ES2218851T3 - Uso de la eritropoyetina y de preparados de hierro para la fabricacion de preparados farmaceuticos de combinacion para el tratamiento de enfermedades reumaticas. - Google Patents
Uso de la eritropoyetina y de preparados de hierro para la fabricacion de preparados farmaceuticos de combinacion para el tratamiento de enfermedades reumaticas.Info
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Abstract
El uso de preparaciones de eritropoyetina en la forma de: a) formas de administración individuales de una preparación de eritropoyetina apropiadas para dosis individuales de la sustancia activa en una cantidad fisiológicamente efectiva y b) una preparación de hierro fisiológicamente compatible correspondiente a una cantidad equivalente de 1-40 mg de iones de hierro para la producción de una preparación de combinación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades reumáticas.
Description
Uso de la eritropoyetina y de preparados de
hierro para la fabricación de preparados farmacéuticos de
combinación para el tratamiento de enfermedades reumáticas.
La presente invención concierne al uso de
eritropoyetina y preparaciones de hierro para la producción de
preparaciones de combinación farmacéuticas. Estas preparaciones de
combinaciones comprenden formas de administración individuales de
una preparación de eritropoyetina y una preparación de hierro
fisiológicamente compatibles correspondiente a una cantidad
equivalente de 1-40 mg de iones de hierro para el
tratamiento de enfermedades reumáticas.
Las preparaciones de combinación farmacéutica que
contienen eritropoyetina y preparaciones de hierro se conocen de la
Solicitud de Patente PCT WO 97/09996. Las preparaciones son
utilizadas especialmente para la optimización de la eritropoyesis en
el tratamiento de enfermedades en las cuales se procura una
estimulación de la formación de eritrocitos.
El uso de la eritropoyetina para el tratamiento
de inflamaciones crónicas, especialmente de artritis reumatoide, se
conoce por el documento WO 96/14081.
En el documento
GB-A-2.171.304 y en Rheumatol. Int.
17, 67-73, 1997 (Nordström y col.) se propone
el uso de la EPO para el tratamiento de la anemia, en especial de la
anemia en caso de artritis reumatoide, event. combinada con
cantidades elevadas de hierro, por vía i.v. Sin embargo se ha puesto
de manifiesto que el hierro aplicado por vía i.v. en grandes
cantidades tiene efectos tóxicos.
El tratamiento terapéutico de pacientes que
sufren enfermedades reumáticas hasta ahora todavía no ha sido
posible usar en un régimen de tratamiento satisfactorio. A este
respecto, existe la necesidad de mejorar los métodos de tratamiento,
tales como, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis
reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad de Bechterew, etc.
La enfermedad reumática del sistema locomotor y
la enfermedad de las articulaciones inflamadas están mundialmente
entre las principales causas de dolores crónicos y daños corporales
graves. Todos los elementos del sistema
esquelético-muscular están en un equilibrio dinámico
y cambian constantemente su forma, estructura y estado funcional
constantemente dependiendo de los esfuerzos y requerimientos
mecánicos. Este sistema es susceptible de traumas y es sensible a
las enfermedades inflamatorias locales sistémicas. Las condiciones
inflamatorias agudas o tejidos dañados se traducen frecuentemente en
condiciones crónicas, posiblemente por los movimientos constantes y
los esfuerzos mecánicos.
Las enfermedades de las articulaciones son
enfermedades del sistema locomotor y se subdividen en las que
conciernen al tejido periarticular y las verdaderas enfermedades de
las articulaciones (por ejemplo artrosis). Los síntomas y
diagnósticos se deben frecuentemente a una enfermedad sistémica
generalizada, o a una enfermedad que emana primariamente de otros
sistemas u órganos.
En el curso patofisiológico de los trastornos
desempeña un papel importante la inflamación mediada por el sistema
inmune. En muchos casos, la inflamación mediana por el sistema
inmune es la base de numerosas enfermedades sistémicas del tejido
conjuntivo. Los procesos infecciosos son también significantes,
principalmente en enfermedades tales como fiebre reumática,
borreliosis de Lyme o artritis reactiva. La etiología de las
enfermedades reumáticas puede ser por múltiples factores, cuyas
razones genéticas y efectos ambientales también tienen una
influencia
importante.
importante.
El dolor es el principal síntoma de la mayoría de
las enfermedades reumáticas, especialmente de las enfermedades de
las articulaciones. Hasta ahora, las causas del dolor de las
articulaciones no es completamente claro. Un control terapéutico del
dolor de las articulaciones es posible en la actualidad sólo en una
manera insuficiente. Tampoco se han aclarado completamente hasta
ahora los factores decisivos de una pérdida de funciones. Muchas de
las principales enfermedades de las articulaciones muestran en su
incidencia diferencias notables según los sexos; de esta manera, la
SLE ocurre principalmente en las mujeres, mientras que la
espondilitis anquilosante ocurre más frecuentemente y con una forma
más grave en los hombres. Las razones de esto tampoco son
claras.
La incidencia, prominencia y consecuencia de las
enfermedades del sistema locomotor dependen de la edad y sexo.
Algunas enfermedades ocurren sólo en la infancia (artritis crónica
juvenil); otras, tales como la SLE o la espondilitis anquilosante,
comienza principalmente en adultos jóvenes, la polimialgia reumática
y la arteritis granulomatosa por otro lado casi nunca ocurren antes
de la edad de 55. La cP, SLE, gota y otras enfermedades reumáticas
inflamatorias importantes muestran una prominencia inicial diferente
con el incremento de la edad. La mayoría de estas enfermedades del
sistema locomotor causan dolor crónico.
No se dispone de ningún medicamento que tenga una
actividad satisfactoria para aliviar estas enfermedades reumáticas
crónicas. Los principios terapéuticos usados en el tratamiento están
frecuentemente basados en y frecuentemente dependientes de factores
tales como la edad y la situación general del paciente y la
extensión de la actividad inflamatoria y de las consecuencias
(intensidad del color, extensión del impedimento). El plan de
tratamiento usado en la práctica para pacientes con varias
enfermedades del sistema locomotor se compone de diferentes medidas
y es en este aspecto frecuentemente dependiente del médico tratante.
No se ha establecido hasta ahora un método de tratamiento uniforme y
aceptado generalmente.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que con
la ayuda de una cantidad óptima de EPO e hierro en forma de una
preparación de combinación correspondiente puede realizarse una
influencia positiva en el cuadro de enfermedad general en pacientes
con enfermedades reumáticas y una mejora en la salud general y la
calidad de vida de estos pacientes. Además, se realiza una óptima
actividad del EPO y respectivamente, de la preparación de hierro
empleada. En particular, los costos del tratamiento con EPO pueden
claramente reducirse de manera que, por ejemplo, se puedan
administrar dosis menores de la sustancia activa. Las preparaciones
de combinación de conformidad con la invención son especialmente
apropiadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las
articulaciones. Además, en muchos pacientes se puede realizar un
claro alivio del dolor.
En el sentido de la presente invención se
utilizan en especial las preparaciones de combinación farmacéuticas
que contienen de 250-20.000 U de una preparación de
eritropoyetina y de 1-40 mg de una cantidad
equivalente de iones de hierro de la preparación de hierro
compatible fisiológicamente, por medio del cual la preparación de
eritropoyetina y la preparación de hierro pueden presentarse en
formas de administración separadas o en una forma de administración
unitaria. Las preparaciones de combinación preferiblemente contienen
de 1-30 mg, particularmente de 3-20
mg, de una cantidad equivalente de iones de hierro de una
preparación de hierro compatible fisiológicamente, especialmente un
complejo Fe(II) o Fe(III).
Como preparaciones de eritropoyetina apropiadas
en el sentido de la presente invención, están en consideración
aquellas sustancias activas que son comparables con respecto a los
efectos fisiológicos de los EPO humanos. Las preparaciones de EPO
apropiadas son, por ejemplo, la EPO humana recombinante (rhEPO; ver
Patente Europea EO 0.205.564 o EP 0.411.678) o también las
modificaciones correspondientes de estas proteínas. Como
modificaciones están en consideración, por ejemplo, las proteínas
con pesos moleculares mayores o menores que 34.000 Da (peso
molecular de la EPO urinaria), del mismo modo las isoformas de la
enzima o proteínas con diferentes glicosilación. En particular,
pueden también usarse proteínas químicamente modificadas por PEG
(polietilenglicol). Además, también entran en consideración
básicamente las proteínas derivadas por supresiones, sustituciones o
adiciones de uno o más aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de
la EPO natural con una longitud de 166 aminoácidos. Estas proteínas
tienen propiedades fisiológicas esencialmente comparables a la
rhEPO. En particular, estas proteínas tienen propiedades biológicas
que causan que las células de la médula ósea incrementen la
producción de reticulocitos y glóbulos rojos y/o para incrementar la
síntesis de hemoglobina o la absorción del hierro. En lugar de estas
proteínas, pueden usarse sustancias de peso molecular bajo, que se
denominan EPO-miméticos, y que enlazan al mismo
receptor biológico. Estos miméticos pueden administrarse también
preferiblemente por vía oral. La cantidad de tales proteínas o
miméticos a administrarse se determina comparando la actividad
biológica entre el EPO y sus sustancias activas.
La resorción oral del hierro es de sólo alrededor
de 1 mg por día y en caso de carga extrema (administración oral de
alrededor de 300 mg de Fe(III)/día) menos de 3 mg por día.
Por lo tanto, la administración intravenosa de las preparaciones de
hierro es cada vez más preferida. Dos preparaciones administrables
intravenosamente están disponibles en el mercado alemán de
medicamentos en el presente. Estos son los medicamentos
"Ferrlecit" y "Ferrum Vitis". El "Ferrlecit"
es un complejo de gluconato de hierro(III), mientras que el
"Ferrum Vitis" es un complejo de sacarato e hidróxido de
hierro(III).
Los variados problemas de una dosis alta, terapia
de hierro oral de larga duración, pueden ser evitados de forma
relativamente simple con la administración intravenosa o subcutánea
de sales de hierro(III) fisiológicamente compatibles durante
el tratamiento de hemodiálisis, ya que en este caso existe un
acceso intravenoso, subcutáneo seguro y la inyección puede
efectuarse sin carga adicional al paciente. Sin embargo, la
administración intravenosa de preparaciones de hierro no es un
asunto trivial, ya que la administración de altas dosis tiene
efectos colaterales que se toman en consideración, primeramente
cuando tienen que inyectarse rápidamente grandes cantidades. Además,
la administración intravenosa de preparaciones de hierro puede
causar problemas que pueden llegar a reacciones de fase aguda cuando
la dosis de hierro dada es muy alta o no se correlaciona óptimamente
con la dosis de EPO. El envenenamiento por hierro puede ocurrir en
el caso de una dosis muy alta de preparaciones que contienen hierro.
El hierro elemental tiene un efecto tóxico en el tracto
gastro-intestinal y en los sistemas cardiovasculares
y nervioso central. La dosis letal de hierro elemental varía entre
200 y 250 mg/kg las tabletas de hierro usadas más frecuentemente son
las de sulfato ferroso (que contienen alrededor de un 20% de hierro
elemental), fumarato ferroso (que contiene alrededor de un 30% de
hierro elemental) y gluconato ferroso (que contiene alrededor de 10%
de hierro elemental).
Las preparaciones de hierro en el significado de
la presente invención son formas de administración orales o
parenterales. Estas pueden ser básicamente preparaciones
individuales, que contienen una sal de hierro fisiológicamente
compatible o un compuesto de complejo de hierro como la sustancia
activa, o también preparaciones de combinación, que además de la
preparación de hierro fisiológicamente compatible contienen otras
sustancias activas, tales como, por ejemplo, vitaminas, ácido
fólico, cloruro de tiamina, riboflavina, piridoxina, ácido
ascórbico, nicotinamida, pantotenato de calcio, etc.
Las sales de hierro compatibles fisiológicamente
o compuestos de complejo de hierro son, por ejemplo, sulfato de
hierro (II), fumarato de hierro (II), citrato de hierro (II),
gluconato de hierro (II), succinato de hierro (II), cloruro de
hierro (II), complejo de sulfato glicina de hierro (II), aspartato
de hierro (II), complejo de gluconato de sodio y hierro (III),
complejo de polimaltosa-hidróxido de hierro (III) o
complejo de citrato ferrisorbitol. Las preparaciones de hierro
preferidas son especialmente los complejos de Fe(III),
especialmente aquellos cuyo peso molecular se sitúa entre 30.000 y
100.000 D. Se prefiere especialmente el sacarato de Fe(III).
Aquí, se puede hacer una referencia a la preparación comercialmente
disponible "Ferrum Vitis" (elaborada por Neopharma,
Alemania). En virtud de la dosis de hierro baja de conformidad con
la invención, también es posible utilizar complejos de hierro
lábiles, tales como gluconato de hierro (peso molecular alrededor de
1.000 D; Ferrlecit), en la preparación de combinación, a pesar de
que estos complejos de hierro inestables liberan cantidades
relativamente grandes de hierro ionizado, que puede causar toxicidad
en el caso de administración intravenosa de grandes cantidades.
A continuación se entenderá con respecto a la
cantidad de preparación de hierro, básicamente la cantidad
equivalente de iones de hierro, iones de Fe(II) o
Fe(III), que se administra. Con esta estandarización puede
calcularse la cantidad de una preparación de hierro arbitraria en la
base a su peso molecular conocido. En el caso de gluconato de hierro
(III) x 2 H_{2}O, por ejemplo, la cantidad de hierro es de 80,5 mg
cuando se administra una cantidad de 695 mg de la preparación de
hierro. Cuando, por ejemplo, se administran 280 mg de succinato de
hierro (II) anhidro, la cantidad de hierro es de 95,2 mg.
En el significado de la presente invención, se
entenderá por el término de "preparación de combinación" no
sólo aquellos paquetes de medicamento en los cuales la preparación
de EPO y la preparación de hierro están presentes en yuxtaposición
en un paquete unitario comercializable terminado (también llamado
paquete de combinación), sino también aquellos paquetes de
medicamentos que contienen ya sea una cantidad apropiada de una
preparación de EPO o una cantidad apropiada de una preparación de
hierro en forma de preparaciones individuales respectivas, con las
preparaciones individuales con respecto a la cantidad de contenidos
estando presentada de tal manera que puede administrarse en el
significado de la invención para la dosis combinada con la otra
preparación respectiva. En estos casos, los fabricantes
farmacéuticos o los importadores de medicamentos adjuntan a la
preparación farmacéutica envasada un prospecto informativo que se
requiere por ley en muchos países y que contiene las instrucciones o
información concerniente a la dosis combinada de las preparaciones
individuales. Preferiblemente, las preparaciones de combinación
pueden presentarse en una forma de administración unitaria en la
cual las respectivas cantidades de la preparación EPO y la
preparación de hierro están presentes en yuxtaposición en un
envase.
Para el tratamiento de pacientes con
hemodiálisis, la preparación de combinación de conformidad con la
invención contiene, por ejemplo, de 250 a 15.000 U (la abreviación
"IU" para Unidades Internacionales también puede usarse en
lugar de la abreviación "U") de una preparación de EPO,
especialmente de 500 a 10.000 U. Las dosis preferidas son 250 U, 500
U, 1.000 U, 2.000 U, 5.000 U, 7.500 U y 10.000 U por dosis
individual. La cantidad de iones de hierro será ventajosamente de
hasta 30 mg, preferiblemente de 3-20 mg,
especialmente de 5-20 mg, y particularmente
alrededor de 10 mg. Para el tratamiento de pacientes con anemia, la
dosis óptima es de 500 hasta 10.000 U, preferiblemente alrededor de
1.000-3.000 U. En este caso, la cantidad de iones de
hierro es ventajosamente mayor de 30 mg, por ejemplo de
3-15 mg y especialmente alrededor de 5 mg.
Las concentraciones del EPO y del complejo de
hierro de conformidad con la invención permiten en esta combinación
un ajuste y tratamiento óptimo de pacientes que sufren de
enfermedades reumáticas y en el caso de terapia intravenosa de
hierro no inician las reacciones de la fase aguda.
El tratamiento con la preparación de combinación
se efectúa de una vez a cinco veces a la semana, preferiblemente en
cuatro veces a la semana, con la cantidad total de hierro por
paciente no excediendo 100 mg por semana. En el tratamiento de los
pacientes con enfermedades reumáticas, una cantidad total de 80 mg,
especialmente 50 mg, de iones de hierro por semana, no deben
excederse ventajosamente. Una ventaja particular de la preparación
de combinación de conformidad con la invención en la práctica
clínica se sitúa en el hecho de que pueden usarse no sólo en la fase
de corrección, sino también en la fase de mantenimiento de la
terapia de hierro de pacientes con hemodiálisis sin causar
toxicidad. Hasta ahora, cantidades diferentes de hierro se han
administrado, con dosis altas inicialmente de iones de hierro siendo
administradas en la fase de corrección comparada con la fase de
mantenimiento. Sorprendentemente, esta dosis diferente no es
largamente requerida cuando se usan las preparaciones de combinación
de conformidad con la invención. La cantidad de la preparación de
eritropoyetina y la preparación de hierro se correlacionan
óptimamente una con la otra en la preparación de combinación de
conformidad con la invención de tal manera que no se requiere una
diferenciación entre la dosis de mantenimiento y la dosis de
corrección. Por la presente, se realiza un incremento en la
seguridad en el tratamiento de los pacientes, ya que la posibilidad
de errores con respecto a la dosis óptima de las preparaciones
individuales ya no existe.
En otra forma de ejecución preferida, la
preparación de combinación contiene además de un componente una
preparación la cual tiene una actividad supresiva del
TNF-alfa. Preferiblemente, este es un
gluco-corticosteroide, tal como por ejemplo,
cortisona, un análogo de cortisona o un derivado de prednisolona o
un antimetabolito de ácido fólico, tal como por ejemplo,
metotrexato. Los compuestos preferidos son prednisona, prednilolona,
6\alpha-metil-pred-nisolona,
triamcinolona, parametasona, dexametasona,
beta-metasona, cortisona, cortisol y
16-metileno-prednisolona. La
actividad antiinflamatoria de la dosis de EPO/hierro se intensifica
sinergísticamente.
Cuando se usa las preparaciones de combinación,
es posible administrar las preparaciones, preferiblemente la
preparación de EPO y la preparación de hierro, en una combinación
también llamada fija, esto es en una formulación farmacéutica única
en la cual están presentes los compuestos. Esto puede comprender,
por ejemplo, soluciones inyectables, soluciones de infusión o
liofilizados, que, por ejemplo, se envasan en ampollas. Esta forma
de administración tiene la ventaja de que la preparación de EPO se
estabiliza por el complejo de hierro durante la producción y el
almacenamiento de la forma de administración. La combinación fija de
las sustancias activas en la forma de un liofilizado tiene la
ventaja adicional de manejarse simple y seguramente. El liofilizado
se disuelve en la ampolla por la adición de un medio de inyección
farmacéuticamente usual y se administra intravenosamente.
También es posible proporcionar las preparaciones
en la forma de formulaciones farmacéuticas separadas. Por lo
general, esto se efectúa en forma de paquetes de unidades
individuales que comprenden varios contenedores, con el primer
contenedor es una forma de administración (liofilizada, solución de
inyección o solución de infusión) que contiene la preparación de
eritropoyetina y el segundo contenedor siendo una forma de
administración apropiada para la preparación de hierro y
opcionalmente el tercer contenedor es una forma de administración
apropiada de un supresor del TNF-alfa. Los paquetes
unitarios pueden también contener varias preparaciones de dosis
individuales de las respectivas preparaciones, para que, por
ejemplo, un paquete unitario contenga el número requerido de formas
de administración individuales para un período particular (por
ejemplo para dosis semanales).
Esta combinación libre, que puede hacerse
disponible en un paquete unitario sencillo (paquete de medicamento)
también tiene la ventaja de que cada paciente que se trata puede
prescribirse una cantidad individual en particular de una
preparación de EPO, de una preparación de hierro y opcionalmente de
un supresor de TNF-alfa. Además, estas preparaciones
de combinación ofrecen la ventaja de una seguridad mayor cuando se
realiza la terapia, ya que en cada caso la cantidad sincronizada
óptima de la preparación individual se determina y puede descartar
prácticamente la confusión con preparaciones individuales
disponibles comercialmente, que se suministran en dosis diferentes.
Más aún, se tiene que llevar en mente que en diferentes países las
preparaciones medicinales son frecuentemente comercializadas en
diferentes dosis por razones de los requerimientos nacionales y por
esto en consecuencia existe un peligro incrementado de confusión con
cantidades proporcionales variables de las sustancias activas
individuales. Además, las preparaciones de combinación de
conformidad con la invención minimizan el riesgo de una dosis de
hierro inadvertidamente muy alta, que puede ser dada posiblemente
cuando se usan preparaciones de hierro convencionales separadas en
paquetes de medicamento junto con la dosis de una preparación de
eritropoyetina. Una terapia segura y simple de manejar por la
persona que realiza el tratamiento o en el área de la realización
médica misma por pacientes, se garantiza por la preparación de
combinación de conformidad con la invención. En el presente caso
esto es, por ejemplo, también es posible proporcionar una sustancia
activa como una solución de inyección y la otra sustancia activa
(complejo de hierro) como una forma de administración para una
administración oral.
Donde la preparación del EPO se hace disponible
como un liofilizado, los paquetes de medicamento (paquetes de
combinación) contienen la correspondiente cantidad de la preparación
de EPO en ampollas de vidrio o en cartuchos. La preparación de
hierro puede presentarse en forma sólida (tableta, polvo, granulado,
liofilizado, etc.) o también en forma líquida en un contenedor
separado. Además, el paquete de combinación preferiblemente contiene
una solución reconstituida con objeto de disolver tanto la
sustancia activa liofilizada sola o también junto con la preparación
de hierro sólida. Si la preparación de hierro se presenta como una
solución lista para su uso, la solución puede mezclarse junto con la
solución de EPO cuando la administración combinada de la preparación
de EPO y de hierro se efectúa. Básicamente, la preparación de hierro
puede elaborarse disponible como un concentrado para agregarse a las
soluciones de infusión convencionales, por medio de las cuales puede
efectuarse una administración larga durante varias horas. En este
caso, un volumen pequeño del complejo de hierro conteniendo la
solución (alrededor de 0,5-10 ml) se agrega a la
solución de inyección lista para usarse de alrededor de
500-1.000 ml.
Las preparaciones de combinación en el
significado de la presente invención son también aquellos paquetes
de unidades que tienen una cantidad óptima determinada de la
preparación de EPO y de la preparación de hierro para administrarse
semanalmente. Ventajosamente, se administra semanalmente
5.000-50.000 U de una preparación de EPO. Esta dosis
total puede dividirse en varias dosis parciales para administración
diaria (esto es 7 veces por semana) o para la administración de
1-6 cantidades parciales por semana. La cantidad de
la preparación de hierro a administrarse semanalmente puede
opcionalmente dividirse en una cantidad correspondiente a la dosis
total semanal o también en varias cantidades parciales para una
administración repetida por semana junto con la preparación de
eritropoyetina.
Una posibilidad adicional en el significado de la
presente invención comprende proporcionar en cada caso, formas de
administración individuales para la preparación de eritropoyetina o
la preparación de hierro como un medicamento independiente, con las
preparaciones individuales siendo formuladas de tal manera que
contengan las cantidades requeridas de las sustancias individuales
para la combinación de conformidad con la invención de la
preparación de EPO y de la preparación de hierro. Como una regla,
los paquetes de medicamento contienen un inserto del paquete
descrito previamente conteniendo las instrucciones correspondientes
para la administración combinada con las preparaciones de EPO o con
las preparaciones de hierro en las cantidades requeridas. Como una
instrucción correspondiente puede también presentarse como un
paquete impreso en el paquete de medicamento (empaque secundario) o
en el empaque primario (ampolla, tira de blíster, etc.). De esta
manera, en el caso del medicamento que contiene el EPO con
250-20.000 U de EPO esto es, por ejemplo, indicado
inmediatamente después que esta preparación puede ser especialmente
administrada junto con una preparación de complejo de hierro
conteniendo de 1-40 mg, preferiblemente de
5-30 mg, de hierro. En el caso de la preparación de
hierro, se realiza la indicación inversa: la administración
combinada con 250-20.000 U de una preparación de
eritropoyetina.
Otra posibilidad de proporcionar preparaciones de
EPO consiste en elaborar preparaciones multi-dosis
correspondientes que contengan la preparación de EPO en cantidades
altas comparadas con las dosis individuales. Estas preparaciones son
especialmente apropiadas para uso en clínicas en las cuales se
trata diariamente un gran número de pacientes. Estas preparaciones
multi-dosis contienen las preparaciones de EPO en
dosis mayores de 500.000 U, especialmente mayores de 100.000 ó
50.000 U. Las preparaciones multi-dosis tienen la
ventaja de que éstas permiten al personal médico habilitado sacar
cualquier dosis de la preparación de EPO, por ejemplo extraer las
cantidades correspondientes en volumen de la solución lista para la
inyección. Esto es especialmente ventajoso en el tratamiento de
pacientes con requerimientos de dosis diferentes de sustancia activa
o en el tratamiento de niños en los cuales se requiere una dosis
menor de la preparación de EPO. Para una solución de inyección de,
por ejemplo, 100.000 U de una preparación de EPO, preferiblemente
preparada recientemente al inicio del día, en ésta puede realizarse,
si las circunstancias lo permiten, todos los tratamientos de
pacientes requeridos durante este día sin la necesidad de preparar
soluciones de inyección separadas para cada paciente individual.
Esto puede traducirse en un ahorro significante de tiempo o para
aligerar la dedicación de trabajo a personal médico facultativo.
Preferiblemente, las dosis de EPO individuales se extraen en
cantidades de 250 U, 500 U, 1.000 U y 10.000 U.
Las preparaciones multi-dosis
pueden también presentarse en la forma de soluciones, que se
rellenan en cartuchos. Estos cartuchos son apropiados para el uso en
las también llamadas plumas, que permiten la administración por los
mismos pacientes y la extracción de una dosis individual. Por
ejemplo, estos cartuchos contienen la preparación de EPO en una
cantidad de 10.000 ó 20.000 U, por medio del cual los intervalos de
dosis de, por ejemplo, 250 U, 500 U, 1.000 U o 2.000 U son posibles
por ajustes apropiados del volumen extraído.
La producción de las formas de administración
farmacéuticas se efectúa de conformidad con los procesos usuales
conocidos en la tecnología médica usando adyuvantes
farmacéuticamente usuales.
En relación con el diagnóstico de enfermedades
reumáticas y de trastornos del metabolismo del hierro, puede
determinarse especialmente la concentración de ferritina en suero en
el significado de la presente invención. Cuando ocurre una
deficiencia de hierro verdadera además de una enfermedad reumática
ya presente o anemia, entonces la ferritina no se incrementa (sino
que por lo general permanece debajo de 90-95 ng/ml).
En el caso de síntomas clínicos simultáneos de infección,
inflamación o enfermedad maligna esto apunta valiosamente a una
combinación de deficiencia de hierro y anemia en conjunción con una
enfermedad reumática. Ya que la ferritina en suero en este caso
también reacciona en el sentido de una proteína de fase aguda, el
eritrocito de ferritina puede evaluarse mejor diagnósticamente. El
hierro que no se requiere para la eritropoyesis se almacena por
medio de la transferrina en dos tipos de grupos de almacenaje. El
almacén más importante es la ferritina. Ésta es una familia
heterogénea de proteínas que rodean un núcleo de hierro. Esto es
soluble y representa la forma almacenada activa en el hígado
(hepatocitos), médula espinal, bazo (macrófagos), eritrocitos y en
el suero (alrededor de 100-300 \mug/l). La
ferritina almacenada en tejidos es muy lábil y se halla rápidamente
disponible cuando se requiere el hierro. La ferritina en suero
circulante originado del sistema retículo enditelial y su
concentración circulante corres paralela con el hierro corporal
total (cada ng/ml corresponde a 8 mg de reserva de hierro).
Realizando la terapia de combinación con la
preparación de combinación de conformidad con la invención, la
dosis máxima semanal puede decidirse de una manera muy simple por la
determinación de los parámetros de diagnóstico del estado del
hierro, especialmente el hierro, la transferrina, la saturación de
transferrina, el receptor de transferrina y los parámetros de
transferrina. Se le indica al paciente su ajuste óptimamente en la
corrección y mantenimiento de fase cuando
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
La ferritina es \+ de 100-300 \mu g/l
(correspondiente a un hierro (III) almacenado de
800-1.200 mg) y la\cr saturación de transferrina
es: \+
20-40%\cr}
Preferiblemente, la concentración de ferritina es
de al menos 100 \mug/l, especialmente al menos 150 \mug/l, y
como máximo de 300 \mug/l, especialmente un máximo de 250
\mug/l. La concentración de hierro está ventajosamente entre
10-20 \mumol/l (correspondiente a alrededor de
56-112 \mug/dl) y la concentración de transferrina
está entre 30-60 \mumol/l (correspondiente a
alrededor de 240-480 mg/dl). La saturación de
transferrina se define como la relación de suero/concentración de
hierro en plasma a suero/concentración de transferrina en plasma
(multiplicada por un factor de corrección de 1,41). Este es un
número no dimensional que es independiente del estado de hidratación
del paciente. La saturación de transferrina se calcula de
conformidad con la fórmula
Saturación de transferrina
(%) = (hierro [mg/dl] x 100) / (transferrina [mg/dl] x
1,41)
Un ajuste óptimo del paciente se realiza cuando
la relación de saturación de transferrina (en %) a la concentración
de ferritina (en \mug/l) se sitúa en el rango de
5-40%. Este parámetro se define como la saturación
de transferrina/ferrina (saturación de TfF). Esto se calcula de
conformidad con la fórmula
Saturación de TfF =
(saturación de transferrina en %) x 100 / (ferritina
[\mug/l])
El valor para este parámetro preferiblemente se
sitúa en el rango de 10-40, especialmente a
15-25 [% x 1/\mug].
El ajuste óptimo del paciente se checa
diagnósticamente por medio de este parámetro, por ejemplo con la
administración de 1 a 6 ampollas, preferiblemente hasta 3, 4 ó 5
ampollas, a la semana (una ampolla contiene
500-7.500 U de rhEPO y 1-20 mg de
complejo de hierro).
Con objeto de excluir realmente los efectos
laterales indeseables, el parámetro de fase aguda CRP (5 mg/1 \pm
100%) [CRP = C - proteína reactiva] se mide, con el CRP estando
presente en la mejor proteína marcada de una reacción inflamatoria.
Otros parámetros son TNF-alfa (Factor de Tumor de
Necrosis alfa) y IL-6 (interleucina 6) o
IL-1, IL-2 y IL-8.
el TNF-alfa puede ser <30 pg/ml (en plasma,
ELISA) y IL-6 puede ser <20 pg/ml (en plasma,
ELISA). Además, los parámetros del hígado GPT (transaminasa de
piruvato-glutamato), GOT (transaminasa de
oxalacetato-glutamato) y \gamma-GT
(transferasa de gama-glutamilo) pueden determinarse
y pueden colocarse en los siguientes rangos (determinación a 37ºC):
GPT: < 50 U/l; GOT: < 50 U/l; \gamma-GT:
< 40 U/l. en este contexto actualmente en los diagnósticos del
hígado se da prioridad al parámetro GPT.
Además, si se desea, se puede recurrir a los
parámetros de control hematológicos tales como hematocrito (cantidad
de corpúsculos de glóbulos rojos en el volumen total) o el
incremento de eritrocitos hipocrómicos. Cuando los parámetros de
control muestran un alto incremento, la dosis de hierro semanal se
reduce y entonces puede administrarse la rhEPO adicional. Cuando los
parámetros de control, primariamente la saturación de transferrina,
muestra un valor bajo, la dosis de hierro semanal tiene que
incrementarse.
Como ya se ha indicado, con objeto de excluir
realmente los efectos laterales indeseados, se mide el parámetro de
CRP de la fase aguda (2-10 mg/l) [CRP = C - proteína
reactiva]; además del parámetro del GPT del hígado (transaminasa de
piruvato-glutamato), que puede ser < 50 U/l a
37ºC (< 30 U/L a 25ºC) puede determinarse. Además, si se desea,
puede recurrirse a los parámetros de control hematológico tales como
hematocrito (cantidad de glóbulos rojos en el volumen total) o el
incremento de los eritrocitos hipocrómicos. En este contexto, los
reticulocitos pueden incrementarse a un valor de más de
15/1.000-30/1.000. La concentración de hemoglobina
típica se sitúa en 12-18 g/dl. Cuando el TfR soluble
muestra un incremento alto, la dosis semanal de hierro tiene que
incrementarse hasta 35 mg. Cuando el TfR soluble muestra valores
bajos, la dosis de EPO semanal tiene que incrementarse.
La determinación del estado del hierro se efectúa
por el análisis de muestra de fluidos corporales (sangre, suero,
orina, etc.) de los pacientes en cuestión. Con objeto de determinar
el estado del hierro, la concentración de hierro, transferrina,
ferritina y receptor de transferrina, se determina en particular la
saturación de transferrina y la saturación de
transferrina/ferritina. En el caso de pacientes con hemodiálisis, se
determinan los parámetros de hierro, transferrina, ferritina y
saturación de transferrina, preferiblemente de conformidad con
métodos analíticos usuales. La determinación del valor de saturación
de transferrina/ferritina es especialmente relevante. En el caso de
pacientes con anemia, cuya anemia no es causada por hemodiálisis, se
determinan primeramente, la concentración de ferritina y la
concentración del receptor de transferrina. Es especialmente
relevante la determinación de la relación del receptor de
transferrina a la ferritina (receptor de transferrina/valor de
saturación de ferritina).
En este sentido, una preparación de combinación
óptima de conformidad con la invención para el tratamiento de
pacientes con enfermedades reumáticas comprende de
500-10.000 U, especialmente de
2.000-4.000 U, de una preparación de EPO y de
3-10 mg, preferiblemente 5 mg, de iones de hierro,
preferiblemente un complejo Fe(III), por medio del cual la
preparación de EPO y el complejo Fe(III) pueden presentarse
en formas de administración separadas o en una forma de
administración unitaria. Las formas de administración de conformidad
con la invención también permiten una administración de la
preparación de hierro de 1 a 3 días antes de la preparación de
hierro de 1 a 23 días antes de la preparación de EPO con objeto de
elevar la reserva de hierro antes de iniciar el tratamiento del
EPO.
La concentración de hierro en la sangre y la
capacidad de enlazar el hierro se determina en la química clínica
con objeto de investigar el metabolismo del hierro. Ambas pruebas
deben siempre llevarse a cabo, ya que la relación de estos
resultados medidos a cada uno del otro es importante. Usualmente,
los niveles de suero normales se sitúan entre 75 y 150 \mug/dl en
el hombre y entre 60 y 140 \mug/dl en la mujer. La capacidad de
enlace del hierro total es de entre 250 y 450 \mug/dl. El nivel de
suero de hierro varía durante el curso del día. Este disminuye en
caso de una deficiencia de hierro y en el caso de anemias asociadas
con enfermedades crónicas. Esto se incrementa en el caso de
hemólisis y en el caso de síndromes con sobrecarga de hierro (por
ejemplo, hematocromatosis o hemasiderosis). Los pacientes bajo
medicación oral de hierro pueden tener niveles de suero de hierro
normales, no obstante que actualmente se presente una deficiencia de
hierro en ellos. La capacidad de enlazar el hierro total (=
transferrina x 2) se incrementa en el caso de una deficiencia de
hierro; o del otro lado se reduce en el caso de anemias en el curso
de las enfermedades crónicas.
Por otra parte, se determina el nivel de
ferritina en suero. La ferritina es una glicoproteína de almacenaje
de hierro, de la cual existen isoferritinas típicas de tejidos y que
pueden determinarse inmunológicamente en suero, por ejemplo, por un
radioinmunoensayo (RIA) o también por métodos turbidimétricos. El
valor de ferritina es una medida de hierro almacenado en el tejido.
En la mayoría de los laboratorios, el rango normal se sitúa entre
los 30 y 300 ng/ml y el valor medio geométrico es de 88 en los
hombres y es de 49 en las mujeres. Los valores de ferritina en suero
guardan una relación estrecha con el hierro total almacenado en el
cuerpo. Por lo tanto, un nivel de ferritina en suero reducido se
encuentra sólo en el caso de deficiencia de hierro. Se encuentra un
nivel incrementado en el caso de sobrecarga de hierro. Del mismo
modo, se encuentra un incremento del nivel de ferritina en suero en
caso de daño en el hígado o en asociación con muchos neoplasmas
donde las ferritinas pueden también enlazarse a las proteínas de
fase aguda. El receptor del suero de transferrina puede también
determinarse por una prueba de incremento de la enzima de
inmunoabsorción (ensayo de enzima enlazada inmunoabsorbente =
ELISA). En esto, se usa un anticuerpo monoclonal contra el receptor
soluble. El rango de referencia se sitúa entre 0,5-3
mg/l. El nivel se incrementa en el caso de una deficiencia ligera en
el hierro almacenado. Las concentraciones de ferritina específicas
de eritrocitos pueden determinarse con objeto de caracterizar el
hierro de reserva, especialmente cuando la ferritina en suero no es
utilizable en el caso de tejido dañado o por reacciones de fase
aguda.
Se determina además, el nivel de ferritina en
eritrocitos con objeto de investigar el metabolismo del hierro. Los
eritrocitos se separan por centrifugación de los leucocitos y los
trombocitos (que del mismo modo contienen ferritina) en sangre
heparinizada. Sigue entonces la lisis de los eritrocitos y la
determinación inmunológica de la ferritina de reserva. La ferritina
en eritrocitos refleja el estado del hierro almacenado durante los
precedentes meses (esto es, durante el tiempo de vida de un
eritrocito). Los valores normales se sitúan generalmente entre 5 y
48 átomos-gramo (ag) por eritrocito. Los valores
<5 se encontraron en anemias deficientes de hierro y los valores
elevados (frecuentemente >100) se encontraron en el caso de
sobrecarga de hierro (por ejemplo, hematocromatosis). La
determinación de la protoporfirina de zinc tiene una validez
afirmativa similar.
La invención se ilustra a continuación en base a
un ejemplo que se realizó.
Se trataron 11 pacientes con artritis reumatoide
constatada y anemia inflamatoria crónica (Hb en el caso de las
mujeres <12 g/dl, en el caso de los hombres <13 g/dl), durante
12 semanas con 150 IU de EPO/kg de peso corporal 2 veces por semana
por vía s.c. y adicionalmente por administración i.v. de
hierro-sucrosa 200 mg/semana cuando se apreció una
deficiencia funcional de hierro. El siguiente periodo de observación
se prolongó durante 12 semanas adicionales.
El curso de la terapia se investigó en base al
criterio de eficacia primaria (escala de vitalidad
SF-36, escala de fatiga (MAF), fuerza muscular
isométrica (MSI) y el criterio de eficacia secundario, nombrado los
parámetros de actividad de la enfermedad DAS (siglas en inglés
Disease Activity Score), RADAI [siglas en inglés de Rheumatoid
Arthritis Disease Activity Index (Índice de Actividad de Enfermedad
de Artritis Reumatoide)] así como el parámetro de la fase aguda CRP
(C - proteína reactiva):
Como es evidente de la Figura 1 adjunta, la
terapia procedió positivamente. Con respecto a la fuerza muscular,
se registró un promedio de MSI incrementado de 8%, la vitalidad se
elevó en un promedio de 14% en la escala de vitalidad
SF-36 y la fatiga descendió en promedio 8,3 de los
50 puntos posibles.
Los efectos de la terapia en los parámetros de la
actividad de la enfermedad DAS RADAI y CRP pueden concluirse de la
Figura 2.
De esta manera, al comienzo de la terapia la DAS
tenía un valor de 6,5, que se colocó en 5,67 al final de la terapia.
La RADAI fue de 5,29 al comenzar la terapia y de 4,57 al término de
la terapia, y la CRP (mg/dl) fue de 3,47 al comenzar la terapia y de
2,99 al término de la terapia.
Claims (9)
1. El uso de preparaciones de eritropoyetina en
la forma de
- a)
- formas de administración individuales de una preparación de eritropoyetina apropiadas para dosis individuales de la sustancia activa en una cantidad fisiológicamente efectiva y
- b)
- una preparación de hierro fisiológicamente compatible correspondiente a una cantidad equivalente de 1-40 mg de iones de hierro
para la producción de una preparación de
combinación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
reumáticas.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1,
en donde la forma de administración individual de la preparación de
eritropoyetina contiene la sustancia activa en una cantidad de
250-20.000 U.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1
ó 2, en donde la preparación de combinación farmacéutica se usa para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las
articulaciones.
4. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde la preparación de combinación
contiene de 500-10.000 U de una preparación de
eritropoyetina.
5. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la preparación de hierro contiene
una cantidad equivalente de 1-30 mg de iones de
hierro.
6. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde la preparación de hierro contiene
una cantidad equivalente de 3-20 mg de iones de
hierro.
7. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde la preparación de hierro es un
complejo con un peso molecular entre 30.000-100.000
D, preferiblemente sacarato de Fe (III).
8. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde la preparación de hierro es
gluconato de Fe (III).
9. El uso de conformidad con cualesquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde la preparación de combinación
adicionalmente contiene una preparación que tiene una acción
supresiva en el TNF-alfa, preferiblemente una
preparación gluco-corticosteroide o una preparación
que tienen un antimetabolito de ácido fólico.
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