JP2001089404A - シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれメチル基又は水素原子を
示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニ
レン基を示す。〕で表されるシクロヘキセノール誘導
体、これを有効成分とする医薬。 【効果】 本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、
神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成
長促進作用を示すことから、筋萎縮性側索硬化症等の神
経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた神経細胞成
長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療薬とし
て有用な新規シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有
する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】神経変性疾患は、中枢神経系においてニ
ューロン細胞が徐々に失われていくものであり、アルツ
ハイマー痴呆症、ピック(Pick)病等の大脳皮質を主座と
するもの、パーキンソン病、ハンチントン病等の大脳基
底核を主座とするもの、脊髄小脳変性症等の小脳を主座
とするもの及び筋萎縮性側索硬化症等の脊髄を主座とす
るものがある。中でも筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophi
c Lateral Sclerosis :ＡＬＳ）は、皮質、脳幹、及び
脊髄の運動ニューロンの選択的障害によって特徴づけら
れる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深部けん
反射の亢進等を主症状とする。また最近、家族性ＡＬＳ
（ＦＡＬＳ）や孤発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ）の一部につい
て、その原因遺伝子として、フリーラジカルスカベンジ
ャーであるＣｕ／Ｚｎスーパオキシドジスムターゼ(Ｓ
ＯＤ)遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集
めている(Deng, H. et al. : Science, 261: 1047-105
1, 1993; Rosen. DR et al. : Nature, 363: 59-62, 19
93; Jones, CT. dt al.: Lancet, 342:1050-1061, 199
3)。

【０００３】一方、神経成長因子(Nerve Growth Facto
r；ＮＧＦ)と脳由来神経栄養因子(Brain Derived Neuro
trophic Factor)は、中枢及び末梢神経系において神経
の長期間生存と変異を調整する蛋白質を分泌し、また哺
乳動物で記憶や学習等を司っているとされているが、近
年、アルツハイマー痴呆症やパーキンソン病を始めとす
る神経変性疾患の予防又は治療に当該因子が有用である
との報告がされている。

【０００４】しかし、斯かる成長因子は高分子量の蛋白
質であるため血液脳関門を通過できず、ヒトに対する治
療法としては現実的ではない。また、ＡＬＳの治療に
は、神経保護剤（抗酸化剤及び抗興奮剤）や神経再生剤
（Neuroregenerative）、神経栄養因子（neurotrophic
factor）が試みられているが、いずれも非常に弱い効果
しか認められておらず満足できるものではない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血液
脳関門を通過し得る低分子量の化合物であって、神経成
長因子様作用を有し、各種神経変性疾患の予防又は治療
に有用な薬剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、斯かる実
状に鑑み鋭意研究した結果、特定のシクロヘキセノール
誘導体が優れた神経突起伸展能を始めとする神経細胞成
長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療に有用
であることを見出し、本発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は、下記の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれメチル基又
は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン
又はアルケニレン基を示す。〕で表されるシクロヘキセ
ノール誘導体を提供するものである。

【００１０】また本発明は、該シクロヘキセノール誘導
体を有効成分とする医薬を提供するものである。

【００１１】また本発明は、該シクロヘキセノール誘導
体を有効成分とする神経細胞成長促進剤を提供するもの
である。

【００１２】更に本発明は、該シクロヘキセノール誘導
体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提
供するものである。

【００１３】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｘは炭素数
１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示すが、
ここでいうアルキレン又はアルケニレン基は直鎖又は分
岐鎖のいずれでもよい。斯かるＸのうち、炭素数１０〜
２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、特に炭素数
１０〜１８の直鎖状アルキレン基が好ましい。また、Ｒ
¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、中
でも少なくとも１個がメチル基である場合がより好まし
い。

【００１４】また、一般式（１）で示される化合物は、
薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の
形態であってもよい。好ましい塩としては、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ
る。また、化合物（１）には、各種の異性体が存在し得
るが、これらの異性体も本発明に含まれる。

【００１５】本発明シクロヘキセノール誘導体（１）
は、例えば以下の工程−１によって製造することができ
る。

【００１６】

【化３】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は水素原子又はメチル
基を示し、Ｚ及びＺ' はそれぞれ水酸基保護基を示し、
Ｘ¹ は炭素数５〜１０のアルキレン又はアルケニレン基
を示し、Ｘ² は炭素数４〜１８のアルキレン又はアルケ
ニレン基を示し、Ｘは前記と同じものを示す。〕

【００１８】即ち、シクロヘキサジオン（化合物
（Ａ））をブロム化して、ブロム体（化合物（Ｂ））と
し、これをヒドリド還元してシクロヘキセノール体（化
合物（Ｃ））とし、次いで水酸基を保護して化合物
（Ｄ）とした後、塩化アルキル又はアルケニル化してハ
ロゲン化物（化合物（Ｅ））とし、これに金属マグネシ
ウムを反応させた後、水酸基を保護したハロゲノアルカ
ノールを作用させてアルキル又はアルケニル化し、次い
で保護基を脱離することにより本発明のシクロヘキセノ
ール誘導体（１）を得ることができる。

【００１９】化合物（Ａ）のブロム化におけるブロム化
剤としては、（イ）四臭化炭素、（ロ）Ｎ−ブロムサク
シイミド、Ｎ−ブロムグルタルイミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
−トリブロムイソシアヌール酸等のＮ−ブロムイミド型
ブロム化剤、（ハ）ジメチルアミノピリジニウム・ブロ
ムパーブロマイド、ピリジニウム・ブロムパーブロマイ
ド等の臭化ピリジウム過臭化物等が用いられる。これら
の試薬は通常１〜１０当量用いられるが、好ましくは１
〜２当量である。また、ブロム化の反応は、通常０〜５
℃で１〜２時間行われる。反応溶媒としては、通常の不
活性化溶媒を用いることが望ましく、例えばハロゲン炭
化水素、炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド等
が使用できる。

【００２０】化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への還元
は、通常カルボニル基の還元に用いられる還元剤、例え
ばテトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチ
ルアンモニウムボロヒドリドトリアセテート、水酸化ホ
ウ素リチウム、水酸化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ
水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が用い
られる。斯かる還元剤の使用量は、反応時間とも関連す
るが、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の範囲
である。また用いられる反応溶媒としては、トルエン、
アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフランが用
いられ、反応は通常０〜５℃で１〜２時間行われる。

【００２１】化合物（Ｃ）の水酸基保護に用いられる保
護基としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアルコキシアル
キル基が用いられる。斯かる水酸基保護基の導入は、シ
クロヘキセノール体（Ｃ）を弱酸性条件下、対応するビ
ニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニ
ルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエー
テル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラ
ン等が使用される。

【００２２】化合物（Ｄ）のハロゲン化アルキル又はア
ルケニル化は、ｔ−ブチルリチウム等の金属化合物の存
在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、低温条件で行う
のが好ましい。

【００２３】化合物（Ｅ）と金属マグネシウムとの反応
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶
媒中で行われ、ハロゲノアルカノールとの反応は、通常
のグリニャール反応に用いられる条件下に行うことがで
きる。

【００２４】水酸基保護基の除去は、酸性条件下、メタ
ノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶
媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒中
で行われる。酸としては、リン酸、塩酸等の無機酸；ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；酢酸等の有
機カルボン酸等が用いられる。

【００２５】また、本発明の化合物（１）は、ＷＯ９９
／０８９８７号公報に記載の方法に得られる化合物
（Ｆ）を還元（工程−２）又は化合物（Ｇ）を酸化（工
程−３）することによっても得ることができる。

【００２６】

【化４】

【００２７】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 及びＸは前記と同じも
のを示す。〕

【００２８】かくして得られた本発明シクロヘキセノー
ル誘導体（１）は、優れた神経細胞増殖作用及び神経突
起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示し、かつ低分
子であることから血液脳関門を通過する。従って、神経
細胞成長促進剤として、ひいては筋萎縮性側索硬化症等
の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。

【００２９】本発明の医薬は、経口投与又は注射剤（筋
肉内、皮下若しくは静脈内）若しくは坐剤等の非経口投
与のいずれでも投与できる。

【００３０】経口用製剤の調製においては、賦形剤、更
に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキチル
剤、油性又は水性の懸濁液剤等とすることができる。

【００３１】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース
等が挙げられ、結合剤としては、例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、
シュラック、ヒドロキシプロピル、セルロース、ヒドロ
キシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げ
ら、崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等
が挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が挙げられる。

【００３２】また、着色剤としては、医薬品に添加する
ことが許可されているものが使用でき、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、
桂皮末等が使用できる。尚、錠剤及び顆粒剤には、糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングし
てもよい。

【００３３】注射剤を調製する場合、必要によりｐＨ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液
を容器に収納後、凍結乾燥等によって、固形製剤とし
て、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容
器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収
納してもよい。

【００３４】本発明シクロヘキセノール誘導体（１）の
医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通
常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００
mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分
けて投与する。

【００３５】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。

【００３６】参考例１ （１）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキ
セノンの合成 アルゴン気流下で、四臭化炭素９．９４ｇをジメチルホ
ルムアミド２０mlに溶解した溶液を、臭化銅（５４mg、
０．４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物
（１４８mg、０．８mmol）、銅粉末（１．４２ｇ、２
２．４mmol）、鉄粉（２．０９ｇ、３７．５mmol）及び
５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン
（２．１１ｇ、１５．０mmol）のジメチルホルムアミド
４０mlによく撹拌した溶液を加える。温度は、氷／水浴
で調整する。１時間半後、この溶液を１Ｎ塩酸で加水分
解する。水層をエーテルで３回抽出し有機層を合一して
飽和塩化アンモニウム溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：9/1）で単離
し、黄色オイルの３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−
シクロヘキセノン２．８ｇを得た。（収率94％）

【００３７】Mass:199(M⁺) TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：9/1)Rf=0.35 IR(KBr)cm^-1:2960; 1688; 1339; 1269; 1220 UV:λ_max=245nm(ε=5000)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):1.07(s,6H,-CH₃); 2.24
(s,2H,H-6);2.68(d,⁴J=1.8Hz,2H,H-4); 6.45-6.47(t,⁴J
=1.8Hz,1H,H-2)¹³ C-NMR(50MHz,CDCl₃), δ(ppm):28.1(C-7,8); 3.48(C-
5); 50.3(C-4*);50.4(C-6*); 131.5(C-2); 148.3(C-3)

【００３８】（２）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２
−シクロヘキセノールの合成 ３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン
０．５g(２．６mmol）をトルエン６０mlに溶解した液に
アルゴン気流下、０℃でジイソブチルアルミニウムヒド
リド（１Ｍトルエン液, ４ml, ４mmol）を加える。２時
間後、この溶液にメタノール、精製水そして１Ｎ塩酸を
加え加水分解する。水層をエーテルで３回抽出後、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル：7/3）で精製し、３−ブロモ−５，５−ジメ
チル−２−シクロヘキセノール５０４mgを得た。（収率
98％）

【００３９】Mass:201(M⁺) TLC:（hexane/AcOEt:7/3)Rf=0.36¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):0.97(s,3H,-CH₃); 1.03
(s,3H,-CH₃);1.51-1.61(m,1H,H-6eq); 1.76-1.89(m,1H,
H-6ax); 2.08-2.22(m,1H,H-4eq);2.29-2.43(m,1H,H-4a
x); 4.20-4.35(m,1H,H-1); 6.08-6.13(m,1H,H-2)

【００４０】（３）１−ブロモ−５，５−ジメチル−３
−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成 ３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノー
ル（０．９７ｇ、４．８mmol）を塩化メチレン２０mlに
溶解した液に、ピリジン−ｐ−トルエンスルフォネート
（２００mg、０．８mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン（１．９ml、１９mmol）を加える。１２時間後、
飽和の炭酸水素ナトリウム液で中和し、水層をエーテル
で３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン／酢酸エチル：10/0から90/10）で精製し、１−
ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニル
オキシ−シクロヘキセン１．３８ｇを得た。（収率：94
％）

【００４１】Mass:289(M⁺) TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：7/3)Rf=0.6¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):0.96(s,3H,-CH₃); 1.01
(s,3H,-CH₃);1.29-1.48(m,1H,H-6eq); 1.49-1.62(m,4H,
H-3',4');1.69-1.78(m,4H,H-2',6ax); 2.07-2.20(m,1H,
H-4eq);2.30-2.43(m,1H,H-4ax); 3.45-3.58(m,1H,H-5'e
q);3.83-3.97(m,1H,H-5'ax); 4.18-4.33(m,1H,H-1); 4.
70-4.78(m,1H,H-1');6.08-6.21(m,1H,H-2)¹³ C-NMR(50MHz,CDCl₃), δ(ppm):19.6(C-3'); 25.5(C-
4'); 26.2(C-7*);26.5(C-8*); 30.6-31.1(C-4); 33.0(C
-5); 40.5-41.9(C-2');48.9(C-6); 62.5-62.7(C-5'); 7
1.9-72.3(C-3); 97.6(C-1');124.1(C-1); 128.3-130.0
(C-2)

【００４２】（４）１−（６−クロルヘキシル）−５，
５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シク
ロヘキセンの合成 １−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−シクロヘキセン（０．５４ｇ、１．９mmo
l）の５mlテトラヒドロフラン溶液にアルゴン気流下、
−７８℃でtert−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン、
３ml、５．１mmol）を滴下する。３０分後、１−ブロモ
−６−クロロシクロヘキサン（０．４ml、２．７mmol）
を加える。１時間反応後、０℃精製水で加水分解し、水
層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：95/5）
で精製し、１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメ
チル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセ
ン３４５mgを得た。（収率：60％）

【００４３】Mass:329(M⁺) TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：95/5)Rf=0.35 IR(KBr)cm^-1: 3027; 2949; 1360; 1022 UV:λ_max=204nm(ε=1000)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm): 0.88(s, 3H, -CH₃);
0.98(s, 3H, -CH₃);1.21-1.37(m, 4H, H-3', 4'); 1.38
-1.50(m, 4H, H-3", 4") ;1.52-1.69(m, 6H, H-4, 2',
2"); 1.71-1.85(m, 2H, H-5');1.90-2.05(m, 4H, H-1',
6); 3.48-3.57(m, 3H, H-5', 6');3.88-4.03(m, 1H, H-
5'); 4.18-4.32(m, 1H, H-3);4.73-4.79(m, 1H, H-1");
5.42-5.47(m, 1H, H-2）¹³ C-NMR (50MHz, CDCl₃),δ(ppm) : 19.9(C-3"); 25.6
(C-4"); 26.3(C-6');26.8(C-7*); 27.2(C-8*); 28.3(C-
2'); 31.1(C-3', 4'); 32.6(C-2");37.4(C-5); 41.5(C-
4); 42.5(C-1'); 43.2(C-5'); 45.1(C-6);62.7(C-5");
71.3-72.0(C-3); 97.0-97.9(C-1"); 120.5-122.0(C-2);
139.9(C-1)

【００４４】（５）１−（５−クロルペンチル）−５，
５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シク
ロヘキセンの合成 （４）と同様にして１−（５−クロルペンチル）−５，
５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シク
ロヘキセンを得た。 Mass：317(M⁺）

【００４５】実施例１ （１）５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテト
ラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物
１）の合成 マグネシウム（８０mg、３．３mmol）とヨウ素（４０m
g、０．１６mmol）の２mlテトラヒドロフラン溶液に純
粋な１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−
３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを２
滴加える。反応開始後、１−（６−クロロヘキシル）−
５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−
シクロヘキセン（０．９８ｇ、３mmol）の５mlテトラヒ
ドロフラン溶液を還流条件下で滴下する。２時間後、反
応液に１−ブロモ−８−テトラヒドロピラニルオキシオ
クタン（８７２mg、３mmol）の四塩化二リチウム銅
（０．１Ｍテトラヒドロフラン液、０．３ml、０．０３
mmol）液を０℃で加える。３時間後、０℃で飽和の塩化
アンモニウム液を加える。水層は、３回エーテルで抽出
する。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。そしてフラッシュクロマトグ
ラフィで精製する。次いで、室温２時間、触媒量のパラ
トルエンスルホン酸(300mg）のメタノール５mlでテトラ
ヒドロピラニル基を脱離する。飽和炭酸ナトリウム溶液
を加え、水層はエーテルで３回抽出する。有機層は飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。
そしてフラッシュクロマトグラフで精製し、５，５−ジ
メチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−
シクロヘキセン−１−オールを得た。

【００４６】TLC：（ジクロロメタン/酢酸エチル: 6/4)
Rf=0.37¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃),δ(ppm) : 0.88(s, 3H, -CH₃);
0.99(s, 3H, -CH₃);1.25(s, 20H, H-11 to H-20); 1.3
2-1.63(m, 4H, H-8, 21) ;1.64-1.85(m, 2H, H-4); 1.8
6-2.00(m, 4H, H-6, 7);3.60-3.67(m, 2H, H-22); 3.75
-3.90(m, 1H, H-1); 5.42-5.50(m, 1H, H-2) MS (EI) : 337 (M-H,5); 140 (25); 139 (C₉H₁₅O, 10
0); 109(C₇H₉O, 5);55(8)

【００４７】（１）と同様にして以下の化合物２〜９を
合成した。尚、以下の化合物２〜１２についての、ＴＬ
Ｃ及びＩＲスペクトルの値は化合物１と同じであり、Ｎ
ＭＲのケミカルシフトは化合物１とほぼ同じであり区別
ができなかった。従って、質量分析によりそれぞれの構
造を確認した。 （２）５，５−ジメチル−３−（１８−ヒドロキシオク
タデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物
２） Mass：394(M⁺）

【００４８】（３）５，５−ジメチル−３−（１７−ヒ
ドロキシヘプタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オ
ール（化合物３） Mass：380(M⁺）

【００４９】（４）５，５−ジメチル−３−（１６−ヒ
ドロキシヘキサデシル）−２−シクロヘキセン−１−オ
ール（化合物４） Mass：366(M⁺）

【００５０】（５）５，５−ジメチル−３−（１５−ヒ
ドロキシペンタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オ
ール（化合物５） Mass：352(M⁺）

【００５１】（６）５，５−ジメチル−３−（１３−ヒ
ドロキシトリデシル）−２−シクロヘキセン−１−オー
ル（化合物６） Mass：324(M⁺）

【００５２】（７）５，５−ジメチル−３−（１２−ヒ
ドロキシドデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール
（化合物７） Mass：310(M⁺）

【００５３】（８）５，５−ジメチル−３−（１１−ヒ
ドロキシウンデシル）−２−シクロヘキセン−１−オー
ル（化合物８） Mass：296(M⁺）

【００５４】（９）５，５−ジメチル−３−（１０−ヒ
ドロキシデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール
（化合物９） Mass：282(M⁺）

【００５５】実施例２ ３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−
２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１０）の合成 ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により得られ
た３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル
−２−シクロヘキサン−１−オン（１mmol）を０．４Ｍ
の三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／
メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次
いで水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながら
この溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌ
を溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１４
−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オールを得た。 Mass：324（M⁺）

【００５６】実施例３ ３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物
１１）の合成 （１）ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により
２−アセトキシペンタデシル−３，３−ジメチル−１−
メチルシクロヘキセンを得、ジオキサン溶媒中、還流条
件下で酸化セレンにより又は水浴中で７０％過酸化−ｔ
−ブタールと酸化セレンで酸化し、３−（１５−ヒドロ
キシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセン−１−オールを得た。 Mass：366（M⁺）

【００５７】（２） ＷＯ９９／０８９８７号公報に記
載の方法により３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）
−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１ mmo
l）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラ
ヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに
溶解させる。次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmo
l）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌
後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停
止させ、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール
を得た。

【００５８】試験例１ 神経細胞増殖作用 胎児ラット大脳半球由来ニューロン（１５日齢）を使用
し、培養はBorgらの方法(Borg J., et al. Dev. Brain
Res. 1995, 18, 37)に準じて行った。解離した細胞は、
ポリリジンでコートした３５mmのディッシュに細胞数
１．５×１０⁵ の濃度になるようにまき、ＤＭＥＭ培養
液（インシュリン、トランスフェリン、プロゲステロ
ン、セレン酸ナトリウム、プテスシンを添加）を３ml、
化合物１をエタノールで１０^-5〜１０^-9Ｍに溶解して加
えた。細胞は２日培養液を代えないで培養した。培養
後、細胞数を顕微鏡にて観察した。尚、コントロールに
は０．１％エタノールを用いた。結果を図１に示す（３
回の平均値）。本発明化合物は、１０^-6Ｍで有意に神経
細胞増殖作用を示した。

【００５９】試験例２ 神経突起伸展作用 試験例１と同様に細胞を培養した。培養細胞は、４％パ
ラホルムアルデヒドで固定し、抗体を使用した免疫染色
によってニューロンを顕微鏡にて観察し、神経伸長をイ
メージ分析で測定した。結果を図２に示す。本発明化合
物は、低用量で優れた神経突起伸展作用を示した。

【００６０】

【発明の効果】本発明シクロヘキセノール誘導体（１）
は、神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細
胞成長促進作用を示すことから、アルツハイマー痴呆
症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄
小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の
予防又は治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物１（１０^-5〜１０^-9Ｍ）の神経細胞増殖
作用を示したものであり、対応のある一元配置の分散分
析（paired one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン
・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったも
のである。

【図２】化合物１（１０^-5〜１０^-9Ｍ）の神経突起伸展
作用を示したものであり、一元配置の分散分析（one-wa
y ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newma
n-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 29/36 Ｃ０７Ｃ 29/36 (72)発明者 セリーヌ ジランダージャンゲス フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・ブレイズパスカル５ フランス国立科 学研究所 (72)発明者 フィリップ シャベルト フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・ブレイズパスカル５ フランス国立科 学研究所 (72)発明者 ジョセールイ ゴンザレス フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 フランス 国立科学研究所 (72)発明者 ベルナデット ルッツーブッシェル フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 フランス 国立科学研究所 (72)発明者 ジュアンーフィリップ レフラー フランス国 67084 ストラスブール、リ ュ・レネ デュスカルツュ 21 フランス 国立科学研究所 (72)発明者 山田 昌司 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 (72)発明者 須磨 幸恵 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 (72)発明者 鈴木 啓仁 東京都墨田区緑１丁目26番11号 明治乳業 株式会社栄養・医薬開発部内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 CA13 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZB21 4H006 AA01 AA03 AB20 FC22 FC74 FE11 FE12

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれメチル基又は水素原子を
   示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニ
   レン基を示す。〕で表されるシクロヘキセノール誘導
   体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ の少なくとも１つがメチル基
   である請求項１記載のシクロヘキセノール誘導体。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のシクロヘキセノー
   ル誘導体を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】 請求項１又は２記載のシクロヘキセノー
   ル誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤。
5. 【請求項５】 請求項１又は２記載のシクロヘキセノー
   ル誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療
   薬。
6. 【請求項６】 神経変性疾患が、アルツハイマー痴呆
   症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄
   小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ば
   れるものである請求項５記載の神経変性疾患の予防又は
   治療薬。