MXPA99008451A - Preparaciones farmaceuticas combinadas que contienen preparaciones de eritropoyetina y de hierro - Google Patents
Preparaciones farmaceuticas combinadas que contienen preparaciones de eritropoyetina y de hierroInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación de preparaciones farmacéuticas que comprende 2500 - 20,000 U de una preparación EPO en formas individuales de administración y 5 - 20 mg. de un complejo de Fe (III) que estácaracterizada porque la preparación EPO y el complejo de Fe (III) pueden estar presentes en formas separadas de administraciónóen una forma uniforme de administración. La preparación farmacéutica es usada para tratar pacientes de anemiasóhemodiálisis.
Description
_PREPARACIONES FARMACÉUTICAS COMBINADAS QUE CONTIENEN PREPARACIONES DE ERITROPOYETINA Y DE HIERRO
LaJ presente invención concierne a combinación de preparaciones farmacéuticas que contienen preparaciones de eritropoyetina y de hierro. Las preparaciones son usadas particularmente para optimizar ,1a eritropoyesis para el tratamiento de enfermedades en las que se intenta estimular la formación de eritrocitos.
El tema de la presente invención es una combinación de preparaciones farmacéuticas que comprende 250 - 20, 000 U de preparación de hidropoyetina y 1- 40 mg. de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible en la que la preparación de hidropoyetina y la preparación de hierro puedan estar presentes en formas separadas de administración ó en una forma administrativa uniforme.
Se sabe que la anemia y en particular la anemia de pacientes -de hemodiálisis causada por transfusión puede ser tratada con eritropoyetina recombinante (rhEPO) . La anemia en enfermedades crónicas es mundialmente la segunda más frecuente forma de anemia. REF. 31202 Una ^producción nueva reducida de eritrocitos está en primer plano de anemias que son causadas por eritropoyesis reducida en la médula del hueso ó por desórdenes de reutilización del hierro. Cuando la nueva formación de eritrocitos declina diariamente en 1 %, la anemia no puede ser clínicamente diagnosticada hasta después de 1- 3 semanas. El hierro requerido diariamente para una eritropoyesis normal es 25 mg. De estos solamente aproximadamente 1 mg. Es derivado de los alimentos, el requerimiento principal es normalmente encontrado por reutilización del hierro de la hemoglobina después de degradación de eritrocitos maduros. La liberación de hierro de las células reticulares es muy reducida en enfermedades crónicas. El hierro es retenido en el sistema retículoendotelial y no está más tiempo disponible para eritropoyesis. Por consiguiente también se habla desuna "deficiencia . interior de hierro" en la que los mecanismos de compensación normales son provocados incompletamente. Una retículocitopenia y una ausencia de una hiperplasia de la eritropoyesis que sería necesaria para compensación por la anemia son típicas. Una secreción ó actividad -reducida de eritropoyetina puede también ser un factor patógeno adicional. Un cambio significativo en el metabolismo del hierro es por ejemplo la ausencia de un incremento compensador en la formación de transferrina. Un desorden implícito es sin embargo la falta de liberación de hierro del hierro almacenado ( en las células reticuloendotelial) en el plasma ( y por consiguiente también en el eritron) como un resultado de lo cual los mecanismos de compensación normales no son provocados. La administración de eritropoyetina recombinante es utilizada terapéuticamente para incrementar significativamente el número de eritrocitos.
En ' química clínica la concentración de la ferritina del suero es determinada en diagnóstico de anemia y transtornos del metabolismo del hierro. Si una deficiencia real de hierro tiene lugar además de la anemia de enfermedades crónicas entonces no hay incremento en ferritina (usualmente permanece entre 90 - 95 ng/ml) . Si al mismo tiempo hay señales clínicas de infección, inflamación ó enfermedad maligna, este valor indica una combinación de deficiencia de hierro y anemia acompañados por una enfermedad crónica. Puesto que en estas enfermedades la ferritina del suero puede también reaccionar en el sentido de una proteína en fase aguda, la ferritina del eritrocito puede ser mejor utilizada diagnosticadamente.
El hierro corporal total es aproximadamente de 3.5 g. En hombres y de 2.5 g. en mujeres. El hierro es metabolizado activamente y presente en compartimentos de almacenamiento.
En la reserva activa de un hombre un promedio de 2100 mg. está presente en la hemoglobina, 200 mg. En la mioglobina, 150 mg. En enzimas del tejido (hemo y no-hemo) y 3 mg. En el compartimento de transporte de hierro. El hierro es almacenado intracelularmente en el tejido como ferritina (700 mg.) y como hemosiderina (300 mg.)
La biodisponibilidad del hierro puede ser patofisiológicamente transtornada como resultado de una absorción reducida de hierro en el cuerpo. De los aproximadamente 10 mg. que está diariamente disponibles a través de la dieta un adulto solamente absorbe aproximadamente 1 mg. En deficiencia de hierro la absorción se incrementa, pero raramente alcanza 5 - 6 mg., si no se proporciona hierro adicional. El mecanismo exacto para la absorción de hierro no ha sido elucidada. Las células mucosas del intestino delgado desempeñan un papel decisivo en la regulación. La señal más importante para la mucosa parece ser el contenido de hierro total del cuerpo. Se ha demostrado que la concentración de ferritina en el suero se correlaciona inversamente con la cantidad de hierro absorbido.
El hierro es transferido de _ las células de la mucosa intestinal a la transferrina. Esta Droteina que transporta hierro que tiene dos sitios de enlace de hierro. Es sintetizada en el hígado. Por consiguiente hay un mecanismo por el que el hierro es recibido por las células (por ejemplo mucosa del intestino delgado, macrófagos) y transferido a receptores de membrana específicos de los eritrocitos, células placentarias ó del hígado. El complejo transferrina- hierro receptor llega al interior de las células precursoras de los eritrocitos por endocitosis cuando el hierro es pasado sobre la mitocondria. Aquí hemo está formado de hierro y , protoporf i r i na .
El hierro que no es requerido para eritropoyesis es transferido por transferrina en dos tipos de reservas de almacenamiento. La ferritina es el mas importante almacén. Esta es una familia heterogénea _de proteínas que rodean un núcleo de hierro. Es soluble y representa la forma activa de almacenamiento en el hígado (hepatocitos) , médula ósea, bazo (macrófagos) eritrocitos y en el "suero (aproximadamente 100 ng/ml.) La reserva de ferritina del tejido es muy lábil y está rápidamente disponible cuando el hierro es requerido. La circulación de la ferritina del suero es derivada del sistema retículoendotelial y su circulación en concentraciones paralelas a las del hierro total del cuerpo ( cada ?Ig . /mi . Corresponde a 8 mg. de hierro almacenado) .
En el caso de pacientes de hemodiálisis se ha excluido que el requerimiento de hierro de pacientes tratados con rhEPO es bastante considerable. Como una regla una terapia de hierro adicional es usualmente llevada a cabo sobre estos pacientes por consiguiente EPO puede solamente desarrollar una acción óptima cuando el hierro correspondiente almacenado en el cuerpo sea tanto como sea posible. Todavía altas dosis de preparaciones de hierro han sido comúnmente administradas hasta llenar el almacenamiento de hierro tanto como sea posible. Sin embargo, dosis excesivas de preparaciones de hierro pueden también conducir a efectos colaterales indeseables en los pacientes. En particular la administración intravenosa de preparaciones de hierro no es fisiológicamente segura debido a la toxicidad extrema de los iones hierro. El uso de ciertas preparaciones de hierro tiene usualmente prevenciones en contra para pacientes con reacciones alérgicas conocidas, por ejemplo para asmáticos. Es posible valorar el estatus total de la reserva de hierro por determinación de la proteina fe ritina y por determinación de la saturación de transferrina (M. Wick, W. Binguera, P. Laman "Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der Anamien", páginas 5 - 14, 38 - 55, 65 - 80, 94 - 98; extensión de la tercera edición, Septiembre de 1996, Springer publicaciones Wien, New York) según el cual la saturación de transferrina representa- el flujo de hierro del depósito a la médula ósea mientras que el valor de ferritina en el suero es una medida para hierro almacenado.
Se considera que la reserva de hierro estará "llena' cuando la ferritina del suero es > 150 µg/1 y una saturación de transferrina de > 20 % está presente. P. Grützmacher y colaboradores describe en nefrología Clínica, Vol. 38, No. 1,
1992, p^ 92- 97 que bajo estas condiciones se puede asumir una respuesta máxima de terapia EPO.
En la terapia de hierro _de pacientes de diálisis tratados con EPO se refiere corrientemente a una "fase de corrección" y a una "fase de mantenimiento". En la fase de corrección las dosis más altas posibles de preparaciones de hierro son administradas a fin de llenar la reserva de hierro tan rápidamente como sea posible. En estos casos las preparaciones de hierro disponibles son convenientemente administradas como una inyección de bolo intravenoso. En la fase de mantenimiento las reservas de hierro son conservadas con bajas dosis de hierro. Preparaciones de hierro disponibles no son tan frecuentemente administradas en esta fase comp una inyección de bolo rápida pero en la forma de preparaciones de infusiones convencionales ó por administración oral.
Los requerimientos de hierro de pacientes de hemodiálisis tratados con rhEPO puede ser bastante considerable en la fase de corrección asi como también en la fase de mantenimiento. 150 mg. de hierro se requieren para sintetizar 1 g./dl de hemoglobina en fase de corrección la cual tiene que ser ya sea cubierta por la reserva endógena de hierro ó bien ser proporcionada endógenamente. El requerimiento de hierro es también incrementado en la fase de mantenimiento de manera que pequeñas pérdidas de sangre tienen lugar en pacientes de hemodiálisis con cada tratamiento. La pérdida de hierro se estima que sea aproximadamente 1000 mg. de hierro (3 mg. /día) sobre un periodo^de un año. A largo plazo una perdida tal puede ser compensada exógena ente. En principio, formas intravenosas y orales de administración están disponibles para esto.
Por esto, la absorción oral de hierro es solamente aproximadamente de 1 mg./día y bajo carga extrema (con una administración oral de aproximadamente 300 mg. de Fe
(III) /día) es menos de 3 mg./día, una administración intravenosa de relativamente grandes cantidades de hierro es cada vez más preferida. En el mercado farmacéutico alemán dos preparaciones de hierro están disponibles actualmente que pueden ser administradas intravenosamente. Estos son los medicamentos "Ferrlecit" y "Ferrum Vitis". Ferrlecit es un complejo-de gluconato de hierro (3) mientras que Ferrum Vitis es un complejo de sacarato hidróxido de hierro (3) .
Los diversos problemas de una alta dosis, períodos largos Xie terapia de hierro oral puede ser relativamente simple rodeado por una administración subcutánea intravenosa de sales de hierro fisiológicamente compatibles durante el tratamiento de hemodiálisis puesto que en este caso hay un acceso subcutáneo intravenoso seguro y la inyección puede ser llevada a cabo sin fatiga adicional para el paciente. En años recientes este procedimiento _ha sido más ampliamente difundido desde que se supuso que las preparaciones "Ferrlecit" y "Ferrum Vitis" son formas de administración están relativamente libres de efectos colaterales. Sin embargo, efectos colaterales en conexión con la terapia de Ferrlecit en transfusiones sanguíneas autólogas han sido actualmente reportadas y la indicación para terapia de Ferrlecit parenteral ha sido considerablemente restringida. Se ha llamado la atención sobre la posibilidad de reacciones circulatorias que incluyen a nivel de colapso asi como también la posible ocurrencia de reacciones anafílácticas . Además, la dosis diaria máxima permisible ha sido prescrita como dos ampolletas de 5 mi. Correspondientes a 125 mg. de hierro.
Por consiguiente la administración intravenosa de ambas preparaciones de hierro no es trivial ya que efectos colaterales pueden tener lugar cuando los dos medicamentos son administrados, particularmente cuando relativamente grandes _ cantidades han sido inyectadas relativamente rápidamente. Además la administración intravenosa de las preparaciones de hierro pueden causar problemas que incluyen igualmente reacciones en fase aguda si la dosis de hierro es tan alta ó la dosis no es óptimamente emparejada con la dosis de EPO.
Obviamente las dosis altas de hierro que han sido administradas en pacientes de diálisis tratados con EPO son desventajosas. El riesgo de infarto al miocardio se incrementa y hay también un incremento significativo en el riesgo de desarrollo de cirrosis férrica. En la estructura del tratamiento de pacientes de diálisis una aportación adecuada de hierro así como también un método adecuado para determinar la concentración de hierro en cuerpos fluidos para identificar una posible deficiencia de hierro es de considerable utilidad terapéutica puesto que una disponibilidad inadecuada de hierro es una de las principales causas de una acción de EPO ó de una resistencia a EPO inadecuada.
Una ^dosis excesiva de preparaciones que contengan hierro puede también conducir a envenenamiento por hierro. El hierro elemental tiene un efecto tóxico sobre el tracto intestinal, el cardiovascular y el sistema nervioso central. La dosis oral letal de hierro elemental varía entre 200 y 250 mg./Kg. Las tabletas de hierro más frecuentemente usadas son ferrosulfato (contiene aproximadamente 20 % de hierro elemental) , ferrofumarato (contiene aproximadamente 30 % de hierro elemental) ó ferrogluconato (contiene aproximadamente 10 % de hierro elemental) .
Hay cuatro etapas típicas de envenenamiento por hierro: etapa I (en las primeras seis horas después del envenenamiento) : vómitos, diarrea, hiperirritabilidad, dolor abdominal, ataques, apatía y coma pueden tener lugar. Irritaciones de la mucosa gastrointestinal pueden conducir a una gastritis hemorrágica. Cuando hay altos niveles de hierro en el suero, taquineumo, taquicardia, hipotensión, choques, coma y acidosis metabólica pueden tener lugar. Etapa II (en las primeras 10 - 14 horas después de envenenamiento) / durante un período de latencia en las que puede a la altura de las 24 horas tener lugar una aparente mejora. Etapa III (12 - 48 horas después de envenenamiento) : choque, hipoperfusión e hipoglicemia tienen lugar. El nivel de hierro en el suero puede ser normal. Daños al hígado con Incremento en GPT, fiebre leucositosis, transtornos de la coagulación, Inversión - T en la ECG, transtornos en la orientación, desasosiego, apatía, tendencia a ataques, coma, choque, acidosis y muerte pueden tener lugar. Etapa IV (2 - 5 semanas después) : posibles complicaciones por obstrucciones en el píloro, antrum u otras en el intestino, una cirrosis hepática ó daños del sistema nervioso central pueden estar en primer término.
El objeto de la invención es proporcionar una combinación de preparaciones de una preparación de eritropoyetina y una preparación de hierro que contienen una cantidad óptimamente balanceada de EPO y iones hierro para el tratamiento de transtornos del metabolismo de hierro. En particular sería posible evitar los riesgos arriba mencionados, especialmente las reacciones en fase aguda con la ayuda de esta combinación de preparaciones. Además una acción óptima de EPO así como también la prevención de una resistencia a la EPO sería lograble en pacientes que son tratados con rhEPO.
La DreDaración de combinaciones conforme a la invención comprende 250 - 20,000 U de una preparación de eritropoyetina y 1 - 40 ^mg. de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible en particular de un complejo de Fe (II) ó Fe (III) en el que la preparación EPO y la ifon están presentes como combinación de preparaciones. En el sentido de la presente invención tales preparaciones EPO son por ejemplo usadas teniendo un contenido de menos de 2,000 U ó un contenido de más de 7,000 U de preparación EPO.
En el sentido de la presente invención el término "combinación de preparaciones" no sería solamente entendida como aquellos paquetes de productos farmacéuticos en los que la preparación 'EPO y la preparación de hierro son presentadas manufacturadas lado a lado en una unidad de envase comerciable (llamada paquete combinación) sino también aquellos paquetes de productos farmacéuticos que contienen ya sea una cantidad adecuada de una preparación EPO ó una cantidad adecuada de una preparación de hierro en la forma de una preparación individual en la que las preparaciones individuales son_ formuladas, considerando la cantidad de constituyentes, de tal manera que pueden ser administrados en el sentido de la invención junto_ con la otra preparación respectiva para una administraciórT combinada. En estos casos los fabricantes farmacéuticos ló los importadores de medicamentos usualmente incluye con las preparaciones un inserto en el empaque para medicamentos que es legalmente requerido en muchos países que 'contiene instrucciones ó información acerca de la administración combinada de las preparaciones individuales. La combinación de preparaciones puede seX preferiblemente en la forma de una forma uniforme de administración en la que la cantidad respectiva de EPO y preparación de hierro están presentes lado a lado en el contenedor.
En el sentido de la invención formas orales ó parenterales de administración vienen en consideración como preparaciones ferrosas. Esto puede en principio ser preparaciones individuales que contengan una sal de hierro fisiológicamente compatible ó un compuesto complejo de hierro como la substancia activa ó pueden también ser combinación de preparaciones que, además de la preparación de hierro fisiológicamente compatible, contiene adicionalmente substancias tales como vitaminas, ácido fólico, cloruro de tiamina, riboflavina, piridoxina, ácido ascórbico, nicotinamida, pantotenato de calcio, etc.
Sales de hierro fisiológicamente compatibles son por ejemplo sulfato de hierro (II), fumarato de hierro (II), citrato de hierro (III) , gluconato de hierro (II) , succinato de hierro (II) , cloruro de hierro (II) , complejo glicin -sulfato de hierro (II), aspartato de hierro (II), complejo de gluconato de sodio - hierro (III) , complejo de hierro (III) - hidróxido - polimaltosa ó complejo de citrato ferri-sorbitol. Preparaciones preferidas de hierro son en particular complejos de hierro (III) especialmente aquellos con un peso molecular entre 30,000 y 100,000 D. Sacarato de hierro (III) es particularmente preferido. En este caso las preparaciones comercialmente disponibles "Ferrum Vitis" (Neopharma Co. Germany) puede ser usada. La dosis baja de hierro ^conforme a la invención_también permiten complejos lábiles de hierro tales como gluconato de hierro (MN aproximadamente 1000 D; Ferrlecit) es usado en la combinación de preparaciones aunque éstos complejos de hiero lábiles liberan relativamente grandes cantidades de hierro ionizado que conduciría a toxicidades si grandes cantidades fueran administradas intravenosamente.
En lo que sigue cuando se hace referencia a la cantidad de preparación de hierro se entenderá siempre como la cantidad equivalente de iones hierro, iones Fe (II) ó Fe (III) a ser administrada. Esta estandarización permite el cálculo de la cantidad de cualquier preparación de hierro deseada sobre la base de su peso molecular conocido. En el caso de gluconató" de hierro (III) X 2H20 la cantidad de hierro es por ejemplo 80.5 mg. si una cantidad de 695 mg. de la preparación de hierro es administrada. Si por ejemplo 280 de succinato de hierro (II) anhidro es administrado la cantidad de hierro es 95.2 mg. y
En el sentido de la presente invención tales substancias activas vienen en consideración como preparaciones de eritropoyetina adecuadas que son comparables al EPO humano con respecto a la acción fisiológica. Preparaciones EPO adecuadas son por ejemplo la EPO recombinante humana (rhEPO; ver documento de Patente Europea No. EP 0, 2205, 564 y EP 0, 411, 678) y también modificaciones apropiadas de tales proteínas. Estas proteínas con un peso molecular más alto ó más bajo que 34, 000 Da (peso molecular del EPO urinario) vienen en consideración como . modificaciones y también isoformas de la enzima ó proteínas con diferente glicosilación. En particular es también posible usar proteínas que son químicamente modificadas por PEG
(polietilenglicol) . Además es básicamente también posible usar estas proteínas que son derivadas de la secuencia de aminoácidos de EPO natural con una longitud de 166 aminoácidos por supresiones, substituciones ó extensiones de aminoácidos solos ó de varios. Tales proteínas tienen esencialmente propiedades comparables fisiológicamente a rhEPO. En particular tales proteínas tienen propiedades biológicas que inducen células de la médula ósea a incrementar la producción de reticulocitos y células sanguíneas- rojas y/ó para incrementar la síntesis de hemoglobina ó hierro captado. En lugar de tales proteínas es también posible usar substancias de bajo peso molecular que son referidas como EPO miméticos y que enlazan al mismo receptor biológico. Estas miméticas pueden también preferiblemente ser administradas oralmente. La cantidad de tales proteínas ó mi éticas que serían administradas es determinada por comparación de las actividades biológicas de EPO y de estas substancias activas.
Para el tratamiento de pacientes de hemodiálisis la combinación de preparaciones conforme a la invención comprende en particular 250 a 15, 000 U (en lugar de la abreviación "U" es también posible usar la abreviación "IU" para unidades internacionales) de una preparación EPO, en particular 500 a 10,000 U. Dosis preferidas son 250 U, 500 U, 1,000 U 2,000 U, 5,000 U, 7,500 U y 10,000 U por dosis simple. La cantidad de iones hierro es preferiblemente hasta de 30 mg., en particular 3 - 20 _mg. preferiblemente 5 - 20 mg. y especialmente preferiblemente aproximadamente 10 mg: Para el "tratamiento de pacientes con anemia la dosis óptima es 500 hasta 10, 000 U preferiblemente aproximadamente 1, 000 - 3, 000 U. En este caso la cantidad de iones hierro es preferiblemente hasta de 30 mg., por ejemplo 3 - 15 mg., en particular aproximadamente 5 mg.
Las concentraciones de la preparación EPO y el complejo de hierro conforme a la invención permite, como una combinación, un control óptimo y tratamiento de pacientes con hemodiálisis ó anemia y, en el caso de terapia de hierro intravenosa no conduce a reacciones de fase aguda.
El tratamiento con la combinación de preparaciones es llevado a cabo una vez hasta cinco veces, preferiblemente hasta cuatro veces semanalmente, "la cantidad total de iones hierro por paciente que no exceda de 100 mg. por semana. Cuando se trata pacientes de hemodiálisis una cantidad total de 80 mg. en particular 60 mg. de iones hierro por semana no se debería exceder. Cuando se trata de anemia una cantidad total de 40 mg., en particular 20 mg., de iones hierro por semana no debería preferiblemente excederse. Una ventaja particular de la combinación de preparaciones conforme a la invención en práctica clínica es que puede ser usada en la fase de corrección así como también en la fase de mantenimiento de una terapia de hierro de pacientes de hemodiálisis sin causar toxicidades. Previamente cantidades diferentes de hierro fueron administradas, dosis menores de iones hierro que son primeramente administradas en la fase .de corrección comparada a la de la fase de mantenimiento. Sorpresivamente esta dosis diferente no es bastante necesaria cuando se utiliza la combinación de preparaciones conforme a la invención. La cantidad de la preparación de eritropoyetina y la preparación de hierro son tan_óptimamente emparejadas en la combinación de preparaciones conforme a la invención que no es necesario para diferenciar entre la dosis de mantenimiento y la dosis de corrección. Esto incrementa la seguridad en tratar los pacientes puesto que no hay mucha posibilidad de confusión con relación a la dosis óptima de la preparación de hierro.
Cuando se usa la combinación de preparaciones es también posible administrar la preparación EPO y el complejo de hierro en una asi-llamada combinación fija por ejemplo en una formulación farmacéutica sola que_ contenga ambos compuestos. Estas pueden por ejemplo ser soluciones inyectables, soluciones en infusión ó liofilizadas que están por ejemplo en contenidas en ampolletas. Esta forma de administración tiene la ventaja de que la preparación de EPO es estabilizada por el _ complejo de hierro durante la manufactura y almacenamiento de la forma de administración. La combinación fija de dos substancias activas en la forma de un liofilizado tiene la ventaja adicional de un manejo simple y seguro. El liofilizado es disuelto en la ampolleta por adición de un medio de inyección farmacéutico _ estándar y administrado intravenosamente.
Es también posible proporcionar la preparación EPO y el complejo de hierro en la forma de formulaciones farmacéuticas separadas. Como una regla esto se logra en la forma de una sola unidad de empaque que comprende dos contenedores el primero _que tiene la forma adecuada de administración para la preparación de eritropoyetina (liofilizado, solución inyectable ó infusión) y el segundo contenedor representa una forma adecuada de administración para la preparación de hierro. Las unidades de empaque pueden también contener varias dosis individuales de preparaciones de la preparación de eritropoyetina y la preparación de hierro asi como una unidad de empaque por ejemplo que comprenda el número requerido_ de formas individuales de administración para un cierto período de tiempo (por ejemplo para la dosis semanal) .
Esta combinación libre que puede ser proporcionada en una sola unidad de empaque (paquete farmacéutico) tiene la ventaja de que cada paciente a ser tratado puede ser individualmente asignada una cantidad directamente atribuible de una preparación de EPO y una preparación de hierro. Tal combinación de preparaciones tiene la ventaja adicional de una terapia más segura lograda puesto que en cada caso una cantidad óptimamente igual de las preparaciones individuales es fijada y una confusión con otras preparaciones individuales comercialmente disponibles que son proporcionadas en varias dosis pueden ser ampliamente excluidas. Además debería pensarse que preparaciones farmacéuticas con diferentes dosis están a menudo en el mercado en diferentes países debido a requerimientos nacionales y también hay un aumento del riesgo de errores con variación en la proporción de las cantidades de las substancias activas individuales (preparación de EPO y complejo de hierro) . Además la combinación de preparaciones conforme a la invención minimiza el riesgo de una alta dosis de hierro inadvertidamente que __puede tener lugar cuando preparaciones convencionales de hierro de paquetes farmacéuticos separados son usadas junto con una dosis de preparación de eritropoyetina. La combinación de preparaciones conforme a la invención asegura una terapia segura y manejo simple por el personal de asistencia ó en el contexto _ de la medicación misma llevada a cabo por el paciente. En el presente caso es también posible por ejemplo proporcionar una substancia activa como una solución inyectable y la otra substancia activa (complejo de hierro) como una forma de administración para administración oral.
En el caso en el que la preparación EPO es proporcionada como un liofilizado el empaque farmacéutico (combinación de empaques) contiene la cantidad apropiada de la preparación, EPO en ampolletas de vidrio ó en cartuchos ampolleta. Las preparaciones de hierro pueden estar presentes en una forma sólida (tableta, polvo, granulado, liofilizado, etc.) y también en una forma líquida en un contenedor separado. Además el empaque de la combinación preferiblemente contiene una solución de reconstitución a fin de disolver ya sea la substancia activa liofilizada _ó también junto con la preparación de hierro sólida. Si la preparación de hierro está presente como una solución lista para su uso, la solución puede ser mezclada junto _con la solución EPO si sen intenta administrar juntamente la preparación EPO y la de hierro. En principio la preparación de hierro puede también ser proporcionada como un concentrado para adición de soluciones de infusiones convencionales como un resultado de lo cual es posible administrar más lentamente a través de varias horas. En este caso un volumen pequeño de la solución que contiene complejo de hierro (aproximadamente 0.5 - 10 mi.) es añadida a la solución inyectable lista para usarse de aproximadamente 500 - 1000 mi.
La "combinación de preparaciones en el sentido de la presente invención son también aquellas unidades de empaque que son ajustadas a una cantidad de la preparación EPO y la preparación de hierro que es óptima para una administración semanal. Dosis semanales de 5,000 - 50,000 U de una preparación EPO son ventajosamente administradas. Esta dosis total puede ser dividida en varias dosis parciales para una administración diaria (por ejemplo 7 veces por semana) ó para la administración de 1 - 6 porciones por semana. La cantidad de la preparación de hierro para ser administrada semanalménte puede opcionalmente también ser dividida en una cantidad correspondiente a la dosis semanal total ó también en varias porciones para una administración múltiple por semana junto con la preparación de eritropoyetina.
Una posibilidad adicional en. el sentido de la presente invención es proporcionar formas individuales de administración de la preparación_ de eritropoyetina y de la preparación de hierro como preparaciones farmacéuticas independientes, las preparaciones individuales que sean formuladas de tal manera que contengan la cantidad requerida de la substancias individuales para la combinación conforme a la invención preparación EPO y complejo de hierro. Como una regla eir~empaque farmacéutico contiene el inserto de empaque prescrito que incluye una nota correspondiente con respecto a la administración combinada con preparaciones EPO ó de hierro en la cantidad requerida. Una nota apropiada puede ser impresa sobre el empaque farmacéutico (empaque secundario) ó sobre el empaque primario (ampolleta, empaque de burbuja, etc.) . Por consiguiente, en el caso de la preparación farmacéutica que contenga EPO con 250 - 20, 000 unidades EPO se nota "por ejemplo que esta preparación debería ser en particular administrada junto con un complejo de hierro que contenga 1 - 40 mg. de hierro, preferiblemente 5 - 30 mg. de hierro. Inversamente en el caso de preparaciones de hierro se hace referencia a la administración combinada junto con 250 -20, 000 U de una preparación de eritropoyetina.
Una posibilidad adicional de proporcionar preparaciones EPO es suministrar las preparaciones multidosis adecuadas que contengan la preparación EPO en mayor cantidad en comparación a las dosis individuales. Tales preparaciones son especialmente adecuadas para uso en hospitales en donde muchos pacientes son tratados diariamente. Estas preparaciones multi - dosis contienen las preparaciones EPO de hasta 500, 000 U en particular-hasta 100, 000 U ó 50, 000 U. La ventaja de las preparaciones multidosis es que permiten la personal médico tomar cualquier dosis deseada de preparación EPO retirando cantidades de volumen apropiadas de la solución inyectable. Esto es en particular ventajoso cuando se trata de pacientes con diferentes requerimientos de dosis de la substancia activa ó cuando se trata de niños que requieren una dosis más pequeña de la preparación EPO. Una inyección en solución, preferentemente preparada al principio del dia, de por ejemplo 100, 000 U de una preparación EPO podría ser usada para tratar a todos los pacientes que necesiten tratamiento durante el dia sin tener que preparar inyecciones en solución separadas para cada paciente individual. Esto puede conducir a un ahorro significativo de tiempo ó reducción de la carga de trabajo del personal médico. __ La dosis de EPO individuales son preferiblemente retiradas en el rango de 250 U, 500 U, 1,000 U y 10,000 U.
La preparación multi - dosis puede también estar presente en la forma de soluciones que son llenadas en cartuchos ampolleta. Estos cartuchos ampolleta adecuados para usar en las llamadas plumas que permiten un retiro individual de dosis y administración por los pacientes mismos. Tales cartuchos ampolleta por ejemplo contienen la preparación EPO en una cantidad de 10, 000 ó 20, 000 U con la cual dosis a intervalos de por ejemplo 250 U, 500 U, 1,000 U y 2,000 U son lograblés por aplicación adecuada del volumen extraído.
Las" formas farmacéuticas de administración son manufacturadas por procesos convencionales conocidos en tecnología galénica utilizando substancias farmacéuticas auxiliares estándares.
Cuando una terapia de combinación es llevada a cabo con la combinación de preparaciones conforme a la invención es fácil decidir la dosis semanal máxima por determinación del parámetro de diagnóstico para estatus de hierro en particular los parámetros hierro, transferrina, saturación de transferrina y ferritina. Viene a ser que un paciente en las fases de'corrección y mantenimiento es óptimamente controlado cuando la f errit'ina es :
100 - 300 µg/1 (corresponde a 800 - 1200 mg . de hierro ( III ) depositado) ) y la saturación de transferrina es : 20 - 40 % .
La " concentración de ferritina es preferiblemente al menos 125 µg/1, en particular al menos 150 µg/1 y máximamente hasta 270 µg/1 y en particular máximamente hasta 250 µg/1. La concentra-ción de hierro es preferiblemente entre 10-20 µmoles (corresponde a aproximadamente 56 -112 µg/dl ) y la concentración de transferrina es entre 30 -60 µmoles///l ( corresponde a aproximadamente 240 - 480 mg/dl ) . La saturación de transferrina es definida como la relación de las concentraciones de hierro suero/plasma a la de la Concentración de la transferrina suero/plasma (multiplicada por un factor de corrección de 11 .41 ) . Este es un numero que es dimensionalmente inferior que es independiente de el status de hidratación del paciente. La saturación de transferrina es calculada de la fórmula:
Saturación de transferrina (%) = (hierro (µg/dl) X 100) (transferrina (mg/dl) X 1.41)
Un control óptimo del paciente se logra cuando la relación de saturación de transferrina ( en %) a la concentración de ferritina (en µg/1) está en el rango de 5 a 40 %. Este parámetro es definido como la saturación fc transferrina/ferritina (saturación TfR) . Es calculado de la fórmula:
TfR-saturación= (saturación de transferrina en %) X 100/ (ferritina (µg/1))
El valor para este parámetro está preferiblemente en el rango de 10 - 40, en particular de 15 - 25 (% X 1 / µg) .
Este parámetro es usado para revisar diagnósticamente el control óptimo del paciente por ejemplo cuando se administra
1 - 6 ampolletas, preferiblemente hasta 3, 4 ó 5 ampolletas por semana (una ampolleta contiene 500 - 7,500 U rhEPO y 1 - 20 mg. de complejo de hierro) .
A fin de excluir ciertamente efectos colaterales
indeseables, el parámetro de fase aguda CRP (5 mg/l ± 100
%)[CRP = C-proteína reactiva] es medida, siendo CRP en relación al presente como el mejor marcador de proteína para una reacción inflamatoria. Además XIos parámetros de hígado
(glutamato - transaminasa piruvato) , GOT (glutamato - 25 transaminasa oxaloacetato) y ?-GT (gammaa glutamil transferasa) puede también determinarse que que deberla estar en los siguientes rangos (determinación a 37 °C) GPT: < 50 U / 1; GOT: < 50 U /l; ?-GT:< 40 U/1. Actualmente GPT es el parámetro primario en diagnósticos hepáticos.
Además los parámetros de control hematológico tales como los hematocrito (células rojas de la sangre como una proporción del volumen total) ó el incremento de eritrocitos hipocrómicos pueden usarse opcionalmente. Si hay relativamente gran incremento en los parámetros de control, la dosis semanal de hierro debe ser reducida y entonces rhEPO debería ser administrada adicionalmente. Si los valores para los parámetros de control, sobre todo la saturación de transferrina, son bajos entonces la dosis semanal de hierro debe ser incrementada.
Además si sorpresivamente se encontró en el sentido de la presente invención que una dosis terapéutica individual de EPO y de iones hierro que es óptima para el paciente para el tratamiento de anemia puede ser determinada por determinación del TfR soluble (receptor de -transferrina) . La dosis terapéutica óptima de EPO y de hierro (III) es lograda cuando la concentración de la TfR soluble no incrementa bastante. A fin de asegurar que suficiente hierro móvil esta presente, la dosis intravenosa de hierro y la dosis de EPO son alternativamente aumentadas hasta que se alcanza una constante. Esto corresponde a una concentración de 1,500 -2,000 µg/1 de TfR.
Cuando se lleva a cabo la terapia de combinación utilizando la combinación de preparaciones conforme a la invención para el tratamiento de anemia es muy simple decidir la dosis máxima semanal . por determinación de los parámetros de diagnóstico receptores de transferrina (TfR) , ferritina y la relación TfR a ferritina.
Se considera que el paciente es óptimamente controlado cuando la ferritina es
100 - 300 µ/1 (corresponde a 400 - 1200 mg de hierro (III) depositado)
La relación TfR/ferritina es: > 15.
La concentración de TfR está ventajosamente entre 1500 -2500 µg/1. La relación de la concentración de TfR (en µg/1) a la ferritina (en µg/1) está en particular en el rango de 15 -35, preferiblemente que tenga valores encima de 20.
El control óptimo del paciente es revisado diagnósticamente utilizando estos parámetros por ejemplo cuando se administra 1 a 6 ampolletas preferiblemente hasta 3, 4 ó 5 ampolletas por semana (una ampolleta contiene por ejemplo "3000 U rhEPO y 5 mg. de complejo de hierro). En este caso en particular no a pacientes de hemodiálisis sino preferentemente a los pacientes que están bajo tratamiento con preparaciones EPO y/ó de hierro por una anemia de una génesis diferente.
A fin de excluir ciertamente efectos colaterales indeseables, los parámetros de fase aguda CRP (2 - 10 mg/l) [CRP = C - proteina reactiva] son medidos. Además el parámetro GPT del hígado (glutamato- transaminasa piruvato) se determinó que debería ser < 50 U / 1 a 37 °C (< 30 Ug/1 a 25 °C) . Además los parámetros de control hematológico tales como los hematocrito (células rojas _ de la sangre como una proporción del volumen total) ó el incremento de eritrocitos hipocrómicos pueden opcionalmente ser utilizados. En este caso los reticulocitos pueden incrementar hasta un valor de 15/1000 - 30/1000. La concentración típica de hemoglobina es 12 - 18 _g/dl. Si hay un gran incremento en el valor de TfR soluble, la dosis de hierro semanal debe ser incrementada hasta 35 mg. Si hay una disminución en los valores de TfR soluble, la dosis semanal de EPO debe ser incrementada.
El status de hierro es determinado por análisis de muestras de fluidos corporales (sangre, suero, orina, etc.) de los pacientes respectivos. Enzparticular la concentración de hierro, transferrina, ferritina, receptor de transferrina, la saturación de transferrina y la saturación transferrina / ferritina son determinadas para_ determinar el status de hierro. En el caso de pacientes de hemodiálisis los parámetros hierro, transferrina, ferritina y saturación de transferrina son preferiblemente^ determinados por métodos analíticos convencionales. La determinación de los valores de saturación de transferrina / ferritina es de particular relevancia. En el caso de pacientes de anemia cuya anemia no es causada por hemodiálisis, la concentración de ferritina y la concentración del receptor de transferrina son determinados en particular. La determinación de la relación del receptor de transferrina a ferritina (valor de saturación receptor de transferrina / ferritina) es especialmente relevante .
En este sentido una combinación de preparaciones óptima conforme a la invención para el tratamiento de pacientes de anemia comprende 500 - 10,000 U, én particular 2,000 - 4,000 U de uña preparación EPO y 3 - 10 mg, preferiblemente 5 mg. de iones hierro, preferiblemente de un complejo de Fe (III) en el que la preparación EPO y el complejo Fe (III) puedan estar presentes en formas separadas de administración ó en una forma uniforme de administración. Las formas de administración conforme a la invención permiten también a las preparaciones de hierro ser administradas 1 a 3 días antes de la administración de EPO a fin de llenar ya la reserva de hierro antes del inicio del tratamiento EPO.
La "invención también concierne el uso de 1,000 - 10,000
U de una preparación EPO y 5 - 20 mg de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible para producir_ la combinación de preparaciones para el tratamiento de pacientes de hemodiálisis.
En química clínica las concentraciones de hierro en sangre y la capacidad enlazante del hierro son determinadas al examinar el metabolismo del hierro. Ambos exámenes deberían siempre ser llevados a cabo puesto que la relación entre los resultados medidos es importante. El nivel normal de hierro en el suero en hombres usualmente está entre 75 y 150 mg./dl,- Y entre 60 y 140 mg./dl. en mujeres. La capacidad enlazante del hierro total está entre 250 y 450 mg/dl. El nivel de hierro en el suero varía durante el día. Es disminuida en deficiencia de hierro y en anemias causadas por enfermedades crónicas. Es aumentada en hemodiálisis y en síndromes con sobrecarga de hierro (por ejemplo hemocromatosis ó hemosiderosis) . Pacientes que son sometidos a una medicación de hierro oral pueden tener un nivel normal de hierro en suero aunque actualmente tienen una deficiencia de hierro. La capacidad enlazante del hierro total (= transferrina X 2) es incrementada en deficiencias de hierro mientras que es disminuida en anemias en el curso de enfermedades crónicas.
Además el nivel de ferritina en el suero es determinado. La ferritina es una glicoproteina que almacena hierro en cuyo tejido __ existen isoferritinas típicas que pueden ser determinadas inmunológicamente en el suero por ejemplo por un radioinmunoensayo (RÍA) y también por métodos turbidimétricos . El valor de ferritina es una medida de hierro almacenado en el tejido. En el mayor • número de laboratorios el rango normal es entre 30 y 300 ng/ml y la media geométrica es 88 en machos y 49 en hembras. Los valores de ferritina en suero están estrechamente relacionados al hierro almacenado en el cuerpo. Aunque un decremento en el nivel de ferritina en el suero es solamente encontrado en deficiencias de hierro. Niveles incrementados fueron encontrados en sobrecargas de hierro. Un nivel de ferritina incrementado en suero se encontró "también en hígado dañado ó en asociación con algunas neoplasias en las que la ferritina puede también asociarse a proteínas en fase aguda. El receptor de transferrina en suero puede ser determinado por la prueba de inmuno - absorción de enzima amplificada ("enzime - linked inmunosorbent assay" = ELISA) . En este método se utiliza un anticuerpo monoclonal en el receptor soluble-. El rango de referencia está entre 0.5 - 3 mg/l. El nivel es incrementado cuando hay una ligera deficiencia en el hierro almacenado. La concentración de ferritinas en eritrocitos específicas puede ser determinada a fin de caracterizar el hierro almacenado especialmente cuando la ferritina en suero no puede "ser utilizada en el caso de tejido dañado ó en reacciones en fase aguda.
Además el nivel de ferritina en eritrocito es también determinada al examinar el metabolismo de hierro. En la sangre heparinizada los eritrocitos son separados por centrifugación de los leucocitos y trombocitos (que también contienen ferritina) . Los eritrocitos son entonces usados y la ferritina almacenada es determinada inmunológicamente. La ferritina en eritrocito refleja el status del hierro almacenado- durante los últimos tres meses (por ejemplo durante el tiempo de vida de un eritrocito) . Los valores normales están usualmente entre 5 y 48 atogramos (ag) por eritrocito. Valore^ < 5 son encontrados en anemias con deficiencia de hierro y valores incrementados (a menudo > 100) en el caso de sobrecarga 'de hierro (por ejemplo hemocromatosis) . La determinación de protoporfirina de zinc es de valor similar.
Estudios C 1 í n i eos : Pacientes que son tratados con una dosis semanal de 5 - 30 mg de un complejo de hierro (III) y una dosis semanal de una preparación EPO de un total de 7,000 - 15,000 U. Ambas preparaciones son administradas en cada caso en el mismo día. El status de hierro de los pacientes es medido por determinación de los parámetros de diagnóstico de la transferrina, saturación de transferrina, CRP, GOT/GPT y ?- GT. Si el valor de ferritina está en el rango normal de < 500 µg/1 entonces el paciente está óptimamente controlado.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:
Claims (14)
1. Combinación de preparaciones farmacéuticas que está caracterizada porque comprende a) formas individuales de administración de una preparación de eritropoyetina adecuada para dosificación individual de la substancia activa en una cantidad de 250 -20, 000 U y b) una preparación de hierro fisiológicamente compatible correspondiente a una cantidad equivalente de 1 - 40 mg. de iones hierro.
2. Combinación de preparaciones como la expuesta en la reivindicación 1, que está caracterizada porque contiene _más de 2,000 y menos de 7,000 U de una preparación de eritropoyetina adecuada para dosis individuales.
3. Combinación de preparaciones como la expuesta en la reivindicación 2 que está caracterizada porque contiene 500 - 2,0*00 U de una preparación de eritropoyetina.
. Combinación de preparaciones como la expuesta en alguna de las' reivindicaciones 1 - 3, que está caracterizada porque contiene una preparación y hierro con una cantidad equivalente de 1 - 30 mg. de iones hierro.
5. ~~ Combinación de preparaciones como la expuesta en la reivindicación 4 que está caracterizada porque contiene 6 - 20 mg de iones hierro.
6. "" Combinación de preparaciones como la expuesta en alguna de las reivindicaciones 1 - 5, que está caracterizada porque la preparación de hierro es un complejo con peso__ molecular entre 30,000 - 100,000 D preferiblemente sacarato de Fe (III).
7. Combinación de preparaciones como la expuesta en alguna de las reivindicaciones 1 - 5, que está caracterizada porque la preparación de hierro es gluconato de Fe(III) .
8. - Combinación de preparaciones como la expuesta en alguna de las reivindicaciones 1 - 7 que está caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de pacientes de hemodiálisis.
9." Combinación de preparaciones como la expuesta en alguna de las reivindicaciones 1 a 7 que está caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de anemias.
10. Proceso para la producción de combinación de preparaciones farmacéuticas como la expuesta en las reivindicaciones 1 - 9, que está caracterizado porque 250 -20,000 U de una preparación de eritropoyetina en la forma de formas individuales de administración y 1 - 40 mg de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible son ya sea formuladas juntas 6 bien separadamente junto con vehículos farmacéuticos comunes ó substancias auxiliares y las preparaciones concernidas son proporcionadas en -la forma de combinación de preparaciones.
11." Uso de preparaciones de eritropoyetina para producir, una combinación de preparaciones que está caracterizada porque contiene 250 - 20,000 U de una preparación de eritropoyetina en la forma de formas individuales de administración para administración combinada junto con 1 - 40 mg de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible.
12. Uso de preparaciones de hierro para producir combinación de preparaciones que está caracterizada porque contiene 1 - 40 mg. de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible en la forma de formas individuales de aplicación para administración combinada junto con 250 - 20,000 U de una preparación de eritropoyetina.
13. Unidad de empaque farmacéutico que está caracterizada porque comprende 250 - 20,000 U de una preparación EPO en formas individuales de administración y 1 - 40 mg. de una cantidad equivalente de iones hierro de una preparación de hierro fisiológicamente compatible como una forma uniforme de administración en un contenedor ó como formas separadas de administración en contenedores separados.
14. Unidad de empaque jomo el expuesto en la reivindicación 13, que está caracterizada porque la preparación de eritropoyetina y la preparación de hierro están presentes cada una en formas separadas de administración en la forma de soluciones para propósito de inyección ó infusión.
Publications (1)
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| MXPA99008451A true MXPA99008451A (es) | 2000-06-01 |
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