JP2000297034A - 神経変性疾患の予防又は治療薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれＨ又はCH3を示
し、ＸはＣ数１０〜２８のアルキレン基又はアルケニレ
ン基を示す］で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコー
ル化合物を有効成分とする、神経変性疾患の予防又は治
療薬。 【効果】 化合物（１）は、優れた神経突起伸展効果を
有し、また、SOD 遺伝子変異による障害を抑制する作用
を有するので、神経変性疾患、とりわけ、筋萎縮性側索
硬化症の予防又は治療薬として有用であり、また、SOD
変異遺伝子変異による障害を抑制する薬として有用であ
る。
し、ＸはＣ数１０〜２８のアルキレン基又はアルケニレ
ン基を示す］で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコー
ル化合物を有効成分とする、神経変性疾患の予防又は治
療薬。 【効果】 化合物（１）は、優れた神経突起伸展効果を
有し、また、SOD 遺伝子変異による障害を抑制する作用
を有するので、神経変性疾患、とりわけ、筋萎縮性側索
硬化症の予防又は治療薬として有用であり、また、SOD
変異遺伝子変異による障害を抑制する薬として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経変性疾患の予
防又は治療薬に関する。
防又は治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】神経変性疾患の代表的なものには、大脳
皮質を主座とするアルツハイマー病やピック病（Pick)
など、大脳基底核を主座とするパーキンソン病やハンチ
ントン病など、小脳を主座とする脊髄小脳変性症、脊髄
を主座とする筋萎縮性側索硬化症などがある。神経変性
疾患の定義は教科書でも正面きって取り上げているもの
は少ない。あえて定義するとすれば、ある系統（例え
ば、錐体路系、後索系、脊髄小脳系など）の障害が単独
で、あるいはそれらが組み合わさった臨床症状として、
じわじわと緩除に発現し進行する疾患であり、かつその
真の原因が不明なものを神経変性疾患と総称する［金澤
一郎：最新内科学大系, 68 : p.3, 中山書店(1997)］。
皮質を主座とするアルツハイマー病やピック病（Pick)
など、大脳基底核を主座とするパーキンソン病やハンチ
ントン病など、小脳を主座とする脊髄小脳変性症、脊髄
を主座とする筋萎縮性側索硬化症などがある。神経変性
疾患の定義は教科書でも正面きって取り上げているもの
は少ない。あえて定義するとすれば、ある系統（例え
ば、錐体路系、後索系、脊髄小脳系など）の障害が単独
で、あるいはそれらが組み合わさった臨床症状として、
じわじわと緩除に発現し進行する疾患であり、かつその
真の原因が不明なものを神経変性疾患と総称する［金澤
一郎：最新内科学大系, 68 : p.3, 中山書店(1997)］。
【０００３】筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic latera
l sclerosis : ALS ）は、皮質、脳幹、及び脊髄の運動
ニューロン（motor neuron）の選択的障害によって特徴
づけられる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深
部腱反射の亢進などを主症状とする。最近、家族性ALS
（familial amyotrophic lateral sclerosis : FALS）
や孤発性ALS （SALS）の一部について、その原因遺伝子
として、フリーラジカルスカベンジャーであるCu/Zn ス
ーパオキシドジスムターゼ（superoxide disumutaze :S
OD）遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集め
ている（Deng,H. et al. : Science, 261 : 1047-1051,
1993; Rosen, DR. et al. : Nature,363 : 59-62, 199
3; Jones, CT. et al. : Lancet, 342 : 1050-1061, 19
93）。
l sclerosis : ALS ）は、皮質、脳幹、及び脊髄の運動
ニューロン（motor neuron）の選択的障害によって特徴
づけられる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深
部腱反射の亢進などを主症状とする。最近、家族性ALS
（familial amyotrophic lateral sclerosis : FALS）
や孤発性ALS （SALS）の一部について、その原因遺伝子
として、フリーラジカルスカベンジャーであるCu/Zn ス
ーパオキシドジスムターゼ（superoxide disumutaze :S
OD）遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集め
ている（Deng,H. et al. : Science, 261 : 1047-1051,
1993; Rosen, DR. et al. : Nature,363 : 59-62, 199
3; Jones, CT. et al. : Lancet, 342 : 1050-1061, 19
93）。
【０００４】ALS の治療に、神経保護剤（抗酸化剤及び
抗興奮剤）や神経再生剤（neuroregenerative ）神経栄
養因子（neurotrophic factor）が試みられているが、
非常に弱い効果しか認められていない。すなわち、毛様
体由来神経栄養因子（ciliary neurotrophic factor:CN
TF）、インスリン様増殖因子（insulin growth factor-
1:IGF-1 ）、脳由来神経栄養因子（brain-derived neur
otrophic factor:BDNF）及び神経成長因子（nerve grow
th factor: NGF）の、ALS に対する作用が数多く報告さ
れているが、その効果は弱く、満足できるものではなか
った。
抗興奮剤）や神経再生剤（neuroregenerative ）神経栄
養因子（neurotrophic factor）が試みられているが、
非常に弱い効果しか認められていない。すなわち、毛様
体由来神経栄養因子（ciliary neurotrophic factor:CN
TF）、インスリン様増殖因子（insulin growth factor-
1:IGF-1 ）、脳由来神経栄養因子（brain-derived neur
otrophic factor:BDNF）及び神経成長因子（nerve grow
th factor: NGF）の、ALS に対する作用が数多く報告さ
れているが、その効果は弱く、満足できるものではなか
った。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ALS を含む
神経変性疾患の予防又は治療薬を提供することを課題と
する。
神経変性疾患の予防又は治療薬を提供することを課題と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、すでに、
シクロヘキセノン骨格を有する長鎖アルコールが、優れ
た神経突起伸展能を有し、神経成長因子として有用性で
あることを見出し特許出願している（PCT/JP98/0356
0）。その後、本発明者らは、Cu/Zn SOD-1 遺伝子のミ
スセンス変異を有するトランスジェニックマウスに該化
合物を投与すると、対照群に比較して、生存期間が有意
に延長されることから、該化合物が、SOD-1変異遺伝子
の過剰発現による運動ニューロンの変性に起因する神経
変性疾患、とりわけ、ALS の予防・治療薬として有用で
あることを見出し、本発明を完成した。
シクロヘキセノン骨格を有する長鎖アルコールが、優れ
た神経突起伸展能を有し、神経成長因子として有用性で
あることを見出し特許出願している（PCT/JP98/0356
0）。その後、本発明者らは、Cu/Zn SOD-1 遺伝子のミ
スセンス変異を有するトランスジェニックマウスに該化
合物を投与すると、対照群に比較して、生存期間が有意
に延長されることから、該化合物が、SOD-1変異遺伝子
の過剰発現による運動ニューロンの変性に起因する神経
変性疾患、とりわけ、ALS の予防・治療薬として有用で
あることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水
素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直
鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基を示
す〕で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール化合物
を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提供
するものである。
素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直
鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基を示
す〕で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール化合物
を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提供
するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｘは炭素数
１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケ
ニレン基であるが、分岐状のアルキレン又はアルケニレ
ン基の場合の側鎖としては炭素数１〜１０のアルキル基
が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt- ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、などが挙げら
れ、このうち特にメチル基が好ましい。また直鎖状のア
ルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも１つの炭素
- 炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への
側鎖の置換は、３及び／又は７位が好ましい。これらの
Ｘのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がよ
り好ましく、炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が
特に好ましい。また、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水
素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個がメチル
基である場合がより好ましい。
１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケ
ニレン基であるが、分岐状のアルキレン又はアルケニレ
ン基の場合の側鎖としては炭素数１〜１０のアルキル基
が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt- ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、などが挙げら
れ、このうち特にメチル基が好ましい。また直鎖状のア
ルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも１つの炭素
- 炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への
側鎖の置換は、３及び／又は７位が好ましい。これらの
Ｘのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がよ
り好ましく、炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が
特に好ましい。また、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水
素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個がメチル
基である場合がより好ましい。
【００１１】また、一般式（１）の化合物は、薬学的に
許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であ
ってもよい。またこの化合物（１）には、各種の異性体
が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であ
ってもよい。またこの化合物（１）には、各種の異性体
が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１２】この化合物（１）は、例えば次の製法Ａ又
は製法Ｂに従って製造することができる。
は製法Ｂに従って製造することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＲ3aは水素原子又
はメチル基を示すが、少なくとも１個はメチル基を示
し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
は前記と同じ〕
はメチル基を示すが、少なくとも１個はメチル基を示
し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
は前記と同じ〕
【００１５】すなわち、シクロヘキセノン（２）又はメ
チル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）にベンゼ
ンスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物
（４）とし、これにエチレングリコールを反応させてケ
タール体（５）を得、次いでω−ハロゲノアルカノール
又はω−ハロゲノアルケノールを反応させて化合物
（６）とし、これを酸処理して保護基を脱離せしめるこ
とにより化合物（１）が得られる。
チル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）にベンゼ
ンスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物
（４）とし、これにエチレングリコールを反応させてケ
タール体（５）を得、次いでω−ハロゲノアルカノール
又はω−ハロゲノアルケノールを反応させて化合物
（６）とし、これを酸処理して保護基を脱離せしめるこ
とにより化合物（１）が得られる。
【００１６】ここで原料として用いられるメチル置換２
−シクロヘキセン−１−オン（３）は、メチル置換シク
ロヘキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシ
リルハライドを反応させた後、パラジウム系触媒の存在
下に酸化することにより得られる。
−シクロヘキセン−１−オン（３）は、メチル置換シク
ロヘキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシ
リルハライドを反応させた後、パラジウム系触媒の存在
下に酸化することにより得られる。
【００１７】まず、シクロヘキセノン（２）又はメチル
置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）とベンゼンス
ルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウム
との反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸の存在下、０〜
１００℃の温度で５〜４０時間行うのが好ましい。
置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）とベンゼンス
ルフィン酸塩、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウム
との反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸の存在下、０〜
１００℃の温度で５〜４０時間行うのが好ましい。
【００１８】化合物（４）とエチレングリコールとの反
応は、無水パラトルエンスルホン酸などの縮合剤の存在
下５０〜１２０℃の温度で１〜１０時間行うのが好まし
い。
応は、無水パラトルエンスルホン酸などの縮合剤の存在
下５０〜１２０℃の温度で１〜１０時間行うのが好まし
い。
【００１９】ケタール体（５）に反応させるω−ハロゲ
ノアルカノールとしては、ω−ブロモアルカノールが好
ましい。ケタール体（５）とω−ハロゲノアルカノール
との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、
低温条件で行うのが好ましい。
ノアルカノールとしては、ω−ブロモアルカノールが好
ましい。ケタール体（５）とω−ハロゲノアルカノール
との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、
低温条件で行うのが好ましい。
【００２０】得られた化合物（６）からフェニルスルホ
ニル基及びケタール保護基を脱離せしめるには、例えば
パラトルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより
行うのが好ましい。
ニル基及びケタール保護基を脱離せしめるには、例えば
パラトルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより
行うのが好ましい。
【００２１】
【化４】
【００２２】〔式中、Ｘ1 は炭素数９〜２７のアルキレ
ン又はアルケニレン基を示し、Ａｃはアシル基を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＰｈは前記と同じ〕 すなわち、化合物（７）〔例えば、Synthesis, 1996, N
ov. に準じて得られる〕にω−ブロモアルコールを反応
させて化合物（９）とし、次いでフェニルスルホニル基
を脱離せしめて化合物（１０）を得、このヒドロキシ基
を保護して化合物（１１）とした後、酸化して化合物
（１２）とし、次いでヒドロキシ保護基を脱離せしめる
ことにより化合物（１ａ）が得られる。化合物（７）と
化合物（８）との反応は、ブチルリチウム等の金属化合
物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。化合物
（９）からフェニルスルホニル基を脱離せしめるには、
例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応
させることにより行われる。化合物（１０）のヒドロキ
シ保護基としては、アセチル基等が好ましく、保護反応
は例えば化合物（１０）に無水酢酸を反応させることに
より行われる。化合物（１１）の酸化反応は三塩化ルテ
ニウム等の金属化合物の存在下、ｔ−ブチルヒドロパー
オキサイド等のアルキルヒドロパーオキサイドを反応さ
せることにより行われる。化合物（１２）の保護基の脱
離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解す
るのが好ましい。
ン又はアルケニレン基を示し、Ａｃはアシル基を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＰｈは前記と同じ〕 すなわち、化合物（７）〔例えば、Synthesis, 1996, N
ov. に準じて得られる〕にω−ブロモアルコールを反応
させて化合物（９）とし、次いでフェニルスルホニル基
を脱離せしめて化合物（１０）を得、このヒドロキシ基
を保護して化合物（１１）とした後、酸化して化合物
（１２）とし、次いでヒドロキシ保護基を脱離せしめる
ことにより化合物（１ａ）が得られる。化合物（７）と
化合物（８）との反応は、ブチルリチウム等の金属化合
物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。化合物
（９）からフェニルスルホニル基を脱離せしめるには、
例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応
させることにより行われる。化合物（１０）のヒドロキ
シ保護基としては、アセチル基等が好ましく、保護反応
は例えば化合物（１０）に無水酢酸を反応させることに
より行われる。化合物（１１）の酸化反応は三塩化ルテ
ニウム等の金属化合物の存在下、ｔ−ブチルヒドロパー
オキサイド等のアルキルヒドロパーオキサイドを反応さ
せることにより行われる。化合物（１２）の保護基の脱
離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解す
るのが好ましい。
【００２３】上記したように、 FALS やSALSの一部に、
Cu/Zn SOD （SOD-1 ）の変異が見出されていることか
ら、マウスSOD-1 遺伝子に、FALSの遺伝子に見出される
変異の一つに対応するミスセンス変異を導入したトラン
スジェニックマウスを用いて、化合物（１）投与によ
る、該トランスジェニックマウスの生存期間延長効果を
調べた。化合物（１）を該トランスジェニックマウスに
投与した群の生存期間は、対照群のそれに対して、有意
に延長した。
Cu/Zn SOD （SOD-1 ）の変異が見出されていることか
ら、マウスSOD-1 遺伝子に、FALSの遺伝子に見出される
変異の一つに対応するミスセンス変異を導入したトラン
スジェニックマウスを用いて、化合物（１）投与によ
る、該トランスジェニックマウスの生存期間延長効果を
調べた。化合物（１）を該トランスジェニックマウスに
投与した群の生存期間は、対照群のそれに対して、有意
に延長した。
【００２４】該トランスジェニックマウスは、マウスSO
D-1 遺伝子の第四エクソン中のGly-86をArg に変異（G8
6R）させたマウス（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA.92:689-693,1995）である。該トランスジェ
ニックマウスの中枢神経系での該変異遺伝子の過剰発現
は、脊髄、脳幹、及び新皮質の運動ニューロンの退行性
の変性に伴う、年令関連の急速な進行性の運動機能の低
下と関連している（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA.92:689-693,1995）。一部のFALS患者は、該
トランスジェニックマウスと同様の遺伝子変異が原因と
されているため、ALS 疾患のモデルの一つである。
D-1 遺伝子の第四エクソン中のGly-86をArg に変異（G8
6R）させたマウス（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA.92:689-693,1995）である。該トランスジェ
ニックマウスの中枢神経系での該変異遺伝子の過剰発現
は、脊髄、脳幹、及び新皮質の運動ニューロンの退行性
の変性に伴う、年令関連の急速な進行性の運動機能の低
下と関連している（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA.92:689-693,1995）。一部のFALS患者は、該
トランスジェニックマウスと同様の遺伝子変異が原因と
されているため、ALS 疾患のモデルの一つである。
【００２５】本発明で用いたトランスジェニックマウス
は、Cu/Zn SOD-1 をコードする遺伝子にミスセンス変異
（G86R) を導入したマウスで、このALS にリンクした変
異体の過剰発現によって、ALS 患者に観察されるのに類
似する運動ニューロンの変性が進行し、麻痺のため、生
存後９０±5 日で死亡する。
は、Cu/Zn SOD-1 をコードする遺伝子にミスセンス変異
（G86R) を導入したマウスで、このALS にリンクした変
異体の過剰発現によって、ALS 患者に観察されるのに類
似する運動ニューロンの変性が進行し、麻痺のため、生
存後９０±5 日で死亡する。
【００２６】化合物（１）が、該トランスジェニックマ
ウスの生存期間を大幅に延長させる機序は、現在のとこ
ろ不明であるが、本発明の実験結果は、化合物（１）
が、SOD 変異遺伝子の発現による障害の予防又は治療に
有用であることを示している。
ウスの生存期間を大幅に延長させる機序は、現在のとこ
ろ不明であるが、本発明の実験結果は、化合物（１）
が、SOD 変異遺伝子の発現による障害の予防又は治療に
有用であることを示している。
【００２７】また、化合物（１）は、胎児ラット大脳半
球由来ニューロンに対し、優れた神経突起伸展効果を示
し、とりわけ、化合物番号９、１０、２０、２３、及び
２４は、bFGFに比較して、極めて優れた神経突起伸展効
果を示す（表１参照）。
球由来ニューロンに対し、優れた神経突起伸展効果を示
し、とりわけ、化合物番号９、１０、２０、２３、及び
２４は、bFGFに比較して、極めて優れた神経突起伸展効
果を示す（表１参照）。
【００２８】すなわち、化合物（１）は、SOD 遺伝子変
異による障害を抑制する作用を有し、また、神経細胞に
直接作用して、神経突起伸展促進などの神経栄養因子効
果を示すので、SOD 遺伝子変異による障害、ALS などの
神経変性疾患の予防又は治療に有用である。
異による障害を抑制する作用を有し、また、神経細胞に
直接作用して、神経突起伸展促進などの神経栄養因子効
果を示すので、SOD 遺伝子変異による障害、ALS などの
神経変性疾患の予防又は治療に有用である。
【００２９】化合物（１）は、経口投与又は非経口投与
（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬など）のいずれでも投与
できる。
（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬など）のいずれでも投与
できる。
【００３０】経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さら
に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキ
シル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤と
しては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ
糖、ソルビット、結晶セルーロスなどが挙げられる。結
合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキ
シル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤と
しては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ
糖、ソルビット、結晶セルーロスなどが挙げられる。結
合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００３１】崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒
天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭
酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラ
ン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着
色剤としては、医薬品に添加することが許可されている
ものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用で
きる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭
酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラ
ン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着
色剤としては、医薬品に添加することが許可されている
ものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用で
きる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００３２】注射剤を調製する場合、必要により、pH調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、
溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤
として、用事調製の製剤としてもよい。また、一投与量
を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器
に収納してもよい。
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、
溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤
として、用事調製の製剤としてもよい。また、一投与量
を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器
に収納してもよい。
【００３３】本発明の化合物の医薬としての投与量は、
ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００m
g、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を
１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００m
g、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を
１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】製造例１ （１）ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム１０．２５
ｇをシクロヘキサノン５mlと水３０mlの溶液に加える。
この溶液に１Ｎ塩酸６０mlを滴下する。室温で２４時間
撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エ
ーテルで洗浄する。イソプロパノールで再結晶し、白色
結晶の３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−
１−オンを５．７４ｇ（融点８３〜８５℃）を得る。
（収率９７％）
ｇをシクロヘキサノン５mlと水３０mlの溶液に加える。
この溶液に１Ｎ塩酸６０mlを滴下する。室温で２４時間
撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エ
ーテルで洗浄する。イソプロパノールで再結晶し、白色
結晶の３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−
１−オンを５．７４ｇ（融点８３〜８５℃）を得る。
（収率９７％）
【００３６】（２）３−（フェニルスルホニル）−シク
ロヘキサン−１−オン５．３ｇをベンゼン６０mlに溶解
した液に１，２−エタンジオール０．３mlと無水パラト
ルエンスルホン酸０．２ｇを加える。反応液を４時間加
熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の１，１−（エチ
レンジオキシ）−３−（フェニルスルフォニル）−シク
ロヘキサン６．１ｇ（融点９３〜９５℃）を得る。（収
率９７％）
ロヘキサン−１−オン５．３ｇをベンゼン６０mlに溶解
した液に１，２−エタンジオール０．３mlと無水パラト
ルエンスルホン酸０．２ｇを加える。反応液を４時間加
熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水を加
え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の１，１−（エチ
レンジオキシ）−３−（フェニルスルフォニル）−シク
ロヘキサン６．１ｇ（融点９３〜９５℃）を得る。（収
率９７％）
【００３７】（３）１，１−（エチレンジオキシ）−３
−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサン５６５mg
とトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶液にアルゴン
気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム２mlの溶液を滴
下する。１０分撹拌後、室温で１時間反応する。ＨＭＰ
Ｔ１mlを加え、再び−７８℃に冷却し、１０−ブロモ−
１−デカノール１５９mgの２mlＴＨＦ溶液を滴下する。
−２０℃で２時間反応後、飽和の塩化アンモニウム液に
反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸エチルでのシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製し、無色オイルの１，
１−（エチレンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン
２６５mgを得る。（収率：９０％）
−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサン５６５mg
とトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶液にアルゴン
気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム２mlの溶液を滴
下する。１０分撹拌後、室温で１時間反応する。ＨＭＰ
Ｔ１mlを加え、再び−７８℃に冷却し、１０−ブロモ−
１−デカノール１５９mgの２mlＴＨＦ溶液を滴下する。
−２０℃で２時間反応後、飽和の塩化アンモニウム液に
反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸エチルでのシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製し、無色オイルの１，
１−（エチレンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン
２６５mgを得る。（収率：９０％）
【００３８】（４）１，１−（エチレンジオキシ）−３
−（１０−ヒドロキシデシル）−３−（フェニルスルホ
ニル）−シクロヘキサン１９３mgのクロロホルム３ml及
びアセトン０．６mlの溶液にパラトルエンスルホン酸２
０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジクロルメタン
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン- 酢
酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデシル）−２
−シクロヘキセン−１−オン８６mgを得る。（収率：７
７％）
−（１０−ヒドロキシデシル）−３−（フェニルスルホ
ニル）−シクロヘキサン１９３mgのクロロホルム３ml及
びアセトン０．６mlの溶液にパラトルエンスルホン酸２
０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジクロルメタン
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン- 酢
酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデシル）−２
−シクロヘキセン−１−オン８６mgを得る。（収率：７
７％）
【００３９】製造例１と同様にして次の化合物を得た。 製造例２：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２−
シクロヘキセン−１−オン（融点３４〜３５℃）。
シクロヘキセン−１−オン（融点３４〜３５℃）。
【００４０】製造例３：３−（１２−ヒドロキシドデシ
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点３５〜３６
℃）。
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点３５〜３６
℃）。
【００４１】製造例４：３−（１３−ヒドロキシトリデ
シル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点４２〜４
３℃）。
シル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点４２〜４
３℃）。
【００４２】製造例５：３−（１４−ヒドロキシテトラ
デシル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点４４〜
４５℃）。
デシル）−２−シクロヘキセン−１−オン（融点４４〜
４５℃）。
【００４３】製造例６ （１）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７mlの２０mlＴＨ
Ｆ溶液に−７８℃にて、１．４Ｍのｎ−ブチルリチウム
液３５．４mlを滴下する。溶液を０℃で３０分撹拌す
る。４−メチルシクロヘキサン−１−オン４mlの１０ml
ＴＨＦ液に−７８℃にて、先のＬＤＡ溶液を滴下する。
−７８℃で１時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド
６．５mlを滴下する。室温で１時間撹拌後、溶液を炭酸
水素ナトリウム水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留し、４−メチル−１−
（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:8-2)Rf=0.8）を５．８３ｇを得
る。（収率：９６％）
Ｆ溶液に−７８℃にて、１．４Ｍのｎ−ブチルリチウム
液３５．４mlを滴下する。溶液を０℃で３０分撹拌す
る。４−メチルシクロヘキサン−１−オン４mlの１０ml
ＴＨＦ液に−７８℃にて、先のＬＤＡ溶液を滴下する。
−７８℃で１時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド
６．５mlを滴下する。室温で１時間撹拌後、溶液を炭酸
水素ナトリウム水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留し、４−メチル−１−
（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:8-2)Rf=0.8）を５．８３ｇを得
る。（収率：９６％）
【００４４】（２）４−メチル−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）−１−シクロヘキセン３．５３ｇの７０mlＤ
ＭＳＯ溶液に酢酸パラジウムを触媒量加え、６時間酸素
を導入し撹拌する。０℃で水を加え、ろ過後、エーテル
で抽出する。有機層を減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキ
サン- 水に溶解しヘキサンで抽出する。ヘキサン層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去し、４−メチル−２−シクロヘキセン−１
−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:8-2)Rf=0.35）のオイル
を得る。（収率７２％）
ルオキシ）−１−シクロヘキセン３．５３ｇの７０mlＤ
ＭＳＯ溶液に酢酸パラジウムを触媒量加え、６時間酸素
を導入し撹拌する。０℃で水を加え、ろ過後、エーテル
で抽出する。有機層を減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキ
サン- 水に溶解しヘキサンで抽出する。ヘキサン層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去し、４−メチル−２−シクロヘキセン−１
−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:8-2)Rf=0.35）のオイル
を得る。（収率７２％）
【００４５】（３）ベンゼンスルフィニック酸ナトリウ
ム３．０ｇを４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン１．５２ｇと水９mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ
塩酸１８mlを滴下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶
をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄す
る。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の４−メチ
ル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１
−オン（融点７１〜７４℃）を得る。（収率７２％）
ム３．０ｇを４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン１．５２ｇと水９mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ
塩酸１８mlを滴下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶
をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄す
る。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の４−メチ
ル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１
−オン（融点７１〜７４℃）を得る。（収率７２％）
【００４６】（４）４−メチル−３−（フェニルスルホ
ニル）−シクロヘキサン−１−オン２．４５ｇをベンゼ
ン４０mlに溶解した液に１，２−エタンジオール０．７
mlと無水パラトルエンスルホン酸０．２ｇを加える。反
応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の
１，１−（エチレンジオキシ）−４−メチル−３−（フ
ェニルスルフォニル）−シクロヘキサン（融点１０５〜
１０６℃）を得る。（収率９７％）
ニル）−シクロヘキサン−１−オン２．４５ｇをベンゼ
ン４０mlに溶解した液に１，２−エタンジオール０．７
mlと無水パラトルエンスルホン酸０．２ｇを加える。反
応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の
１，１−（エチレンジオキシ）−４−メチル−３−（フ
ェニルスルフォニル）−シクロヘキサン（融点１０５〜
１０６℃）を得る。（収率９７％）
【００４７】（５）１，１−（エチレンジオキシ）−４
−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキ
サン５６０mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶
液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム
１．８mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温で１時
間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃に冷却
し、１０−ブロモ−１−デカノール１６６mgの２mlＴＨ
Ｆ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽和の塩
化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン- 酢酸
エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの１，１−（エチレンジオキシ）−３−
（１０−ヒドロキシデシル）−４−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：(ヘキサン-A
cOEt:6-4)Rf=0.14）を得る。（収率：９７％）
−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキ
サン５６０mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶
液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム
１．８mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温で１時
間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃に冷却
し、１０−ブロモ−１−デカノール１６６mgの２mlＴＨ
Ｆ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽和の塩
化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン- 酢酸
エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの１，１−（エチレンジオキシ）−３−
（１０−ヒドロキシデシル）−４−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：(ヘキサン-A
cOEt:6-4)Rf=0.14）を得る。（収率：９７％）
【００４８】（６）１，１−（エチレンジオキシ）−３
−（１０−ヒドロキシデシル）−４−メチル−３−（フ
ェニルスルホニル）−シクロヘキサン２３５mgのクロロ
ホルム２０ml及びアセトン４mlの溶液にパラトルエンス
ルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反
応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジク
ロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘ
キサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（CCM：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収
率：７５％）
−（１０−ヒドロキシデシル）−４−メチル−３−（フ
ェニルスルホニル）−シクロヘキサン２３５mgのクロロ
ホルム２０ml及びアセトン４mlの溶液にパラトルエンス
ルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反
応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジク
ロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘ
キサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（CCM：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収
率：７５％）
【００４９】製造例６と同様にして次の化合物を得た。 製造例７：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−４−
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TLC：(ヘキサ
ン-AcOEt:6-4)Rf=0.21）。
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TLC：(ヘキサ
ン-AcOEt:6-4)Rf=0.21）。
【００５０】製造例８：３−（１２−ヒドロキシドデシ
ル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.22）。
ル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.22）。
【００５１】製造例９：３−（１３−ヒドロキシトリデ
シル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）。
シル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）。
【００５２】製造例１０：３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
ラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
【００５３】製造例１１ （１） ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム５．９８
ｇを４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
３mlと水３０mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ塩酸４
０mlを滴下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶をろ過
し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。イ
ソプロパノールで再結晶し、白色結晶の４，４−ジメチ
ル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１
−オン（融点８４〜８６℃）を得る。（収率８９％）
ｇを４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
３mlと水３０mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ塩酸４
０mlを滴下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶をろ過
し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。イ
ソプロパノールで再結晶し、白色結晶の４，４−ジメチ
ル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１
−オン（融点８４〜８６℃）を得る。（収率８９％）
【００５４】（２）４，４−ジメチル−３−（フェニル
スルホニル）−シクロヘキサン−１−オン４．４ｇをベ
ンゼン４５mlに溶解した液に１，２−エタンジオール
１．１mlと無水パラトルエンスルホン酸０．３ｇを加え
る。反応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸
水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色
結晶の４，４−ジメチル−１，１−（エチレンジオキ
シ）−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサン
（融点１１３〜１１５℃）を得る。（収率８４％）
スルホニル）−シクロヘキサン−１−オン４．４ｇをベ
ンゼン４５mlに溶解した液に１，２−エタンジオール
１．１mlと無水パラトルエンスルホン酸０．３ｇを加え
る。反応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸
水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色
結晶の４，４−ジメチル−１，１−（エチレンジオキ
シ）−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサン
（融点１１３〜１１５℃）を得る。（収率８４％）
【００５５】（３）４，４−ジメチル−１，１−（エチ
レンジオキシ）−３−（フェニルスルフォニル）−シク
ロヘキサン９３０mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴ
ＨＦ溶液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチ
ウム２．９３mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温
で１時間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃
に冷却し、１０−ブロモ−１−デカノール２３６mgの２
mlＴＨＦ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽
和の塩化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶
液を抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン
−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、無色オイルの４，４−ジメチル−１，１−（エ
チレンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデシル）−
３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：
(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.15）を得る。（収率：９４
％）
レンジオキシ）−３−（フェニルスルフォニル）−シク
ロヘキサン９３０mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴ
ＨＦ溶液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチ
ウム２．９３mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温
で１時間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃
に冷却し、１０−ブロモ−１−デカノール２３６mgの２
mlＴＨＦ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽
和の塩化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶
液を抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン
−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで
精製し、無色オイルの４，４−ジメチル−１，１−（エ
チレンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデシル）−
３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：
(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.15）を得る。（収率：９４
％）
【００５６】（４）４，４−ジメチル−１，１−（エチ
レンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデシル）−３
−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン４００mgの
クロロホルム３０ml及びアセトン６mlの溶液にパラトル
エンスルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０
℃で反応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加
え、ジクロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去後、ヘキサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製し、無色オイルの４，４−ジメチル
−３−（１０−ヒドロキシデシル）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）を
得る。（収率：７８％）
レンジオキシ）−３−（１０−ヒドロキシデシル）−３
−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン４００mgの
クロロホルム３０ml及びアセトン６mlの溶液にパラトル
エンスルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０
℃で反応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加
え、ジクロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去後、ヘキサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製し、無色オイルの４，４−ジメチル
−３−（１０−ヒドロキシデシル）−２−シクロヘキセ
ン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）を
得る。（収率：７８％）
【００５７】製造例１１と同様にして次の化合物を得
た。 製造例１２：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−
４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）。
た。 製造例１２：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−
４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TL
C：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）。
【００５８】製造例１３：３−（１２−ヒドロキシドデ
シル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−
オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.27）。
シル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−
オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.27）。
【００５９】製造例１４：３−（１３−ヒドロキシトリ
デシル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１
−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
デシル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１
−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
【００６０】製造例１５：３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−
１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
ラデシル）−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−
１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
【００６１】製造例１６ （１）ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム２．９ｇを
２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン１．５ｇと
水８mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ塩酸１６mlを滴
下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、
イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。イソプロパ
ノールで再結晶し、白色結晶の２−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン−１−オン（TLC：
(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）を得る。（収率９３
％）
２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン１．５ｇと
水８mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ塩酸１６mlを滴
下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、
イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。イソプロパ
ノールで再結晶し、白色結晶の２−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン−１−オン（TLC：
(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.25）を得る。（収率９３
％）
【００６２】（２）２−メチル−３−（フェニルスルホ
ニル）−シクロヘキサン−１−オン１．４ｇをベンゼン
２０mlに溶解した液に１，２−エタンジオール０．４１
mlと無水パラトルエンスルホン酸０．１ｇを加える。反
応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の
１，１−（エチレンジオキシ）−２−メチル−３−（フ
ェニルスルフォニル）−シクロヘキサン（融点７６〜７
７℃）を得る。（収率９５％）
ニル）−シクロヘキサン−１−オン１．４ｇをベンゼン
２０mlに溶解した液に１，２−エタンジオール０．４１
mlと無水パラトルエンスルホン酸０．１ｇを加える。反
応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の
１，１−（エチレンジオキシ）−２−メチル−３−（フ
ェニルスルフォニル）−シクロヘキサン（融点７６〜７
７℃）を得る。（収率９５％）
【００６３】（３）１，１−（エチレンジオキシ）−２
−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキ
サン３０４mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶
液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム
１．０２mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温で１
時間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃に冷
却し、１０−ブロモ−１−デカノール９０mgの２mlＴＨ
Ｆ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽和の塩
化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸
エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの１，１−（エチレンジオキシ）−３−
（１０−ヒドロキシデシル）−２−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：(ヘキサン-A
cOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収率：９２％）
−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキ
サン３０４mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶
液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム
１．０２mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温で１
時間反応する。ＨＭＰＴ１mlを加え、再び−７８℃に冷
却し、１０−ブロモ−１−デカノール９０mgの２mlＴＨ
Ｆ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽和の塩
化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽
出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸
エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、無色オイルの１，１−（エチレンジオキシ）−３−
（１０−ヒドロキシデシル）−２−メチル−３−（フェ
ニルスルホニル）−シクロヘキサン（TLC：(ヘキサン-A
cOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収率：９２％）
【００６４】（４）１，１−（エチレンジオキシ）−３
−（１０−ヒドロキシデシル）−２−メチル−３−（フ
ェニルスルホニル）−シクロヘキサン３８８mgのクロロ
ホルム３０ml及びアセトン６mlの溶液にパラトルエンス
ルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反
応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジク
ロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘ
キサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収
率：４５％）
−（１０−ヒドロキシデシル）−２−メチル−３−（フ
ェニルスルホニル）−シクロヘキサン３８８mgのクロロ
ホルム３０ml及びアセトン６mlの溶液にパラトルエンス
ルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反
応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジク
ロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘ
キサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し、無色オイルの３−（１０−ヒドロキシデ
シル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.2）を得る。（収
率：４５％）
【００６５】製造例１６と同様にして次の化合物を得
た。 製造例１７：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２
−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TLC：(ヘキ
サン-AcOEt:6-4)Rf=0.24）。
た。 製造例１７：３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２
−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（TLC：(ヘキ
サン-AcOEt:6-4)Rf=0.24）。
【００６６】製造例１８：３−（１２−ヒドロキシドデ
シル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.26）。
シル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.26）。
【００６７】製造例１９：３−（１３−ヒドロキシトリ
デシル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.28）。
デシル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.28）。
【００６８】製造例２０：３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
ラデシル）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.3）。
【００６９】製造例２１ （１）１−フェニルスルホニル−２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン１ｇ及びトリフェニルメタン４
mgを含む乾燥テトラヒドロフラン（８ml）の溶液にアル
ゴンガス雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（１．４Ｍ）４mlを加えた。１０分間攪拌後、
室温で攪拌しヘキサメチルリン酸トリアミド１．５mlを
加えた。この温度で１時間３０分後混合物を−７８℃に
冷却し、１１−ブロモウンデカノール４３９mgをゆっく
り加えた。混合物を−２０℃で３時間攪拌し、飽和アン
モニウムクロリド溶液４０mlに加えた。得られた溶液を
エーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として１−
（１２−ヒドロキシドデシル−１−フェニルスルホニ
ル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.43）を６２２mg得
た。
ル−１−シクロヘキセン１ｇ及びトリフェニルメタン４
mgを含む乾燥テトラヒドロフラン（８ml）の溶液にアル
ゴンガス雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（１．４Ｍ）４mlを加えた。１０分間攪拌後、
室温で攪拌しヘキサメチルリン酸トリアミド１．５mlを
加えた。この温度で１時間３０分後混合物を−７８℃に
冷却し、１１−ブロモウンデカノール４３９mgをゆっく
り加えた。混合物を−２０℃で３時間攪拌し、飽和アン
モニウムクロリド溶液４０mlに加えた。得られた溶液を
エーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として１−
（１２−ヒドロキシドデシル−１−フェニルスルホニ
ル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:6-4)Rf=0.43）を６２２mg得
た。
【００７０】（２）１−（１２−ヒドロキシドデシル−
１−フェニルスルホニル）−２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン５７９mgを含む乾燥エタノール溶液
２５mlに、アルゴンガス雰囲気下０℃でNa2HPO4 ３６６
mg及び水銀ナトリウムアマルガム４ｇを加えた。混合物
を室温で１時間攪拌した後５％HCl で冷却し、エーテル
で抽出し、水で洗浄した。次に硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、無色オイルとして１−（１
２−アセトキシドデシル）−２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン３５３mg（TLC：(ヘキサン-AcOEt:5
-5)Rf=0.75）を得た。
１−フェニルスルホニル）−２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン５７９mgを含む乾燥エタノール溶液
２５mlに、アルゴンガス雰囲気下０℃でNa2HPO4 ３６６
mg及び水銀ナトリウムアマルガム４ｇを加えた。混合物
を室温で１時間攪拌した後５％HCl で冷却し、エーテル
で抽出し、水で洗浄した。次に硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、無色オイルとして１−（１
２−アセトキシドデシル）−２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン３５３mg（TLC：(ヘキサン-AcOEt:5
-5)Rf=0.75）を得た。
【００７１】（３）１−（１２−アセトキシドデシル）
−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン３２１
mgを含むシクロヘキサン溶液６mlに、水０．８ml、ルテ
ニウムトリクロリドヒドラート１．３mg及び７０％tBuO
OH １．２６mlを加えた。溶液を室温で６時間攪拌し、
セライトで濾過し、濾液を１０％Na2SO3溶液に加えた。
溶液をエーテル抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルと
して３−（１２−アセトキシドデシル）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン２２７mg
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:3-7)Rf=0.68）を得た。
−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン３２１
mgを含むシクロヘキサン溶液６mlに、水０．８ml、ルテ
ニウムトリクロリドヒドラート１．３mg及び７０％tBuO
OH １．２６mlを加えた。溶液を室温で６時間攪拌し、
セライトで濾過し、濾液を１０％Na2SO3溶液に加えた。
溶液をエーテル抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルと
して３−（１２−アセトキシドデシル）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン２２７mg
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:3-7)Rf=0.68）を得た。
【００７２】（４）３−（１２−アセトキシドデシル）
−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
オン１３２mgを含む乾燥メタノール溶液（８ml）に水３
滴及びK2CO3 ７４mgを加えた。室温で２時間３０分攪拌
した後、５％HCl でpHを７に調整し、エーテル抽出し硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色オイルとして３−（１２−ヒドロキシドデシル）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン９４mg（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2）を得
た。
−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
オン１３２mgを含む乾燥メタノール溶液（８ml）に水３
滴及びK2CO3 ７４mgを加えた。室温で２時間３０分攪拌
した後、５％HCl でpHを７に調整し、エーテル抽出し硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色オイルとして３−（１２−ヒドロキシドデシル）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン９４mg（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2）を得
た。
【００７３】製造例２１と同様にして次の化合物を得
た。 製造例２２：３−（１３−ヒドロキシドデシル）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2）。
た。 製造例２２：３−（１３−ヒドロキシドデシル）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2）。
【００７４】製造例２３：３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
5）。
ラデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
5）。
【００７５】製造例２４：３−（１５−ヒドロキシペン
タデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
9）。
タデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
9）。
【００７６】製造例２５：３−（１６−ヒドロキシヘキ
サデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
6）。
サデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オン（TLC：(ヘキサン-AcOEt:7-3)Rf=0.2
6）。
【００７７】試験例１ 変異SOD-1 遺伝子を発現するト
ランスジェニックマウスの生存試験 １０匹のトランスジェニックマウスで実施した。該トラ
ンスジェニックマウスは、マウスSOD-1 遺伝子の第四エ
クソン中のGly-８６をArg に変異（G86R）させたマウス
（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92:68
9-693,1995）である。５匹は、生理食塩水、５匹は、エ
タノール/Tween ８０／生理食塩水（８/10/82）に溶解
した製造例１０の化合物［３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン］２mg/kg を４０日間連続腹腔内投与（i.p.）した。
１匹は、injection complicationのため９０日前に死ん
だ。残りの４匹は、１５０日後に死んだ。対照のマウス
は全て９０日頃に死んだ。生存期間の延長は、１５０％
以上であった。この値は有意性が高かった。
ランスジェニックマウスの生存試験 １０匹のトランスジェニックマウスで実施した。該トラ
ンスジェニックマウスは、マウスSOD-1 遺伝子の第四エ
クソン中のGly-８６をArg に変異（G86R）させたマウス
（Ripps M. E. et al.: Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92:68
9-693,1995）である。５匹は、生理食塩水、５匹は、エ
タノール/Tween ８０／生理食塩水（８/10/82）に溶解
した製造例１０の化合物［３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ン］２mg/kg を４０日間連続腹腔内投与（i.p.）した。
１匹は、injection complicationのため９０日前に死ん
だ。残りの４匹は、１５０日後に死んだ。対照のマウス
は全て９０日頃に死んだ。生存期間の延長は、１５０％
以上であった。この値は有意性が高かった。
【００７８】試験の間、製造例１０の化合物を投与した
マウスは、全例非常に活動的であったが、対照群では、
非常に病的で、６０日後には、適切に動くことができな
かった。
マウスは、全例非常に活動的であったが、対照群では、
非常に病的で、６０日後には、適切に動くことができな
かった。
【００７９】試験例２ （１）製造例１０の化合物８mg／kgを１週間に３回、死
亡するまで腹腔内投与する以外は試験例１と同様にし
て、変異SOD-1 遺伝子を発現するトライスジェニックマ
ウスの生存試験を行った。その結果、対照のマウスが１
１０日頃に全例死亡したが、製造例１０の化合物を投与
したマウスは平均で１５０日頃に死亡し、２例は２００
日以上生存しており、生存期間の延長は１３０％以上で
あった。
亡するまで腹腔内投与する以外は試験例１と同様にし
て、変異SOD-1 遺伝子を発現するトライスジェニックマ
ウスの生存試験を行った。その結果、対照のマウスが１
１０日頃に全例死亡したが、製造例１０の化合物を投与
したマウスは平均で１５０日頃に死亡し、２例は２００
日以上生存しており、生存期間の延長は１３０％以上で
あった。
【００８０】（２）また、（１）のトランスジュニック
マウスの生存試験中に、運動機能を確認するためにバー
・テストを実施した。すなわち、製造例１０の化合物を
投与したマウス及び対照のマウスが、直径１０mm×長さ
４５cmの金属棒を何秒で渡れるかを生後８０日から９１
日まで測定した。その結果、図１に示すように製造例１
０の化合物を投与したマウス、対照のマウス共に、試験
開始日に比較し試験最終日まで次第に金属棒を渡る速度
が早くなっている。しかし、製造例１０の化合物を投与
したマウス及び対照のマウスの試験開始日と試験最終日
では差の割合が約４０％と、製造例１０の化合物を投与
したマウスが、活動的であった。
マウスの生存試験中に、運動機能を確認するためにバー
・テストを実施した。すなわち、製造例１０の化合物を
投与したマウス及び対照のマウスが、直径１０mm×長さ
４５cmの金属棒を何秒で渡れるかを生後８０日から９１
日まで測定した。その結果、図１に示すように製造例１
０の化合物を投与したマウス、対照のマウス共に、試験
開始日に比較し試験最終日まで次第に金属棒を渡る速度
が早くなっている。しかし、製造例１０の化合物を投与
したマウス及び対照のマウスの試験開始日と試験最終日
では差の割合が約４０％と、製造例１０の化合物を投与
したマウスが、活動的であった。
【００８１】（３）さらに（１）のトランスジェニック
マウスの生存試験において、発症日、すなわちマウスが
動けなくなった日を製造例１０の化合物を投与したマウ
ス及び対照のマウスで比較した。その結果、製造例１０
の化合物を投与したマウスは、対照のマウスと比較し、
１６１〜１８０日まで発症日が延長した。発症日は、１
２０％期間が延長した。
マウスの生存試験において、発症日、すなわちマウスが
動けなくなった日を製造例１０の化合物を投与したマウ
ス及び対照のマウスで比較した。その結果、製造例１０
の化合物を投与したマウスは、対照のマウスと比較し、
１６１〜１８０日まで発症日が延長した。発症日は、１
２０％期間が延長した。
【００８２】試験例３ 神経突起伸展効果 胎児ラット大脳半球ニューロン（13〜15日）を用いた。
該ニューロン細胞の培養は、Borgらの方法（Borg, J.,
et al.: Dev. Brain Res., 18 : 37, 1985）に準じて実
施した。バラバラにした細胞１．５×１０5 を、ポリリ
ジンでコートした３５mmディッシュにまき、DMEM（イン
スリン、トランスフェリン、プロゲステロン、セレン酸
ナトリウム、及びプテスシンを添加）３mlを加えた。本
発明の化合物（１）は、エタノールで１×１０-8M にな
るように溶解して加えた。細胞は、３日間培地交換なし
で培養した。その後、細胞を、２％グルタルアルデヒド
を含むPBS で固定し、位相差顕微鏡で観察した。結果を
表１に示す。
該ニューロン細胞の培養は、Borgらの方法（Borg, J.,
et al.: Dev. Brain Res., 18 : 37, 1985）に準じて実
施した。バラバラにした細胞１．５×１０5 を、ポリリ
ジンでコートした３５mmディッシュにまき、DMEM（イン
スリン、トランスフェリン、プロゲステロン、セレン酸
ナトリウム、及びプテスシンを添加）３mlを加えた。本
発明の化合物（１）は、エタノールで１×１０-8M にな
るように溶解して加えた。細胞は、３日間培地交換なし
で培養した。その後、細胞を、２％グルタルアルデヒド
を含むPBS で固定し、位相差顕微鏡で観察した。結果を
表１に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【発明の効果】化合物（１）は、優れた神経突起伸展効
果を有し、また、SOD 遺伝子変異による障害を抑制する
作用を有するので、神経変性疾患、とりわけ、筋萎縮性
側索硬化症の予防又は治療薬として有用であり、また、
SOD 変異遺伝子変異による障害を抑制する薬として有用
である。
果を有し、また、SOD 遺伝子変異による障害を抑制する
作用を有するので、神経変性疾患、とりわけ、筋萎縮性
側索硬化症の予防又は治療薬として有用であり、また、
SOD 変異遺伝子変異による障害を抑制する薬として有用
である。
【図１】変異SOD-1 遺伝子を発現するトランスジェニッ
クマウスにおけるバーテスト（運動機能確認）の結果を
示す図である。
クマウスにおけるバーテスト（運動機能確認）の結果を
示す図である。
フロントページの続き (72)発明者 フローレンス キーリング フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・ブレイズ パスカル５ ルイ・パスツ ール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 セリーヌ ジルランダ−ジャンゲス フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・ブレイズ パスカル５ ルイ・パスツ ール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 フィリップ シャベルト フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・ブレイズ パスカル５ ルイ・パスツ ール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 ジュアン−フィリップ レフラー フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 ルイ・パ スツール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 ベルナデット ルッツ−ブッシェル フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 ルイ・パ スツール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 ジョセ−ルイ ゴンザレス フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 ルイ・パ スツール大学 フランス国立科学研究所内 (72)発明者 山田 昌司 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 (72)発明者 須磨 幸恵 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CB25 MA01 MA04 ZA02
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素原子又はメ
チル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐
状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕で表される
シクロヘキセノン長鎖アルコール化合物を有効成分とす
る神経変性疾患の予防又は治療薬。 - 【請求項２】 神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症で
ある請求項１記載の予防又は治療薬。 - 【請求項３】 神経変性疾患が、スーパオキシドジスム
ターゼ遺伝子変異による障害である請求項１記載の予防
又は治療薬。
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|---|---|---|---|
| JP18054699A JP4469441B2 (ja) | 1999-02-10 | 1999-06-25 | 神経変性疾患の予防又は治療薬 |
| US09/890,969 US7166642B1 (en) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Use of cyclohexenone long-chain alcohol for treating neurodegenerative diseases |
| EP00902903A EP1150667B1 (en) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Cyclohexenone long-chain alcohol for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| ES00902903T ES2223456T3 (es) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Alcohol de cadenalarga decilclohexanona en el tratamiento deesclerosisamiotrofica lateral. |
| PCT/JP2000/000742 WO2000047199A1 (en) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Use of a cyclohexenone long-chain alcohol for treating neurodegenerative diseases |
| CA002360246A CA2360246C (en) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Use of a cyclohexenone long-chain alcohol for treating neurodegenerative diseases |
| PT00902903T PT1150667E (pt) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Alcool de cadeia longa de ciclo-hexenona para tratamento de esclerose amiotrofica lateral |
| DK00902903T DK1150667T3 (da) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Langkædet cyclohexenonalkohol til behandling af amytrofisk lateralsklerose |
| DE60012143T DE60012143T2 (de) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Verwendung eines langkettigen Cyclohexenon-Alkohols zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose |
| AT00902903T ATE270884T1 (de) | 1999-02-10 | 2000-02-10 | Langkettiger cyclohexenonalkohol zur behandlung von amyotropher lateraler sklerose |
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| JP3331299 | 1999-02-10 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1150667B1 (ja) |
| JP (1) | JP4469441B2 (ja) |
| AT (1) | ATE270884T1 (ja) |
| CA (1) | CA2360246C (ja) |
| DE (1) | DE60012143T2 (ja) |
| DK (1) | DK1150667T3 (ja) |
| ES (1) | ES2223456T3 (ja) |
| PT (1) | PT1150667E (ja) |
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002241270A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 糖尿病合併症治療剤 |
| JP2005511710A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | 活性分子を制御放出するための化合物 |
| WO2006041135A1 (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Meiji Dairies Corporation | STAT3リン酸化抑制及びNotch1発現抑制剤 |
| WO2006077853A1 (ja) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Meiji Dairies Corporation | 感覚障害治療剤 |
| WO2006126295A1 (ja) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Meiji Dairies Corporation | 糖尿病性血管障害および呼吸障害予防および／または治療剤 |
| JP2007506714A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | ユニヴェルシテ ルイ パスツール | 神経向性薬として利用可能なハイドロキシル化された長鎖をもつトコフェノール誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2002094252A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Meiji Dairies Corporation | Preventive or remedy for diseases caused by cerebrovascular disturbances |
| WO2004087630A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Meiji Dairies Corporation | Process for producing cyclohexenone long-chain alcohols |
| US20080125495A1 (en) * | 2004-11-25 | 2008-05-29 | Meiji Dairies Corporation | Ameliorant For Renal Insufficiency |
| KR102088078B1 (ko) * | 2012-11-21 | 2020-03-12 | 골든 바이오테크놀러지 코포레이션 | 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| KR102387362B1 (ko) * | 2016-01-22 | 2022-04-15 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법 |
| CN110187044B (zh) * | 2019-01-17 | 2021-04-27 | 山东省农业科学院家禽研究所 | 一种银翘解毒口服液的质量检测方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH04502167A (ja) | 1989-10-13 | 1992-04-16 | メダフオール | 長鎖脂肪アルコール誘導体、特に細胞栄養分子及び細胞保護分子としてのその使用、並びに、該誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP0593831B1 (fr) | 1992-11-18 | 1994-05-04 | Medafor | Alcools gras à longue chaîne à action neurothrophique et promnesiante |
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| US5786391A (en) | 1995-01-11 | 1998-07-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Regulating gene expression using retinoids with Ch2 OH or related groups at the side chain terminal position |
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2000
- 2000-02-10 CA CA002360246A patent/CA2360246C/en not_active Expired - Fee Related
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