ES2222615T3 - Uso de derivados de vitamina d para potenciar la eficacia de agentes citotoxicos. - Google Patents

Uso de derivados de vitamina d para potenciar la eficacia de agentes citotoxicos.

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ES2222615T3 ES98957308T ES98957308T ES2222615T3 ES 2222615 T3 ES2222615 T3 ES 2222615T3 ES 98957308 T ES98957308 T ES 98957308T ES 98957308 T ES98957308 T ES 98957308T ES 2222615 T3 ES2222615 T3 ES 2222615T3
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Abstract

Uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para la preparación de medicamentos para matar una célula in vivo, en el que se administra a la mencionada célula (a) en primer lugar el derivado de vitamina D y (b) a continuación el agente citotóxico, en el que la mencionada célula es una célula neoplásica.

Description

Uso de derivados de vitamina D para potenciar la eficacia de agentes citotóxicos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a al uso de derivados de la vitamina D para mejorar la eficacia de agentes citotóxicos
Antecedentes de la invención
Combatir el crecimiento de células y tumores neoplásicas ha sido el núcleo principal de la investigación biológica y médica. Dicha investigación ha llevado al descubrimiento de nuevos agentes citotóxicos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas. Entre los ejemplos de agentes citotóxicos empleados normalmente en quimioterapia se incluyen agentes antimetabólicos que interfieren la formación de microtúbulos, agentes alquilantes, agentes basados en platino, antraciclinas, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa, y otros agentes.
Junto con la mera identificación de los posibles agentes quimioterapéuticos, la investigación sobre el cáncer ha llevado a una mayor comprensión de los mecanismos por los cuales estos agentes actúan sobre las células neoplásicas, así como sobre el resto de las células. Por ejemplo, el colecalciferol (vitamina D) puede realizar la diferenciación y reducir la proliferación de algunas células y tipos celulares tanto in vitro como in vivo. El metabolito activo de la vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol (denominado a partir de ahora en el presente documento como "1,25D_{3}") y sus análogos (por ejemplo, 1,25-dihidroxi-16-ene-23-ino-colecalciferol (Ro23-7553), 1,25-dihidroxi-16-ene-23-ino-26,27-hexafluoro-19-nor-colecalciferol (Ro25-6760), etc.) median de forma significativa en la actividad anti tumoral tanto in vitro como in vivo retardando el crecimiento de tumores establecidos y previniendo la inducción de tumores (Colston y col., Lancet, 1, 188 (1989), Belleli y col., Carcinogenesis, 13, 2293 (1992); McElwain y col., Mol. Cell. Dic., 3 31-50 (1995); Clark y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 118, 190 (1992); Zhou y col., Blood, 74, 82-93 (1989)). Además de retardar el crecimiento neoplásico, 1,25D_{3} induce un bloqueo de fase G_{0}/G_{1}-S en el ciclo celular (Godyn y col., Cell Proliferation, 27, 37-46 (1994); Rigby y col., J. Immunol., 135, 2279-86 (1985); Elstner y col., Cáncer Res, 55, 2822-30 (1995); Wang y col., Cáncer Res., 56, 264-67 (1996)). Estas propiedades han llevado al uso satisfactorio de 1,25D_{3} para tratar tumores neoplásicos (ver Cunningham y col., Br. J. Cáncer, 63, 4673 (1991); Mackie y col., Lancet, 342, 172 (1993), Bower y col., Proc. Am. Assoc. Cancer. Res., 32, 1257 (1991)).
Además de sus efectos antineoplásicos y bloqueantes del ciclo celular, el tratamiento con 1,25D_{3} puede causar hipercalcemia. Como resultado, 1,25D_{3} se administra típicamente en aplicaciones terapéuticas (por ejemplo, dolencias óseas metabólicas) a dosis relativamente bajas (por ejemplo, aproximadamente de 1 \mug/día a aproximadamente
2 \mug/día) a largo plazo. Para mitigar los efectos de la hipercalcemia, se han desarrollado análogos que retienen la actividad antiproliferativa sin inducir hipercalcemia (consultar Zhou y col., Blood, 73, 75 (1991); Binderup y col., Biochem. Pharmacol., 42, 1569 (1991); Binderup y col., página 192 en Proceedings of the 8th Workshop on Vitamin D, Paris France (Norman, A. y col., Eds, Walter de Gruyter, Berlin, (1991))). Muchos de estos análogos sintéticos son más potentes que 1,25D_{3} en la inhibición del crecimiento neoplásico (para revisión de muchos de estos análogos, consultar Calverley y col., "Vitamin D" en Antitumor Steroids (Blickenstaff, R. T., E., Academic Press, Orlando (1992))).
Los agentes basados en platino se utilizan ampliamente en aplicaciones quimioterapéuticas. Por ejemplo, el cisplatino mata tumores mediante la formación de aductos covalentes, entrecruzados o entre las cadenas de ADN (Sherman y col., Chem. Rev., 87, 1153-81 (1987); Chu, J. Biol. Chem, 269, 787-90 (1994)): El tratamiento con dichos agentes basados en platino conduce a la inhibición de la síntesis del ADN (Howle y col., Biochem, Pharmacol., 19, 2757-62 (1970); Salles y col., Biochim. Biophys. Res. Común., 112, 555-63 (1983)). De esta forma, las células que sintetizan ADN de forma activa son muy sensibles al cisplatino (Roberts y col., Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol.., 22, 71-133 (1979); Pinto y col., Proc. Nat. Acad. Sci. (Wash.) 82, 4616-19 (1985)). Dichas células generalmente experimentan un paro en el crecimiento en G_{2} y, eventualmente, sufren apóptosis. Este efecto apoptótico se observó a concentraciones de fármaco insuficientes para inhibir la síntesis de ADN (Sorenson y col., J. Natl. Cáncer Inst., 82, 749-55 (1990)), sugiriendo que los agentes de platino actúan sobre las células neoplásicas vía múltiples mecanismos. Algunas células demuestran también mayor sensibilidad al platino cuando están en la fase G_{1} del ciclo celular (Krishnaswamy y col., Mutation Res., 293, 161-72 (1993); Donaldson y col., Int. J. Cáncer, 57, 847-55 (1994)). Tras liberación del bloque G_{0}/G_{1}-S, dichas células permanecen sensibilizadas al máximo durante el resto del ciclo celular.
Otros agentes quimioterapéuticos actúan mediante diferentes mecanismos. Por ejemplo, los agentes que interfieren la formación de microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, etc.) actúan contra las células neoplásicas interfiriendo la adecuada formación del áster mitótico (ver, por ejemplo, Menfredi y col., Pharmacol Ther., 25, 83-125 (1984)). De esta forma, los agentes que interfieren con la formación de microtúbulos actúan principalmente durante la fase mitótica del ciclo celular (Schiff y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 77, 1561-65 (1980); Fuchs y col. Cáncer Treat. Rep. 62 1219-22, (1978); Lopes y col., Cáncer Chemother. Pharmacol., 32 235-42 (1993)). Los antimetabolitos actúan sobre diferentes rutas enzimáticas de las células en crecimiento. Por ejemplo, metrotrexato (MTX) es un análogo de ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa. Como resultado, bloquea la síntesis de timidilato y purinas que se necesitan para la síntesis de ADN. Así, el impacto principal del MTX está en la fase S del ciclo celular, pero también puede tener impacto sobre la síntesis de ARN en G_{1} y G_{2} (Olsen, J. Am. Acad. Dermatol., 25, 306-18 (1991)).
Debido a las diferencias en los mecanismos biológicos de varios agentes citotóxicos, se han intentado protocolos que implican combinaciones de distintos agentes citotóxicos (por ejemplo, Jekunen y col., Br. J. Cáncer, 69, 299-306 (1994); Yeh y col., Life Sciences, 54 431-35 (1994)). Los protocolos de tratamiento combinado buscan incrementar la eficacia de los protocolos citopáticos usando agentes citotóxicos compatibles. A su vez, la posibilidad de que se consiga suficiente actividad antineoplásica mediante una combinación dada de agentes citotóxicos presenta la posibilidad de reducir la dosificación de cada agente citotóxico para minimizar los efectos secundarios perjudiciales. En parte debido a que los diferentes agentes citotóxicos actúan en fases distintas del ciclo celular, el éxito de los protocolos de combinación depende frecuentemente del orden de administración de los fármacos (por ejemplo, Jekunen, y col., supra; Studzinski y col., Cáncer Res. 51 3451 (1991).
Se han realizado intentos de desarrollar protocolos de combinación de fármacos basados, en parte, en derivados de la vitamina D. Por ejemplo, se ha estudiado el efecto inhibitorio de la combinación paralela de 1,25D_{3} y fármacos de platino sobre el crecimiento de células neoplásicas (Saunders y col., Gynecol. Oncol., 51, 155-59 (1993); Cho y col., Cáncer Res., 51, 2848-53 1991 y estudios similares se han centrado en las combinaciones paralelas de 1,25D_{3} con otros agentes citotóxicos (Tanaka y col., Clin, Orthopaed. Rel Res., 247, 290-96 (1989)). Los resultados de estos estudios, sin embargo, han sido menos que satisfactorios.
Además, Nishio y col. (1993) relatan la mejora de la sensibilidad de una línea celular de cáncer de pulmón humano de células no pequeñas (OC-34) a la adriamicina (ADM) mediante calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D_{3}) in vitro (M. Nishio y col., "Calcitriol increases adriamycin sensitivity in human non small lung cancer cells", Cancer Journal, Vol 6, nº 2, 1993, pp. 97-101.
Saunders y col (1993) describen la inhibición aditiva y sinérgica de células de cáncer de mama MCF-7 mediante 1,25-dihidroxivitamina D_{3} en combinaciones binarias con taxol, ácido retinoico y dexametasona. Saunders y col. (1993) describen el tratamiento simultáneo de cáncer de mama MCF-7 con 1,25-dihidroxivitamina D_{3} y fármacos anticancerígenos in vitro (Saunders y col., "Additive an synergistic growth inhibition of MCF-7 breast cáncer cells by 1,25-dihydroxivitamin D_{3} in binary combinations with taxol, acid retinoic and dexamethasone" Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., Vol 34, 1993, p. 300).
Junko y col. (1991) refiere la inhibición del crecimiento de cáncer de mama humano mediante la administración del análogo de la vitamina D_{3} 22-oxi-1,25-dihidroxivitamina D_{3} in vivo e in vitro. Junko y col. (1991) también refieren el tratamiento de cáncer de mama mediante la administración simultánea de adriamicina y 22-oxi-1,25-dihidroxivitamina D_{3} sin inducir hipercalcemia (Junko y col., "A novel vitamin D_{3} analog, 22-oxi-1,25-dihydroxyvitamin D_{3}, inhibits the growth of human cancer in vitro and in vivo without causing hypercalcemia", Endocrinology, vol. 129, nº 2, 1991, pp. 832-837).
Yu y col. (1995) refieren la actividad antitumoral mejorada del análogo de la vitamina D 1,25-(OH)2-16-ene-23-ino colecalciferol (D_{16,23}) en combinación con cisplatino (cDDP) in vivo en un modelo de carcinoma de células escamosas de murina. Se administraron (D_{16,23}) y (cDDp) de forma simultánea (W-D Yu y col., Proc. Annu, Meet. Am. Assoc. Cancer Res., Vol. 36, 1995, p. 298),
Hashimoto y col. (1993) refieren el tratamiento paralelo de ratones atímicos implantados con carcinoma de mama humano con el análogo no calcémico del calcitriol, 22-oxa-calcitriol (OCT) y el antiestrógeno tamoxifén (Junko Abe-Hashimoto y col., Cancer Research., Vol. 53, nº 11, 1993, pp. 2534-2537).
Los resultados de estos estudios, sin embargo, han sido menos que satisfactorios. En particular, no se ha conseguido la secuencia óptima para la administración del fármaco. Más aún, la aplicación de estas soluciones en terapia requeriría la aplicación de dosis elevadas a largo plazo de 1,25D_{3} en algunos protocolos, lo que, como se ha mencionado, puede ocasionar efectos secundarios significativos. De esta forma, sigue existiendo una necesidad de un procedimiento mejorado de estimular la eficacia de agentes quimioterapéuticos, particularmente una necesidad de una terapia combinada que implique especialmente derivados de la vitamina D.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para la preparación de un medicamento para matar una célula neoplásica in vivo, en el que se va a administrar a la mencionada célula (a) un primer derivado de vitamina D y (b) el agente citotóxico. Cuando se aplica esta estrategia a un tumor intacto, la presente invención proporciona una herramienta para retrasar el crecimiento del tumor administrando en primer lugar el derivado de vitamina D al tumor y, a continuación, administrar el agente citotóxico.
En algunas aplicaciones, la presente invención puede ser útil en una terapia, de forma particular en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o cancerosas. En otras aplicaciones, la presente invención proporciona una herramienta para investigación ulterior que pertenece a temas tales como el crecimiento celular neoplásico, el control y regulación del ciclo celular, y el mecanismo y eficacia de la citotoxicidad y quimioterapia. A este respecto, la invención es útil para el desarrollo de terapias más refinadas. La invención puede ser mejor comprendida con referencia a los dibujos adjuntos y en la siguiente descripción detallada de las formas preferidas de realización.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa gráficamente el efecto de Ro23-7553 en la citotoxicidad in vitro mediada por cisplatino. Cada punto represente la media \pm SD de la fracción superviviente de 3 réplicas de un experimento representativo que se replicó 2-3 veces. Los valores significativamente diferentes del cisplatino en solitario, o cisplatino en paralelo con Ro23-7553 se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 2 es una representación gráfica de la muerte in vivo de células tumorales clonogénicas dependiente de la dosis de cisplatino tras pretratamiento con Ro23-7553. Cada punto represente la media \pm SD de la fracción superviviente de las células clonogénicas totales/g de tumor en un experimento representativo que se replicó 2-3 veces. Los valores significativamente diferentes del cisplatino en solitario se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 3 representa gráficamente la mejora de la muerte de células tumorales producida con cisplatino tras pretratamiento con Ro23-7553 a dosis bajas. Cada punto representa la media \pm SD de la fracción superviviente de células clonogénicas totales/g de tumor (3 - 5 ratones/grupo de tratamiento) en un experimento representativo que se replicó 2-3 veces. Los valores significativamente diferentes del cisplatino o Ro23-7553 en solitario se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 4 es una representación gráfica del efecto sobre el volumen fraccional de tumor del tratamiento con Ro23-7553 previo al del cisplatino. Cada punto represente la media \pm SD para 8-10 animales en un experimento representativo que se replicó 2-3 veces. Los valores significativamente diferentes del cisplatino en solitario se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA). La línea punteada representa un pretratamiento x4 para control del tamaño del tumor.
La Figura 5 representa gráficamente el efecto de carboplatino en la citotoxicidad tras pretratamiento de las células con 1,25D_{3}. Cada punto represente la media \pm SD (3 réplicas). Los valores significativamente diferentes del carboplatino en solitario, o cisplatino en paralelo con Ro23-7553 se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
Las Figuras 6a y 6b representan gráficamente los resultados de los ensayos de citotoxicidad del carboplatino dependiente de la dosis empleando pretratamiento con 1,25D_{3}. La Figura 6a representa los resultado de variar la dosificación de carboplatino. La Figura 6b representa los resultado de variar la dosificación de 1,25D3. Cada punto representa la media \pm SD de células clonogénicas totales/g de tumor (3-5/grupo). Los valores significativamente diferentes del 1,25D_{3} o del carboplatino en solitario, o cisplatino en paralelo con Ro23-7553 se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 7 es una representación gráfica del efecto del pretratamiento con 1,25D_{3} sobre la citoxicidad tumoral mediada por paclitaxel. Cada punto represente la media \pm SD (3 réplicas). Los valores significativamente diferentes se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 8 es una representación gráfica del efecto dependiente de la dosis del paclitaxel sobre la citotoxicidad in vitro en combinación con pretratamiento con 1,25D_{3}. Cada punto represente la media \pm SD de células clonogénicas totales/g de tumor (3-5 ratones/ grupo de tratamiento). Los valores significativamente diferentes del paclitaxel en solitario se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
La Figura 9 es una representación gráfica de la mejora de los efectos in vivo de 1,25D_{3} mediante tratamiento con paclitaxel. Cada punto represente la media \pm SD para 8-10 animales. Los valores significativamente diferentes del paclitaxel en solitario, se muestran con un asterisco: *p < 0,001 (ANOVA).
Descripción de las formas de realización preferidas
Tal como se usa en la presente invención, incluyendo la reivindicaciones adjuntas al presente documento, el término "agente citotóxico" se refiere a cualquier compuesto causante de muerte celular mediante cualquier mecanismo, entre los que se incluyen pero no se limitan a, inhibición del metabolismo o síntesis de ADN, interferencia con la organización citoesquelética, desestabilización o modificación química del ADN, apóptosis, etc. Un compuesto es un "análogo" de un compuesto biológicamente activo si el análogo excita alguna, aunque no necesariamente todas, las respuestas fisiológicas del compuesto biológico activo cuando se administra in vivo. "Neoplásico" denota un tipo de célula que exhibe una proliferación incontrolada; generalmente, la progenie mitótica de una célula neoplásica tiene también carácter neoplásico y no se diferencia terminalmente in vivo en respuesta a los ambientes fisiológicos normales (es decir, no patológicos) endógenos (es decir, no exógeno o invasivo). Las células neoplásicas incluyen células cancerosas y transformadas. Las células neoplásicas pueden aislarse (por ejemplo, una sola célula en cultivos o una célula neoplásica metastática o diseminada in vivo) o presente en un aglomerado, ya esté en combinación homogénea o heterogénea con otros tipos celulares (neoplásicos o de otro tipo) en un tumor u otra colección de células. A este respecto, un tumor incluye cualquier colección de células (neoplásicas u otras) en las que al menos alguno de los miembros celulares estén físicamente asociados con algunos otros miembros celulares a través de una matriz extracelular común. Así, un tumor incluye tejido crecido in vivo y también asociaciones de celdas formadas in vitro, tales como colonias.
La presente invención proporciona el uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para la preparación de un medicamento para matar una célula neoplásica en el que se va a administrar a la mencionada célula en primer lugar un primer derivado de vitamina D y a continuación un agente citotóxico a la célula.
La célula puede ser solitaria y aislada de otras células similares (tal como una célula simple en cultivo o una célula neoplásica metastática o diseminada in vivo) o una célula que puede ser un miembro de una colección de células (por ejemplo, en un tumor).
Cuando la célula está en el interior de un tumor, la presente invención proporciona una vía para retardar el crecimiento del tumor administrando al tumor en primer lugar un primer derivado de vitamina D y a continuación un agente citotóxico al tumor. En virtud del efecto citopático sobre las células individuales, la presente invención reduce o elimina de forma sustancial el número de células que se añaden al tumor con el tiempo y, de forma más preferible, lleva a la destrucción parcial o completa del tumor (por ejemplo, mediante muerte de una porción o de sustancialmente todas las células que conforman el tumor).
Cuando la célula está asociada con un trastorno neoplásico en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), la invención proporciona el uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para preparar un medicamento para matar una célula neoplásica in vivo administrando al mamífero en primer lugar un primer derivado de vitamina D y a continuación un agente citotóxico al mamífero.
Este enfoque es efectivo para el tratamiento de mamíferos que sufren de cáncer, intacto o diseminado. Por ejemplo, cuando las células son células diseminadas (por ejemplo, neoplasia metastática), los efectos citopáticos de la presente invención pueden reducir o esencialmente eliminar la posibilidad de esparcimiento ulterior de las células por todo el mamífero, reduciendo o minimizando de esta forma la probabilidad de que este tipo de células proliferen formando nuevos tumores en el mamífero. Además, retrasando el crecimiento de los tumores que incluyen células neoplásicas, el procedimiento inventivo reduce la posibilidad que dichas células procedentes de dichos tumores puedan eventualmente metastarse o diseminarse. Por supuesto, cuando la presente invención consigue la reducción real en el tamaño del tumor (y especialmente, la eliminación del tumor), la presente invención atenúa los efectos patógenos de dichos tumores en el mamífero. Otra aplicación puede ser en quimioterapia de alta dosis que requiera reconstrucción o transplante óseo (por ejemplo, para tratar enfermedades leucémicas) para reducir la posibilidad de que las células neoplásicas persistan o recrezcan con éxito.
Sin pretender quedar vinculado con una teoría en particular, se cree que la presente invención produce citotoxicidad de células neoplásicas induciendo un bloqueo en fase G_{0}/G_{1}-S del ciclo celular, tal como se menciona en la presente invención. Las células se sensibilizan a los agentes citotóxicos que son capaces de actuar sobre las células en dicho estado bloqueado. De forma alternativa, la sincronización de la liberación de las células del bloqueo puede volverlas sensibles de forma colectiva a los efectos de los agentes que actúan posteriormente en el ciclo celular. De esta forma, en esta invención puede usarse para pretratamiento cualquier derivado de vitamina D adecuado para potenciar el efecto citotóxico de los agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el derivado de vitamina D puede ser vitamina D o su metabolito natural (1,25D_{3}). Sin embargo, tal como se discute en la presente invención, muchos análogos de la vitamina D tienen mayor actividad antitumoral que el metabolito nativo; así, el derivado de la vitamina D puede ser dicho análogo del 1,25D_{3}. Además, cuando la presente invención se usa en aplicaciones terapéuticas, el derivado de vitamina D puede ser un análogo de 1,25D_{3} no hipercalcémico, puesto que dichos análogos reducen o en esencia eliminan los efectos secundarios hipercalcémicos de la terapia basada en vitamina D. Por ejemplo, el análogo puede ser Ro23-7553 o Ro24-5531, u otro análogo.
El derivado de vitamina D podrá suministrarse a las células o tumores de cualquier forma adecuada que dependerá, por supuesto, de la aplicación deseada de la presente invención. Así, por ejemplo, para aplicaciones in vitro, el derivado de vitamina D puede añadirse al medio de cultivo (por ejemplo, mezclado inicialmente con el medio o añadido con el tiempo). Para aplicaciones in vivo, el derivado de vitamina D puede mezclarse en un vehículo apropiado para depositarlo en el célula o tumor. Así, para una liberación sistémica, el derivado de vitamina D puede suministrarse mediante inyección subcutánea, de forma intravenosa u oral, o mediante otros procedimientos adecuados. Por supuesto, el derivado de vitamina D puede proporcionarse de manera tópica (por ejemplo, mediante aplicación de un ungüento o crema que comprenda el derivado de vitamina D en un tumor o mediante inyección de una solución que comprenda el derivado de vitamina D en el interior de un tumor.
Como se ha mencionado, la presente invención implica el uso de un derivado de vitamina D para tumores. Puede emplearse cualquier periodo de pretratamiento en la presente invención; el periodo exacto para el pretratamiento con el derivado de vitamina D variará dependiendo de la aplicación de la presente invención. Por ejemplo, en aplicaciones terapéuticas, dicho pretratamiento puede durar tan poco como aproximadamente un día hasta tanto como aproximadamente 5 días; más preferible, el periodo de pretratamiento está comprendido entre 2 y 4 días (por ejemplo, unos tres días).
La dosis del derivado de vitamina D que se proporciona a las células variará con la aplicación deseada. En investigación, por ejemplo, la dosis puede variar considerablemente, ya que el análisis dosis-respuesta puede ser un parámetro en un estudio dado. Para aplicaciones terapéuticas, puesto que el periodo de pretratamiento es breve en comparación con las terapias estándares basadas en vitamina D, pueden emplearse en la presente invención dosis más altas que las típicamente usadas (como se discute anteriormente) del derivado de vitamina D sin que exista un riesgo sustancial de hipercalcemia. Así, por ejemplo, en un paciente humano, puede suministrarse a un paciente humano en tratamiento tan poco como 1 \mug/día del derivado de vitamina D (que como se menciona anteriormente, puede estar en el intervalo normal de dosificación de 1,25D_{3}), mientras que la cantidad máxima puede ser tan alta como 20 \mug/día (o incluso superior en algunos pacientes más grandes). De forma preferible, sin embargo, se suministra al paciente entre 4 y 15 \mug/día del derivado de vitamina D (por ejemplo, entre aproximadamente 7 \mug/día y aproximadamente 12 \mug/día). Típicamente, la cantidad del derivado de vitamina D suministrado no debe ser tan grande como para suponer un riesgo significativo o inducir hipercalcemia o producir otros efectos secundarios tóxicos. De esta forma, cuando se usan derivados no hipercalcémicos de vitamina D pueden emplearse cantidades incluso superiores. Así, pueden suministrarse a un paciente humano 30 \mug/día o más (por ejemplo aproximadamente 40 \mug/día o incluso 50 \mug/día) de derivados no hipercalcémicos de vitamina D a un paciente humano durante el pretratamiento de acuerdo con el presente procedimiento inventivo. Por supuesto, la dosis exacta del derivado de vitamina D dependerá del tamaño del paciente y del modo y calendario de aplicación. La determinación de dichas dosis está claramente entre las capacidades de los expertos en la técnica.
Tras el pretratamiento con el derivado de vitamina D, la presente invención implica el uso de un agente citotóxico. Tras el pretratamiento, el agente citotóxico puede administrarse bien en solitario o en combinación con la administración continuada del derivado de vitamina D tras el pretratamiento. Puede emplearse cualquier agente citotóxico en la presente invención; como se ha mencionado, se conocen en la técnica muchos agentes citotóxicos adecuados para quimioterapia. Por ejemplo, el agente citotóxico puede ser un antimetabolito (por ejemplo, 5-fluorouncil (5''-FU), metotrexato (MXT), fludarabina, un agente anti microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, taxanos (tales como paclitaxel y docetaxel)), un agente alquilante (por ejemplo, ciclofasfamina, melfalán, biscloroetilnitroso urea (BCNU)), agentes platinados (por ejemplo, cisplatino (también denominado cDDP) carboplatino, oxalilplatino, JM-216, CI-973, antraciclinas (por ejemplo, doxorubicín, daunorubicín), agentes antibióticos (por ejemplo, mitimicina-C), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, camptotecinas) u otros agentes citotóxicos. La elección del agente citotóxico depende según la aplicación de la presente invención. Para investigación, puede ampliarse cualquier agente citotóxico (incluso un agente citotóxico novedoso) para estudiar el efecto de la toxina sobre células o tumores pretratados con derivados de vitamina D. En aplicaciones terapéuticas, la selección de un agente citotóxico adecuado dependerá a menudo de parámetros únicos para cada paciente; sin embargo, seleccionar un régimen de citotoxinas para un protocolo quimioterapeutico dado está entra las capacidades de los expertos en la técnica.
En muchos casos, el pretratamiento de células tumorales con el derivado de vitamina D antes del tratamiento con el agente citotóxico tiene un efecto aditivo (como se demuestra en los siguiente ejemplos) a menudo sinérgico sobre la muerte celular. Dicha sinergia se consigue a menudo con agentes citotóxicos capaces de actuar contra las células en la fase G_{0}-G_{1} del ciclo celular, y dichos agentes citotóxicos se prefieren para uso en los procedimientos de la presente invención. Entre los ejemplos de dichos agentes citotóxicos preferidos se encuentran agentes basados en platino, paclitaxel y ciclofosfamida.
Los siguientes ejemplos demuestran la eficacia de la presente invención. En particular, los ejemplos demuestran que el pretratamiento de células neoplásicas con 1,25D_{3} o sus análogos no hipercalcémicos mejora la eficacia de algunos agentes citotóxicos tradicionales, y que dicha potenciación es más efectiva que la administración paralela. Estos ejemplos se incluyen meramente a efectos ilustrativos, y no deberían constituir ninguna limitación frente a ningún aspecto de la invención que se reivindica.
Ejemplo 1
Este Ejemplo explica los materiales y procedimientos generales que se emplean en los siguientes ejemplos.
Se obtuvieron hembras de ratón endogámicas C3H/HeJ de 6-10 semanas de edad procedentes de Jackson Laboratories. Los ratones estaban libres de anticuerpos de virus, su peso y edad eran apropiados para experimentación, y se alimentaron con una dieta equilibrada para roedores.
Células SCCVII/SF, una línea tumoral de murina escamosa no metastante de crecimiento rápido se mantuvo in vivo en ratones C3H/HeJ tal como se describe en la bibliografía (McElwain y col., Mol. Cell. Dic., 3 31-50 (1995)) por inoculación s.c. de 5 x 10^{5} células de cultivo tisular en fase logarítmica en el costado derecho del animal. La línea celular SCCVII/SF se mantuvo in vitro en RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino inactivado (FCS) al 12,5% y sulfato de estreptomicina-penicilina al 1%.
Se almacenaron inicialmente 1,25D_{3} y su análogo no hipercalcémico Ro23-7553 en forma de polvo puro en un contenedor sellado y protegido de la luz a 4ºC. Para uso, cada fármaco se reconstituyó en alcohol etílico al 100% y se mantuvo como se describe en la bibliografía (McElwain y col., Mol. Cell. Dic., 3 31-50 (1995)). Los agentes citotóxicos (carboplatino, cisplatino (es decir, cDDP) y paclitaxel) se diluyeron en suero salino al 0,9% y se inyectaron i.p. en diferentes dosis con un volumen total de 0,2 ml, durante el protocolo de experimentación.
La citotoxicidad in vitro del fármaco sobre las células tumorales se determinó mediante ensayo clonogénico in vitro (McElwain y col., Mol. Cell. Dic., 3 31-50 (1995)) con pequeñas modificaciones que se describen en la presente invención. Brevemente, las células de murina SCCVII/SF se pretrataron bien con 2 nM o 4 nM de 1,25D_{3} o Ro23-7553. Aunque 1,25D_{3} y Ro23-7553 no son estables durante mucho tiempo en medio de cultivo tisular, se observaron efectos antiproliferativos a las 24 hr, 48 hr y 7 días de periodo de incubación ((McElwain y col., supra). Tras 48 horas de incubación con 1,25D_{3} o Ro23-7553, las células se trataron durante dos horas con concentraciones variables de agente citotóxico, se lavaron con RPMI 1640 más FSC, y se plaqueraron a distintas diluciones en placas de cultivo tisular de 6 pocillos. Tras una incubación de 7 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las monocapas se lavaron con suero salino, se fijaron con metanol al 100%, se tiñeron con Giemsa al 10% y se contaron las colonias mediante microscopio óptico. La fracción superviviente se calculó dividiendo la eficacia de clonación de las células tratadas por la eficacia de clonación de los controles no tratados.
El efecto de 1,25D_{3} o Ro23-7553 en solitario y/o en combinación con varios agentes citotóxicos en células tumorales in vivo se determinó mediante una modificación del ensayo de supervivencia de células de tumor clonogénico tras escisión (Johnson y col., Cáncer Chemoter. Pharmacol., 32 339-46 (1993)). Brevemente, los animales que alojaban el tumor SCCVII/SF se trataron 14 días tras la implantación durante 3 días con 1,25D_{3} o Ro23-7553 por i.p. a bien 0,5 mg/kg/día o a dosis variables entre 0,03125-0.5 mg/kg/día. El día 3, los animales también recibieron por i.p. bien 6 mg/kg o dosis variables entre 1-6 mg/kg del agente citotóxico. Tras 24 horas, alícuotas de tumores picados se disociaron enzimáticamente durante 60 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de colagenasa tipo I (37,5 mg/ml); ADN se (55 mg/ml) y EDTA (1%). Las células tumorales viables (determinadas mediante tinción azul tripan) se plaqueraron seguidamente a diferentes diluciones. Tras 7 días de incubación, se contaron las colonias y se contaron las células clonogénicas por gramo de tumor contado. El rendimiento celular medio \pm desviación estándar (SD), eficiencia de clonación y número de células clonogénicas para tumores de control (sin tratamiento) (n = 40) promedió 139,4 \pm 38,2 x 10^{6} células tumorales clonogénicas/g de tumor, 27,0 \pm 0,56% y 37,5 \pm 13,3 x 10^{6} células tumorales clonogénicas/g de tumor. La fracción superviviente por gramo de tumor se define como el número de células tumorales clonogénicas por gramo de tumor tratado dividido por el número de células tumorales clonogénicas por gramo de tumor de control (no tratado). Este ensayo es una medida precisa de la actividad antitumoral in vivo, una fracción superviviente inferior al 0,1 se correlaciona con un descenso real en el volumen del tumor y un retraso en el recrecimiento del tumor (Braunschweiger y col., Cáncer Res., 48 6011-16 (1988); Braunschweiger y col., Cáncer Res., 51 5454-60 (1991)).
El efecto de 1,25D_{3} o Ro23-7553 en solitario y/o en combinación con varios agentes citotóxicos en células tumorales in vivo se determinó además midiendo el retraso en el crecimiento del tumor (ensayo de recrecimiento del tumor). Células tumorales SCCVII/SF (5 x 10^{5}) se inocularon s.c. en el costado de la pierna de ratones C3H/HeJ. El día 9 tras la inoculación, cuando los tumores se podían palpar (aproximadamente 5 x 5 mm), los animares se distribuyeron al azar para el tratamiento i.p. con Ro23-7553 a baja dosis (0,214 mg/kg/día) o 1,25D_{3} (0,2 \mug/ratón) usando una bomba micro-osmótica para liberación continua durante siete días. Tras 7 días, se inyectaron i.p. 6 mg/kg de agente citotóxico. Los animales de control recibieron únicamente tratamiento o nada de tratamiento. A los animales no tratados se les administró una inyección de placebo (PBS) en solitario, o se implantaron bombas falsas. Se evaluó el crecimiento del tumor mediante la fórmula: volumen = longitud x (anchura^{2})/2. Los volúmenes tras el tratamiento se expresaron como una fracción del volumen de pretratamiento en el momento inicial del tratamiento. El retraso en el recrecimiento tumoral se calculó como media \pm desviación estándar de la diferencia en el tiempo para los volúmenes tumorales tratados y de control para alcanzar un volumen cuatro veces superior al de la etapa de pretratamiento.
Ejemplo 2
Este Ejemplo demuestra el potencial de sensibilizar células tumorales sobre los efectos de la terapia convencional con el citotóxico cisplatino mediante tratamiento con un derivado de vitamina D.
Se ensayaron cisplatino (es decir, cDDP) y Ro23-7553 en solitario y en combinación usando el ensayo clonogénico in vitro sobre la línea celular del tumor SCCVII/SF, tal como se describió anteriormente. Como se muestra en la Figura 1, el pretratamiento de las células con Ro23-7553 2 y 4 nM mejoro significativamente la muerte de células clonogénicas cuando se compara con el cisplatino en solitario o en administración paralela (es decir, sin pretratamiento) de cisplatino en combinación con Ro23-7553. Se observó una mejora significativa de la citotoxicidad mediada con cisplatino incluso a dosis bajas de cisplatino.
Ejemplo 3
Este Ejemplo demuestra la mejora de la actividad antitumoral del cisplatino in vivo mediante tratamiento con un derivado de Vitamina D.
Se empleo el ensayo de muerte clonogénica por escisión en el que animales que albergaban el tumor SCCVII/SF se trataron 14 días después de la implantación durante 3 días con 0,5 mg/kg/día de Ro23-7553 i.p.. El tercer día, los animales recibieron dosis variables de cisplatino. Tras 24, los tumores se recolectaron, disociaron y plaqueraron durante 7 días de incubación. Como se muestra en la Figura 2, el pretratamiento de 3 días con Ro23-7553 antes del cisplatino resultó en una mejora significativa de la muerte de células clonogénicas en comparación con los animales tratados únicamente con cisplatino o Ro23-7553. Se observo un aumento significativo en la muerte de células tumorales clonogénicas en todas las dosis de cisplatino ensayadas, en comparación con el cisplatino en solitario.
Para determinar el efecto de variar la dosis de Ro23-7553 en este ensayo, se trataron ratones que albergaban el tumor SCC se trataron diariamente durante 3 días con 0,03125 mg/kg/día hasta 0,5 mg/kg/día de Ro23-7553. El tercer día, los animales recibieron una dosis de 6 mg/kg de cisplatino. Como se muestra en la Figura 3, Ro23-7553 fue capaz de mejorar de forma significativa la muerte de células clonogénicas mediada con cisplatino incluso a las menores dosis ensayadas, en comparación con los animales tratados únicamente con cisplatino o Ro23-7553. Ningún animal en este ensayo resultó hipercalcémico en por ninguna de las dosis de Ro23-7553.
Ejemplo 4
Este Ejemplo demuestra la mejora de la actividad antitumoral del cisplatino in vivo mediante tratamiento con un derivado de vitamina D.
Se empleó el ensayo de recrecimiento en el que ratones que albergaban un tumor SCCVII/SF (día 9 tras la implantación) se trataron con Ro23-7553 administrado de forma continua. A los animales no tratados se les administró una inyección de placebo (PBS), o se implantaron bombas falsas dependiendo del grupo de tratamiento. Como se muestra en la Figura 4, los animales experimentaron una disminución significativa en el volumen fraccional del tumor cuando se trataron con Ro23-7553 antes del cisplatino, cuando se compara con el tratamiento con cualquiera de los agentes en solitario. Cuando se examinó el retraso en el recrecimiento del tumor (media \pm desviación estándar de la diferencia en el tiempo para los volúmenes tumorales tratados y de control para alcanzar un volumen cuatro veces superior al de la etapa de pretratamiento representada por la línea punteada de la Figura 4), se observó un aumento significativo en los animales tratados con Ro23-7553 y cisplatino si se compara con el cisplatino o Ro23-7553 en solitario. Estos resultados se representan en la Tabla 1.
TABLA 1 Efecto de Ro23-7553 y cisplatino sobre el retardo en el recrecimiento de tumores
Tratamiento Retardo en el recrecimiento de tumores
Ro23-7553 1,8 \pm 0,8
Cisplatino (6 mg/kg) 4,4 \pm 0,3
Ro23-7553 / cisplatino 7,7 \pm 0,4
Ejemplo 5
Este Ejemplo demuestra el potencial de sensibilizar células tumorales sobre los efectos de la terapia convencional con el citotóxico carboplatino mediante tratamiento con un derivado de Vitamina D.
Se ensayaron carboplatino (es decir, CBDCA) y 1,25D_{3} en solitario y combinados usando el ensayo clonogenético in vitro que se ha descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 5, el pretratamiento con 1,25D_{3} 2 mN durante 48 horas mejoró de forma significativa la muerte de células clonogénicas cuando se compara con el carboplatino sólo o en administración paralela (es decir, sin pretratamiento) junto con 1,25D_{3}.
Ejemplo 6
Este Ejemplo demuestra la mejora de la actividad antitumoral del carboplatino in vivo mediante tratamiento con un derivado de Vitamina D.
Se empleo el ensayo de muerte de células clonogénicas por escisión en el que los animales que albergaban el tumor SCCVII/SF se trataron 14 días después de la implantación durante 3 días con 0,5 mg/kg/día de 1,25D_{3} i.p.. El tercer día, los animales recibieron dosis variables de carboplatino. Tras 24 horas, los tumores se recolectaron, disociaron y plaqueraron durante 7 días de incubación. Como se muestra en la Figura 6a, el pretratamiento de 3 días con 1,25D_{3} antes del carboplatino resultó en una mejora significativa de la muerte de células clonogénicas en comparación con los animales tratados únicamente con carboplatino o 1,25D_{3}. Se observó un aumento significativo en la muerte de células tumorales clonogénicas en todas las dosis de carboplatino ensayadas, en comparación con el cisplatino en solitario.
En un segundo experimento, se empleó el ensayo de muerte de células clonogénicas por escisión en el que los animales que albergaban el tumor SCCVII/SF se trataron 14 días después de la implantación durante 3 días con 1,25D_{3} i.p. a dosis variables. El tercer día, los animales recibieron 50 mg/kg/día de carboplatino. Tras 24 horas, los tumores se recolectaron, disociaron y plaqueraron durante 7 días de incubación. Como se muestra en la Figura 6b, el pretratamiento de 3 días con 1,25D_{3} antes del carboplatino resultó en una mejora significativa de la muerte de células clonogénicas incluso a la menor dosis de 1,25D_{3}. Se observo un aumento significativo en la muerte de células tumorales clonogénicas para todas las dosis de carboplatino ensayadas, en comparación con el cisplatino en solitario. Ningún animal en este ensayo resultó hipercalcémico por ninguna de las dosis de 1,25D_{3}.
Ejemplo 7
Este Ejemplo demuestra el potencial de sensibilizar células tumorales sobre los efectos de la terapia convencional con el citotóxico paclitaxel mediante tratamiento con un derivado de Vitamina D.
Se ensayaron paclitaxel y 1,25D_{3} en solitario y combinados usando el ensayo clonogenético in vitro que se ha descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 7, el pretratamiento con 1,25D_{3} 2 mN durante 48 horas mejoro de forma significativa la muerte de células clonogénicas cuando se comparan con el 1,25D_{3}. Se observó también que la administración de 1,25D_{3} y paclitaxel en paralelo no resulta en una mejora de la muerte de células clonogénicas con el paclitaxel en solitario.
Ejemplo 8
Este Ejemplo demuestra la mejora de la actividad antitumoral del paclitaxel in vivo mediante tratamiento con un derivado de Vitamina D.
Se empleo el ensayo de muerte de células clonogénicas por escisión en el que los animales que albergaban el tumor SCCVII/SF se trataron 11 días después de la implantación durante 3 días con 0,2 \mug/kg/día de 1,25D_{3} i.p. El tercer día, los animales recibieron dosis variables de paclitaxel. Tras 24, los tumores se recolectaron, disociaron y plaqueraron durante 7 días de incubación. Como se muestra en la Figura 8, el pretratamiento de 3 días con 1,25D_{3} antes del paclitaxel resultó en una mejora significativa de la muerte de células clonogénicas en comparación con los animales tratados únicamente con paclitaxel. Se observó un aumento significativo en la muerte de células tumorales clonogénicas en todas las dosis de paclitaxel ensayadas, en comparación con el paclitaxel en solitario. Ningún animal se volvió hipercalcémico durante estos tratamientos.
Ejemplo 9
Este Ejemplo demuestra la mejora de la actividad antitumoral del paclitaxel in vivo mediante tratamiento con 1,25D_{3}.
Se empleó el ensayo de recrecimiento en el que ratones que albergaban un tumor SCCVII/SF (día 7 tras la implantación) se trataron con 0,2 \mug/ratón de 1,25D_{3} administrado de forma continua. Al final de la administración de 1,25D_{3} se inyectó paclitaxel i.p. de forma continua a 40 mg/kg. A los animales no tratados, o tratados con un único compuesto, se les administró una inyección de placebo (PBS), o se implantaron bombas falsas dependiendo del grupo de tratamiento. Como se muestra en la Figura 9, los animales experimentaron una disminución significativa en el volumen fraccional del tumor cuando se pretrataron con 1,25D_{3} antes del paclitaxel, cuando se compara con el tratamiento con cualquiera de los agentes en solitario.

Claims (13)

1. Uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para la preparación de medicamentos para matar una célula in vivo, en el que se administra a la mencionada célula (a) en primer lugar el derivado de vitamina D y (b) a continuación el agente citotóxico, en el que la mencionada célula es una célula neoplásica.
2. Uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico basado en platino para la preparación de un medicamento para matar una célula neoplásica in vivo, en el que se administra a la mencionada célula (a) en primer lugar un derivado de vitamina D y (b) a continuación el agente citotóxico basado en platino, en el que la mencionada célula es una célula neoplásica.
3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, cuando la mencionada célula está dentro de un tumor.
4. Uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico para la preparación de medicamentos para retardar el crecimiento de un tumor in vivo, en el que se administra al mencionado tumor (a) en primer lugar un derivado de vitamina D y (b) a continuación el agente citotóxico.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-4, en el que el mencionado agente citotóxico es un agente citotóxico basado en platino.
6. Uso de un derivado de vitamina D y un agente citotóxico basado en platino para la preparación de medicamentos para retardar el crecimiento de un tumor, en el que se administra al mencionado tumor (a) en primer lugar un derivado de vitamina D y (b) a continuación el agente citotóxico basado en platino.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el mencionado derivado de vitamina D es 1,25D_{3}.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el mencionado derivado de vitamina D es un análogo de 1,25D_{3}.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el mencionado análogo es un análogo no hipercalcémico.
10. El uso de la reivindicación 8, en la que el mencionado análogo es Ro23-7553 o Ro24-5531.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el mencionado agente citotóxico actúa de forma selectiva sobre las células en la fase G_{0}-G_{1} del ciclo celular.
12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el mencionado agente citotóxico es carboplatino o cisplatino.
13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, en el que el mencionado agente citotóxico es paclitaxel o ciclofosfamida.
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