MXPA00004771A - Utilizacion de cetolidas para prevenir las complicaciones tromboticas arteriales vinculadas a la ateroesclerosis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de cetólidas, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la ateroesclerosis.

Description

UTILIZACIÓN DE CETOLIDAS PARA PREVENIR LAS COMPLICACIONES TROMBÓTICAS ARTERIALES VINCULADAS A LA ATEROESCLEROSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva aplicación terapéutica de cetólidas.

ANTECEDENTES Y DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención tiene por objeto la utilización de cetólidas y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la .ateroesclerosis . Se llaman cetólidas los derivados de la eritromicina desprovista de cladinosa en la posición 3. Estos productos presentan propiedades antibióticas (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, Vol. 41, p. 2149 a 2158, o 1997 vol. 41, p. 454 a 459 o Lettre de 1' infectiologue 1997, vol, 12, p. 46 a 54.

REF.: 120203 Las cetólidas también se describen, por ejemplo, en las patentes europeas 0487411, 596802, 606024, 614905, 676409, 680967, 799833 y la solicitud de patente internacional WO 9825942. Entre las cetólidas preferidas de la invención, se pueden citar los compuestos de la fórmula (I ) : en la cual R representa un radical (CH2)mOn(X) YAr en el cual m representa el número 0 ó 1, n representa el número 0 ó 1, X representa un radical • (NH)a, CH2 o S02 con a que representa el número 0 ó 1, Y representa un radical (CH2) t>- (CH=CH) c- (CH2) d con c = 0 ó l, b + c + d < 8, Z representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, Ar representa un radical arilo o heteroarilo eventualmente substituido. El radical arilo puede ser un radical fenilo o naftilo. El radical heterocíclico substituido o no puede ser el radical tienilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, por ejemplo el radical 4- (3-piridinil ) lH-imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo o isopirazolilo, un radical piridilo, piri idilo, piridazinilo o pirazinilo, o también un radical indolilo benzofuranilo, benzotiazilo o quinóleinilo . Estos radicales arilos pueden comprender uno o varios grupos elegidos en el grupo constituido por los radicales hidróxilo, los átomos de halógeno, los radicales N02, los radicales C=N, los radicales alquilo, alquenilo o alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo u O-alquinilo, S-alquilo, S-alquenilo o S-alquinilo y N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo, que contienen hasta 12 átomos de carbono eventualmente substituidos por uno o varios átomos de halógeno, el radical Ra Rb idénticos diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, el radical o I -c-R3, R3 R3 representa un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo eventualmente substituido, los radicales arilo, O-arilo o S-arilo carboxílicos o arilo, O-arilo o S-arilo heterocíclicos de 5 ó 6 cadenas que comprenden uno o varios heteroátomos, eventualmente substituidos por uno o varios de los substituyentes mencionados posteriormente. Como heterociclo preferido, se pueden citar entre otros i y los radicales heterocíclicos contemplados en las solicitudes de patentes europeas 487411, 596802, 676409 y 680967. Estos radicales heterocíclicos preferidos pueden ser substituidos por uno o varios grupos funcionales. Hal representa de preferencia un átomo de flúor, de cloro o de bromo. Entre las sales de adición con los ácidos, se pueden citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, málico, tártrico, metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, y especialmente los ácidos esteárico, etilsuccínico o laurilsulfónico . El radical arilo es de preferencia un radical arilheterocíclico . Entre las cetólidas preferidas, se pueden citar los compuestos en los cuales Ar representa un radical Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar los compuestos de la fórmula (I) de los cuales los nombres son los siguientes: la 11, 12-didesóxi-3-do [ (2 , 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil ) oxi] 6-0-metil-3-oxo 12, 11 ( [oxicarbonil [ [ [2- [4- (3-piridinil ) IH-imidazol-l-il] etoxi] metil] imino]] eritromicina (compuesto P) descrita en la solicitud de patente WO 9825942 en el ejemplo 2 o bien la 11 , 12-didesóxi-3-do ( (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranosil) oxi) 6-0-metil-3-oxo 12 , 11- (oxicarbonil ( (4- (3- (3-piridinil) 1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) butil) imino) eritromicina (compuesto Pi) descrita en la patente EP 680967 en el ejemplo 35, o bien la 11,12-didesóxi-3-do ( (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranosil ) oxi) -2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12, 11- (oxicarbonil ( (4- (4- (3-piridinil) -1H-imidazol-1-il) -butil) imino) ) -eritromicina (isómero A) (compuesto P2) descrita en la patente EP 799833 en el ejemplo 3, o también la 11, 12-didesóxi-3-do ( ( 2 , 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranosil ) oxi) -6-0-meti1-3-oxo-12 ,11- (oxicarbonil ( (4- (4- (3-piridinil) -1H-imidazol-1-il) -butil) imino) ) -eritromicina (compuesto P3) descrita en la patente EP 680967 en el ejemplo 34. Entre las cetólidas particularmente interesantes, se pueden citar los productos de las patentes europeas 676409, 680967 y 799833. Las cetólidas presentan una actividad antiagregante plaquetaria y antitrombótica como lo muestran los resultados obtenidos en la parte experimental expuesta posteriormente. La invención tiene por objeto las composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención de las complicaciones arteriales como los accidentes vasculares cerebrales, los infartos al miocardio y la ansiedad inestable consecutivas a la ateroesclerosis. El agente infeccioso Clamydia pneumoniae parece jugar una función en el desarrollo de la ateroesclerosis en el hombre. Las cetólidas están activas contra la Clamydia pneumoniae.

Por esto, las propiedades antiinfecciosas contra Clamydia pneumoniae juntas a su actividad antiagregante plaquetaria permiten su utilización para oponerse al desarrollo de la ateroesclerosis y a las complicaciones trombóticas. La invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen una cetólida definida precedentemente, destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la ateroesclerosis . Estas composiciones pueden ser administradas por vía bucal, rectal, parenteral o por vía local en la aplicación tópica sobre la piel y las mucosas pero la vía de administración es la vía bucal. Las mismas pueden ser sólidas o líquidas y se presentan bajo las formas farmacéuticas comúnmente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo los comprimidos simples o en forma de gragea, las cápsulas, los granulos, los supositorios, las preparaciones inyectables, las pomadas, las cremas, los geles; las mismas son preparadas de acuerdo con los métodos usuales. El o los activos principales pueden ser incorporados a los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y los conservadores. Estas composiciones también pueden presentarse bajo la forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un vehículo apropiado por ejemplo de agua estéril apirógena. La dosis administrada es variable según la infección tratada, el sujeto en causa, la vía de administración y el producto considerado. La misma puede estar comprendida, por ejemplo, entre 50 y 600 mg por día por vía oral en el adulto para el producto P, Pi, P2 ó P3.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO AGREGACIÓN PLAQUETARIA IN VITRO. Principio La agregación plaquetaria está medida según el método turbidimétrico inspirado de Born [1] detectando la transmisión óptica a través de un plasma rico en plaquetas (PRP) al cual un agente agregante se ha unido. Cuando las plaquetas se agregan, el plasma se aclara y la transmisión óptica aumenta.

Preparación del plasma rico en plaquetas Se toman muestras de sangre (3 tubos por conejo) por punción cardiaca en un conejo, en los tubos que contienen citrato de sodio. Para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP), los tubos son centrifugados a 160 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes son recuperados (PRP) y el residuo se pone a centrifugar a 2000 g durante 15 minutos para obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP) . Para la dilución con el PPP, el PRP se ajusta a una concentración de 300 000 plaquetas por mm ± 10%. El recuento se efectúa con la ayuda del contador Coulter ZM.

Agregación Los tubos que contienen 320 µl de PRP se ponen a incubar a +37°C durante 30 minutos en los pozos de preincubación .

El agregómetro es marcado con el PPP para una transmisión óptica de 100% que corresponde a una agregación completa y con el PRP salido del mismo conejo para una transmisión óptica de 0% que corresponde a la ausencia de agregación. El producto a estudiar P es agregado bajo un volumen de 40 µl . Después de 2 minutos de incubación, el agente agregante (ADP 10 µM) , Araquidonato de sodio 0.2 mM o colágeno 20%g/ml) se adiciona bajo un volumen de 40 µl . La agregación comienza inmediatamente y se puede visualizar sobre el imprimador. En la traza obtenida, la altura de la curva de agregación se mide en cm a partir de la línea de base antes de la adición del agente agregante luego se traduce en mVoltios (=l/DO) utilizando la fórmula 10 mV = 2.5 cm. [1] - Born G.V.R., Agregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal, Nature, 1962, 194, 927. Los resultados obtenidos son los siguientes: Efecto del producto P sobre la agregación plaquetaria in vitro - Comparación con la aspirina. % de inhibición de la agregación inducida Por el ácido araquidónico + Concentraciones Producto p * Aspirina ** 10~7M 7 - 10~6M 42 8 10~5M 73 13 5xl0"5M - 85 10~M 90 100 Las plaquetas de conejo son puestas en presencia del producto a diferentes concentraciones más el ácido araquidónico se agrega a la concentración de 0.2 mM. * n = 2 conejos ** n = 4 conejos salvo para la concentración 5xl0~5M en donde n = 2.

Los productos preferidos Pi, P2 y P3 citados anteriormente presentan también una buena actividad sobre esta prueba de agregación plaquetaria in vitro.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Utilización de cetólidas y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir las complicaciones trombóticas arteriales vinculadas a la ateroesclerosis.

2. Utilización de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cetólida responde a la fórmula (I) : en la cual R representa un radical (CH2)mOn(X) YAr en el cual m representa el número 0 ó 1, n representa el número 0 ó 1, X representa un radical (NH)a, CH2 o S02 con a que representa el número 0 ó 1, Y representa un radical (CH2) - (CH=CH) c- (CH2) d con c = 0 ó l, b + c + d = 8, Z representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, Ar representa un radical arilo o heteroarilo eventualmente substituido.

3. Utilización de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cetólida es la 11, 12-didesóxi-3-do [ ( 2 , 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil) oxi] 6-0-metil-3-oxo 12 , 11 ( [oxicarbonil [ [ [2- [4- ( 3-piridinil) lH-imidazol-1-il] etoxi] metil] imino]] eritromicina.

4. Utilización de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cetólida es la 11, 12-didesóxi-3-do ( (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranosil ) oxi) 6-0-metil-3-oxo-12 , 11- (oxicarbonil ( ( 4- ( 3- ( 3-piridinil ) 1H-1 , 2, 4-triazol-l-il ) butil) imino) eritromicina.

5. Utilización de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cetólida es la 11, 12-didesóxi-3-do ( ( 2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranosil ) oxi) -2-fluoro-6-0-metil-3-oxo-12, 11- (oxicarbonil ( (4- (4- (3-piridinil) -lH-imidazol-1-il) -butil) imino) ) -eritromicina (isómero A) .

6. Utilización de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cetólida es la 11, 12-didesóxi-3-do ( (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil ) oxi) -6-0- eti1-3-oxo-12 ,11- (oxicarbonil ( (4- (4- (3-piri inil) -1H-imidazol-1-il) -butil) imino) ) -eritromici?a .

7. Utilización de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la cetólida es administrada por vía oral a una dosis que comprende entre 50 y 600 mg por día.