CN1268058A - 促红细胞生成素和铁制剂在制备治疗风湿病的药物联合制剂中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及促红细胞生成素和用量相当于1—40mg铁离子的生理可接受的铁制剂的单独给药形式在制备治疗风湿病的药物联合制剂中的用途。

Description

促红细胞生成素和铁制剂在制备治疗风湿病的 药物联合制剂中的用途

本发明涉及促红细胞生成素和铁制剂在制备药物联合制剂中的用途。这些联合制剂包括促红细胞生成素制剂和用量相当于1-40mg铁离子的生理可接受的铁制剂的单独给药形式，该制剂用于治疗风湿病。

含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂见于PCT专利申请WO97/09996。这些制剂特别用于优化红细胞生成，治疗需要力争刺激红细胞形成的疾病。

用促红细胞生成素治疗慢性炎症，特别是类风湿性关节炎，见于WO96/14081。

对风湿病患者的治疗至今仍没有令人满意的治疗方案。在此方面，存在改进治疗方法的需求，例如，在治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、强直性脊椎关节病等中。

运动系统的风湿病和炎性关节病发病很普遍，是引起慢性疼痛和严重身体损害的主要原因之一。骨骼肌系统的所有组成组分处于动态平衡中，而其形状、结构和功能状态根据负荷和机械要求不停地变化。此系统易于发生外伤并容易对局部和系统炎症疾病产生反应。急性炎症或组织损伤常导致慢性病症，这可能是由于常常运动和机械负荷。

关节疾病属于运动系统疾病并细分为与关节周组织有关的以及真正的关节疾病(例如，关节病)。

症状和诊断可能常追溯到系统的、综合的疾病或也可能是主要源自其它系统或器官的疾病。

免疫介导的炎症在风湿病的病理过程中起重要作用。在很多病例中，免疫介导的炎症是很多系统性结缔组织疾病的基础。在例如风湿热、莱姆病或活动性关节炎等疾病中，感染过程也是显著的、主要的。风湿病的病因可能是多因素的，遗传因素和环境作用也有重要影响。

疼痛是大多数风湿病，特别是关节病的主要症状。至今，关节疼痛的原因尚不清楚。目前对关节疼痛的治疗控制可能只是以不适当的方式。此外，功能丧失的决定性因素以前还没有彻底清楚。很多最重要的关节病表现出发病率在不同性别之间有显著差异；例如，SLE主要发生于女性中，而强直性脊椎关节病在男性中更常见并更严重。其原因同样不清楚。

运动系统疾病的发病率、严重程度和后果依赖于年龄和性别。一些疾病只发生于少年阶段(少年慢性关节炎)；其它，如SLE或强直性脊椎关节病主要开始于青年成人，另一方面，多肌痛性风湿病和肉芽肿动脉炎几乎从不在55岁前发病。cP、SLE、痛风及其它炎性风湿病随着年龄的增长表现出不同的起始严重性。这些运动系统疾病中的大多数引起慢性疼痛。

尚无活性令人满意的药物用来治愈这些慢性风湿病。在该治疗中使用的治疗原则常常基于并常常依赖于如患者的年龄和整体状况以及炎症活动性和后果(疼痛强度、严重性)等因素。对患有严重运动系统疾病的患者的治疗中使用的治疗方案由不同的措施组成，且就此而言常常依赖于主治医师。至今没有建立统一的并被普遍接受的治疗方法。

现在，令人惊奇地发现借助于以相应的联合制剂形式存在的最佳量的EPO和铁，得到了对风湿病患者的整体疾病的正面影响，以及对这些患者的总体健康和生活质量的改善。此外，分别达到了所用EPO和铁制剂的最佳活性。特别是，用EPO治疗的费用可明显降低，这是因为，例如，可以使用较低剂量的活性物质。本发明的联合制剂特别适用于治疗炎性关节病。此外，可以使很多患者的疼痛症状明显减轻。

在本发明中，特别使用的是这样的药物联合制剂，其中含有250-20000U的促红细胞生成素制剂和相当于1-40mg铁离子的生理可接受的铁制剂，其中EPO制剂和铁制剂可以以分别给药形式或以单一给药形式存在。此联合制剂优选含有相当于1-30mg，特别是3-20mg铁离子的生理可接受铁制剂，特别是Fe(II)或Fe(III)复合物。

按照本发明，适宜的促红细胞生成素制剂为这样的活性物质，其生理作用与人EPO相当。适宜的EPO制剂，例如，为重组人EPO(rhEPO；参见欧洲专利EP0205564和EP0411678)或这些蛋白的适宜的修饰形式。修饰形式例如有分子量高于或低于34000Da(尿EPO的分子量)的这种蛋白，以及具有不同糖基化的此酶或蛋白质的异构形式。具体地讲，也可使用被PEG(聚乙二醇)化学修饰的蛋白质。此外，一般还可使用通过对单个或多个氨基酸的缺失、取代或添加而得自长度为166个氨基酸的天然EPO的氨基酸序列的蛋白质。这些蛋白质与rhEPO的生理性质基本相当。特别是这些蛋白质具有诱发骨髓细胞提高网状细胞和红细胞生成和/或增加血红蛋白合成或铁摄取的性质。除了这些蛋白质，还可使用低分子量物质，它们为EPO的模拟物并结合相同的生物受体。这些模拟物也可优选口服给药。这些蛋白质或模拟物的用量是通过对EPO和这些活性物质的生物活性进行比较确定的。

口服铁的吸收只有约1mg/天，并且在极限负荷(口服约300mg铁(III))的情况下)也少于3mg/天。因此，越来越优选静脉注射铁制剂。现在德国药物市场上有两种铁制剂可以静脉给药。它们是“Ferrlecit”和“Ferrum Vites”。Ferrlecit是铁(III)葡糖酸盐复合物，而Ferrum Vites是氢氧化铁(III)葡糖二酸盐(saccharate)复合物。

在血液透析治疗期间，高剂量、长期口服铁疗法的各种问题可通过静脉、皮下使用生理可接受的铁(III)盐相对简单地克服，因为在该情况下，存在安全的静脉、皮下入口，注射不加重患者的负担。但是，铁制剂的静脉给药并不是无足轻重的，因为特别是当必须相对快速注射大剂量时，必须考虑使用高剂量铁制剂的副作用。此外，当使用的该铁剂量太高或与EPO剂量不是最佳配比时，铁制剂的静脉给药甚至引起急性反应等问题。对于太高剂量的含铁制剂，还可能发生铁中毒。元素铁对胃肠道和心血管以及中枢神经系统具有毒性作用。元素铁的口服致死量为200至250mg/kg。最常用的铁片剂为硫酸亚铁(含有约20％的元素铁)、富马酸亚铁(含约30％的元素铁)和葡萄糖酸亚铁(含约10％的元素铁)。

按照本发明的铁制剂为口服或非肠道给药剂型。一般它们可以是独立制剂，其中作为活性物质含有生理可接受的铁盐或铁复合物，或它们也可是复方制剂，即除了生理可接受的铁制剂，还含有其它活性物质如维生素、叶酸、氯化硫胺、核黄素、吡哆素、抗坏血酸、烟酰胺、泛酸钙等。

生理可接受的铁盐或铁复合物化合物为，例如，硫酸亚铁(II)、富马酸亚铁(II)、柠檬酸亚铁(II)、葡糖酸亚铁(II)、琥珀酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)、甘氨酸-硫酸亚铁复合物、天冬氨酸亚铁(II)、葡糖酸钠-铁(III)复合物、氢氧化铁(III)-聚麦芽糖复合物或柠檬酸山梨醇铁复合物。优选的铁制剂特别是铁(III)复合物，特别是分子量为30000至100000D的。葡糖二酸铁(III)是特别优选的。在此情况下，可使用有商品供应的制剂“Ferrum Vitis”(德国Neopharma制造)。虽然不稳定的铁复合物释放较大量的离子铁，如果静脉大量使用会导致毒性，但是由于本发明的低铁剂量，也可在联合制剂中使用不稳定的铁复合物，如葡糖酸铁(MW约1000D；Ferrlecit)。

在下文中，对铁制剂的剂量，应理解为相应所用的铁离子Fe(II)或Fe(III)的量。按照该标准化方法，根据其已知的分子量可计算任何所需铁制剂的剂量。例如对于葡糖酸铁(III)×2H₂O，如果使用695mg此铁制剂，就是80.5mg铁。例如，如果使用280mg无水琥珀酸亚铁，铁的量为95.2mg。

在本发明中，术语“联合制剂”不仅应理解为EPO制剂和铁制剂被并置于最终上市包装单元(所谓的复方包装)中的药物产品，还应理解为在独立制剂形式中含有适量EPO制剂或适量铁制剂的药物包装，其中此独立制剂中组分的量适于按照本发明的联合用药与另一独立的制剂一起联合给药。在这些情况下，药物制造商或进口商通常将药物的说明与制剂一起包装，在很多国家该说明是法定需要的，其中有关于独立制剂联合给药的指导和信息。优选该联合制剂为单一给药形式，其中各自量的EPO和铁制剂并排存在于一个容器中。

对于血液透析患者的治疗，本发明的该联合制剂例如含250至15000U(该缩写“U”也可以代之以国际单位的缩写“IU”)的EPO制剂，特别是500至10000U。优选剂量为250U、500U、1000U、2000U、5000U、7500U及10000U每单位剂量。铁离子的量优选最多到30mg，特别是3-20mg，优选5-20mg并特别优选约10mg。对于治疗贫血患者，最佳剂量为500至10000U，优选约1000-3000U。铁的量优选不超过30mg，例如3-15mg，特别是约5mg。

作为联合形式，本发明的EPO浓度和铁复合物的浓度使风湿病患者得到最佳的调整和治疗，对于静脉铁治疗的情况，不会带来急性反应。

用该联合制剂治疗，每周进行一至五次，优选每周不超过四次，每周对每个患者的铁离子总量不超过100mg。在治疗风温病患者时，每周总量不超过80mg，特别是50mg是有利的。在临床上，本发明该联合制剂的特殊优点是可在校正期和维持期对血液透析患者进行铁治疗而不引起毒性。在此之前，使用了不同剂量的铁，较维持期而言，在校正期先使用较高剂量的铁。令人惊奇的是，当使用本发明的该联合制剂时不再需要这种不同的剂量。本发明的联合制剂中，促红细胞生成素制剂和铁制剂的量是最佳配合，不需要区别维持期和校正期的给药量。这给患者的治疗带来了更高安全性，因为在考虑每个制剂的最佳剂量时不再可能出现混淆。

在进一步优选的实施方案中，此联合制剂含有作为其它组分的对TNF-α具有抑制作用的制剂。优选，这是一种糖皮质激素，如可的松、氢化可的松类似物或氢化泼尼松衍生物或叶酸的抗代谢物，如氨甲蝶呤。优选的化合物是泼尼松、氢化泼尼松、6α-甲基-氢化泼尼松、去炎松、帕拉米松、地塞米松、倍他米松、可的松、氢化可的松及16-亚甲基-氢化泼尼松。EPO/铁剂的抗炎活性被协同强化。

当使用该联合制剂时，还可能以所谓的固定联合制剂即含有这两种化合物的单一药物制剂形式进行EPO制剂和铁制剂的给药。这可包括例如，注射液、输注液或冻干物，例如它们可填充进安瓿中。此给药形式的优点是在此给药形式的制备和保存过程中，该铁复合物对EPO制剂起到了稳定作用。以冻干物形式存在的这两种活性物质的固定联合形式还具有操作简单、安全的优点。通过加入标准药物注射用介质将此冻干物溶解并静脉给药。

还可能提供以独立的药物制剂形式存在的不同制剂。一般，在单一的包装单元中含有几个容器，第一个容器为含有促红细胞生成素制剂的给药形式(冻干物、注射液或输液)，而第二个容器为铁制剂的适宜的给药形式。任选还有第三个容器，为TNF-α抑制剂的适宜给药形式。该包装单元还可含有每个制剂的若干个单位剂量，例如，使得一个包装中含有一定时期内给药用所需数量的独立给药形式(如一周的剂量)。

此自由的联合形式，可以以单一的包装单元(药物包装)形式提供，其优点是每个接受治疗的患者可各自得到EPO制剂、铁制剂和选择性存在的TNF-α抑制剂的特定个体处方剂量。这种联合制剂其它优点是治疗更安全，因为在每种情况下独立制剂的最佳配合量是固定的，并且最大程度地避免了由市场上其它以不同剂量提供的独立制剂造成的混淆。此外，应考虑到由于不同国家要求不同，含量不同的药物制剂经常出现在市场上，因此在对单个活性物质(EPO制剂和铁复合物)的量的比例进行改变时，产生错误的危险性增加。此外，本发明的联合制剂减小了疏忽造成的高铁剂量的风险，当与促红细胞生成素制剂剂量一起使用独立药物包装的常规铁制剂时会出现这种危险性。本发明的联合制剂确保了由医务人员或患者自己用药的治疗安全性和操作简单性。在此情况下，例如，还能以注射液的形式提供一种活性物质而以口服剂型提供另一种物质(铁复合物)。

对于EPO制剂以冻干物形式提供的情况，此药物包装中(联合包装)含相应量的EPO制剂，它们在玻璃安瓿或药筒中。铁制剂可以固体形式(片剂、散剂、颗粒剂、冻干物等)存在，也可以以液体形式存在于独立的容器中。此外，此联合包装优选含有重构溶液以溶解任一活性物质冻干物或与固体铁制剂一起溶解。如果此铁制剂以即用溶液的形式存在，如果要混合使用EPO和铁制剂，则可将此溶液与EPO溶液混合。原则上，铁制剂也可以以浓缩物的形式提供，以便将其加入到常规输液用溶液中，结果其能在几小时内更长时间地给药。此情况下，将含铁复合物的小量溶液(约0.5-10ml)加入到约500-1000ml备用注射液中。

本发明的联合制剂也可以是将EPO制剂的量和铁制剂的量调整至对一周内给药最佳的包装单元。每周使用5000-50000U剂量的EPO制剂是有利的。此总剂量可分为若干部分剂量以便每天给药(即每周7次)，或者每周1-6部分给药。每周使用的铁制剂的量也任选性地分为相应于每周的剂量或分为每周与促红细胞生成素制剂一起多次给药的若干部分。

本发明还可能提供促红细胞生成素制剂或铁制剂给药的独立剂型，该独立剂型是单独的药物制剂，配制该独立制剂使其含有按照本发明EPO制剂和铁制剂联合形式所需量的单个物质。一般来说，此药物包装包括处方说明，它包括以所需量与EPO或铁制剂联合使用的相应说明。这样的说明也可印刷在药物包装(二级包装)上或一级包装(安瓿、囊泡条等)上。因此，对于含250-20000单位EPO的情况，例如，它可提醒此制剂应特别与含1-40mg铁，优选5-30mg铁的铁复合物制剂一起使用。相反，对于铁制剂则说明其与250-20000U促红细胞生成素一起使用。

提供EPO制剂的另一种可能方式是提供适当的多剂量制剂，其中与单个剂量相比含有较大量的EP0制剂。这种制剂特别适于在医院使用，在医院中每天治疗很多病人。这些多剂量制剂含有EPO制剂，其剂量不超过500000U，特别是不超过100000U，或不超过50000U。此多剂量制剂的优点是使医务人员可取出任何剂量的EPO制剂，例如，通过抽出适当体积的注射液。当用不同剂量的活性物质治疗患者或治疗要求EPO制剂的剂量较小的儿童时，这是特别有利的。例如，含100000U的EPO制剂的注射液，优选在开始治疗的当天配制，条件允许时可以用来治疗在该天需要治疗的所有患者，而不需要制备为给每个患者的单独的注射液。这样可显著地节约时间或降低医务人员的劳动强度。单个EPO剂型的剂量优选在250U、500U、1000U和10000U的范围内。

此多剂量制剂还可以以装入药筒的溶液形式存在。这些药筒适于以所谓的“笔”形式使用，它能进行单个剂量取药并由患者本人使用。例如，这些药筒含10000或20000U的EPO制剂，其中通过对取药体积的适当设定使剂量间隔例如为250U、500U、1000U和2000U。

给药用的这些药物剂型通过盖仑医学技术中已知的常规方法，用标准的药物辅剂制备。

对于风湿病及铁代谢紊乱的诊断，可按照本发明特别地测定血清铁蛋白的浓度。当除已存在的风湿病或贫血外确实发生了铁缺乏时，铁蛋白不增加(主要保持在90-95ng/ml以下)。对于同时出现感染、炎症或恶性疾病的临床症状的情况，此值指示了与风湿病有关的铁缺乏和贫血联合现象。因为在这些疾病中血清铁蛋白也可以以急性期蛋白的现象反应，红细胞铁蛋白可更好地进行诊断。红细胞生成不需要的铁以转铁蛋白的形式贮存于两种类型的贮库中。最重要的贮库是铁蛋白。这是具有铁核的蛋白质的不均一家族。它是可溶的并代表了在肝脏(肝细胞)、骨髓、脾(巨噬细胞)、红细胞及在血清(约100-300μg/l)中的活性贮存形式。此组织铁蛋白贮库非常易变并当需要铁时快速提供。由网状内皮系统产生的循环铁蛋白及其循环浓度与总的人体铁含量平行(每ng/ml相应于8mg贮存铁)。

当用本发明的联合制剂进行联合治疗时，根据铁状态的诊断参数，特别是对铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和性、转铁蛋白受体及铁蛋白参数的检测，很容易确定每周最大剂量。当铁蛋白为100-300μg/l(相应于800-1200mg贮存铁(III))而转铁蛋白饱和度为20-40％时，已证明是对较正期和维持期的患者进行了最佳的控制。

铁蛋白浓度优选至少100μg/l，特别是至少150μg/l，并且最大不超过300μg/l并特别是最大不超过250μg/l。铁浓度优选10-20μmol/l(相当于56-112μg/l)而转铁蛋白浓度为30-60μmol/l(相当于约240-480mg/dl)。转铁蛋白饱和度定义为血清/血浆铁浓度与血清/血浆转铁蛋白浓度(乘以校正因子1.41)的比率。这是个无因次的数目，它独立于患者的水合状态。该转铁蛋白饱和度由下式计算：

转铁蛋白饱和度(％)＝(铁[mg/dl]×100)/(转铁蛋白[mg/dl]×1.41)

当转铁蛋白饱和度(％)与铁蛋白浓度(μg/l)的比率为5-40％时，对患者的控制达到最佳。此参数定义为转铁蛋白/铁蛋白饱和度(TfF饱和度)。它由下式计算：

TfF饱和度＝(转铁蛋白饱和度(％))×100/(铁蛋白[μg/l])

此参数值优选为10-40，特别是15-25[％×1/μg]。

此参数用来诊断性地检查对患者的最佳控制，例如当使用1至6个安瓿，优选不超过3、4或5个安瓿每周时(一个安瓿含500-7500UrhEPO和1-20mg铁复合物)。

为了确实排除不希望的副作用，检测急性期参数CRP(5mg/l±100％)[CRP＝C-反应性蛋白]，CRP目前被认为是炎性反应的最好的蛋白标记物。其它参数为TNF-α(肿瘤坏死因子α)和IL-6(白细胞介素6)或IL-1、IL-2和IL-8。TNF-α应小于30pg/ml(在血浆中，ELISA)而IL-6应小于20pg/ml(在血浆中，ELISA)。此外，可测定肝脏参数GPT(谷丙转氨酶)、GOT(谷草转氨酶)和γ-GT(γ谷氨酰基转移酶)，它们应在下列范围内(在37℃检测)：GPT：＜50U/l；GOT：＜50U/l；γ-GT＜40U/l。就此而言，GPT是目前肝脏诊断的首要参数。

此外，如果需要，可使用血液学控制参数如血细胞比容(红细胞占总体积的比)或浅色红细胞的增加。如果控制参数有较大的增加，每周铁剂量必须降低，而应再使用rhEPO。如果控制参数值，首先是转铁蛋白饱和度低，则每周铁剂量必须提高。

此外，令人惊奇地发现，在本发明中对治疗贫血的最佳的EPO和铁离子的个别治疗剂量，可通过测定可溶性TfR(转铁蛋白受体)进行确定。当可溶性TfR的浓度不再增加时，就达到了EPO和铁(III)的最佳治疗剂量。为了确保存在足够的可代谢铁，或者可交替增加静脉使用的铁剂量和EPO剂量直到达到平台期。这相应于1500-2000μg/l浓度的TfR。

当用本发明的联合制剂对贫血进行联合治疗时，通过测定诊断参数转铁蛋白受体(TfR)、铁蛋白和TfR与铁蛋白的比率，决定每周最大剂量是非常简单的。当铁蛋白为100-300μg/l(相当于400-1200mg贮存铁(III))，TfR/铁蛋白＞15时，证明在校正期和维持期患者得到了最佳控制。TfR浓度为1500-2500μg/l是有利的。TfR(μg/l)与铁蛋白(μg/l)浓度的比率特别是15-35，优选大于20。

用这些参数诊断性地检查对患者的最佳控制，例如当使用1至6个安瓿，优选不超过3、4或5个安瓿每周时(例如，每个安瓿含3000U rhEPO和5mg铁复合物)。在此情况下，患者不是血液透析病人，但患者(例如，风湿病)由于其他原因引起了贫血，用EPO和/或铁制剂来治疗。

如上所述，为了确实排除不希望的副作用，检测急性期参数CRP(2-10mg/l)[CRP＝C-反应性蛋白]，另外可在37℃测定肝脏参数GPT(谷丙转氨酶)，其应＜50U/l(在25℃，＜30U/l)。此外，如果需要可使用血液学控制参数如血细胞比容(红细胞占总体积的比)或浅色红细胞的增加。此时，网状细胞可增加到15/1000-30/1000的数值。典型的血红蛋白浓度为12-18g/dl。如果可溶性TfR值有较大的增加，每周铁剂量必须增加至最多35mg。如果可溶性TfR数值低，每周EPO剂量必须增加。

通过对来自每个患者的体液(血液、血清、尿等)的样品进行分析，确定铁的状态。特别是对铁、转铁蛋白、铁蛋白、转铁蛋白受体的浓度，转铁蛋白饱和度和转铁蛋白/铁蛋白饱和度进行测定来确定铁的状态。对于血液透析患者，通过常规分析方法优选对参数铁、转铁蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度进行测定。对转铁蛋白/铁蛋白饱和度数值的测定特别有用。对于不是由于血液透析引起的贫血患者，特别测定铁蛋白浓度和转铁蛋白受体的浓度。对转铁蛋白受体与铁蛋白比率(转铁蛋白受体/铁蛋白饱和度值)的确定是特别有用的。

用于治疗风温病患者的本发明的最佳联合制剂含有500-10000U，特别是2000-4000U的EPO制剂和3-10mg，优选5mg的铁离子，优选Fe(III)复合物，其中EPO制剂和Fe(III)复合物可以以独立给药的形式存在，或者存在于单一给药形式中。本发明的给药方式也可在EPO给药前1至3天进行铁制剂的给药，以便在EPO治疗开始前就已将铁贮库充满。

在临床化学中，测定血液中铁的浓度和铁结合能力来检查铁代谢。总应同时进行这两项实验，因为其检查结果之间的关系是重要的。男性体内正常血清铁浓度一般为75至150μg/dl，而女性为60至140μg/dl。总的铁结合能力为250至450μg/dl。血清铁浓度在一天中有变化。由铁缺乏和慢性疾病引起的贫血中该浓度降低。在溶血和发生铁负载过量的综合症(例如血色素沉积症或含铁血黄素沉积症)中该浓度升高。口服铁制剂的患者，虽然实际上他们是缺铁的，但是可能具有正常的血清铁浓度。总的铁结合能力(＝转铁蛋白×2)在铁缺乏时升高，而在慢性疾病造成的贫血中降低。

此外，测定血清铁蛋白浓度。铁蛋白为储存铁的糖蛋白，其中存在组织型的异铁蛋白，例如，这可通过放射免疫实验(RIA)并也可通过比浊方法，在血清中进行免疫测定。铁蛋白值是检测组织中的铁贮存。在大多数实验室中，正常范围为30至300ng/ml，而男性的几何平均值是88，女性的是49。此血清铁蛋白值与体内总的铁贮存密切相关。因此，只在铁缺乏时发现血清铁蛋白浓度的降低。在铁过量中发现其浓度升高。在肝损伤或与某些瘤有关的疾病中也发现铁蛋白浓度升高，其中铁蛋白也可与急性期蛋白结合。还可通过酶放大免疫吸收试验(酶联免疫吸附测定＝ELISA)测定血清铁蛋白受体。在此方法中，使用可溶性受体的单克隆抗体。参考值为0.5-3mg/l。当铁贮存有轻微缺乏时，此浓度升高。特别是当在组织损伤或在急性反应期中血清铁蛋白不能被利用时，可测定特异性红细胞铁蛋白的浓度来对铁贮存进行鉴定。

此外，还可测定红细胞铁蛋白浓度来检查铁代谢。在肝素抗凝的全血中，通过离心将红细胞与白细胞和血小板(它们也含有铁蛋白)分离。然后将这些红细胞溶解，并对其中贮存的铁蛋白进行免疫测定。该红细胞铁蛋白反映了在最近三个月(即红细胞的寿命)中铁贮存的状态。正常值为每个红细胞5至48渺克(ag)。在缺铁性贫血中发现此值＜5，而在铁过量(例如，血红素沉积症)中此值升高(常常大于100)。对原卟啉锌的测定具有相似的肯定效力。

在实施例的基础上对本发明进行举例说明。

患有可见的类风湿性关节炎和慢性炎性贫血的11位患者(女性Hb＜12g/dl，男性＜13g/dl)，用150 IU的EPO/kg体重治疗12周，每周皮下注射2次，并在出现功能性铁缺乏时通过静脉注射使用蔗糖铁200mg/周。随后，以另12周为观察期。

以主要疗效标准(活力评分SF-36，疲劳评分(MAF)，等长肌肉强度(MSI))和次要疗效标准，即疾病活性参数DAS(疾病活性评分)，RADAI(风湿性关节炎疾病活性指数)以及急性期参数CRP(C-反应性蛋白)为基础调查此疗程：

结果：

附图1表明，治疗取得了积极效果。对于肌肉强度，平均MSI增加了8％，在活力评分SF-36中活力平均增加了14％，而疲劳由50预期值中降低了8.3。

对于疾病活性参数DAS、RADAI和CRP的治疗效果见图2。

例如，在开始治疗时DAS值为6.5，在治疗末期为5.67。开始治疗时RADAI为5.29而在治疗末期为4.57，而CRP(mg/dl)在开始治疗时为3.47，而在治疗末期为2.99。

Claims (12)

1.促红细胞生成素和铁制剂在制备治疗风湿病的药物联合制剂中的用途，其中促红细胞生成素和铁制剂的形式如下：

a)适于以生理有效量单独使用活性物质的促红细胞生成素制剂的独立给药形式及

b)相当于1-40mg铁离子的生理可接受的铁制剂。

2.权利要求1所述用途，其特征在于所述促红细胞生成素制剂的独立给药形式含有250-20000U的活性物质。

3.权利要求1或2的用途，其特征在于所述药物联合制剂用于治疗炎性关节疾病。

4.权利要求1-3任一项的用途，其特征在于所述联合制剂含有500-10000的促红细胞生成素制剂。

5.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于所述铁制剂含有相当于1-30mg的铁离子。

6.权利要求1-5任一项的用途，其特征在于所述铁制剂含有相当于3-20mg的铁离子。

7.权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于铁制剂是分子量为30000-100000D的复合物，优选葡糖二酸铁(III)。

8.权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于铁制剂为葡糖酸铁(III)。

9.权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于所述联合制剂还含有对TNF-α具有抑制作用的制剂，优选糖皮质激素制剂或叶酸的抗代谢物。

10.制备权利要求1-9的药物联合制剂的方法，其特征在于将生理有效量的、独立给药形式的促红细胞生成素制剂和相当于1-40mg铁离子的生理可接受的铁制剂以及选择性存在的糖皮质激素制剂一起与常用药物载体或辅剂进行配制，或者它们分别与常用药物载体或辅剂进行配制，每种制剂以联合制剂的形式提供。

11.权利要求10的方法，其特征在于250-20000U的促红细胞生成素制剂以单独给药形式配制。

12.治疗风湿病的药物包装单元，其中包括独立给药形式的250-20000U的EPO制剂和相当于1至40mg铁离子的生理可接受的铁制剂以及选择性存在的糖皮质激素制剂的独立给药形式，它们为存在于同一容器中的单个给药形式，或为存在于不同容器中的独立给药形式。

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