ES2224446T3 - Utilizacion de cetolidos para prevenir las complicaciones tromboticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis. - Google Patents
Utilizacion de cetolidos para prevenir las complicaciones tromboticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis.Info
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Abstract
Utilización de cetólidos para prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arterioesclerosis. La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de los cetólidos. La invención tiene por objeto la utilización de los cetólidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis. Se llaman cetólidos a los derivados de la eritromicina desprovistos de cladinosa en posición 3. Estos productos presentan propiedades antibióticas.
Description
Utilización de cetólidos para prevenir las
complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la
arterioesclerosis.
La presente invención se refiere a una nueva
aplicación terapéutica de los cetólidos.
La invención tiene por objeto la utilización de
los cetólidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir
las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la
arteriosclerosis.
Se llaman cetólidos a los derivados de la
eritromicina desprovistos de cladinosa en posición 3. Estos
productos presentan propiedades antibióticas (Antimicrobial Agents
and Chemotherapy 1997, Vol. 41, p. 2149 a 2158, o 1997 vol. 41, p.
454 a 459 o Lettre de l'infectiologue 1997, vol. 12, p. 46 a 54.
Los cetólidos también están descritos, por
ejemplo, en los documentos de patente europea 0487411, 596802,
606024, 614905, 676409, 680967, 799833 y en la solicitud de patente
internacional WO 9825942.
Entre los cetólidos preferidos de la invención,
se pueden citar los compuestos de fórmula (I):
en la que R representa un
radical
(CH_{2})_{m}O_{n}
(X)YAr
en el que m representa el número 0
ó
1,
n representa el número 0 ó 1,
X representa un radical (NH)_{a},
CH_{2} o SO_{2} donde a representa el número 0 ó 1,
Y representa un radical
(CH_{2})_{b}-(CH=CH)_{c}-(CH_{2})_{d}
donde c = 0 o 1, y b + c + d \leq 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o
halógeno,
Ar representa un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido.
El radical arilo puede ser un radical fenilo o
naftilo.
El radical heteroarilo sustituido o sin sustituir
puede ser el radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, por ejemplo, el radical
4-(3-piridinil)-1H-imidazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo o isopirazolilo, un radical piridilo,
pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, o también un radical
indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo o quinolinilo.
Estos radicales arilo pueden contener uno o más
grupos elegidos del grupo formado por radicales hidroxi, átomos de
halógeno, radicales NO_{2}, radicales C\equivN, radicales
alquilo, alquenilo o alquinilo, O-alquilo,
O-alquenilo u O-alquinilo,
S-alquilo, S-alquenilo o
S-alquinilo y N-alquilo,
N-alquenilo o N-alquinilo, que
contienen hasta 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con
uno o más átomos de halógeno, y el radical
un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que
contiene hasta 12 átomos de carbono, el radical
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{3},
donde R_{3} representa un radical alquilo que contiene hasta 12
átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido, donde los radicales arilo, O-arilo o
S-arilo carbocíclicos u arilo,
O-arilo o S-arilo heterocíclicos de
5 ó 6 miembros contienen uno o más heteroátomos, opcionalmente
sustituidos con uno o más de los sustituyentes mencionados
anteriormente.
Como heterociclo preferido, se pueden citar entre
otros:
y los radicales heterocíclicos
considerados en las solicitudes de patentes europeas 487411,
596802, 676409 y 680967. Estos radicales heterocíclicos preferidos
pueden estar sustituidos con uno o más grupos
funcionales.
Halógeno representa preferentemente un átomo de
flúor, cloro o bromo.
Entre las sales de adición de ácidos, se pueden
citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico,
trifluoroacético, málico, tartárico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, y
especialmente los ácidos esteárico, etilsuccínico o
laurilsulfónico.
El radical arilo es preferentemente un radical
arilo heterocíclico. Entre los cetólidos preferidos, se pueden
citar los compuestos en los que Ar representa un radical
Entre los compuestos preferidos de la invención,
se pueden citar los compuestos de fórmula (I) cuyos nombres son los
siguientes:
11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-
ribohexapiranosil)oxi]
-6-O-metil-3-oxo-12,11-([oxicarbonil-[[[2-[4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]
-etoxi]-metil]-imino]]eritromicina
(compuesto P) descrito en la solicitud de patente WO 9825942 en el
ejemplo 2, o bien
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-
C-metil-3-O-me-til-á-L-ribohexapiranosil)oxi)
-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil-((4-(3-(3-piridinil)
-1H-1,2,4-triazol-1-il)butil)-imino)eritromicina
(compuesto P_{1}) descrito en el documento de patente EP 680967
en el ejemplo 35, o bien
11,12-di-desoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexapira-
nosil)oxi)-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil)
-1H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromicina
(isómero A) (compuesto P_{2}) descrito en el documento de patente
EP 799833 en el ejemplo 3, o también
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-
ribohexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil)
-1H-imidazol-1-il)
butil)imino))-eritromicina (compuesto
P_{3}) descrito en el documento de patente EP 680967 en el
ejemplo 34.
Entre los cetólidos particularmente interesantes,
se pueden citar los productos de las patentes europeas 676409,
680967 y 799833.
Los cetólidos presentan actividad de
antiagregación plaquetaria y antitrombótica, como lo demuestran los
resultados obtenidos en la parte experimental expuesta aquí más
adelante.
Por tanto, la invención tiene por objeto las
composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención de las
complicaciones arteriales, como los accidentes cerebrovasculares, el
infarto de miocardio y angina de pecho a consecuencia de
arteriosclerosis.
Parece ser que el agente infeccioso Clamydia
pneumoniae tiene un papel en el desarrollo de la
arteriosclerosis en los seres humanos.
Los cetólidos son activos contra Clamydia
pneumoniae.
Por esto, las propiedades antiinfecciosas contra
Clamydia pneumoniae unidas a su actividad de antiagregación
plaquetaria, permiten su utilización para inhibir el desarrollo de
la arteriosclerosis y de las complicaciones trombóticas.
La invención también tiene por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen un cetólido definido
anteriormente que se destinan a prevenir las complicaciones
trombóticas arteriales vinculadas a la arteriosclerosis.
Estas composiciones se pueden administrar por vía
oral, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica a la
piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la
oral.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas
y presentarse en cualquier forma farmacéutica utilizada
corrientemente en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos
simples o grageados, pastillas, gránulos, supositorios,
preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; estas
composiciones se preparan siguiendo los métodos habituales. El o los
principios activos pueden incorporarse a los excipientes empleados
habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como
talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen
animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, los diversos
agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y
conservantes.
Estas composiciones también se pueden presentar
en forma de un polvo destinado a disolverse extemporáneamente en un
vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril apirógena.
La dosis administrada es variable, dependiendo de
la infección tratada, el individuo en cuestión, la vía de
administración y el producto considerado. Por ejemplo, puede estar
comprendida entre 50 y 600 mg al día por vía oral para un adulto y
para el producto P, P_{1}, P_{2} o P_{3}.
La agregación plaquetaria se mide según un método
turbidimétrico inspirado en el de Born [1] que detecta la
transmisión óptica a través de un plasma rico en plaquetas (PRP) al
que se ha añadido un agente de agregación. Cuando se agregan las
plaquetas, el plasma se clarifica y la transmisión óptica
aumenta.
Se toman muestras de sangre (3 tubos por conejo)
por punción cardiaca en conejos, en tubos que contienen citrato de
sodio. Para obtener plasma rico en plaquetas (PRP), los tubos se
centrifugan a 160 g durante 10 minutos. Se recogen los materiales
sobrenadantes (PRP) y el sedimento se vuelve a centrifugar a 2.000
g durante 15 minutos para obtener el plasma pobre en plaquetas
(PPP). Por dilución con PPP, el PRP se ajusta a una concentración
de 300.000 plaquetas por mm^{3} \pm 10%. El recuento se efectúa
con ayuda de un ordenador Coulter ZM.
Tubos que contienen 320 \mul de PRP se incuban
a +37ºC durante 30 minutos en los pocillos de preincubación.
El agregómetro se calibra con el PPP para que una
transmisión óptica del 100% corresponda a la agregación completa y
con el PRP obtenido del mismo conejo para que una transmisión
óptica de 0% corresponda a ausencia de agregación.
Se añade el producto P en estudio en un volumen
de 40 \mul. Al cabo de 2 minutos de incubación, se añade el
agente que provoca agregación plaquetaria (ADP, 10 \muM,
araquidonato de sodio 0,2 mM o colágeno al 20% en g/ml) en un
volumen de 40 \mul. La agregación comienza de inmediato y puede
visualizarse con impresora.
Sobre el trazado obtenido, se mide la altura de
la curva de agregación en cm desde la línea de base, antes de
añadir el agente de agregación, y después se traduce a mVolts
(=1/DO) utilizando la fórmula 10 mV = 2,5 cm.
[1] - Born G.V.R., Agregation of blood platelets
by adenosine diphosphate and its reversal, Nature, 1962, 194,
927.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
\newpage
Efecto del producto P sobre la
agregación plaquetaria in vitro - Comparación con la
aspirina
Los productos preferidos P_{1}, P_{2} y
P_{3}citados aquí anteriormente también presentan buena actividad
en este ensayo de agregación plaquetaria in vitro.
Claims (7)
1. Utilización de cetólidos y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas
arteriales vinculadas a la arteriosclerosis.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el cetólido se representa por la
fórmula (I):
en la que R representa un
radical
(CH_{2})_{m}O_{n}
(X)YAr
en el que m representa el número 0
ó
1,
n representa el número 0 ó 1,
X representa un radical (NH)_{a},
CH_{2} o SO_{2} donde a representa el número 0 ó 1,
Y representa un radical
(CH_{2})_{b}-(CH=CH)_{c}-(CH_{2})_{d}
donde c = 0 o 1, y b + c + d \leq 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o
halógeno,
Ar representa un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el cetólido es
11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-
ribohexapiranosil)oxi]
-6-O-metil-3-oxo-12,11-([oxicarbonil-[[[2-[4-(3-piridinil)
-1H-imidazol-1-il]etoxi]metil]imino]]eritromicina.
4. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-
hexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(3-(3-piridinil)
-1H-1,2,4-triazol-1-il)butil)imino)eritromicina.
5. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-
hexapiranosil)oxi)
-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbo-
nil-((4-(4-(3-piridinil)
-1H-imidazol-1-il)butil)imino)-eritromicina
(isómero A).
6. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el cetólido es
11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-
hexapiranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4-(4-(3-piridinil)
-1H-imidazol-1-il)butil)-imino))eritromicina.
7. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el cetólido se
administra por vía oral a una dosis comprendida entre 50 y 600 mg
al día.
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