ES2217126T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen alginatos. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen alginatos.

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ES2217126T3
ES2217126T3 ES01917211T ES01917211T ES2217126T3 ES 2217126 T3 ES2217126 T3 ES 2217126T3 ES 01917211 T ES01917211 T ES 01917211T ES 01917211 T ES01917211 T ES 01917211T ES 2217126 T3 ES2217126 T3 ES 2217126T3
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Peter William Dettmar
Ian Gordon Jolliffe
Frank Chadwick Hampson
Peter Edward Ross
Edvar Onsoyen
Paul Murray Mcpherson
Massimo Pignatelli
Raffaele Del Buono
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica para usar en la curación de células mucosales, que comprende un porcentaje de peso a volumen (% p/v) de 0, 0001 a 2% p/v de un ácido algínico o de una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el intervalo de por encima de 250.000 a 1.000.000, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 250.000, esté presente en una cantidad menor que 1% p/p.

Description

Composiciones farmacéuticas que contienen alginatos.
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis del daño mucosal en mamíferos. En particular, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas tales que incluyen sales solubles de ácido algínico.
El tracto gastrointestinal (GI) de los mamíferos consta de la cavidad oral, el esófago, el estómago y el intestino delgado y grueso. El tracto está revestido por una capa de células conocida como la mucosa, siendo el epitelio escamoso estratificado no queratinizado en el caso de la cavidad oral y el esófago, y el epitelio columnar en el caso de los restantes. Esta mucosa sufre varios ataques de tiempo en tiempo, que incluyen:
-
Daño mecánico y/o tensión por calor/frío por la comida y la bebida;
-
Exposición al contenido del estómago y del duodeno (reflujo); y
-
Daño mucosal sistémica y/o tópicamente inducido tal como el provocado por la acción de agentes inhibidores de las prostaglandinas (aspirina) o la indometacina.
Todos los ataques anteriores (pero particularmente el reflujo) pueden dar lugar a lesiones locales en la mucosa las cuales pueden conducir por sí mismas a esofagitis (inflamación mucosal) y en casos graves o crónicos se puede desarrollar esófago de Barrett (en el cual la porción inferior del esófago acaba revestida con epitelio columnar).
El tracto GI superior tiene muchos mecanismos de defensa que actúan para contrarrestar los ataques anteriormente mencionados. Estos incluyen:
-
La secreción de mucosidad y bicarbonato, ambos de los cuales se considera generalmente que tienen una función protectora y neutralizante;
-
La secreción de saliva que actúa para lubricar el esófago y subir el pH de la cavidad oral y del esófago;
-
El esófago inferior o esfínter cardíaco que actúa para confinar el contenido gástrico en el estómago; y
-
La peristalsis o aclaramiento mediante la cual, por medio de la acción de tragar, el bolo se mueve al estómago a través del esófago mediante ondas peristálticas.
Sin embargo, con demasiada frecuencia estas defensas se muestran inadecuadas y se produce el daño de la mucosa o del revestimiento celular de la cavidad oral, el esófago y/o el estómago. Todo este daño se caracteriza por lesiones de las capas celulares superiores de la mucosa.
El documento GB-A-2324725 describe una composición farmacéutica adecuada para formar un revestimiento mucoadhesivo en el trato gastrointestinal que comprende un alginato o ácido algínico que tiene una relación de restos de ácido manurónico a ácido gulurónico (M/G) de al menos 1. Las composiciones descritas comprenden una combinación de un alginato de bajo peso molecular y de baja viscosidad y un alginato de alto peso molecular y alta viscosi-
dad.
El documento GB-A-2324724 describe una composición farmacéutica que comprende altas concentraciones (por ejemplo 8 a 15% en peso) de un alginato de sodio que tiene una relación M/G de al menos 0,6:1.
El documento EP-A-0059221 describe una composición para la protección del tracto gastrointestinal que comprende una sal soluble en agua de ácido algínico. La sal soluble en agua tiene un peso molecular de 60.000 a 250.000.
El documento WO 91/11205 describe un método para tratar heridas que comprende aplicar a una herida una composición de un biopolímero que al menos comprende \beta-D-manuronato al 70% molar. La memoria propone que los biopolímeros basados en alginatos se pueden transformar en fibras e hilarse, tejerse, mezclarse o incorporarse de cualquier otra manera a apósitos para heridas. Para las heridas internas tales como las úlceras, el biopolímero se proporciona como una disolución que revestirá las paredes del tracto gastrointestinal.
Por consiguiente, existe necesidad de una composición farmacéutica para usar en la curación del daño mucosal en los mamíferos.
Existe una necesidad adicional de fabricar una composición farmacéutica que se proporcione para la curación del daño mucosal en los mamíferos.
Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para usar en la curación de células que comprende un porcentaje en peso a volumen (% p/v) de 0,0001 de a 2,0% p/v de un ácido algínico o de una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular en el intervalo de por encima de 250.000 a 1.000.000, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 250.000, esté presente en una cantidad menor que 1% p/p.
Todas las referencias al peso molecular son pesos moleculares promedio en peso (MW).
Sorprendentemente, los solicitantes han encontrado que la cantidad de un ácido algínico o de una sal de un ácido algínico como se describió anteriormente en la presente memoria, que es significativamente menor que la que se enseña como efectiva en la técnica anterior, es no obstante efectiva en la curación de células en mamíferos, particularmente células mucosales.
En términos de la presente invención, el término "mucosa" se pretende que abarque la capa de tejido que se encuentra revistiendo el tracto GI de los mamíferos. Como tal, está compuesta de una capa de epitelio que contiene numerosas glándulas mucosales y una capa subyacente de tejido areolar y linfoide.
La presente invención toma conocimiento del hecho que la curación de células contenidas en la mucosa se pone en evidencia mediante las células que muestran una o más de las características seleccionadas de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular, por ejemplo en la restitución de las heridas; y
-
Un factor de crecimiento epidérmico (EGF) como respuesta, por ejemplo, estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr).
Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se describió anteriormente en la presente memoria para usar en la promoción de una cualquiera o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en las células, preferiblemente en las células mucosales.
Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que los ácidos algínicos, y las sales de ácidos algínicos, particularmente las sales solubles en agua, de alto peso molecular son más efectivos que los ácidos algínicos o las sales de ácidos algínicos de bajo peso molecular en la promoción de la actividad endocítica o de ondulamiento en las células y/o en la disminución de la adhesión celular y/o en el aumento de la motilidad celular y/o en la mimetización del efecto del factor de crecimiento epidérmico estimulando a los EGFr en las células.
Además, sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que, aunque las sales de ácido algínico solubles en agua de menor peso molecular no son sustancialmente efectivas en tener un efecto curativo sobre las células, mayores concentraciones de estas sales de menor peso molecular tienen este efecto.
Los ácidos algínicos o las sales de ácidos algínicos para usar en la presente invención son los que tienen un peso molecular de 250.000 a 1.000.0000, más preferiblemente de 300.000 a 400.000. Las sales solubles en agua son las preferidas. Ejemplos de calidades adecuadas de tales sales de ácido algínico solubles en agua son las sales de sodio Protanal SF/LF, SF60L y H120L, todas suministradas por FMC Biopolymer a.s.
Otro alginato que es particularmente preferido es conocido como Poli M.
El ácido algínico y los alginatos son heteropolisacáridos lineales que comprenden unidades de ácido \beta-D-manurónico (que se denominan unidades M) y de ácido \alpha-L-gulurónico (que denotan unidades G). Los alginatos, tales como H120L, pueden exponerse a las epimerasas que provocan la epimerización de algunas unidades M en unidades G. Por ejemplo, H120L se puede epimerizar en H120LA, que es una alternasa con unidades G alternantes, o H120B que es una blocasa con bloques de unidades G, respectivamente.
Poli M puede comprender de 95 a 100% de unidades M con un peso molecular estimado de hasta 1.000.000. Poli M puede tener un ligero grado de epimerización que justifique que tenga un contenido de manuronato menor que 100%. Poli M se puede degradar, por ejemplo por calentamiento, para tener un peso molecular de aproximadamente 400.000.
La relación M/G del ácido algínico o de las sales de ácido algínico usadas en la presente invención es preferiblemente al menos 1 y puede ser al menos 10 o superior.
En la presente invención se requieren cantidades relativamente pequeñas del ácido algínico, o de las sales del ácido algínico, tal que las concentraciones preferidas son de 0,02 a 1,8% p/v, más preferiblemente 0,05 a 1,5% p/v.
Sin embargo, en combinación con lo anterior, se puede usar un ácido algínico, o sal de ácido algínico, de menor peso molecular, pero a una concentración relativamente mayor. Así, un ácido algínico, o una sal de ácido algínico, que tenga un peso molecular de 20.000 a 250.000 se puede usar en concentraciones de 2,0 a 10,0% p/v, preferiblemente 2,5 a 8,0% p/v.
Ejemplos de calidades adecuadas de las sales de ácido algínico solubles en agua de menor peso molecular son las sales de sodio Protanal LFR5/60, SF120, LF10L y LF120, suministradas por FMC Biopolymer a.s.
El daño mucosal se puede inducir sistémica y/o tópicamente, por ejemplo, mediante el consumo de agentes inhibidores de las prostaglandinas, por ejemplo el ácido acetilsalicílico (aspirina) o la indometacina acoplados con la exposición al contenido gástrico, o el daño se puede inducir mecánicamente.
El daño también se puede inducir mediante la acción del contenido gástrico sobre la mucosa esofágica ("un poco de ácido en el lugar equivocado") a través del reflujo del contenido luminal. El daño mucosal puede ser daño en cualquier parte del epitelio del tracto gastrointestinal, que incluye pero no se limita a la cavidad oral, el esófago y el estómago.
Previamente, un enfoque al problema del reflujo ha sido administrar una preparación que en contacto con el ácido gástrico genera una espuma o balsa gelatinosa carbonatada que flota en el contenido del estómago. Cuando se produce el reflujo, es esta balsa la que precede al contenido del estómago en el esófago protegiendo así a la mucosa de la irritación adicional. Las preparaciones de este tipo conocidas incluyen preparaciones sólidas en forma de polvo o comprimidos que contienen una sal soluble en agua de ácido algínico, bicarbonato de sodio y materiales antiácidos, o preparaciones líquidas que contienen alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio comercializadas con el nombre de GAVISCON (RTM Reckitt & Colman Products Ltd).
Por lo tanto, en una realización de la presente invención, las composiciones que se describieron anteriormente en la presente memoria pueden ser líquidas, o llegar a ser líquidas tras una vigorosa agitación. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse como comprimidos masticables, gránulos, polvos, geles blandos y líquidos reconstituibles.
Los inventores han encontrado que a través del uso del ácido algínico o de las sales del ácido algínico que se describieron anteriormente en la presente memoria, se puede llegar a una composición farmacéutica que no sólo sirva para impedir físicamente el daño a la mucosa (como GAVISCON (RTM)) sino que también tenga un efecto curativo sobre el daño existente en la mucosa.
Sin embargo, en el sentido más amplio, la invención incluye una composición farmacéutica que incluye lo que hasta ahora se han considerado dosis subclínicas de formas seleccionadas de ácido algínico o de sal de ácido algínico para ejercer un efecto curativo sobre la mucosa a un nivel celular más que presentar una barrera física al reflujo y/o tener un efecto de revestimiento (no distinto de un emplasto convencional).
Las sales solubles en agua de ácido algínico pueden ser sales de sodio, potasio y/o magnesio. Sin embargo, preferiblemente, la sal soluble en agua es alginato de sodio. (Se pretende que el término "alginato" se use intercambiablemente con el término "ácido algínico".)
Preferiblemente, para preparar las composiciones que se describieron anteriormente en la presente memoria se usa un alginato de sodio de calidad de alta viscosidad. Éstas son calidades de alginato de sodio para las cuales la viscosidad de una disolución acuosa al 1% peso/volumen, cuando se determina en un viscosímetro Brookfield RVT usando un husillo del número 3 a 20 rpm y 20ºC, cae dentro del intervalo de 200-1500 mPa.s^{-1}. Un ejemplo de una calidad comercial adecuada de alginato de sodio es Protanal H120L, suministrada por FMC Biopolymer
a.s.
Las composiciones que se describieron anteriormente en la presente memoria pueden además comprender agentes conservantes para impedir la contaminación y el subsiguiente deterioro por microorganismos. Ejemplos de agentes conservantes adecuados son los metil, etil, propil y butil-para-hidroxibenzoatos y sus sales, que preferiblemente se usan en combinación, por ejemplo metilo y propilo, o etilo y butilo.
Las concentraciones preferidas de los agentes conservantes son 0,01 a 0,5% p/v.
Las composiciones que se describieron anteriormente en la presente memoria también pueden incluir uno o más de los siguientes ingredientes: agentes espesantes, agentes de suspensión, agentes para la formación de comprimidos, agentes deslizantes, agentes diluyentes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes o ingredientes para ajustar el pH.
Según un segundo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un porcentaje peso a volumen (% p/v) de 0,0001 a 2,0% p/v de ácido algínico, o de una sal de ácido algínico, que tenga un peso molecular en el intervalo de por encima de 250.000 a 1.000.000, para usar en la curación de células de mamíferos, como se pone en evidencia por la promoción de uno o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores EGF (EGFr) en las células, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 250.000, esté contenido en una cantidad menor que 1% p/v.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de ácido algínico, o de una sal de ácido algínico, en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de células de mamíferos, como se pone en evidencia por la promoción de uno o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores EGF (EGFr) en las células,
composición que comprende un porcentaje peso a volumen (% p/v) de 0,0001 a 2,0% p/v de un ácido algínico, o de una sal de un ácido algínico, que tenga un peso molecular en el intervalo de 250.000 a 1.000.000, y opcionalmente de 2,0% p/v a 10,0% p/v de un ácido algínico o de una sal de un ácido algínico que tenga un peso molecular de 20.000 a 250.000.
El tratamiento puede comprender administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición. Puede estar presente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de 0,1 a 50 mg de la sal del ácido algínico por kilogramo de mamífero, preferiblemente de 1 a 10 mg/kg. Tales dosis se pueden repetir cada 4 a 24 horas.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica que se mencionó anteriormente.
La composición farmacéutica que se administra a un mamífero promueve uno cualquiera o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en las células, preferiblemente las células mucosales.
La presente invención se describe más con referencia a las figuras de los dibujos que la acompañan, en los cuales:
La figura 1A ilustra los resultados del efecto de ciertos alginatos (2 mg/ml) en la promoción de la endocitosis en células de carcinoma escamoso (OE21); y
La figura 1B ilustra los resultados del efecto de ciertos alginatos (2 mg/ml) en la promoción de la endocitosis en células de adenocarcinoma (OE33).
La figura 2 ilustra la respuesta dosis-migración de linajes de células OE33 a diferentes concentraciones de H120L y LFR5/60. Puede claramente verse a partir de esta ilustración que los alginatos de menor peso molecular tales como LFR5/60 no tienen un efecto apreciable sobre la migración celular a bajas concentraciones mientras que los alginatos de mayor peso molecular tales como H120L tienen un efecto a estas menores concentraciones.
La figura 3 ilustra la respuesta dosis-endocitosis de linajes de células OE21 en respuesta a diferentes concentraciones de H120L. A partir de esta ilustración puede verse que hay un efecto máximo a 5 mg/ml de H120L.
Ahora, la invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Daño mucosal en ratas inducido por indometacina
En este estudio se usaron los alginatos Protanal H120L, LFR5/60 y LF10L (suministrados por FMC Biopolymer a.s.).
Las diferentes muestras de alginato (4 mg/ml en H_{2}O que contenía hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 2% p/v) se administraron a ratas por alimentación gástrica forzada (2 ml por rata).
Como testigo negativo se administró HPMC al 2% p/v en H_{2}O por alimentación gástrica forzada.
Como testigo positivo se administró por alimentación gástrica forzada 50 \mug/kg de factor de crecimiento epidérmico (EGF) en H_{2}O que contenía HPMC al 2% p/v.
Después de 30 minutos a todas las ratas se las inyectó subcutáneamente 20 mg/kg de indometacina (20 mg/ml de indometacina en bicarbonato de sodio al 5% p/v). A continuación, las ratas se confinaron en jaulas Bollman.
Las ratas se sacrificaron tres horas después, se separaron sus estómagos y se fijaron en formalina durante toda la noche. El daño de la mucosa gástrica se evaluó macroscópicamente abriendo los estómagos y manteniéndolos extendidos fijados con agujas, colocando a continuación una lámina transparente con una rejilla de 1 mm colocada en la parte superior y evaluando seguidamente el área total de daño macroscópico.
Los resultados fueron como sigue:
TABLA 1 Resultados de daño mucosal gástrico macroscópico en ratas.
Sustancia HPMC al 2% EGF H120L FR/60 F10L
Daño gástrico (mm^{2}) (n = 5) 51,00 0,00 4,00 5,00 7,00
40,00 7,00 27,00 77,00 47,00
46,00 37,00 12,00 36,00 40,00
57,00 13,00 17,00 37,00 32,00
91,00 34,00 36,00 50,00 58,00
Media 57,00 24,20 23,20 55,00 44,80
Desviación estándar 20,01 12,14 8,46 19,96 9,62
A partir de estos resultados puede verse que el alginato H120L sobresale significativamente en la mejora del daño mucosal gástrico en ratas que tienen daño mucosal gástrico sistémicamente inducido por la indometacina.
Ejemplo 2 Daño mucosal en ratas inducido por indometacina (segundo estudio)
Se usó el mismo protocolo que para el ejemplo 1 pero se administraron a las ratas las siguientes disoluciones alginato/testigo (todas en pesos por volumen):
-
HPMC al 2%
-
HPMC al 2% + 50 \mug/kg EGF
-
50 \mug/kg EGF
-
4 mg/ml H120L + HPMC al 2%
-
4 mg/ml H120L
-
4 mg/ml H120L(a) (sometido a tratamiento en autoclave)
Los resultados fueron como sigue:
TABLA 2 Resultados de daño mucosal gástrico macroscópico en ratas.
Sustancia HPMC al HPMC EGF H120L H120L H120L(a)
2% + EGF + HPMC
Daño gástrico (mm^{2}) (n = 5) 64,00 25,00 15,00 27,00 46,00 56,00
74,00 26,00 14,00 37,00 29,00 33,00
59,00 27,00 28,00 29,00 37,00 62,00
77,00 21,00 14,00 32,00 33,00 50,00
57,00 27,00 17,00 33,00 30,00 50,00
Media 66,20 25,20 17,60 31,60 35,00 50,20
Desviación estándar 8,93 2,49 5,94 3,85 6,89 10,83
Estos resultados muestran que el efecto de H120L es similar a los efectos de EGF en la protección de la mucosa del GI en ratas. La disolución de HPMC no tiene ningún efecto y el efecto de H120L se reduce significativamente cuando la estructura se desmorona sometiéndola a tratamiento en autoclave (H120L(a)).
Ejemplo 3 Migración celular
Se suspende un crisol con un inserto de cultivo celular que tiene un filtro millipore de 8 \mum en cada una de las siguientes sustancias de ensayo:
-
H120L (1 mg/ml)
-
Factor de crecimiento epidérmico (EGF) (10^{-8} M);
Se añadieron al crisol células OE33 esofágicas negativas respecto a EGFr y se dejaron durante tres horas. Después de este tiempo se estimó el número de células que se habían movido a través del filtro hacia la sustancia de ensayo usando la técnica del colorante enlazado (azul de toluidina) vía un ensayo colorimétrico. Los resultados son como sigue:
TABLA 3 Ensayo de migración celular
Sustancia de ensayo Migración
Testigo 1,8
H120L 14,5
EGF 10,0
Estos resultados indican que H120L tiene un efecto acrecentado sobre la migración celular y superior al conocido efecto del factor de crecimiento epidérmico. Así, ha de esperarse que H120L tenga un efecto correspondientemente negativo sobre la adhesión célula-célula y un efecto positivo sobre la restitución de las heridas.
Ejemplo 4
Usando la técnica que se describió en el ejemplo 3, se ensayaron las siguientes sustancias de ensayo (todas a 1 mg/ml):
-
factor de crecimiento epidérmico (EGF)
-
H120L
-
LFR 5/60
-
Poli M
-
Poli M (degradado)
-
H120L-A
-
H120L-B
frente a los siguientes linajes celulares:
-
AGS (gástrico)
-
MKN (gástrico)
-
OE-33 (esofágico)
-
KYSE-30 (esofágico)
Los resultados se dan más adelante en la tabla 4, expresados como el porcentaje de migración específica por encima del porcentaje del testigo.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Ensayos de migración celular
Linajes EGF H120L LFR Poli M Poli M H120L-A H120L-B
celulares 5/60 degradado
AGS 61,1% 226,7% 66,6% 235,5% 70% 118,9% 0%
MKN-45 272,7% 235,8% 153,4% 199,5% 119% 1,9% 63,5%
OE-33 94,78% 210,21% 86,76% 105,35% 86,76% 77,04% 44,96%
KYSE-30 0% 34,43% 0% 0% 44,74% 0% 0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Endocitosis
Se sembró un linaje celular de células HCT116 en pocillos la noche antes del experimento. Las células se incubaron durante una hora con muestras de ácido algínico a 0,2 mg/ml y 2 mg/ml. Como marcadores fluorescentes se usaron sondas moleculares (fluoroesferas (RTM)) en forma de microesferas de poliestireno y la fluorescencia de las células se analizó por citometría de flujo.
Además de lo anterior, se incubaron biopsias de esófago porcino en cámaras Ussing y se analizaron como anteriormente.
Los resultados son como sigue (corregidos para un valor normal de 1,0):
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Ensayo de endocitosis
Alginato Células HCT116 Cámaras Ussing
0,2 mg/ml 2,0 mg/ml 0,2 mg/ml 2,0 mg/ml
LF10L 105 130 123 122
LFR5/60 126 156 91 113
SF120 102 166 106 96
LF120L 102 124 76 118
SF60L 92 153 135 77
SF/LF 115 175 169 89
H120L 100 248 93 170
SF200 90,5 154 74 79
UPLVG 112 202 93 90
Xantano 120 212 94 63 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican claramente que los alginatos tienen un efecto positivo en la promoción de la endocitosis en células del GI de los mamíferos.
Ejemplo 6
Se sembraron en pocillos dos días antes del experimento linajes celulares de células OE21 de carcinoma escamoso y de células DE33 de adenocarcinoma. Las células se incubaron durante una hora con varias muestras de alginatos en concentraciones de 2 mg/ml y del factor de crecimiento epidérmico en una concentración de 10 mg/ml. Como marcadores fluorescentes se usaron sondas moleculares (fluoroesferas (RTM)) en forma de microesferas de poliestireno y la fluorescencia de las células se analizó por citometría de flujo.
En este experimento se ensayaron los siguientes alginatos:
-
H120L
-
Poli M
Los resultados se muestran en las figuras 1A y 1B. Estos resultados indican un aumento significativo de la endocitosis en presencia de estos alginatos.
Ejemplo 7 Enlace a receptores del factor de crecimiento epidérmico
Se incubaron durante una hora células de carcinoma escamoso esofágico (linaje celular OE33) con diferentes calidades de alginatos que fueron SF60L, H120L, SF/LF y LFR5/60. A continuación, el alginato se separó y se añadió el factor de crecimiento epidérmico. El factor de crecimiento epidérmico y el FITC CT-b fluorescentes se añadieron al plato del cultivo celular al mismo tiempo y se incubaron durante una hora a 37ºC con CO_{2} al 5%.
Para analizar los resultados se usaron la microscopía confocal y la citometría de flujo. Las observaciones indicaron que cuando las células se incubaron con los alginatos no hubo ninguna evidencia presente de enlace del factor de crecimiento epidérmico a los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Esto indica que los alginatos parecen mimetizar el efecto del factor de crecimiento epidérmico en una célula porque parece que los alginatos se enlazan a los receptores del factor de crecimiento epidérmico en la membrana celular.
Ejemplo 8 Composiciones acuosas líquidas
I. Una composición que contiene
Alginato de sodio H120L 0,4% p/v
Etil-parahidroxibenzoato de sodio 2,0% p/v
Butil-parahidroxibenzoato de sodio 0,2% p/v
Agente edulcorante c.s.
Agente saborizante c.s.
Agua desionizada hasta 100%
se constituye como sigue:
1.
Se disuelven los agentes conservantes, el agente edulcorante y el agente saborizante.
2.
Se añade el alginato y se agita para que se disuelva.
3.
Se ajusta al volumen deseado
II. Como anteriormente, pero con la adición de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% p/v (disolución al 2% con una viscosidad de 100 mPas^{-1} a 25ºC) añadido en la etapa 1.
III. Disolución tamponada
Alginato de sodio H120L 0,6% p/v
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,0% p/v
Fosfato monopotásico 0,02% p/v
Fosfato dipotásico 0,04% p/v
Etil-parahidroxibenzoato de sodio 2,0% p/v
Butil-parahidroxibenzoato de sodio 0,2% p/v
Agente edulcorante c.s.
Agente saborizante c.s.
Agua desionizada hasta 100%
IV. Con un componente antiácido
Como III anteriormente más bicarbonato de sodio y carbonato de calcio, ambos al 2,0% p/v.
Ejemplo 9 Líquidos bioadhesivos
I mg/10 ml
Fosfato monopotásico 20,00
Fosfato dipotásico 40,00
Bicarbonato de sodio 168,00
Etilparaben 20,00
Butilparaben sódico 2,22
Sacarina de sodio 10,00
Goma xantano 49,00
Carbonato de calcio 80,00
Goma de algarrobilla 21,00
Alginato de sodio H120L 4,00
Agente saborizante 7,00
Agua desionizada hasta 10 ml
II mg/10 ml
Fosfato monopotásico 20,00
Fosfato dipotásico 40,00
Bicarbonato de sodio 168,00
Etilparaben 20,00
Butilparaben sódico 2,22
Sacarina de sodio 10,00
Goma xantano 49,00
Carbonato de calcio 80,00
Goma de algarrobilla 21,00
Alginato de sodio H120L 4,00
Alginato de sodio LFR5/60 550,00
Agente saborizante 7,00
Agua desionizada hasta 10 ml
Ejemplo 10 Polvos
Mezcla de polvo seco en saquitos para disolver en agua antes de la administración
Alginato de sodio H120L 0,2 g
Sacarosa 4,8 g
Agente saborizante 0,1 g
Agentes edulcorantes 0,1 g por saquito
Se mezclan en seco y se rellena en saquitos. Se reconstituye vertiendo el contenido del saquito en 100 ml de agua y agitando hasta que se disuelva.
Ejemplo 11 Comprimido masticable
1. Alginato H120L 5 mg
2. Xilitol 1000 mg
3. Manitol 1350 mg
4. Povidona K30 50 mg
5. Agente saborizante 25 mg
6. Estearato de magnesio 25 mg
Se mezclan en seco 1, 2 y 3. Se granula usando una disolución de 4 en isopropanol, se seca a 50ºC. Se pasa a través de un tamiz de 100 micrómetros. Se añaden 5 y 6 a los gránulos, se mezcla durante 3 minutos y se prensa para formar comprimidos.
Al masticar, la combinación con aproximadamente 10 ml de saliva da una disolución activa de alginato al 0,05% p/v.
Ejemplo 12 Gel oral
Alginato de sodio H120L 0,4% p/v
Hidroxipropilmetilcelulosa 10,0% p/v
Etil-parahidroxibenzoato de sodio 0,2% p/v
Butil-parahidroxibenzoato de sodio 0,2% p/v
Agente saborizante c.s.
Agente edulcorante c.s.
Agua desionizada hasta 100%

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica para usar en la curación de células mucosales, que comprende un porcentaje de peso a volumen (% p/v) de 0,0001 a 2% p/v de un ácido algínico o de una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el intervalo de por encima de 250.000 a 1.000.000, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 250.000, esté presente en una cantidad menor que 1% p/p.
2. Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende de 0,02 a 1,8% p/v de un ácido algínico o de una sal de ácido algínico que tenga un peso molecular de 300.000 a 400.000.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el ácido algínico o la sal de ácido tiene una relación de restos de ácido manurónico a restos de ácido gulurónico (M/G) de al menos 1.
4. Una composición según la reivindicación 3, en la que la relación M/G es al menos 10.
5. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición se presenta como un líquido, un comprimido masticable, un gránulo, un polvo o un gel blando.
6. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la sal de ácido algínico es una sal soluble en agua que se selecciona de sales de sodio, potasio y magnesio.
7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende uno cualquiera o más de agentes espesantes, agentes de suspensión, agentes para la formación de comprimidos, agentes deslizantes, agentes diluyentes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, ingredientes para ajustar el pH, y agentes conservantes seleccionados de metil, etil, propil y butil-para-hidroxibenzoatos y sus sales.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un porcentaje peso a volumen (% p/v) de 0,0001 a 2,0% p/v de ácido algínico, o de una sal de ácido algínico, que tiene un peso molecular en el intervalo de por encima de 250.000 a 1.000.000, para usar en la curación de células mucosales de mamíferos, como se pone en evidencia por la promoción de uno o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en las células, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico, o una sal de ácido algínico, que tiene un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 250.000, esté contenido en una cantidad menor que 1% p/v.
9. El uso de la composición según la reivindicación 1, para la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de células mucosales de mamíferos, como se pone en evidencia por la promoción de uno o más de:
-
Endocitosis y/u ondulamiento;
-
Una disminución de la adhesión célula-célula;
-
Un aumento de la motilidad celular; y
-
Una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en células.
10. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende las etapas de añadir el ácido algínico o una sal de ácido algínico a un vehículo farmacéuticamente aceptable, y mezclar.
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