CZ280874B6 - Přípravek pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie - Google Patents
Přípravek pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280874B6 CZ280874B6 CS932892A CS289293A CZ280874B6 CZ 280874 B6 CZ280874 B6 CZ 280874B6 CS 932892 A CS932892 A CS 932892A CS 289293 A CS289293 A CS 289293A CZ 280874 B6 CZ280874 B6 CZ 280874B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rats
- alopecia
- days
- group
- vitamin
- Prior art date
Links
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 title abstract description 80
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 title abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 37
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 claims description 23
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 15
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 abstract description 23
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 34
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 19
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 18
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 18
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 17
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 15
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- 101000851196 Mus musculus Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 8
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 7
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 6
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 6
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- NEJYHHVQXBABIQ-WCTWPDOZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-3-carboxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NEJYHHVQXBABIQ-WCTWPDOZSA-N 0.000 description 2
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene stearate Polymers 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEQVSKQZFSHIW-UHFFFAOYSA-N 2-octanoyloxypropyl octanoate propane-1,2-diol Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(C(C)O)O ZJEQVSKQZFSHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-SRLFHJKTSA-N 24,25-dihydroxycholecalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-SRLFHJKTSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100225178 Mus musculus Gfm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940124563 hair growth stimulant Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100617 topical lotion Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ALTIBQSRXTYCPY-UHFFFAOYSA-K trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O ALTIBQSRXTYCPY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Přípravek pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie, spočívající v tom, že obsahuje vitamín D.sub.3 .n.nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog a proteinový růstový faktor tj.: a proteinový růstový faktor v množství dostačujícím pro dosažení uvedené prevence nebo redukce. Přípravek je rovněž vhodný pro použití při stimulaci růstu vlasů.ŕ
Description
Přípravek, zabraňující vypadávání vlasů
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravku, zabraňujícího vypadávání vlasů, pro dosažení stimulace růstu vlasů, prevence nebo redukce chemoterapií indukované alopecie, který obsahuje vitamin D3 nebo je analog, derivát nebo strukturní analog, v množství, dostačujícím pro dosažení stimulace růstu vlasů nebo prevence, nebo redukce chemoterapií indukované alopecie.
Dosavadní stav techniky
Alopecie je běžný a stresující vedlejší účinek mnoha chemoterapeutických prostředků a není pro něj v současnosti žádná účinná ochrana. Ve studii z poslední doby 35 ze 46 pacientů, u kterých byla aplikována chemoterapie, považovalo alopecii za důležitější než zvracení (Tierny a kol., B. J. Cancer 62., 527-528 /1990/).
V poslední době za použití mladých krys původci tohoto patentu doložili, že ImuVert, modifikátor biologické odezvy, připravený z bakterií Serratia marcescens, chrání zvířata před alopecií, vyvolanou cytosin-arabinosidem (ARA-C) nebo adriamycinem (Hussein a kol., Science 249, 1564-1566 /1990/). V následujících studiích byla pozorována podobná ochrana ARA-C-způsobené alopecie z rekombinantního interleukinu-1 (ILK-1) β (Jimenez a kol., FASEB J. /1991/).
Tento vynález poskytuje přípravek, zabraňující vypadávání vlasů, pro dosažení stimulace růstu vlasů nebo prevence, nebo redukce chemoterapií indukované alopecie, který obsahuje vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog, v množství, dostačujícím pro dosažení stimulace růstu vlasů nebo prevence, nebo redukce chemoterapií indukované alopecie. Tento přípravek je tedy vhodný jak k dosažení stimulace růstu vlasů, tak k nezávislému způsobu prevence nebo léčby chemoterapií vyvolané alopecie. Při tomto způsobu se může také používat růstového faktoru, jako je epidermální růstový faktor (EGF) nebo fibroblastový růstový faktor (FGF). Je třeba konstatovat, že ImuVert nebyl znám ani jako látka, stimulující produkci EGF nebo FGF, ani o něm nebylo uvažováno jako o látce, vhodné pro stimulaci takové produkce.
Podle tohoto vynálezu prostředek obsahuje vitamin D3 nebo jeho metabolity. Tento vitamin je absorbován po užívání olejů z rybích jater nebo ozařovaných kvasinek. Rostlinné nebo živočišné zdroje obsahují pouze neaktivní prekurzory, 7-dehydrocholesterol nebo ergosterol. 7-Dehydrocholesterol je ukládán v pokožce a může být na vitamin D3 převeden slunečním zářením. Při užívání nebo tvorbě ultrafialovým zářením v pokožce se však vitamin D3 transformuje na aktivní metabolity. Vitamin D3 se převádí na 25-hydroxycholekalciferol jaterní enzymy. Potom se v ledvinách tvoří dvě sloučeniny, 1,25-dihydroxycholekalciferol a 24,25-dihydroxycholekalciferol. Aktivní metabolity vitaminu D hrají důle
-1CZ 280874 B6 žitou roli v absorbci vápníku z intestinálního traktu, ukládání v kostech a reabsorpci z kostí.
,'25-Dihydroxyvitamin D-j, aktivní metabolit vitaminu D3, jak bylo zjištěno, zvyšuje EGF receptory buněk rakoviny prsu (Falette a kol., Molec. and Cell. Endocrinol. 63(1-2), 189-198 /1989/), a u buněčné linie, získané z krysí kalvárie (Petchskovich a kol., J. Biol. Chem. 262(28) , 13424-13428 /1987/). Avšak pokud je původcům tohoto vynálezu známo, vliv vitaminu D3 nebo jeho metabolitů na alopecii nebyl dosud uveden nebo uvažován.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je přípravek, zabraňující vypadávání vlasů, který obsahuje vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog, v množství dostačujícím pro dosažení stimulace růstu vlasů nebo prevence, nebo redukce chemoterapií indukované alopecie. Výhodné tento přípravek obsahuje 1,25-dihydroxyvitamin D3 nebo 1,25-dihydroxy-16-en-23-in-cholkalciferol.
Dále se popisuje tento vynález v širších souvislostech.
Přípravek podle tohoto vynálezu je zvláště vhodný k prevenci nebo léčbě alopecie u pacientů, léčených chemoterapeutiky, zahrnujícími cyklově specifické prostředky (jako je cytosin-arabinosid (ARA-C) a cyklově nespecifické prostředky (jako je Cytoxan), individuálně nebo v kombinaci.
Další objekty a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 představuje fotografii 10 krys z pokusu I, tabulka (viz dále). Všechny krysy dostávaly ARA-C 50 mg/kg po 7 dní. Pět krys v horní části dostalo roztok pufru s.c. Pět krys ve spodní části dostalo myší EGF 2 μg s.c. denně po 7 dní.
Obr. 2 je fotografie 6 krys z pokusu III, tabulka I (viz dále). Všechny krysy dostávaly ARA-C 50 mg/kg po 7 dní. Tři krysy nahoře dostaly roztok pufru s.c. Tři krysy dole dostávaly rHU-EGF μg s.c. denně po 7 dní.
Obr. 3 je fotografie 4 krys z pokusu s topicky podaným myším EGF (viz dále). Všechny krysy dostávaly ARA-C 50 mg/kg po 7 dní. Dvě krysy nalevo dostávaly myší EGF 10 μg v DMSO denně po 7 dnů topicky natřením mezi lopatky v ploše 1 cm2. Dvě krysy napravo dostaly topicky roztok pufru.
Obr. 4 je fotografie 12 krys z ARA-C-aFGF pokusu (viz dále). Šest krys v horní části dostalo roztok pufru s.c. Šest krys ve spodní části dostávalo aFGF 2 μg s.c. denně po 7 dní.
Obr. 5 je fotografie 8 krys, ošetřených kombinací chemoterapie s cytoxanem a adriamycinem. Čtyři krysy v horní části byly
-2CZ 280874 B6 navíc ošetřeny myším EGF. Čtyři krysy ve spodní části byly ošetřeny roztokem pufru.
Obr. 6 je fotografie 10 krys, ošetřených VP-16. Všechny krysy dostávaly 1,5 mg/kg VP-16 po 3 dny i.p. Pět krys v horní části dostávalo roztok pufru po čtyři dny před ošetřením. Pět krys ve spodní části dostávalo vitamin D3 50 μg/den po 4 dny před ošetřením.
Obr. 7 je fotografie 6 krys, ošetřených kombinační terapií Cytoxanem a adriamycinem (25 mg/kg i.p. x 1 den a 2,5 mg/kg i.p. x 3 dny). Krysy v horní části dostávaly roztok pufru po čtyři dny před ošetřením. Tři krysy ve spodní části dostávaly vitamin D3 50 μg/den po čtyři dny před ošetřením.
Obr.8 (A-C). V každém pokuse byly pět dnů staré krysy náhodně rozděleny na skupiny o stejném počtu. Pokusná skupina krys (horní skupina) dostávala 0,2 μg 1,25-dihydroxyvitaminu D3 v 0,15 ml absolutního ethanolu denně na hlavu a krk po 5 dní. Kontrolní krysy (spodní skupiny) byly podobně ošetřeny 0,15 ml absolutního ethanolu. Jeden den po posledním topickém ošetření byly krysy z obr. 8A ošetřeny cytoxanem (CTX), krysy z obr. 8B etoposidem (VP-16) a krysy z obr. 8C pomocí CTX + adriamycinu (ADM).
Obr. 9. Dvacet pět dnů staré krysy byly náhodně rozděleny na dvě skupiny vždy po 10 krysách. Pokusná skupina krys (horní skupina) dostávala 0,1 μg 1,25(OH)2D3 v 0,1 ml absolutního ethanolu pouze na hlavu po 5 dní. Kontrolní krysy (spodní skupina) byly podobně ošetřeny 0,1 ml absolutního ethanolu. Jeden den po poslední topické aplikaci byly všechny krysy ošetřeny VP-16 režimem.
Obr. 10. Třináct 9 dní starých krys bylo náhodně rozděleno na dvě skupiny. Pokusných 7 krys (horní skupina) dostávalo 1 μg RO 23-7553 v 0,2 ml absolutního ethanolu denně topicky na krk a záda po 6 dní. Kontrolních 6 krys (spodní skupina) bylo podobně ošetřeno 0,2 ml absolutního ethanolu. Jeden den po pošledním ošetření byly všechny krysy ošetřovány VP-16 režimem.
Obr. 11 znázorňuje vliv 1,25-dihydroxyvitaminu D3 na růst vlasů.
Předložený vynález se obecně týká způsobu prevence nebo zmenšení alopecie, zvláště u pacientů, kteří jsou podrobováni chemoterapii. Přihlašovatelé uvádějí, že růstový faktor jako EGF a vitamin D3 se jeví jako látky, které činí vlasové folikuly odolné k toxickému účinku chemoterapeutických činidel a zabraňují tak zrátě vlasů.
V jednom provedení předloženého způsobu se růstový faktor podává pacientovi, který se podrobuje chemoterapii, v množství dostačujícím pro prevenci nebo redukci ztráty vlasů, která je běžně s takovým léčebným režimem spojena.
Růstové faktory, vhodné pro použití v předloženém způsobu, zahrnují EGF, FGF, transformační růstové faktory (TGF) a od de
-3CZ 280874 B6 stiček odvozený růstový faktor (platelet derived growth factor - PDGF). Růstové faktory mohou být získány z přírodních zdrojů (například lidské tkáně nebo tkáně hlodavců), preferována je však rekombinantní příprava, která může produkovat velká množství při relativně nízkých nákladech. Mohou rovněž být použity chemicky syntetizované faktory. Použití částí nebo derivátů růstových faktorů, jako je EGF a FGF, je také možné, pokud je možno s těmito částmi nebo deriváty dosahovat stejných výsledků, jako se samotným faktorem.
V jiném provedení předloženého vynálezu se vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní varianta (například 1,25-dihydroxy-16-en-23-in-chlolekalciferol; 1 α-hydroxyvitamin D3, 1 a-24-dihydroxyvitamin D3, MC 903 atd.) podává teplokrevnému živočichovi, například člověku, v množství, postačujícím pro zabránění nebo prevenci ztráty vlasů nebo stimulaci růstu vlasů. Ztráta vlasů, kterou lze léčit nebo jí zabránit použitím vitaminu D3, může být vyvolána chemoterapií nebo jinak, například plešatostí u mužů. Příkladvy vitaminu D3, metabolitů, vhodných pro použití v předloženém způsobu, zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, 1,25-dihydroxyvitamin D3 a 1,25-dihydroxy-16-en-23-in-cholekalciferol.
Přípravky vhodné pro použití v nárokovaném způsobu obsahují jako aktivní činidlo - růstový faktor, vitamin D3 (nebo jeho metabolit nebo analog) nebo kombinaci obou. Tyto přípravky mohou být formulovány kombinací aktivního činidla spolu s farmaceuticky přijatelným vehikulem (nosičem, ředidlem nebo přísadou), v množství, dostačující k vyvolání preventivního účinku při podání podle vhodné zvoleného léčebného protokolu. Přípravek může být v jednotkové dávkové formě.
I když předložený způsob není omezen určitým způsobem působení, předpokládá se, že vitamin D3 chrání vůči alopecii zvýšením receptorů pro EGF v hladině vlasových folikul. V souladu s tím lze u podání kombinace růstového faktoru a vitaminu D3 očekávat dosažení větší ochrany.
Přípravky, vhodné pro použití ve způsobu, kterého se vynález týká, mohou být ve formě vhodné pro topické podání. Přípravek tak může mít formu roztoku, lotionu, krému, gelu nebo masti. Jestliže se přípravek podává injekčně, má výhodně formu roztoku. Použité vehikulum, bez ohledu na formu přípravku, může být inertní nebo může samo vykazovat výhodný fyziologický nebo farmaceutický účinek.
V přípravku mohou být obsažena různá aditiva. Z tohoto hlediska je v souladu i zahrnutí činidla, které stimuluje produkci pacientova růstového faktoru, do přípravku. Zahrnutí činidel, zvyšujících penetraci, do přípravků, vhodných pro topické podání, jako je DMSO nebo ethanol, je výhodné. V přípravcích mohou být rovněž obsaženy stabilizátory, prodlužující dobu životnosti, bez ohledu na způsob, jakým je přípravek formulován.
-4CZ 280874 B6
Odborníkům bude zřejmé, že je možno použít různé koncentrace růstového faktoru a/nebo vitaminu D3. Odborník rovněž snadno stanoví optimální koncentrace.
Jak bylo uvedeno výše, způsob, kterého se vynález týká, může zahrnovat buď topickou aplikaci aktivního činidla (růstového faktoru a/nebo vitaminu D3 nebo jeho metabolitu), nebo injekční podání. Množství aktivního činidla a frekvence podání se mohou měnit v závislosti na jednotlivém případu a mohou být odborníky snadno optimalizovány. Například může být připraven roztok 2-100 μ9/ιη1 1,25-dihydroxyvitaminu D3 v absolutním ethanolu a aplikováno 3-5 ml tohoto roztoku přímo na kůži hlavy v různých bodech kapátkem a potom se pokožka hlavy masíruje po 3 až 5 minut pro dosažení rozdělení. Je-li užita chemoterapie, podává se toto ošetření výhodně jednou nebo dvakrát denně se započetím 5-8 dnů před počátkem chemoterapie a pokračuje se v něm po celou dobu trvání chemoterapie. Rovněž sem spadá možnost, že aktivní činidlo může být podáváno v podstatě současně s nebo po podání chemoterapeutického činidla.
Způsob, kterého se předložený vynálezu týká, je uveden v následujících příkladech jako účinný, jestliže se podává léčivo, specifické pro buněčný cyklus, ARA-C jako chemoterapeutické činidlo a jestliže se podává kombinace adriamycinu (specifický pro buněčný cyklus) a cytoxanu (nespecifický pro buněčný cyklus). Předpokládá se vsak že použití předloženého způsobu může zabránit ztrátě vlasů, ke které dojde při ošetření jinými chemoterapeutickými činidly. Dále se předpokládá, že růstový faktor a/nebo vitamin D3 mohou být použity pro prevenci nebo zpomalení ztráty vlasů u samčí plešatosti, pokud se použijí řízeným způsobem, výhodně při první známce plešatosti, například jednou denně nebo každý další den na ohroženou plochu pokožky hlavy.
Preventivní účinek vůči alopecii, pozorovaný přihlašovateli, je zcela neočekávaný. Růstové faktory, jako je EGF, jsou považovány za stimulanty růstu buněk kůže. V souladu s tím by se u těchto činidel očekávalo, že indukují vstup vlasové folikuly do buněčného cyklu a činí tak folikulu citlivější k chemickým činidlům, zejména léčivům, specifickým pro buněčný cyklus, jako je ARA-C. Podání růstových faktorů pacientům, kteří jsou pod chemoterapií, by tedy spíše bylo pokládáno za zhoršující ztrátu vlasů. Nicméně bylo dosaženo opačného účinku. Tato pozororováni, která byla zaznamenána s EGF a FGF, jsou nová a v literatuře nebyla ani naznačena ani uvedena. Podobně není zmínek o tom, že by úloha vitaminu D3 v těle mohla poskytnout takovou vynikající ochranu vůči plešatosti, indukované chemoterapeuticky nebo jinak.
Následující neomezující příklady popisují detailněji některé aspekty vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující experimentální detaily se týkají dále uvedených příkladů I až IV.
Krysy Sprague Dawley byly zakoupeny od Charles River Labora
-5CZ 280874 B6 tories, Wilmington, MA. Cytosar-U (ARA-C) byl od Upjoh Company, Kalamazoo, MI. EGF receptorové nečistoty z myších submaxillárních žláz, lidský rekombinantní EGF, dimethylsulfoxid (DMSO) a vitamin Dg byly získány od Sigma Chemical Co., St.Louis, MO. aFGF byl získán od AMGEN Corp., Thousand Oaks, CA.
Všechny krysy z každého pokusu byly ošetřeny pomocí ARA-C 50 mg/kg intraperitoneálně (i.p.) denně po 7 dní. Pro subkutánní (s.c.) injekce byly připraveny EGF a FGF v PBS 1 % BSA. Alopecie byla vždy zaznamenávána ve 12 dni pokusu a hodnocena, jak bylo uvedeno dříve (Hussein a spol., Science, 249:1564-1566, 1990; Jimenez a spol., FASEB J., 1991).
Pro topické ošetření byl myší EGF připraven následovně: Jedna lahvička EGF (100 μg) byla rozpuštěna v 0,2 ml PBS 1 % BSA a 0,12 ml tohoto roztoku bylo přidáno k 0,48 DMSO. Tři hodiny před ARA-C injekcí bylo 0,1 ml EGF-DMSO směsi aplikováno na každou krysu na 1 cm2 plochy mezi lopatkami za použití gumového aplikátoru. Krysy byly pak udržovány odděleně po dobu tři hodin, potom byla ošetřená plocha pečlivě omyta mýdlem a vodou a sušena. Ošetření bylo prováděno po 7 dní. Kontrolní zvířata byla podobně ošetřena za použití DMSO bez EGF.
Přiklad I
Ochranný vliv EGF
Pro test schopnosti myšího EGF chránit před ARA-C vyvolanou alopecií byly provedeny dva oddělené pokusy. V pokusu I bylo dvacetdva sedm dní starých krys náhodně rozděleno do dvou skupin po jedenácti krysách. Navíc k ARA-C, skupina I dostala 2 μg myšího EGF s.c. na zádech mezi dvě zadní nohy 3 hodiny před ARA-C injekcemi denně po 7 dní. Skupina II dostala podobně roztok pufru a slouží jako kontrola. Deset z jedenácti krys ve skupinách II mělo prakticky vyvinutou celkovou alopecii těla a jedna krysa ztratila více než 50 % chlupů. Naopak, ve skupině I nemělo 5 krys žádnou detegovatelnou ztrátu chlupů a 6 krys mělo mírnou ztrátu chlupů (tabulka I, pokus I (obr. 1)). V pokusu II bylo dvanáct 7 dní starých krys náhodné rozděleno na dvě skupiny vždy po 6 krysách. Navíc k ARA-C, skupina I dostala myší EGF 1 μg s.c. denně po 7 dní. Skupina II dostala pufr s.c. Všech 6 krys ve skupině II mělo vyvinutou středně těžkou až těžkou alopecii, zatímco ve skupině I neměla jedna krysa žádnou detegovatelnou ztrátu chlupů a 5 krys vykazovalo jen minimální ztrátu chlupů (tabulka I, pokus II) .
V dalším pokuse byl použit rHU-EGF. Dvanáct 7 dní starých krys bylo náhodně rozděleno do dvou skupin po 6 krysách. Navíc k ARA-C, skupina I dostávala rHu-EGF 2 μg s.c. do boku denně po 7 dni. Skupina II dostávala pufr s.c. Všech 6 krys ve skupině II mělo vyvinutou úplnou alopecii celého těla, zatímco ve skupině I neměla žádná z krys celkovou tělesnou alopecii, jedna krysa neměla žádnou detegovatelnou ztrátu chlupů, čtyři krysy měly mírnou alopecii a jedna krysa střední alopecii (tabulka I, pokus III, (obrázek 2)).
-6CZ 280874 B6
Tabulka I
| Vznik alopecie u krys, ošetřených Vliv myšího EGF a rHU-EGF. | pomocí | ARA-C. | |||
| alopeciex | |||||
| 0 | 1+ | 2+ | 3+ | ||
| pokus | I | ||||
| ARA-C | 0 | 0 | 1 | 10 | |
| ARA-C | + myší EFG 2 μg | 5 | 6 | 0 | 0 |
| pokus | II | ||||
| ARA-C | 0 | 0 | 3 | 3 | |
| ARA-C | + myší EGF 1 μg | 1 | 5 | 0 | 0 |
| pokus | III | ||||
| ARA-C | 0 | 0 | 0 | 6 | |
| ARA-C | + rHU-EGF 2 μg | 1 | 4 | 1 | 0 |
Pro všechny pokusy byly použity sedm dní staré krysy. Všechny dostávaly ARA-C 50 mg/kg x 7 dní i.p. v 0,1 ml. Myší EGF a rHU-EGF v PBS 1 % BSA byly podány 3 hodiny před ARA-C jednou denně v 0,1 ml s.c. x 7 dní. Kontroly dostaly PBS 1 % BSA 0,1 ml s.c. x 7 dní. Hodnoty byly zaznamenány 12 den.
nedetegovatelná alopecie,
1+ mírná alopecie, definovaná jako ztráta méně než 50 % chlupů, 2+ středně těžká alopecie se ztrátou více než 50 % chlupů, 3+ úplná nebo téměř úplná (90 %) ztráta chlupů.
V dalším pokuse bylo dvanáct 7 dní starých krys náhodně rozděleno do dvou skupin po šesti krysách. Skupina I dostávala navíc k ARA-C myší-EGF 10 μg v DMSO denně po 7 dní topicky potřením bavlněným smotkem mezi ramenní lopatky na plochu 1 cm2. Skupina II dostávala topicky kontrolní roztok. Ve skupině II se u všech šesti krys vyvinula alopecie celého těla. Ve skupině I se vyvinula u všech krys alopecie celého těla s výjimkou místa, kde byl topicky aplikován EGF (obr. 3).
Příklad II
Ochranný vliv aFGF
Čtrnáct sedm dní starých krys bylo náhodně rozděleno do dvou skupin. Všechny krysy dostávaly ARA-C 50 mg/kg/den po sedm dní. Dále skupina I dostávala aFGF 2 μg s.c. na temeno hlavy po sedm dní. Skupina II dostávala injekce pufru a slouží jako kontrola. Alopecie byla zaznamenána 12. den pokusu. Všechny krysy ve skupině II měly vyvinutou alopecii celého těla. Naopak, všechny krysy ve skupině I byly lokálně chráněny na místě injekce (obr. 4).
Příklad III
Ochrana před alopecii, indukovanou cytoxanem/adriamycinem
-7CZ 280874 B6
Osm čtyři dny starých krys Sprague Dawley bylo náhodně rozděleno do dvou skupin po 4 krysách. Skupina I dostávala EGF 2 μg s.c. na hlavu denně po 7 dní. Skupina II dostávala injekce pufru a sloužila jako kontrola. Jeden den po ukončení EGF injekcí nebo injekcí pufru dostaly všechny krysy cytoxan 25 mg/kg i.p. po 1 den a adriamycin 2,5 mg/kg i.p. po 3 dny. Ve skupině II měly všechny krysy 3+ alopecii na hlavě a ploše zad. Naopak ve skupině I měla jedna krysa mírnou alopecii, jedna krysa minimální alopecii a dvě krysy nedetegovatelnou alopecii na hlavě a zádech (obr. 5).
Přiklad IV
Ochranný vliv vitaminu D3
Dvanáct 7 dnů starých krys bylo náhodně rozděleno do dvou skupin. Skupina I byla denně ošetřována pufrem 0,1 ml s.c. po čtyři dny. Druhá skupina byla denně ošetřována vitaminem D3, 50 μg s.c. na hlavu po čtyři dny. Po ukončení ošetřování pufrem nebo vitaminem D3 dostávaly všechny krysy 1,5 mg/kg i.p. VP-16 (etoposid) denně po tři dny. Všechny krysy ve skupině I měly vyvinutou alopecii celého těla, zatímco krysy ve skupině II byly chráněny (obr. 6 představuje 4 krysy z každé skupiny).
V j iných pokusech byly krysy předem ošetřeny vitaminem D3 a toto ošetření vykazovalo vynikající ochranu vůči alopecii, způsobené etoposidem, cytoxanem, cytarabinem a kombinací cytoxanu a adriamycinu (obr. 7). Výsledky jsou shrnuty v tabulce II dále.
Tabulka II
Ochrana před alopecii, indukovanou chemoterapií, předchozím ošetřením vitaminem D3
| Testované léčivo působící alopecii | celkový počet pokusů | celkový počet zvířat | ochrana alopecii |
| etoposid (VP-16) | 2 | 22 | anox |
| cytoxan (CTX) | 7 | 89 | ano* |
| cytarabin(ARA-C) | 1 | 8 | anox |
| adriamycin+CTX | 6 | 77 | anox |
kombinace
Chemoterapeutická činidla byla podávána následovně: VP-16 1,5 mg/kg i.p. denně po 3 dny, cytoxan 32,5 mg/kg jako jediná injekce, ARA-C 50 mg/kg i.p. denně po 7 dní, kombinace (adriamycin 2,5 mg/kg i.p. denně po 3 dny plus cytoxan 25 mg/kg jako jedna ijekce). Vitamin D3 byl podáván v 50 μg denních dávkách i.p. nebo s.c. 4 dny před chemoterapií.
XV těchto pokusech byla ochrana před alopecii indukovanou chemoterapií pozorována jednotně u všech zvířat, ošetřených vitaminem
-8CZ 280874 B6
V jiných pokusech byl 1,25-dihydroxyvitamin D3 aplikován topicky (0,5 μ9 denně) v 50% ethanolu nebo DMSO a rovněž došlo k ochraně krys před alopecií, indukovanou VP-16.
Příklad V
Ochranný vliv předchozího ošetření pomocí vitaminu D3
Topická aplikace 1,25-dihydroxyvitaminu D3:
1,25-Dihydroxyvitamin D3 byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a aplikován topicky aplikátorem. Kontrolní zvířata byla podobně ošetřena stejným množstvím ethanolu. Zvířata pak byla udržována odděleně po tři hodiny a pak byla ošetřená plocha pečlivě omyta mýdlem a vodou a usušena. Ošetření bylo prováděno denně, počínaje 5. dnem po narození a konče desátým dnem.
Chemoterapie:
Všechny chemoterapie byly poskytovány i.p. a započaty v jedenáctém dni stáří. CTX, 35 mg/kg, byl podáván pouze jeden den. VP-16, 1,5 mg/kg byl podáván po tři dny. Při kombinaci CTX a ADM byl CTX podáván jeden den v dávce 25 mg/kg a ADM tři dny v dávce 2,5 mg/kg. V těchto dávkách ani CTX ani ADM samotný nevyvolává alopecii. Alopecie byla zaznamenána desátý den od počátku terapie.
Byly provedeny celkem 4 pokusy. V prvním pokuse byla hodnocena ochrana před alopecií, indukovanou cytoxanem. Pokusná skupina byla předem ošetřena 0,2 μg 1,25-dihydroxyvitaminu D3 v 0,15 ml absolutního ethanolu, aplikovaného topicky na hlavu a krk, a kontrolní skupina dostávala 0,15 ml alkoholu. U všech 10 krys v kontrolní skupině se vyvinula úplná alopecie. Naopak, všechny zvířata v pokusné skupině byla chráněna (obr. 8A). Druhý pokus byl proveden za podobných podmínek na zkoušku ochrany před VP-16 indukovanou alopecií. U všech 10 krys v kontrolní skupině se vyvinula alopecie celého těla. Naopak všechny krysy v experimentální skupině byly chráněny (obr. 8B). Třetí pokus byl označen jako zkouška ochrany před alopecií, indukovanou kombinací cytoxan-adriamycin. V každé skupině bylo 11 krys. Šest krys v kontrolní skupině mělo vyvinutou alopecii na hlavě a krku a 5 krys vyvinutou alopecii celého těla. Naopak všechny krysy v pokusné skupině byly chráněny (obr. 8C). Ve čtvrtém pokusu byla podobně zkoušena ochrana před VP-16 indukovanou alopecií s tím rozdílem, že dávka 1,25-dihydroxyvitaminu D3 byla snížena na 0,1 μυ v 0,1 ml absolutního ethanolu, aplikovaného topicky pouze na povrch hlavy. Všech 10 krys v kontrolní skupině mělo vyvinutou úplnou alopecii. Naopak všechny krysy v experimentální skupině byly chráněny zejména na místě aplikace 1,25-dihydroxyvitaminu D3 (obr. 9).
Je pozoruhodné, že ochrana, vyvolaná 0,2 μg 1,25-dihydroxyvitaminu D3, nebyla omezena na místo aplikace, ale zahrnula celé tělo, což potvrzuje systemickou absorpci. Jestliže dávka byla snížena na 0,1 μg, aplikovaný pouze na povrch hlavy, byla ochrana
-9CZ 280874 B6 před VP-16 indukovanou alopecií méně obecná a více omezena na místo aplikace.
Příklad VI
Ochrana před VP-16 vyvolanou alopecií topickou aplikací RO 23-7553
RO 23-7553 (1,25-dihydroxy-16-en-23-in-cholekalciferol) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a aplikován topicky pomocí aplikátoru. Kontrolní zvířata byla stejným způsobem ošetřena stejným množstvím ethanolu. Zvířata byla pak udržována odděleně po dobu tří hodin, potom byla ošetřená plocha pečlivé omyta mýdlem a vodou a sušena. Ošetření bylo prováděno denně, počínaje devátým dnem od narození a ukončeno čtrnáctý den.
Patnáctý den dostala všechna zvířata VP-16, 1,5 mg/kg i.p. po 3 dny. Alopecie byla zaznamenávána dvacátý pátý den.
Třináct krys bylo náhodně rozděleno do dvou skupin. Pokusná skupina 7 krys, kontrolní skupina 6 krys. Pokusná skupina byla předem ošetřena 1 μg RO 23-7553 v 0,2 ml absolutního ethanolu, aplikovaného topicky na krk a záda, a kontrolní skupina dostala 0,2 ml ethanolu. Všech šest krys v kontrolní skupině mělo vyvinutou úplnou alopecií na krku a zádech. Naopak všechna zvířata v pokusné skupině byla chráněna (obr. 10). Je nutno uvést, že jestliže se začne s chemoterapií ve stáří 14 dnů, není plocha hlavy zcela bez ochlupení.
Příklad VII
Stimulace růstu vlasů vitaminem D3
Během provádění výše popsaných studií ochrany před alopecií, vyvolanou chemoterapií, pomocí vitaminu D3 a jeho aktivního analogu, 1,25-dihydroxyvitaminu D3, je nutno uvést, že krysy ošetřené 1,25-dihydroxyvitaminem D3, nejsou pouze chráněny před chemoterapií vyvolanou alopecií, ale tyto krysy měly lepší pokrytí srsti a delší srst na ošetřené ploše. Tato zjištění vyvolala další pokusy stimulace růstu vlasů 1,25-dihydroxyvitaminem D3.
Hřbety devatenácti 25 dnů starých krys Sprague Dawley byly oholeny a krysy byly náhodně rozděleny do dvou skupin.
Skupina I (kontrolní ksysy 10) dostávala 0,1 ml ethanolu, aplikovaného topicky jednou denně na oholenou plochu po 14 dní.
Skupina II (kalcitriol 9 krys) dostávala 50 mg 1,25-dihydroxyvitaminu D3 v 0,1 ml ethanolu, aplikovaného topicky jednou denně na oholenou plochu po 14 dní.
Růst srsti byl hodnocen znovu oholením plochy 6 cm x 6 cm a zvážením. Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami byly vysoce statisticky významné. P. hodnota 0,003 (viz tabulka III a obr. 11).
-10CZ 280874 B6
Tabulka III
Stimulace růstu
| srsti u krys kalcitriolem | |
| Hmotnost | srsti v mg |
| kontrola | kalcitriol |
| 98 | 202 |
| 131 | 143 |
| 72 | 150 |
| 84 | 253 |
| 102 | 130 |
| 144 | 177 |
| 115 | 140 |
| 129 | 147 |
| 125 | 135 |
| 130 | |
| průměr s.e.m | průměr s.e.m. |
| 113 ± 8 | 164 ± 13 |
Vzhledem k uvedeným údajům, ukazujícím stimulaci růstu srsti pomocí 1,23-dihydroxyvitaminu D3, podávaného kryse topicky, se předpokládá, že 1,25-dihydroxyvitamin D3 může být použit jako stimulant růstu srsti v případech alopecie jakéhokoliv původu. Dále tyto údaje potvrzují, že vitamin D3 a jeho metabolity je/jsou nezbytné pro optimální růst vlasů a mohou být použity pro zabráněni ztrátě vlasů jakéhokoliv původu, včetně mužské plešatosti .
Příklad VIII
Přípravky
Dále jsou uvedeny čtyři přípravky, které obsahují 1,25-dihydrovitamin D3 jako aktivní složku a způsoby jejich výroby.
1. Topický roztok % (hmotn./hmotn.)
Složky
| 1,25-dihydroxyvitamin D3 propylenglykol propylenglykol dikaprylát/dikaprát3 butylátový hydroxytoluen (BHT) butylátovaný hydroxyanisol (BHA) ethylenalkohol, absolutní q.s. do | 0,0002-0,10 10,00 30,00 0,05 0,05 100,00 |
aMůže být nahrazen následujícími materiály: (1) triglyceridy o středním řetězci, 2) dimethylisosorbitem, 3) polyethylenglykoly, 4) ethoxydiglykolem.
-11CZ 280874 B6
Způsob přípravy
i. Naváží se se příslušné množství propylenglykoldikaprylátu/dikaprátu, ethylalkoholu, propylenglykolu do zásobníku z nerezové oceli.
ii. Rozpustí se BHT a BHA v roztoku iii. Přidá se 1,25-dihydroxyvitamin a míchá se do rozpuštění.
2. Pufrovaný topický roztok
Složka
1,25-dihydroxyvitamin D3 propylenglykol hydroxypropylcelulóza (Klucel MF) methylparaben butylátovaný hydroxytoluen (BHT) butylátovaný hydroxyanisol (BHA) hydrogenfosforečnan sodný dihydrogenfosforečnan sodný hydroxid sodný (q.s. na pH=7) ethylalkohol, 95% voda c.s. do
Způsob přípravy ze stupně i).
D3 do směsi ze stupně ii) % hmotn./hmotn.
0,0002-0,10
50,00
0,50
0,20
0,05
0,05
0,43
0,70
0,04
30,00
100,00
i. Rozpustí se hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný a hydroxid sodný ve vodě v zásobníku z nerezové oceli. Změří se pH roztoku. pH roztoku by mělo být 7,0, pokud není, upraví se pH.
ii. K roztoku ze stupně i) se přidá propylenglykol a ethylalkohol.
iii. Rozpustí se 1,25-dihydroxyvitamin D3, methylparaben, BHT a BHA v roztoku ze stupně ii).
iv. V roztoku ze stupně iii) se rozpustí Klucel MF.
3. Olejem ve vodě pufrovaný topický lotion
Složky % hmotn./hmotn.
1,25-dihydroxyvitamin D3 cetylalkohol stearylalkohol sorbitanmonostearát glycerylmonostearát a polyoxyethylenstearát-směs (Arlacel 165)
Polysorbate 60 minerální olej propylenglykol butylátovaný hydroxyanisol propylparaben
0,0002-0,10
0,25
0,50
2,00
4,00
1,00
4,00
5,00
0,05
0,05
-12CZ 280874 B6 pufrovací činidlo q.s. na pH roztok sorbitolu edetát disodný methylparaben voda c.s. do
7,00
2,00
0,10
0,18 100,00
Způsob přípravy
i. Připraví se pufrovací roztok (pH 7,0) v zásobníku z nerezové oceli.
ii. V zásobníku z nerezové oceli se společně roztaví při 70 aC cetylalkohol, stearylalkohol, sorbitanmonostearát, Arlacel 165, Polysorbate 60, minerální olej, butylátovaný hydroxyanisol, propylparaben a 50% propylenglykol.
iv.
K roztoku ze stupně iii se přidá raben.
edetát disodný a methylpav.
D3 v přibližně 40% propymateriálu ze stupně ii)
Rozpustí se 1,25-dihydroxyvitamin lenglykolu v kádince a přidá se k míchání. Zásobník se vymyje 10 % propylenglykolu a roztok přidá ke směsi ze stupně ii).
za se ví.
Stupeň v) se přidá ke stupni ’C, a homogenizuje se. Emulze tu.
iv, obě fáze jsou zahřátý na se ochladí na 200 m teplo4. Topický gel
Složky % hmotn./hmotn.
1,25-dihydroxyvitamin D3 butylátovaný hydroxytoluen butylátovaný hydroxyanisol hydroxypropylcelulóza ethylalkohol, 95% voda c.s. do (BHT) (BHA)
0,002 až 0,10
0,05
0,05
3,00
50,00
100,00
Způsob přípravy
Naváží se ethylalkohol a voda do zásobníku z nerezové oceli.
ii.
Rozpustí se stupně i.
1,25-dihydroxyvitamin
D3, BHT a BHA v roztoku ze iii. Rozpustí se hydroxypropylcelulóza v roztoku ze stupně ii.
Reference v celém popise jsou zde uvedeny j ako odkazy.
Předložený vynález byl popsán a pochopení a odborníkovi bude zřejmé, změny bez vybočení z rozsahu vynálezu.
detailněj i že je možno pro zřejmost provést různé
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek zabraňující vypadávání vlasů, vyznačuj ící se tím, že obsahuje vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog, v množství, dostačujícím pro dosažení stimulace růstu vlasů nebo prevence, nebo redukce chemoterapií indukované alopecie.
- 2. Přípravek podle nároku 1, pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie, vyznačující se tím, že obsahuje vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog, v množství, dostačujícím pro dosažení uvedené prevence nebo redukce.
- 3. Přípravek podle nároku 1, pro stimulaci růstu vlasů, vyznačující se tím, že obsahuje vitamin D3 nebo jeho analog, derivát nebo strukturní analog, v množství, dostačujícím pro dosažení uvedené stimulace.
- 4. Přípravek podle nároků laž 3, vyznačující se tím, že obsahuje 1,25-dihydroxyvitamin D3 nebo 1,25-dihydroxy-16-en-23-in-cholkalciferol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72250091A | 1991-06-28 | 1991-06-28 | |
| US78678891A | 1991-11-01 | 1991-11-01 | |
| US81041291A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| PCT/US1992/005241 WO1993000079A1 (en) | 1991-06-28 | 1992-06-26 | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289293A3 CZ289293A3 (en) | 1994-08-17 |
| CZ280874B6 true CZ280874B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=27419035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS932892A CZ280874B6 (cs) | 1991-06-28 | 1992-06-26 | Přípravek pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0591378B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06509072A (cs) |
| AT (1) | ATE178206T1 (cs) |
| AU (1) | AU667675B2 (cs) |
| CA (1) | CA2112496A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280874B6 (cs) |
| DE (1) | DE69228814T2 (cs) |
| HU (1) | HUT66153A (cs) |
| IE (1) | IE922088A1 (cs) |
| IL (1) | IL102344A (cs) |
| PH (1) | PH31673A (cs) |
| PT (1) | PT100638B (cs) |
| SK (1) | SK279673B6 (cs) |
| TW (1) | TW272128B (cs) |
| WO (1) | WO1993000079A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756094A (en) * | 1991-03-27 | 1998-05-26 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for stimulating follicular growth |
| JPH10279501A (ja) * | 1997-02-10 | 1998-10-20 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 育毛剤 |
| US6087350A (en) * | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
| US6136799A (en) * | 1998-04-08 | 2000-10-24 | Abbott Laboratories | Cosolvent formulations |
| FR2778558B1 (fr) | 1998-05-12 | 2001-02-16 | Oreal | Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute |
| AUPP489798A0 (en) * | 1998-07-28 | 1998-08-20 | Mediko Pty Ltd | Hair growth/maintenance compositions and methods |
| WO2002030430A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Abbott Laboratories | Use of vitamin d2 compounds for alopecia |
| US20030095937A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-05-22 | Koeffler H. Philip | Method for stimulating hair growth by administering vitamin D analogs |
| KR101791828B1 (ko) * | 2009-08-14 | 2017-10-31 | 베르그 엘엘씨 | 탈모증 치료용 비타민 ｄ3 및 이의 유사체들 |
| JP6370069B2 (ja) * | 2014-03-17 | 2018-08-08 | 学校法人慶應義塾 | まつ毛の成長を伸展するための組成物 |
| WO2016056644A1 (ja) * | 2014-10-09 | 2016-04-14 | 株式会社メディプロデュース | まつ毛用洗浄剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| US5102870A (en) * | 1989-04-14 | 1992-04-07 | Schering Ag | Treatment and prevention of oral mucositis with growth factors |
-
1992
- 1992-06-26 JP JP5501589A patent/JPH06509072A/ja active Pending
- 1992-06-26 DE DE69228814T patent/DE69228814T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 AU AU22405/92A patent/AU667675B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 AT AT92914032T patent/ATE178206T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 EP EP92914032A patent/EP0591378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 PT PT100638A patent/PT100638B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 WO PCT/US1992/005241 patent/WO1993000079A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-26 CA CA002112496A patent/CA2112496A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 SK SK1490-93A patent/SK279673B6/sk unknown
- 1992-06-26 HU HU9303753A patent/HUT66153A/hu unknown
- 1992-06-26 CZ CS932892A patent/CZ280874B6/cs unknown
- 1992-06-28 IL IL102344A patent/IL102344A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-29 PH PH44589A patent/PH31673A/en unknown
- 1992-07-01 IE IE208892A patent/IE922088A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-09-19 TW TW081107417A patent/TW272128B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK149093A3 (en) | 1994-08-10 |
| ATE178206T1 (de) | 1999-04-15 |
| IL102344A0 (en) | 1993-01-14 |
| EP0591378A1 (en) | 1994-04-13 |
| PT100638B (pt) | 1999-09-30 |
| CA2112496A1 (en) | 1993-01-07 |
| CZ289293A3 (en) | 1994-08-17 |
| DE69228814T2 (de) | 1999-11-11 |
| EP0591378B1 (en) | 1999-03-31 |
| WO1993000079A1 (en) | 1993-01-07 |
| DE69228814D1 (de) | 1999-05-06 |
| AU2240592A (en) | 1993-01-25 |
| AU667675B2 (en) | 1996-04-04 |
| PH31673A (en) | 1999-01-18 |
| IE922088A1 (en) | 1992-12-30 |
| PT100638A (pt) | 1993-09-30 |
| HUT66153A (en) | 1994-09-28 |
| IL102344A (en) | 1998-01-04 |
| JPH06509072A (ja) | 1994-10-13 |
| SK279673B6 (sk) | 1999-02-11 |
| EP0591378A4 (en) | 1994-03-17 |
| TW272128B (cs) | 1996-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5486509A (en) | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia | |
| Geng et al. | Topical or systemic 16, 16 dm prostaglandin E2 or WR-2721 (WR-1065) protects mice from alopecia after fractionated irradiation | |
| US9750750B2 (en) | Compositions and methods for stimulating hair growth | |
| JPH03204807A (ja) | 養毛剤 | |
| CZ280874B6 (cs) | Přípravek pro prevenci nebo redukci chemoterapií indukované alopecie | |
| TW202131913A (zh) | 軟性抗膽鹼類似物之製劑 | |
| EP0998907B1 (en) | Hair tonic composition comprising adenosine | |
| ES2311727T3 (es) | Procedimiento de estimulacion del crecimiento del cabello usando benzopiranos. | |
| EP0440249A2 (en) | Ethanolamine for the treatment of keloid | |
| US6288112B1 (en) | Use of pyrethroid compounds to promote hair growth | |
| RU2113850C1 (ru) | Способ предупреждения и лечения облысения, вызванного химиотерапией | |
| EP0772438A1 (en) | Methods of reducing scarring in wound healing | |
| HK1174270B (en) | Compositions and methods for stimulating hair growth | |
| HK1174270A (en) | Compositions and methods for stimulating hair growth |