例えば次の製法 Aまたは製法 Bに従って前記一般式（1)で示される化合物を製造することができる

[0016]

[0017] 〔式中、 R^{l a}、 ^a及び R^{3 a}は水素原子又はメチル基を示す。 R^{l a}、 R^{2 a}及び R^{3 a}の少なくとも 1個はメチル基を示す。 Phはフエ二ル基を示し、 X、 R¹, R²及び R³は前記と同じである。〕

[0018] すなわち、シクロへキセノン（2)又はメチル置換 2 シクロへキセン一 1 オン（3)にベンゼンスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物（4)とする。これにェチレングリコールを反応させてケタール体（5)を得、更に ω _ハロゲノアルカノール又は ω—ハログノアルケノールを反応させて化合物（6)とする。得られた化合物（6)を酸処理して保護基を脱離させることにより化合物（1)が得られる。

[0019] ここで原料として用いられるメチル置換 2—シクロへキセン _ 1 _オン（3)は、メチル置換シクロへキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシリルハライドを反応させた後、パラジウム系触媒の存在下に酸化することにより得られる。

[0020] まず、シクロへキセノン（2)又はメチル置換 2—シクロへキセン一 1 _オン（3)とベンゼンスルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウムとの反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸の存在下、 0〜： 100°Cの温度で 5〜40時間行うのが好ましい。

化合物（4)とエチレングリコールとの反応は、無水パラトノレエンスルホン酸などの縮合剤の存在下 50〜： 120°Cの温度で 1〜： 10時間行うのが好ましい。

[0021] ケタール体（5)に反応させる ω ハロゲノアルカノール又は ω ハロゲノアルケノールとしては、 ω—ブロモアルカノール又は ω—ブロモアルケノールが好ましい。ケタール体（5)と ω ハロゲノアルカノール又は ω ハロゲノアルケノールとの反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。

得られた化合物（6)のフエニルスルホニル基及びケタール保護基は、例えばパラトルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより脱離させることができる。

[0022] 〔製法 ^B〕

( 1 2 ) C 1 a .)

[0023] 〔式中、 X¹は炭素数 9〜27のアルキレン又はアルケニレン基を示す。 Acはァシル基を示す。

R²、 R³及び Phは前記と同じである。〕

すなわち、化合物（7)に ω—ブロモアルコールを反応させて化合物（9)とし、次いでフエニルスルホニル基を脱離させて化合物（10)を得る。化合物（7)は、例えば、 Sy nthesis, 1996， Nov.に準じて得ることができる。得られた化合物（10)のヒドロキシ基を保護して化合物（1 1 )とした後、酸化して化合物（1 2)とする。更に化合物（12)のヒドロキシ保護基を脱離させることにより化合物（l a)が得られる。

[0024] 化合物（7)と化合物（8)との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。化合物（9)からフエニルスルホニル基を脱離せしめるには、例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応させることにより行われる。化合物（10)のヒドロキシ保護基としては、ァセチル基等が好ましぐ保護反応は例えば化合物（10)に無水酢酸を反応させることにより行われる。化合物（1 1 )の酸化反応は三塩ィヒルテニウム等の金属化合物の存在下、 t—プチルヒドロパーオキサイド等のアルキルヒドロパーオキサイドを反応させることにより行われる。化合物（12)の保護基の脱離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解するのが好ましい。

[0025] 本発明は、前記一般式（1 )で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分として含有する、感覚障害の予防剤を提供する。また本発明は、前記一般式 (

1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を投与する工程を含む、感覚障害の予防方法に関する。

[0026] また本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分として含有する、感覚障害の治療剤を提供する。あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を投与する工程を含む、感覚障害の治療方法に関する。

本発明において、治療は予防を含む。糖尿病のような慢性疾患の患者においては、病態が継続している。したがって、治療目的として投与された薬剤の効果は、投与前から継続している病態に対しては治療効果を与える。同時に、投与の後に生じる病態に対しては予防的に作用する。すなわち本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物を有効成分として含有する、感覚障害の予防および治療剤を提供する。あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物を投与する工程を含む、感覚障害の予防および治療方法に関する。

[0027] あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、感覚障害を治療するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物の、感覚障害の治療における使用に関する。

[0028] また本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコール化合物の、感覚障害を予防するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物の、感覚障害の予防における使用に関する。あるいは本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィヒ合物の、感覚障害を予防および治療するための医薬組成物の製造における使用に関する。さらに本発明は、前記一般式（1)で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールィヒ合物の、感覚障害の予防および治療における使用に関する。

[0029] 本発明によって、予防、並びに治療することができる感覚障害には、感覚の異常な亢進と抑制が含まれる。予防とは、感覚障害が起きる前に、あるいは感覚障害が憎悪する前に、予め患者に式 (1)の化合物を投与することによって、その後に発症した感覚障害が抑制されることを言う。感覚障害の抑制とは、感覚障害の予防に加え、その程度を小さくすることも含まれる。一方、治療とは、感覚障害を有する患者に前記式 (1

)の化合物を投与することによって、当該感覚障害の程度が緩和されることを言う。

[0030] 感覚の異常な亢進によって感覚過敏となる。感覚過敏を有する患者は、痛みを強く感じる。一方、感覚の異常な抑制は、麻痺 (paralysis)や鈍麻 (torpor)をもたらす。麻痺とは、知覚を喪失した状態を言う。知覚には、視覚、温度覚、皮膚接触感覚、聴覚、臭覚、味覚、および痛覚などが含まれる。麻痺が知覚の完全な抑制を指すのに対して、鈍麻は抑制の程度が不完全な場合を含む。鈍麻においては、あるていどの知覚が残っている場合も含まれる。鈍麻における感覚抑制の程度が大きい状態が麻痺である。すなわち、鈍麻は麻痺を含む。つまり本発明は、感覚の異常な亢進の、予防、および治療のいずれか、または両方のための医薬組成物、あるいは方法を提供する。また本発明は、感覚の異常な抑制の、予防、および治療のいずれか、または両方のための医薬組成物、あるいは方法を提供する。

本発明における異常な感覚障害には、原因が明らかでない感覚障害、並びに病的な原因による感覚障害が含まれる。一般に、疼痛は、体性痛、内臓痛、神経痛の 3種類に分類される。体性痛と内臓痛は、感覚神経終末の受容体刺激に対し生体の疼痛メカニズムが機能して生じる「生理的な」侵害性疼痛である。これに対して神経痛は、神経障害が基盤となって生じる「異常な痛み」である。したがって神経痛は、本発明における異常な感覚障害に含まれる。

[0031] 本発明において予防並びに治療の対象となる感覚障害は、種々の原因によって引き起こされる感覚障害を含む。更に本発明は、原因を特定できない感覚障害の、予防並びに治療を可能とする。たとえば本発明における感覚障害には、疼痛 (ache)が含まれる。疼痛は、一般に、痛みの程度が激痛ほど強くなぐ痛みの場所が明確でない場合が多い。すなわち、痛む患部を明確に特定できず、痛みの程度が弱い痛覚の緩和に本発明は有用である。具体的には、慢性難治性疼痛、神経因性疼痛、あるいは神経損傷による疼痛閾値低下の予防あるいは治療に本発明を利用することができる。

[0032] 「慢性難治性疼痛」とは、痛みが原因を特定できないまま持続している状態を言う。

また「神経因性疼痛」とは、神経組織の損傷、刺激、あるいは圧迫などで発症する疼痛を言う。たとえば血管の拡張や、関節と神経組織の接触 (ヘルニア）によって、神経組織が刺激や圧迫を受け痛みの原因となる。「神経因性疼痛」は、しばしば知覚神経終末の感覚受容器を介した侵害受容性疼痛によって引き起こされる。こうして痛みを生じる疾患には、「神経因性疼痛」と「侵害受容性疼痛」の特徴を併せ持つ疾患が多レ、。

[0033] 「侵害受容性疼痛」とは、組織の傷害に伴って発生する痛みをいう。外的侵害刺激や病変に起因する急性のものは、生体防御機構として重要である力慢性のものは病的であり、治療が必要である。具体的には、三叉神経痛や、坐骨神経痛は、「神経因性疼痛」と「侵害受容性疼痛」の混合型の疾患である。したがって、三叉神経痛や、坐骨神経痛も、本発明における予防並びに治療の対象として好ましい。また、「神経損傷による疼痛閾値低下」とは、神経損傷によって機械的刺激、熱刺激に対する閾値が低下し、知覚 ·痛覚が過敏になった状態をいう（井村裕夫、尾形悦郎、高久史麿、垂井清一郎偏、「最新内科学大全（Integrated Handook of Internal Medicine) 第 70卷末梢 ·自律神経疾患」、中山書店、 pp.211— 215 (1996))。本発明において、「痛閾 fe低下」 Reduction of pain threshold)は、「疼痛 g午容レべノレ (pain tolerance lev el)の低下」を含む。

[0034] あるいは本発明によって、感覚が抑制された状態の、予防あるいは治療を可能とする。感覚の抑制は、知覚の鈍麻あるいは麻痺を含む。知覚の鈍麻とは、知覚が抑制された状態を言う。代表的な知覚の鈍麻の原因は神経の障害である。神経組織の破壊によって、鈍麻が引き起こされる。神経組織は、切断などの物理的な作用、虚血、あるいは高血糖などのさまざまな要因によって障害されることが知られている。これらの神経障害に起因する鈍麻は、本発明における予防、あるいは治療の対象として好ましい。

[0035] 具体的には、神経損傷あるいは、多発神経障害による知覚鈍麻あるいは知覚過敏を、本発明における予防並びに治療の対象として挙げることができる。前記一般式 (1) を有する化合物が、糖尿病の合併症として進行する神経障害の治療効果を有することが明らかにされている（特開 2002-241270)。本発明においては、糖尿病の合併症に限らず、種々の要因によってもたらされる感覚障害の治療あるいは予防を可能とする点において新規である。すなわち本発明は、糖尿病に合併する神経障害に起因する感覚障害を除ぐ多発性神経障害による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏の治療および予防の、いずれか、または両方のための方法、並びに医薬組成物を提供する。あるいは本発明は、慢性難治性疼痛、神経因性疼痛、神経損傷による疼痛閾値低下、神経損傷による知覚鈍麻、および単神経障害からなる群から選択されるレ、ずれかの感覚障害の治療および予防の、いずれか、または両方のための方法、並びに医薬組成物を提供する。

[0036] 「多発神経障害」とは全身の多くの末梢神経に同時に発生する機能不全をいう。感覚が侵され、刺痛、しびれ、焼けつくような痛み、振動感覚の消失、手脚などの位置感覚消失 (歩行困難、姿勢維持の困難を含む)など症状を起こす。また、自律神経系の障害により、便秘、腸や膀胱のコントロール喪失 (尿や便の失禁を含む）、性的機能不全、血圧の異常な変動、起立性低血圧などの症状がみられる。

[0037] たとえば次のような原因によって、急性の「多発神経障害」がもたらされることが知られている。

内毒素あるいは外毒素を産生する細菌等による感染症 (ジフテリア等）；自己免疫反応（ギラン-バレー症候群など）；

有毒物質 (重金属など）；

一酸化炭素；

フエ二トイン；

抗生物質（クロラムフエ二コール、ニトロフラントイン、スルホンアミドなど）；鎮静薬（バルピタールやへキソバルビタールなど）；

癌（多発性骨髄腫など)など

[0038] あるいは慢性の多発神経障害の原因として次のような要因が挙げられる。しかし慢性の多発性神経障害は、原因不明の場合も多い。糖尿病；

アルコールの過剰摂取；

栄養素の欠乏（ビタミン B等の欠乏）；

悪性貧血（ビタミン B12の欠乏による）；

甲状腺機能低下；

肝不全；

腎不全；

癌；

ビタミン B6 (ピリドキシン）の過剰摂取

特に、糖尿病性の多発神経障害においては遠位性多発神経障害が現れる。痛みは機械的刺激や温度変化によって増悪する。また、温度感覚と痛覚が失われるため、外的刺激に鈍感となり、火傷、皮膚の圧迫や外傷による潰瘍、シャルコ一関節などを引き起こす。また、多発神経障害には遺伝性のものもある（福島雅典総監修、メルクマニュアル医学情報家庭版、日本 BP社、 ρρ·343-345(1999))。

[0039] その他にも、外傷や手術の後遺症、各種癌疾患、糖尿病性神経障害、脳梗塞の後遺症、帯状疱疹の後遺症、幻肢痛、脊髄損傷、単発神経炎、単神経障害、多発性神経障害、あるいはハンセン病においてさまざまな神経障害が見られることが知られている。多発性神経障害とは、遺伝性神経炎、急性多発性神経炎、 Landry麻痺、 Guill ain-Barry症候群、ジフテリア性神経炎、中毒性ニューロパチ一、栄養障害性ニューロバチ一、膠原病， HIV感染などによってもたられる神経症が含まれる。これらの種々の原因によってもたらされる神経障害に対して、本発明を適用することができる。

[0040] たとえば、本発明によって、前記式 (1)の化合物を有効成分として含有する、栄養障害性ニューロパチ一、癌性ニューロパチ一、中毒性ニューロパチ一、感染性'傍感染性ニューロパチ一、遺伝性ニューロパチ一、物理学的ニューロパチ一からなる群から選択されるいずれかの多発性神経障害の治療および Zまたは予防剤が提供される。あるいは本発明は、前記式 (1)の化合物を投与する工程を含む、これら多発性神経障害の治療および Zまたは予防方法を提供する。更に本発明は、前記式 (1)の化合物の、これら多発性神経障害の治療および Zまたは予防剤の製造における使用に関する。

[0041] また本発明は、単神経障害の治療あるいは予防をも実現する。すなわち本発明は、前記式の化合物を有効成分として含有する、単神経障害の治療および/または予防剤を提供する。単神経障害とは、上記多発性神経障害が全身症状であるのに対し、特定部位の神経の障害を言う。主に、外傷性、あるいは組織傷害性の神経障害によってもたらされるのが一般的である。単神経障害には、たとえば圧迫性神経障害が含まれる。より具体的には、圧迫性ニューロパチ一は代表的な単神経障害である。後に述べる Bennettモデルは、圧迫性ニューロパチ一の良いモデルである。

[0042] 本発明者らは、以下の実験によって前記式 (1)を有する化合物が、各種の神経障害の予防効果、並びに治療効果を有することを確認した。

実施例 1：神経損傷モデルにおける鎮痛作用

実施例 2 :神経損傷モデルにおける損傷予防作用

実施例 3：神経鈍麻モデルにおける改善作用

これらの事実は、前記式 (1)を有する化合物が、幅広い神経障害に対して、予防、あるいは治療効果を有することを裏付けている。

[0043] たとえば Bennettモデル（坐骨神経絞扼モデル； sciatic nerve injury model)は温熱性痛覚過過敏と機械刺激性ァロディニァ (異痛現象）、特に温熱性痛覚過敏が強く発症する。実施例 1では Bennettモデルを作製して、疼痛過敏を確認後、化合物 24 の投与を開始し、圧刺激に対する疼痛閾値を指標に評価を行っている。このことは、機械刺激性ァロディニァ（異痛現象）に対する治療効果を裏付けている（Bennett GJ et al、 Painヽ 33(1)、 pp.87_107(1988))。

[0044] また実施例 2では、 Bennettモデルを作製して疼痛過敏を発症する前に低用量の化合物 24の投与を開始し、圧刺激に対する疼痛閾値を指標に評価を行っている。したがって、機械刺激性ァロディニァ（異痛現象）に対する予防効果を裏付けている。更に実施例 3では、糖尿病発症モデル作成と共に化合物 24の投与を開始し、一定の化学的刺激に起因する痛みを評価している。この結果は、多発神経障害に対する予防効果を裏付けている。

本化合物は神経突起を伸展させるあるいは神経幹細胞を神経細胞へと分化誘導する作用が見出されているため、直接神経に作用して感覚障害を根治させる事が期待できる。

[0045] 本発明において、これらの神経障害の予防や治療を目的として利用するとき、化合物（1)は、任意の方法によって投与することができる。具体的には、経口投与、あるいは非経口投与を利用して、化合物 (1)を投与することができる。非経口投与には、筋肉内、皮下、静脈内、あるいは坐薬などの投与形態が含まれる。

[0046] 経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、力プセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビニノレエーテノレ、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

[0047] 崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンダリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末、メントール、ペパーミント油、カンフルなどが使用できる。これらの錠剤や、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。

[0048] 注射剤を調製する場合、必要により、 pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用事調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよぐまた、多投与量を同一の容器に収納してもよい

[0049] 本発明の化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人 1日当たり通常 0. 01 〜1000mg、好ましくは、 0.：!〜 500mgの範囲で、 1日量を 1日 1回、あるいは 2〜4回に分けて投与する。

なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例

[0050] 製造例 1 :

(1)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 10. 25gをシクロへキセノン 5mlと水 30mlの溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 60mlを滴下した。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄した。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オンを 5· 74g ( 融点 83〜85°C)を得た。（収率 97%)

[0051] (2) 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オン 5· 3gをベンゼン 60ml に溶解した液に 1 , 2 エタンジオール 0. 3mlと無水パラトルエンスルホン酸 0. 2gをカロえた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1 , 1 _ (エチレンジォキシ） _ 3 _ (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン 6. lg (融点 93〜95°C)を得た。（収率 97%)

[0052] (3) 1 , 1 _ (エチレンジォキシ）一 3—(フエニルスルフォニル）一シクロへキサン 565 mgとトリフエニルメタン 4mgの 5ml THF (tetrahydro fhran)溶液にアルゴン気流下、一 78°Cで n_ブチルリチウム 2mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応させた。 HMPT (hexamethyl phosphoric triamide) 1mlをカ卩え、再び _ 78。Cに冷却し、 10—ブロモ _ 1—デカノール 159mgの 2ml THF溶液を滴下した。 _ 20。Cで 2時間反応後、飽和の塩ィヒアンモニゥム液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン酢酸ェチル (AcOEt)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 1 , 1— (エチレンジォキシ）一 3 (10—ヒドロキシデシル）一 3— (フェニルスルホニル）ーシクロへキサン 265mgを得た。（収率： 90%)

[0053] (4) 1 , 1 （エチレンジォキシ） 3—（10 ヒドロキシデシル） 3 （フエニルスルホニル）一シクロへキサン 193mgのクロ口ホルム 3ml及びアセトン 0· 6mlの溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgをカロえた。混合液を 24時間 50°Cで反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン-酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3 _ (10—ヒドロキシデシル） - 2-シクロへキセン一 1—オン（3 _ (10-ヒドロキシデシル） _ 2 _シクロへキセノン） 86mgを得た。（収率： 77%)

[0054] 製造例 1と同様にして次の化合物を得た。

製造例 2 : 3- (11 -ヒドロキシゥンデシル） _ 2 _シクロへキセン一 1—オン（3 _ (11 —ヒドロキシゥンデシル）一 2—シクロへキセノン）（融点 34〜35°C)。

製造例 3 : 3— (12—ヒドロキシドデシル） 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (12— ヒドロキシドデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 35〜36°C)。

製造例 4 : 3- (13-ヒドロキシトリデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 13 —ヒドロキシトリデシル） 2 シクロへキセノン）（融点 42〜43°C)。

製造例 5 : 3— (14 ヒドロキシテトラデシル）ー2 シクロへキセン一 1 オン（3— (1 4ーヒドロキシテトラデシル）ー2—シクロへキセノン）（融点 44〜45°C)。

[0055] 製造例 6 :

(1) N, N ジイソプロピルアミン 7mlの 20mlTHF溶液に— 78°Cにて、 1 · 4Mの n ブチルリチウム液 35. 4mlを滴下した。溶液を 0°Cで 30分撹拌した。 4ーメチルシクロへキサン _ 1 _オン 4mlの lOmlTHF液に _ 78。Cにて、先の LDA (lithium diisop ropyl纖 ide)溶液を滴下した。 _ 78。Cで 1時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド 6. 5 mlを滴下した。室温で 1時間撹拌後、溶液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留によって精製し、 4—メチル—1— (トリメチルシリルォキシ） - 1—シクロへキセン（薄層クロマトグラフィー/ TLC： (へキサン- Ac〇Et:8- 2)Ri 3.8 ) を 5. 83gを得た。（収率：96%) [0056] (2) 4—メチル 1— (トリメチルシリルォキシ）一1 シクロへキセン 3· 53gの 70ml DMSO (dimethylsulfoxide)溶液に酢酸パラジウムを触媒量加え、 6時間酸素を導入し撹拌した。 0°Cで水を加え、セライトろ過後、エーテルで抽出した。有機相について溶媒を減圧留去し、残渣をへキサン-水に溶解しへキサンで抽出した。へキサン相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、 4ーメチノレ _ 2—シクロへキセン一 1—オン（TLC： (へキサン- Ac〇Et:8- 2)Ri 3.35 )のオイルを得た。（収率 72%)

[0057] (3)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 3. Ogを 4—メチル一2—シクロへキセン一 1 —オン 1. 52gと水 9mlの溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 18mlを滴下した。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄した。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 4 _メチル _ 3 _ (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オン (融点 7：!〜 74°C)を得た。（収率 72%)

[0058] (4) 4—メチル 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オン 2· 45gをべンゼン 40mlに溶解した液に 1 , 2 エタンジオール 0. 7mlと無水パラトルエンスルホン酸 0. 2gを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1 , 1 - (エチレンジォキシ） 4—メチル 3— (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン（融点 105〜106°C)を得た。（収率 97%)

[0059] (5) 1 , 1— (エチレンジォキシ）一 4—メチル 3— (フエニルスルフォ二ル）一シクロへキサン 560mgとトリフエ二ノレメタン 4mgの 5ml THF溶液にアルゴン気流下、 78 °Cで n_ブチルリチウム 1. 8mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応させた。 HMPTlmlを加え、再び _ 78。Cに冷却し、 10—ブロモ _ 1—デカノール 16 6mgの 2mlTHF溶液を滴下した。 _ 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモニゥム液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン-酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 1 , 1 _ (エチレンジォキシ） - 3- (10—ヒドロキシデシル）一4—メチノレ一 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン 1^ : (へキサン-八00£ 6-4)1^=0.14 )を得た。（収率： 97%)

[0060] (6) 1 , 1— (エチレンジォキシ）一 3— (10 ヒドロキシデシル）一 4—メチル 3— ( フエニルスルホニル）一シクロへキサン 235mgのクロ口ホルム 20ml及びアセトン 4ml の溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン —酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3 _ (1 0 -ヒドロキシデシル）一 4—メチル一 2—シクロへキセン一 1―オン（3— (10—ヒドロキシデシル）一4—メチル一2—シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- Ac〇Et:6-4)Ri 3. 2 )を得た。（収率：75%)

[0061] 製造例 6と同様にして次の化合物を得た。

製造例 7 : 3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一4—メチノレ一 2—シクロへキセン一 1― オン（3— (11—ヒドロキシゥンデシル）一 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC : ( へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.21)。

製造例 8 : 3- (12-ヒドロキシドデシル） 4 メチル 2 シクロへキセン一 1 オン (3- (12 ヒドロキシドデシル） 4—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC : (へキサン -AcOEt:6-4)Rf=0.22)。

製造例 9 : 3— (13 ヒドロキシトリデシル）一 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—ォン（3— ( 13 ヒドロキシトリデシル） 4ーメチノレー 2 -シクロへキセノン） (TLC： (へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.25)。

製造例 10： 3— ( 14 ヒドロキシテトラデシル） 4ーメチノレー 2 -シクロへキセン一 1 —オン（3— (14—ヒドロキシテトラデシル） _4_メチル _ 2—シクロへキセノン）（TLC ： (へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.3)。

[0062] 製造例 11 :

(1)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 5. 98gを 4， 4—ジメチル _ 2—シクロへキセン— 1 _オン 3mlと水 30mlの溶液に加えた。この溶液に 1N塩酸 40mlを滴下した。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄した。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 4， 4—ジメチル一 3 _ (フエニルスルホニル）ーシクロへキサン 1 オン（融点 84〜86°C)を得た。（収率 89%)

[0063] (2) 4, 4 ジメチルー 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オン 4· 4g をベンゼン 45mlに溶解した液に 1 , 2 エタンジオール 1. lmlと無水パラトルエンスルホン酸 0. 3gを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 4 , 4—ジメチル一1 , 1 _ (エチレンジォキシ） _ 3_ (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン（融点 113〜 115°C)を得た。（収率 84%)

[0064] (3) 4, 4—ジメチル _ 1， 1 _ (エチレンジォキシ） _ 3 _ (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン 930mgとトリフエニルメタン 4mgの 5mlTHF溶液にアルゴン気流下、 _ 78°Cで n_ブチルリチウム 2. 93mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応する。 HMPTlmlをカロえ、再び— 78°Cに冷却し、 10_ブロモ _ 1—デカノーノレ 236mgの 2ml THF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモニゥム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 4, 4ージメチノレー 1 , 1 （エチレンジォキシ）ー3 （10—ヒドロキシデシル）ー3—（フエニルスルホニル）ーシクロへキサン（TLC : (へキサン- AcOEt:6-4)Rf ).15 )を得た。（収率： 94%)

[0065] (4) 4, 4 ジメチルー 1, 1 （エチレンジォキシ）ー3—（10 ヒドロキシデシル）

3- (フエニルスルホニル）一シクロへキサン 400mgのクロ口ホルム 30ml及びアセトン 6mlの溶液にパラトノレエンスルホン酸 20mgをカロえた。混合液を 24時間 50°Cで反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン—酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 4，

4—ジメチル一 3_ (10—ヒドロキシデシル）一 2—シクロへキセン _ 1 _オン（4, 4- ジメチル一 3— (10—ヒドロキシデシル）一 2—シクロへキセノン）（TLC： (へキサン- Ac 〇Et:6_4)Ri 3.25 )を得た。（収率： 78%)

[0066] 製造例 11と同様にして次の化合物を得た。製造例 12 : 3— (11—ヒドロキシゥンデシル） 4, 4—ジメチル 2—シクロへキセン — 1—オン（3— (11—ヒドロキシゥンデシル） 4, 4—ジメチルー 2—シクロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:6-4)Rf=0.25)。

製造例 13 : 3— (12—ヒドロキシドデシル） _4， 4_ジメチルー²—シクロへキセン一 1 —オン（3— (12—ヒドロキシドデシル） _4， 4—ジメチル _ 2—シクロへキセノン）（TL C： (へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.27)。

製造例 14： 3— ( 13—ヒドロキシトリデシル）一 4, 4—ジメチル一 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (13—ヒドロキシトリデシル）一 4, 4—ジメチル一 2—シクロへキセノン）（ TLC： (へキサン- Ac〇Et:6_4)Rf=0.3)。

製造例 15： 3— ( 14—ヒドロキシテトラデシル）一 4, 4—ジメチノレ一 2—シクロへキセン _ 1 _オン（3— (14—ヒドロキシテトラデシル）一4, 4—ジメチル _ 2—シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- AcOEt:6_4)Rf=0.3)。

[0067] 製造例 16 :

(1)ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム 2. 9gを 2—メチル 2—シクロへキセン一 1 —オン 1. 5gと水 8mlの溶液に加える。この溶液に 1N塩酸 16mlを滴下する。室温で 24時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。ィソプロパノールで再結晶し、白色結晶の 2—メチルー 3 （フエニルスルホニル）ーシクロへキサン一 1 オン（TLC : (へキサン- AcOEt:6-4)RM).25 )を得る。（収率 93%)

[0068] (2) 2—メチル 3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン一 1—オン 1 · 4gをべンゼン 20mlに溶解した液に 1 , 2 エタンジオール 0. 41mlと無水パラトルエンスルホン酸 0. lgを加えた。反応液を 4時間加熱還流させた。反応後、 2M炭酸水素ナトリゥム水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の 1， 1 _ (エチレンジォキシ） _ 2_メチル _ 3 _ (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン (融点 76〜77°C)を得た。（収率 95%)

[0069] (3) 1 , 1 _ (エチレンジォキシ） _ 2 _メチル _ 3 _ (フエニルスルフォニル）一シクロへキサン 304mgとトリフエ二ノレメタン 4mgの 5ml THF溶液にアルゴン気流下、一78 °Cで n_ブチルリチウム 1. 02mlの溶液を滴下した。 10分撹拌後、室温で 1時間反応させた。 HMPTlmlを加え、再び 78°Cに冷却し、 10 ブロモー 1ーデカノール 90mgの 2mlTHF溶液を滴下した。 20°Cで 2時間反応後、飽和の塩化アンモニゥム液に反応液を注いだ。エーテルで溶液を抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン—酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 1， 1 _ (エチレンジォキシ）一 3— (10—ヒドロキシデシル）一 2—メチル一3— (フエニルスルホニル）一シクロへキサン（TLC : (へキサン _AcOEt:6-4)Rf=0.2 )を得た。（収率： 92%)

[0070] (4) 1 , 1 _ (エチレンジォキシ）一 3_ (10—ヒドロキシデシル） _ 2_メチル _ 3_ ( フエニルスルホニル）一シクロへキサン 388mgのクロ口ホルム 30ml及びアセトン 6ml の溶液にパラトルエンスルホン酸 20mgを加えた。混合液を 24時間 50°Cで反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水 10mlを加え、ジクロルメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、へキサン酢酸ェチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの 3 (1

0—ヒドロキシデシル）一 2—メチル 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (10—ヒドロキシデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- AcOEt:6-4)RM). 2 )を得た。（収率: 45%)

[0071] 製造例 16と同様にして次の化合物を得た。

製造例 17： 3 ( 11—ヒドロキシゥンデシル） 2—メチノレー 2 -シクロへキセン一 1 オン（3— (11—ヒドロキシゥンデシル） 2 メチル 2 シクロへキセノン）（TLC： ( へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.24)。

製造例 18： 3— ( 12 ヒドロキシドデシル） 2 メチル 2 シクロへキセン一 1 ォン（3— (12—ヒドロキシドデシル）一2—メチル一2—シクロへキセノン）（TLC : (へキサン- Ac〇Et:6_4)Rf=0.26)。

製造例 19 : 3— (13—ヒドロキシトリデシル）一 2—メチル一2—シクロへキセン一 1— オン（3— (13-ヒドロキシトリデシル）一 2—メチノレー 2 -シクロへキセノン） (TLC： (へキサン- AcOEt:6_4)Rf=0.28)。

製造例 20 : 3- (14-ヒドロキシテトラデシル）一 2—メチノレー 2 -シクロへキセン一 1 —オン（3— (14—ヒドロキシテトラデシル） _ 2_メチル _ 2—シクロへキセノン）（TLC ： (へキサン- AcOEt:6-4)Rf=0.3)。

[0072] 製造例 21 :

(1) 1 フエニルスルホニルメチルー 2, 6, 6—トリメチルー 1ーシクロへキセン lg及びトリフヱニルメタン 4mgを含む乾燥 THF (8ml )の溶液にアルゴンガス雰囲気下 _ 7 8°Cで n_ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 4M) 4mlを加えた。 10分間攪拌後、室温で攪拌しへキサメチルリン酸トリアミド 1. 5mlをカ卩えた。この温度で 1時間 30分後混合物を _ 78°Cに冷却し、 11—ブロモウンデカノール 439mgをゆっくり加えた。混合物を _ 20°Cで 3時間攪拌し、飽和アンモニゥムクロリド溶液 40mlに加えた。得られた溶液をエーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として 1— (12—ヒドロキシドデシル一 1—フエニルスルホニル）一 2, 6, 6 _トリメチノレ _ 1 _ シクロへキセン（TLC： (へキサン- AcOEt:6- 4)Rf=0.43 )を 622mg得た。

[0073] (2) 1—（12 ヒドロキシドデシルー 1 フエニルスルホニル） 2, 6, 6 トリメチル

1ーシクロへキセン 579mgを含む乾燥エタノール溶液 25mlに、アルゴンガス雰囲気下 0°Cで Na HPO 366mg及び水銀ナトリウムアマルガム 4gを加えた。混合物を室温で 1時間攪拌した後 5%HC1で冷却し、エーテルで抽出し、水で洗浄した。次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣について常法に従い水酸基をァセチル化することにより、無色オイルとして 1一（12 ァセトキシドデシル）一2, 6 , 6 トリメチル 1—シクロへキセン 353mg (TLC : (へキサン- AcOEt:5- 5)Rf=0.75 ) を得た。

[0074] (3) 1— (12 ァセトキシドデシル）一 2, 6, 6 トリメチル 1—シクロへキセン 321 mgを含むシクロへキサン溶液 6mlに、水 0. 8ml、ルテニウムトリクロリドヒドラート 1. 3 mg及び 70。/otBuO〇H 1. 26mlをカロえた。溶液を室温で 6時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を 10% Na SO 溶液に加えた。溶液をエーテル抽出し、食塩水で洗浄し

、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、無色オイルとして 3— (12—ァセトキシドデシル） - 2, 4， 4 -トリメチル一 2—シクロへキセン一 1—オン 227mg (TLC： (へキサン- AcOEt:3- 7)Rf= 0.68 )を得た。 [0075] (4) 3— (12 ァセトキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1 オン 132mgを含む乾燥メタノール溶液（8ml )に水 3滴及び K CO 74mgを加えた

。室温で 2時間 30分攪拌した後、 5%HC1で pHを 7に調整し、エーテル抽出し硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、無色オイルとして 3 _ (12—ヒドロキシドデシル）一 2, 4， 4—トリメチル _ 2—シクロへキセン一 1—オン（3- (12-ヒドロキシドデシル） -2，4,4,_トリメチル _2 -シクロへキセノン） (TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)Rf=0.2) 94mgを得た。

[0076] 製造例 21と同様にして次の化合物を得た。

製造例 22 : 3— (13—ヒドロキシトリデシル）一 2, 4, 4—トリメチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— (13—ヒドロキシトリデシル）一 2, 4， 4—トリメチル一2—シクロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7_3)Rf=0.2)。

製造例 23 : 3— (14—ヒドロキシテトラデシル）一2, 4, 4_トリメチル _ 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン） (TLC： (へキサン- AcOEt:7-3)RM).25)。

製造例 24 : 3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (15 ヒドロキシペンタデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)Rf=0.29)。

製造例 25 : 3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン）（TLC： (へキサン- AcOEt:7- 3)Rf=0.26)。

[0077] [実施例 1] (部分的神経損傷モデルにおける鎮痛作用）

[試験方法]

痛覚過敏モデル動物には、部分的神経損傷モデルである坐骨神経絞扼モデルラット（Bennettモデルラット）を用いた。すなわち、 4週齢の Spraugue- Dawley系雄性ラット（日本 SLC)を 1週間恒温恒湿下で飼育した後、ペントバルビタール（50mg/kg)麻酔下に左後肢の坐骨神経を組織から剥離し、ピンセットで持ち上げることにより軸索部分を軽く引き延ばした。次に図 1に示すように、剥離した坐骨神経軸索の約 lcmの長さを等間隔に 4ケ所、吸収性合成縫合糸を用いて緩く結紮して神経損傷足を作製した。なお、右の後肢は無処置で放置し正常足として扱った。術後 1週間は毎日手術部をイソジン消毒し感染防止した。

[0078] 被検物質としては、製造例 24にて合成した 3— (15—ヒドロキシペンタデシル）一 2 , 4, 4 _トリメチル _ 2—シクロへキセン _ 1 _オン（以降、化合物 24ともいう）を用いた

[0079] 実験には神経損傷足の疼痛閾値が術前に比較して 30%以上低下しており、かつ、正常足の疼痛閾値の変動が術前の 5%以内である個体を使用した。被検物質投与開始前に各個体の神経損傷足（手術側）および正常足（無処置側）につレ、て鎮痛検定を行った。さらに、被検物質投与群に、被検物質を 1日一回 8mg/kg、 24mg/kgおよび 40mg/kgを 1週間連続で腹腔内投与した。対照群には被検物質の溶媒 (Vehicle)を同期間投与した。投与開始 1週間後にも各個体の神経損傷足 (手術側)および正常足（無処置側）について鎮痛検定を行った。

[0080] 鎮痛検定には、圧刺激を用いる paw pressure (Randal卜 Selitto)法を採用した。ラット後肢足甲部をアナルゲジメーターで機械的圧刺激を加え vocalization (啼声）または w ithdrawal (逃避）の発現する最小の圧刺激値を疼痛閾値とした。 Paw pressure法による疼痛閾値の測定はラットを掴み、拘束して行う必要がある。そこで、ラットが拘束に馴れるよう、検定 1週間前からラットのハンドリングを行うとともに、測定中も、自然な姿勢を保つよう心がけた。

[0081] [結果および考察]

被検物質を 24mg/kgおよび 40mg/kgを 1日一回 1週間連続投与した群では、神経損傷足の疼痛閾値は有意に上昇した。対照群においては疼痛閾値に有意な変化は認められなかった。（図 2)。また，正常足では，神経損傷足の坐骨神経結紮手術による疼痛閾値の低下は認められなかった。さらに投与期間を経過しても、被検物質投与群-対照群共に疼痛閾値に有意な変化はみられなかった。

[0082] Bennettモデルにける痛覚過敏はミエリンの脱落が原因となっているため，被検物質はミエリンの脱落の修復促進作用を有すると考えられる。また，被検物質は正常後肢の疼痛閾値に影響しなかったことから、損傷を受けた知覚神経にのみ作用し正常な神経には影響しないことが判明した。 [0083] [実施例 2] (部分的神経損傷モデルにおける損傷予防作用）

[試験方法]

痛覚過敏モデル動物には、部分的神経損傷モデルである坐骨神経絞扼モデルラット（Bennettモデルラット）を用いた。すなわち 4週齢の Spraugue- Dawley系雄性ラット ( 日本 SLC)を 1週間恒温恒湿下で飼育した後、ペントバルビタール（50mg/kg)麻酔下に左後肢の坐骨神経を組織から剥離し、ピンセットで持ち上げることにより軸索部分を軽く引き延ばした。次に図 1に示すように、剥離した坐骨神経軸索の約 lcmの長さを等間隔に 4ケ所、吸収性合成縫合糸を用いて緩く結紮して神経損傷足を作製した。なお、右の後肢は無処置で放置し正常足として扱った。術後 1週間は毎日手術部をイソジン消毒し感染防止した。

[0084] 被検物質としては、製造例 24にて合成した化合物 24を用いた。

あらかじめ、各個体の神経損傷足（手術側）および正常足（無処置側）につレ、て鎮痛検定を行った後に Bennettの手術を行った。さらに手術当日より，被検物質を 1日一回 8mg/kgを 1週間連続で腹腔内投与した。対照群には被検物質の溶媒 (Vehicle) を同期間投与した。投与開始 1週間後にも、各個体の神経損傷足（手術側）および正常足（無処置側）につレ、て鎮痛検定を行った。

[0085] 鎮痛検定には、圧刺激を用いる paw pressure (Randal卜 Selitto)法を採用した。ラット後肢足甲部をアナルゲジメーターで機械的圧刺激を加え vocalization (啼声）または w ithdrawal (逃避）の発現する最小の圧刺激を疼痛閾値とした。 Paw pressure法による疼痛閾値の測定はラットを掴み、拘束して行う必要がある。そこで、ラットが拘束に馴れるよう、検定 1週間前からラットのハンドリングを行うとともに、測定中も、自然な姿勢を保つよう心がけた。

[0086] [結果および考察]

対照群では、 Bennettの手術により疼痛閾値が有意に低下した。被検物質 8mg/kg を投与した群においては Bennettの手術後も疼痛閾値に有意な変化を認めなかった (図 3)。また，正常足では，神経損傷足の坐骨神経結紮手術による疼痛閾値の低下は認められなかった。さらに投与期間を経過しても、被検物質投与群'対照群共に疼痛閾値に有意な変化はみられなかった。 [0087] Bennettモデルにける痛覚過敏はミエリンの脱落が原因となっているため，被検物質はミエリンの脱落の抑制作用を有すると考えられる。また，被検物質は正常後肢の疼痛閾値に影響しな力たことから、損傷を受けた知覚神経にのみ作用し正常な神経には影響しないことが判明した。

[0088] [実施例 3] (神経鈍麻モデルにおける改善作用）

[試験方法]

4週齢の ddY系雄性マウスにストレプトゾトシン（以降、 STZともレ、う）を 1日一回 200mg /kgを 1週間連続で尾静注した。 STZ投与より 24時間は飲用水の代わりに 10%ブドウ糖溶液を自由摂取させ、以降は蒸留水を自由摂取させた。被検物質としては、製造例 24にて合成した化合物 24を用いた。 STZ投与開始と共に、被検物質投与群には被検物質を 1日一回 8mg/kg、 24mg/kgおよび 40mg/kgを 1週間連続で腹腔内投与した。対照群には被検物質の溶媒 (Vehicle)を同期間投与した。血糖値は、尾静脈血を血糖値測定器 (デキスター ZII :バイエルメディカル株式会社）にて測定した。実験には血糖値が 400mg/dL以上になった個体を用いた。 STZ投与一週間後、 1%ホルムァルデヒド溶液 20 / Lをマウスの左後肢の足躕に皮下注射した。投与後 5分間ごとの lie king (左後肢の足躕をなめる）および biting (左後肢の足躕を嚙む)行動の合計時間を 60分まで計測した。

[0089] [結果および考察]

1%ホルムアルデヒド溶液をマウスの足躕に皮下注射を行なうと，投与後 0-5分および 15-25分をピークとする二相性の疼痛反応が認められた。 STZ投与後 1週間では第 2 相の疼痛反応が抑制され感覚鈍麻を呈した。被検物質を STZ投与から一週間腹腔内投与したところ，その第 2相の鈍麻は改善された (図 4)。被検物質は神経突起伸展作用を有していることから神経線維の修復により感覚鈍麻を改善した可能性が考えられる。

産業上の利用可能性

[0090] 本発明によって、シクロへキセノン長鎖アルコールを有効成分として含有する感覚障害の予防剤、および治療剤の、いずれか、または両方が提供された。あるいは本発明によって、シクロへキセノン長鎖アルコールを投与する工程を含む、感覚障害の予防、および治療の、いずれか、または両方のための方法が提供された。本発明に基づぐ感覚障害の予防、並びに治療は、神経損傷による疼痛や、糖尿病性痛覚鈍麻等の予防及び/又は改善作用を有する。したがって、本発明は、感覚障害の予防あるいは治療を目的として、医薬品又は食品に用いることができる。

Claims

請求の範囲

[1] 次の一般式 (1)

[2] R¹がメチル基であり、 Xが炭素数 10〜28の直鎖状のアルキレン基である、請求項 1 に記載の治療及び/又は予防剤。

[3] R²カ^チル基である、請求項 2に記載の治療及び/又は予防剤。

[4] R³カ^チル基である、請求項 2または 3に記載の治療及び/又は予防剤。

[5] R¹および R²が水素原子である、請求項 1に記載の治療及び/又は予防剤。

[6] シクロへキセノン長鎖アルコールィ匕合物力下記の化合物からなる群から選択されたいずれかの化合物である、請求項 1に記載の治療及び Z又は予防剤；

3- (10-ヒドロキシデシル）一 2—シクロへキセン一 1—オン（3— ( 10—ヒドロキシデシル）_ 2—シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル） 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (12—ヒドロキシドデシル） 2—シクロへキセノン）；

3- (13-ヒドロキシトリデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 13—ヒドロキシトリデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (14 ヒドロキシテトラデシル） 2 シクロへキセン一 1—オン（3— (14 ヒドロキシテトラデシル）一 2—シクロへキセノン）；

3- (10—ヒドロキシデシル）一 4—メチル 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (10— ヒドロキシデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一 4—メチル 2 シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11—ヒドロキシゥンデシル） 4—メチル 2—シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル）一4—メチノレ一 2—シクロへキセン一 1—オン（3— (12 —ヒドロキシドデシル） _4_メチル _ 2—シクロへキセノン）；

3- (11—ヒドロキシゥンデシル） 4, 4—ジメチルー 2—シクロへキセノン）；

3- (12—ヒドロキシドデシル） 4, 4—ジメチルー 2—シクロへキセン一 1—オン（3

3- (11—ヒドロキシゥンデシル）一 2—メチル一2—シクロへキセン一 1—オン（3— ( 11-ヒドロキシゥンデシル）一 2—メチノレ一 2 -シクロへキセノン）；

3- (14—ヒドロキシテトラデシル） _2_メチル _2—シクロへキセン _1_オン（3_( 14 ヒドロキシテトラデシル） 2—メチル 2 シクロへキセノン）；

3— (12 ヒドロキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセン一 1—オン

(3- (12-ヒドロキシドデシル）一 2, 4, 4 トリメチル -2-シクロへキセノン）

3— (13—ヒドロキシトリデシル）一 2, 4, 4—トリメチル一2—シクロへキセン一 1—ォン（3— (13—ヒドロキシドデシル） _ 2， 4， 4_トリメチル _ 2—シクロへキセノン）；

)；

3_ (16—ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4_トリメチノレ _ 2—シクロへキセン _ 1 _ オン（3— (16 ヒドロキシへキサデシル）一 2, 4, 4 トリメチル 2 シクロへキセノン)。

[7] 感覚障害が慢性難治性疼痛である請求項 1記載の治療及び/又は予防剤。

[8] 感覚障害が神経因性疼痛である請求項 1記載の治療及び/又は予防剤。

[9] 感覚障害が神経損傷による疼痛閾値低下である請求項 1記載の治療及び/又は予防剤。

[10] 感覚障害が神経損傷による知覚鈍麻である請求項 1記載の治療及び/又は予防剤

[11] 感覚障害が多発性神経障害による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である請求項 1記載の治療及び Z又は予防剤。

[12] 多発性神経障害が慢性の多発性神経障害による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である請求項 11記載の治療及び/又は予防剤。

[13] 感覚障害が糖尿病による知覚鈍麻、若しくは知覚過敏である請求項 1記載の治療及び/又は予防剤。

[14] 感覚障害が単神経障害である請求項 1に記載の治療及び/又は予防剤。

[15] 単神経障害が圧迫性ニューロパチ一である請求項 14に記載の治療及び Z又は予防剤。

次の一般式（1)