CZ20001798A3

CZ20001798A3 - Použití ketolidů pro přípravu farmaceutických prostředků určených pro předcházení arteriálním trombotickým komplikacím spojeným s atherosklerosou

Info

Publication number: CZ20001798A3
Application number: CZ20001798A
Authority: CZ
Inventors: Francis Petit; Françoise Vacheron
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Řešení se týká nové terapeutické aplikace ketoidů. Je popsáno použití ketoidů pro přípravu farmaceutických prostředků určených pro předcházení arteriálním trombotickým komplikacím, spojeným s atherosklerosou.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových terapeutických aplikací ketolidů. Vynález se týká použití ketolidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických prostředků určených pro předcházení arteriálním thrombotickým komplikacím spojeným s atherosklerosou.

Dosavadní stav techniky

Výraz ketolid se týká derivátů erythromycinu nemajících kladinosu v poloze 3. Tyto produkty mají antibiotické vlastnosti (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, sv. 41, str. 2149 až 2158 nebo 1997 sv. 41, str. 454 až 459 nebo Lettre de 1infectiologue 1997, sv. 12, str. 46 až 54).

Ketolidy jsou také popsány například v evropských patentech 487 411, 596 802, 606 024, 614 905, 676 409, 680 967 a 799 833 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/25942.

Podstata vynálezu

Z výhodných ketolidů podle vynálezu lze zmínit sloučeniny obecného vzorce I • · ·

• · c

|i

o (I)

..........Illlllllllll O

N OH kde

R znamená zbytek (CH₂) _mO_n (X) YAr, kde m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 0 nebo 1,

X znamená zbytek (NH)_a, CH₂, nebo S0₂, kde a znamená číslo 0 nebo 1,

Y znamená zbytek (CH₂) _b-(CH=CH) _c-(CH₂) _d, kde c = 0 nebo 1 a b + c + d < 8 ,

Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

Ar znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

Arylovou skupinou může být fenyl nebo naftyl.

Substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinou může být thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo oxazolyl, imidazolyl, například 4-(3-pyridyl)-lH-imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl nebo isopyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, nebo alternativně indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl nebo chinolyl.

Tyto arylové skupiny mohou obsahovat jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny zahrnující hydroxyskupiny, atomy halogenu, skupiny N0₂, skupiny CN, alkylové skupiny, alkenylové • · · · • · ···· · · · · • · · · · · · • · · ···· · · · · • ♦ ♦ · · * · · ·· ·

-3skupiny nebo alkinylové skupiny, skupiny O-alkyl, O-alkenyl nebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl nebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl nebo N-alkinyl, obsahující až do 12 atomů uhlíku, popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu,

Z* skupinu N , kde R_a a R_b, které mohou být stejné nebo %

rozdílné, znamenají atom vodíku obsahující až do 12 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu skupinu -C-R₃, , kde R₃ znamená alkylovou skupinu obsahující až do 12 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde arylové, O-arylové nebo S-arylové karbocyklické nebo arylové, O-arylové nebo S-arylové heterocyklické pěti- nebo šestičlenné skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty uvedenými níže.

Výhodnými heterocykly, které lze uvést, jsou mimo jiné:

s • ·

I

a heterocyklické zbytky uvedené v evropských patentových přihláškách 487 411, 596 802, 676 409 a 680 967. Tyto výhodné heterocyklické zbytky mohou být substituovány jednou nebo více funkčními skupinami.

Hal s výhodou znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.

Adičními solemi s kyselinami, které lze jmenovat, jsou soli tvořené s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a zejména s kyselinou stearovou, kyselinou ethyljantarovou nebo kyselinou laurylsulfonovou.

Arylový zbytek je s výhodou heterocyklický arylový zbytek. Jako výhodné ketolidy, které lze uvést, jsou sloučeniny, kde Ar znamená zbytek

Z výhodných sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou například: 11,l2-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)• · · · • · ···· · · · · ·♦· · · · * · · · « « · · · · · · · · · • · · · · ♦·· ·· · ··· · · · · · · · _ ·· ··· ·· ··· ·'· ··

- 6 oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11-( [oxykarbonyl[[[2- [4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl]ethoxy]methyl]imino]erythromycin (sloučenina P) , popsaný v patentové přihlášce WO 98/25942 v příkladu 2 nebo 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl ((4 -(3 -(3-pyridyl)-1H-1,2,4-1riazol-1-yl)butyl)imino)erythromycin (sloučenina P_x), popsaný v evropském patentu 680 967 v příkladu 35, nebo 11,12-dideoxy-3-de((2,6 -dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl((4-(4-(3-pyridyl) -lH-imidazol-l-yl)butyl)imino)erythromycin (A isomer) (sloučenina P₂) , popsaný v evropském patentu 799 833 v příkladu 3, nebo 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl ((4-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)butyl)imino)erythromycin (sloučenina P₃) , popsaný v evropském patentu 680 967 v příkladu 34.

Z obzvláště výhodných ketolidů lze uvést produkty popsané v evropských patentech 676 409, 680 967 a 799 833.

Ketolidy vykazují antiagregační účinek na destičky a antithrombotickou účinnost, jak je patrné z výsledků získaných v experimentální části popsané níže.

Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků určených pro předcházení arteriálním komplikacím, jako jsou cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu a nestabilní angíny následující atherosklerosu.

Zdá se, že infekční agens Clamydia pneumoniae hraje roli při vývoji atherosklerosy u lidí.

Ketolidy jsou účinné proti Clamydia penumoniae.

Výsledkem toho je, že antiinfekční vlastnosti proti Clamydia pneumoniae, které jsou spojeny s jejich antiagregačním účinkem na destičky, umožňují jejich použití při boji s vývojem atherosklerosy a thrombotických komplikací.

-Ί -

·· · · • · · čípky, injikovatelné Připravují se běžnými tablety, gelové přípravky, masti,

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují ketolid definovaný výše a které jsou určeny pro předcházení arteriálním thrombotickým komplikacím spojeným s atherosklerosou.

Tyto prostředky lze podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně topickou aplikací na kůži a mukosní membrány, ale způsob podávání je orální.

Tyto prostředky mohou být pevné nebo kapalné a mohou být ve farmaceuticky obvyklých formách používaných pro podávání lidem, jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené kapsle, granule, krémy nebo gely.

metodami. Účinná látka nebo látky mohou být do nich zabudovány s pomocnými látkami běžně používanými v těchto farmaceutických prostředcích, jako jsou talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, mastné látky zvířecího nebo rostlinného původu, deriváty parafinu, glykoly, různá smáčecí, dispergační nebo emulgační činidla a konservační činidla.

Tyto prostředky mohou být také ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném nosiči, například v apyrogenní sterilní vodě, v čase jejich použití.

Podávaná dávka je různá v závislosti na ošetřované infekci, uvažovaném jedinci, způsobu podávání a uvažovaném produktu. Může to být například mezi 50 a 600 mg za den orálně u dospělců pro produkty P, P_lř P₂ nebo P₃.

Farmakologická ..studie

Agregace destiček in vitro Princip

Agregace destiček se měří turbidimetricky metodou popsanou G. V. R. Bornem v práci: Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal, Nátuře,

-8• · · · · ·« · ·

1962, 194, 927 tak, že se detekuje optická transmise plasmou bohatou na destičky (PRP), ke které se přidá agregační činidlo. Jakmile destičky agregují, plasma se stává čirou a optická transmise vzrůstá.

Příprava plasmy bohaté na destičky

Krev se odebírá srdeční punkcí králíkům (tři zkumavky na králíka) do zkumavek obsahujících citrát sodný. Pro získání plasmy obohacené destičkami (PRP) se zkumavky centrifugují při 160 g po dobu 10 minut. Supernatant se jímá (PRP) a destičky se znovu centrifugují při 2000 g po dobu 15 minut, čímž se získá plasma s nízkým obsahem destiček (PPP). Zředěním pomocí PPP se PRP upraví na koncentraci 300 000 destiček na mm³+ 10 %. Výpočet se provádí za použití počítače Coulter ZM. Agregace

Zkumavky obsahující 320 μΐ PRP se inkubují při teplotě +37 °C po dobu 30 minut v předem inkubovaných jamkách.

Agregometr se kalibruje použitím PPP na optickou transmisi 100 % odpovídající úplné agregaci a PRP získané ze stejného králíka na optickou transmisi 0 % odpovídající žádné agregaci.

Testovaný produkt P se přidá v objemu 40 μΐ. Po dvouminutové inkubaci se přidá agregační činidlo (10 μΜ ADP, 0,2 mM arachidonátu sodného nebo kolagenu 20 %g/ml) v objemu μΐ. Agregace probíhá ihned a je patrná v zapisovači.

Na získaném grafu se měří výška agregační křivky v cm od základní čáry před přidáním agregačního činidla a potom se převede na mV (=l/OD) za použití vzorce 10 mV = 2,5 cm.

Byly získány následující výsledky:

Účinek produktu P na agregaci destiček in vitro - srovnání s aspirinem.

• · ·« ·*♦· * « ··♦· ·« ·« ♦ · · * « ♦ · * • « · · · • · · · ·« ··

% inhibice agregace indukované arachidonovou kyselinou ⁺
koncentrace	produkt P	aspirin
ΙΟ’⁷ M	7	-
10'⁶ M	42	8
10'⁵ M	73	13
5 x 10'⁵ M	-	85
ΙΟ’⁴ M	90	100

+ Krevní destičky králíka se umístí v přítomnosti produktu v různých koncentracích a potom se přidá arachidonová kyselina v koncentraci 0,2 mM.

* n = 2 králíci * n = 4 králíci, s výjimkou koncentrace 5 x 1O'^S M, kdy n = .

Výhodné produkty P_lř P₂ a P₃ vykazují také dobrou účinnost při tomto in vitro testu agregace destiček.

»♦·· ····

-10PATENTOVÉ ·· ···· *· « • · · * · · • ••«•· · · • · · · · · ·· ♦ #· *· <

Claims

NÁROKY

1. Použití ketolidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických prostředku určených pro předcházení arteriálním thrombotickým komplikacím spojeným s atherosklerosou.

2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že ketolid odpovídá obecnému vzorci I kde

R znamená zbytek (CH₂) _mO_n (X) YAr, kde m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 0 nebo l, X znamená zbytek (NH)_a, CH₂, nebo S0₂, kde a znamená číslo nebo 1, Y znamená zbytek (CH₂) _b-(CH=CH) _c-(CH₂) _d, kde c = 0 nebo 1 a

b + c + d < 8 ,

Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

Ar znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.

•11·· »··· • · · • · ·♦· ♦ · · * · · • · · · · ·· ·· » · · · » · · » » · · · » · · ·

3. Použití podle nároků 1 nebo 2, se tím, že ketolidem [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11-([oxykarbonyl[[[2-[4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl]ethoxy]methyl]imino]erythromycin.

vyznačuj xcí je 11,12-dideoxy-3-de4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ketolidem je

11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxykarbonyl ((4-(3-(3-pyridyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino)erythromycin.

5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ketolidem je

11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-2-fluor-6-0-methyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl ((4-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)butyl)imino)erythromycin (A isomer).

6. Použití podle ketréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ketolidem je

11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-0-methyl-3-oxo-12,11- (oxykarbonyl ((4-(4-3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)butyl)imino)erythromycin.

7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ketolid se podává orálně v dávce mezi 50 a 600 mg na den.