MXPA02008842A

MXPA02008842A - Composiciones farmaceuticas que incluyen alginatos.

Info

Publication number: MXPA02008842A
Application number: MXPA02008842A
Authority: MX
Inventors: Peter William Dettmar
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2003-04-25
Also published as: US20030130229A1; AU4429801A; AU2001244298B2; GB0105837D0; US7776839B2; DE60103619D1; PL360122A1; ES2217126T3; BR0109139B1; CA2402449A1; BR0109139A; WO2001066119A2; GB2362103A; ZA200207994B; CN1420780A; GB2362103B; ATE268181T1; EP1265623A2; WO2001066119A3; EP1265623B1

Abstract

Una composicion farmaceutica para usarse en la curacion de las celulas que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de un acido alginico o una sal de acido alginico que tiene un peso molecular en el rango desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000, siempre que si la composicion contiene adicionalmente un acido alginico o una sal de acido alginico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000 esta presente en una cantidad de menos de 1% p/v. Tambien se proporciona el uso de la composicion farmaceutica para la curacion de las celulas en un mamifero, preferiblemente las celulas de la mucosa.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE INCLUYEN ALGINATOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis del daño de la mucosa en un mamífero. En particular, esta invención se refiere a tales composiciones farmacéuticas que incluyen sales solubles en agua de ácido alginico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tracto gastrointestinal (Gl) en los mamíferos consiste de la cavidad oral, el esófago, el estómago y los intestinos delgado y grueso. El tracto está revestido por una capa de células conocidas como 'la mucosa, que es el epitelio no queratinizado escamoso, estratificado, en el caso de la cavidad oral y el esófago y el epitelio columnar en el caso del resto. Esta mucosa sufre de un número de agresiones de tiempo en tiempo, que incluyen. daño mecánico y/ tensión por calor/frío de la comida y bebida; exposición a los contenidos del estómago y duodeno (reflujo) ; y daño a la mucosa inducido sistémica y/o tópicamente tal como aquel causado por la acción de los inhibidores de la prostaglandina (aspirina) o indometacina.

Todas las agresiones anteriores (pero particularmente el reflujo) pueden resultar en daño local a la mucosa que por si mismo puede llevar a la esofagitis (inflamación de la mucosa) y en casos severos o crónicos, se puede desarrollar el esófago de Barrett (en el cual una porción inferior del esófago se reviste con epitelio columnar) . El tracto superior Gl tiene muchos mecanismos de defensa que actúan para contrarrestar las agresiones antes mencionadas. Estos incluyen: - la secreción de moco y bicarbonato que se considera generalmente que tiene tanto una función protectora como neutralizante; la secreción de la saliva que actúa para lubricar el esófago y elevar el pH en la cavidad oral y el esófago; el esófago inferior o esfínter cardíaco que actúa para confinar el contenido gástrico al estómago; y la peristalsis o vaciado por lo que, a través de la acción de tragado, el bolo se mueve a través del esófago hacia el estómago por ondas peristálticas . Muy a menudo, sin embargo, estas defensas prueban ser inadecuadas y ocurre el daño a la mucosa o al revestimiento celular de la cavidad oral, esófago y/o estómago. Todo este daño se caracteriza por el daño a las capas celulares superiores en la mucosa. La GB-A-2324725 describe una composición farmacéutica adecuada para formar un revestimiento mucoadhesivo en el tracto gastrointestinal que comprende un alginato o ácido algínico que tiene una proporción de residuos de ácido mannurónico a ácido gulurónico (M/G) de al menos 1. Las composiciones descritas comprenden una combinación de un alginato de bajo peso molecular y baja viscosidad y un alginato de alto peso molecular y alta viscosidad. La GB-A-2324724 describe una composición farmacéutica que comprende altas concentraciones de (por ejemplo, 8 a 15% p/p) de alginato de sodio que "tiene una proporción M/G de al menos 0.6:1. La EP-A-0059221 describe una composición para la protección del tracto gastrointestinal que comprende una sal soluble en agua de ácido algínico. La sal soluble en agua tiene un peso molecular de 60,000 a 250,000. La WO 91/11205 describe un método para tratar heridas, que comprende aplicar a una herida una composición biopolimérica que comprende al menos 70% en mol de ß-D-mannuronato. La especificación propone que los biopolímeros de alginato se puedan convertir en fibras y se puedan hilar, tejer, mezclar o de otra forma incorporarse en apositos o ventajes tejidos. Para heridas internas tales como úlceras el biopolímero se provee con una solución que revestirá las paredes del tracto gastrointestinal. De acuerdo a esto, existe una necesidad para una composición farmacéutica para usarse en la curación de daño de la mucosa en un mamífero. Existe una necesidad adicional para la fabricación de una composición farmacéutica que proporcione una curación del daño de la mucosa en un mamífero. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para usarse en la curación de células que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0 % p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000 siempre que si la composición adicionalmente contiene un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000, está presente en una cantidad de menos de 1% p/v. Todas las referencias al peso molecular son pesos moleculares promedio en peso (PM) . Los solicitantes han encontrado de manera sorprendente que la cantidad de un ácido alginico o una sal de ácido algínico como se describió hasta ahora, son significativamente menores que los que se mostró que es efectivo en el arte previo, es sin embargo efectivo en la curación de las células en un mamífero, particularmente células de la mucosa. En términos de la presente invención, el término "mucosa" pretende englobar la capa de tejido encontrada en el revestimiento del tracto Gl de un mamífero. Como tal, está compuesto de una capa de epitelio que contiene numerosas glándulas de mucosas y una capa subyacente de tejido areolar y linfoide. La presente invención toma conciencia del hecho que la curación de las células contenidas en la mucosa es evidenciado por las células que muestran una o más características seleccionadas de: endocitosis y/o ondulación; - una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células, por ejemplo en la restitución de las heridas; y un factor de crecimiento epidérmico (EGF) como respuesta, por ejemplo, la estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) . La presente invención proporciona, por lo tanto, una composición farmacéutica como se ha descrito hasta ahora para usarse en la promoción de cualquiera de uno o más de: endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en una célula, preferiblemente una célula de la mucosa. Los solicitantes han descubierto de manera sorprendente que los ácidos algínicos de alto peso molecular y sales de ácido algínico, particularmente las sales solubles de agua, ' son más efectivas que los ácidos algínicos de bajo peso molecular o sales de ácido algínico en la promoción de la actividad endocítica o/ondulación en las células y/o disminuir la adhesión celular y/o incrementar la motilidad celular y/o imitar el efecto del factor de crecimiento epidérmico mediante la estimulación del EGFr en las células. Además, los solicitantes han descubierto sorprendentemente que, aunque las sales solubles en agua de bajo peso molecular del ácido algínico no son substancialmente efectivos en tener un efecto de curación en las células, altas concentraciones de estas sales de bajo peso molecular si tienen este efecto. Los ácidos algínicos o las sales de ácido alginico para usarse en la presente invención son aquellos que tienen un peso molecular desde 250,000 hasta 1,000,000 más preferiblemente 300,000 hasta 400,000. Se prefieren las sales solubles en agua. Los ejemplos de grados adecuados de tales sales solubles en agua de ácido algínico son las sales de sodio Protanal SF/LF, SF60L y H120L, todos suministrados por FMC Biopolymer a.s. Otro alginato que se prefiere particularmente es conocido como Poly M. El ácido algínico y los alginatos son hetero-polisacáridos lineales que comprenden unidades de ácido ß-D-mannurónico (que se denominan unidades M) y ácido a-L-mannurónico (que se denominan unidades G) . Los alginatos, tales como H120L, se pueden exponer a las epimerasas que provocan la epimerización de algunas unidades M a unidades G. Por ejemplo el HI20L se pueden epimerizar a H120LA que es una alternasa con unidades G alternativas o H120B que es una blockasa con bloques de unidades G, respectivamente. Poli M puede comprender 95 hasta 100% de unidades M con un peso molecular estimado de hasta 1,000,000. Poli M pueden tener un ligero grado de epimerización que lo contabiliza teniendo menos de 100% de contenido de mannuronato. Poli M se puede degradar, por ejemplo calentando, para tener un peso molecular de aproximadamente 400,000.

La proporción M/G del ácido algínico o sales de ácido algínico usados en la presente invención es preferiblemente al menos 1 y puede ser al menos 10 o por arriba. Cantidades relativamente pequeñas del ácido alginico o sales de ácido algínico se requieren en la presente invención tal que las concentraciones preferidas son desde 0.02 hasta 1.8 % p/v, más preferiblemente 0.05 hasta 1.5% p/v. Sin embargo, en combinación con lo anterior, se pueden usar un ácido algínico de bajo peso molecular o sal de ácido algínico, pero a una concentración relativamente alta. Así, un ácido algínico o sal de ácido algínico que tenga un peso molecular desde 20,000 hasta 250,000 se pueden usar a concentraciones desde 2.0 hasta 10.0% p/v, preferiblemente 2.5 hasta 8.0% p/v. Los ejemplos de los grados adecuados de sales solubles en agua, de bajo peso molecular, de ácido algínico son las sales de sodio Protanal LFR5/60, SF120, LF10L y LF120 suministrados por FMC Biopolymer a.s. El daño de la mucosa se puede inducir de manera sistémica y/o tópica, por ejemplo, por el consumo de inhibidores de prostaglandina, por ejemplo ácido acetilsalicílico (aspirina) o indometacina acoplada a la exposición a los contenidos gástricos, o el daño se puede inducir mecánicamente.

El daño también se puede inducir por la acción de contenidos de ácido gástrico en la mucosa esofágica ("un poco de ácido en el lugar equivocado") a través del reflujo de los contenidos luminales. El daño a la mucosa puede ser daño a cualquier parte del epitelio del tracto gastrointestinal, incluyendo pero no limitado a la cavidad oral, el esófago y el estómago. Previamente, un enfoque al problema de reflujo ha sido administrar una preparación que al contacto con el ácido gástrico genere una espuma o pila gelatinosa carbonatada que flote en los contenidos del estómago. Cuando ocurre el reflujo es esta pila la que precede a los contenidos del estómago en el esófago, protegiendo así la mucosa de una irritación posterior. Las preparaciones conocidas de este tipo incluyen preparaciones sólidas en la forma de polvo o tabletas que contienen una sal soluble en agua de ácido alginico, bicarbonato de sodio y materiales antiácidos o preparaciones líquidas que contienen alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio vendido bajo el nombre GAVISCON (RTM Reckitt & Colman Products Ltd) . Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, las composiciones como se han descrito hasta ahora pueden ser líquidas o volverse líquidas luego de ondulación vigorosa. Alternativamente, las composiciones se pueden presentar como tabletas masticables, granulos, polvos, geles suaves y líquidos reconstituibles . Los inventores han encontrado que a través del uso del ácido algínico o sales del ácido algínico como se ha descrito hasta aquí, se puede llegar a una composición farmacéutica, la cual no solo sirva para prevenir el daño físicamente a la mucosa (como por GAVISCON (RTM) ) sino también tenga el efecto de curación en el daño existente en la mucosa. En el más amplio sentido, sin embargo, la invención incluye una composición farmacéutica que incluye lo que hasta ahora se han considerado dosis sub-clínicas de formas seleccionadas de ácido algínico o sal de ácido algínico para ejercer un efecto de curación en la mucosa a un nivel celular en lugar de presentar una barrera física al reflujo y/o tener un efecto de recubrimiento (no diferente a un ventaje de yeso convencional) . Estas sales solubles en agua de ácido alginico pueden ser sales de sodio, potasio y/o magnesio. Preferiblemente, sin embargo, la sal soluble en agua es alginato de sodio.

(El término "alginato" pretende ser usado intercambiablemente con el término "ácido algínico".) Preferiblemente, el alginato de sodio de grado de alta viscosidad se usa para preparar las composiciones descritas hasta ahora. Estos son grados de alginato de sodio para los cuales la viscosidad de una solución acuosa de 1% peso/volumen, cuando se determinó en un viscosímetro Brookfield RVT usando un número de huso de 3 a 20 r.p.m. a 20°C, cae dentro del rango de 200-1500 mPa . s . Un ejemplo de un grado comercial adecuado de alginato de sodio es Protanal H120L como se suministró por FMC Biopolymer a.s. Las composiciones como se describieron hasta ahora pueden comprender además preservativos para evitar la contaminación y el subsecuente deterioro por los micro-organismos. Los ejemplos de preservativos adecuados son para-hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo y butilo y sus sales, los cuales se usan preferiblemente en combinación, por ejemplo, metilo .y propilo o etilo y butilo. Las concentraciones preferidas para los preservativos son 0.01 a 0.5% p/v. Las composiciones como se han descrito hasta ahora también pueden incluir uno o más de los siguientes ingredientes: espesantes, agentes de suspensión, agentes formadores de tabletas, deslizantes, diluyentes, colorantes, edulcorantes, saborizantes o ingredientes que ajustan el pH. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) a 2.0% p/v de ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000 para usarse en la curación de las células en un mamífero, como se evidencia por la promoción de uno o más de: endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores EGF (EGFr) en una célula, con la condición que si la composición adicionalmente contiene un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000, está contenido en una cantidad de menos de 1% p/v. De acuerdo a un aspecto adicional d la presente invención se proporciona el uso del ácido alginico o una sal de ácido algínico en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de las células en un mamífero, como se evidencia por la promoción de cualquiera de uno o más de: endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores de EGF (EGFr) en una célula. La composición comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen 8% p/v) a 2.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido alginico que tiene un peso molecular en el rango desde 250,000 hasta 1,000,000 y opcionalmente desde 2.0% p/v hasta 10.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular desde 20,000 hasta 250,000. El tratamiento puede comprender administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición puede estar presente desde 0.1 hasta 50 mg de la sal de ácido algínico por kilogramo del mamífero, preferiblemente desde 1 hasta 10 mg/kg. Tales dosis se pueden repetir cada 4 a 24 horas.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de la composición farmacéutica que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular desde por arriba de 250,000 hasta 1,000,000 y un portador farmacéuticamente aceptable, el proceso incluye las etapas de agregar el ácido algínico o sal de ácido algínico al portador y mezclarlo.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para la curación de las células en un mamífero, el método comprende las etapas de administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición farmacéutica que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 250,000 hasta 1,000,000 y opcionalmente desde 2.0% p/v hasta 10.0% p/v de ácido algínico o sal.de ácido algínico que tenga un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000. La composición farmacéutica que se administra a un mamífero promueve cualquiera de uno o más de: - endocítosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en una célula, preferiblemente una célula de mucosa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente 'invención se describe además con referencia a las figuras de los dibujos acompañantes, en los cuales: La figura ÍA ilustra los resultados del efecto de ciertos alginatos (2 mg/ml) en promover la endocitosis en las células de carcinoma escamosas (0E21) ; y La figura IB ilustra los resultados del efecto de ciertos alginatos (2 mg/ml) en promover la endocitosis en las células de adenocarcinoma (0E33) . La figura 2 ilustra la respuesta de dosis de migración de lineas de células OE33 en diferentes concentraciones de H120L y LFR5/60. Se puede observar claramente de esta ilustración que los alginatos de bajo pesos molecular tal como LFR5/60 no tienen un efecto apreciable en la migración celular a bajas concentraciones mientras que los alginatos de alto peso molecular tales como H120L tienen un efecto a estas concentraciones bajas. La figura 3 ilustra la dosis de respuesta de la endocitosis de las líneas celulares OE21 en respuesta a diferentes concentraciones de H120L. Se puede observar de esta ilustración que hay un efecto máximo a 5 mg/ml de H120L. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 - Daño en la mucosa de las ratas inducido por indometacina.

Se usaron los alginatos Protanal H120L, LFR5/60 y LF10L (suministrado por FMC Biopolymer a.s.) en el estudio.

Las diferentes muestras de alginato (4 mg/ml) en H20 que contiene 2% p/v de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) se administraron mediante suministro gástrico a las ratas (2 ml por rata) . 2% p/v de HPMC en H20 se administraron mediante suministro gástrico como control negativo. •Se administraron 50 µg/kg del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) en H20 que contenía 2% p/v de HPMC mediante suministro gástrico como el control positivo. Después de 30 minutos todas las ratas se inyectaron de manera subcutánea con 20 mg/kg de indometacina (20 mg/ml de indometacina en 5% p/v de bicarbonato de sodio) . Las ratas se contuvieron en jaulas Bollman. Tres horas posteriormente las ratas se sacrificaron, sus estómagos se eliminaron y se fijaron en formalina durante toda la noche. Se valoró el daño a la mucosa gástrica macroscópicamente abriendo los estómagos y se inmovilizaron, luego se colocaron en una hoja transparente con una rejilla de 1 mm en la parte superior y posteriormente se valoró el área total de daño macroscópico . Los resultados son los siguientes: Tabla 1 : resultados del daño macroscópico de la mucosa gástrica en ratas. A partir de estos resultado se puede observar que el alginato H120L significativamente tiene una actividad sobresaliente en mejorar el daño de la mucosa gástrica en las ratas cuyo daño en la mucosa gástrica se había inducido sistémicamente por la indometacina. Ejemplo 2 - Daño de la mucosa en ratas inducido por indometacina (segundo estudio) . Se usó el mismo protocolo que para el Ejemplo 1 pero se administraron las siguientes soluciones de alginato/control a las ratas (todos en pesos por volumen) : 2% de HPMC 2% de HPMC + 50µg/kg de EGF 50µg/kg de EGF 4 mg/ml de H120L + 2% de HPMC 4 mg/ml de H120L 4 mg/ml de H120L(a) (tratada en autoclave) Los resultados fueron los siguientes: Tabla 2 - Los resultados del daño macroscópico en la mucosa gástrica en ratas. Estos resultados muestran que el efecto de H120L es similar a los efectos de EGF en la protección de la mucosa Gl en ratas. La solución HPMC no tiene efecto y el efecto de H120L es reducida significativamente cuando la estructura se rompe mediante tratamiento en autoclave (H120 (a) ) . Ejemplo 3 - Migración celular Un inserto de cultivo celular en crisol que tenía un filtro millipore de 8 µm se suspende en cada una de las siguientes sustancias de prueba: H120L (1 mg/ml) , Factor de crecimiento epidérmico (EGF) (10~8 M) ; Se agregaron células negativas de EGFr esofágicas OE33 al crisol y se dejaron por tres horas. Después de este tiempo se estimó el número de células que se habían movido a través del filtro hacia la sustancia de prueba usando la técnica del colorante enlazado (azul de toluidina) vía ensayo colorimétrico. Los resultados son como sigue: Tabla 3: Ensayo de migración celular Estos resultados indican que H120L tiene un efecto incrementado en la migración celular sobre y por arriba del efecto conocido del factor de crecimiento epidérmico. Así, se espera que el H120L tenga un efecto negativo correspondientemente sobre la adhesión célula-célula y un efecto positivo en la restitución de las heridas.

Ejemplo 4 Usando la técnica como se describió en el Ejemplo 3, se probaron las siguientes substancias de prueba (todo en 1 mg/ml) : - Factor del crecimiento epidérmico (EGF) H120L LFR 5/60 Poly M Poly M (degradado) - H120L-A H120L-B contra las siguientes líneas celulares: AGS (gástrico) MKN (gástrico) - OE-33 (esofágico) KYSE-30 (esofágico) Los resultados se dan en la Tabla 4 abajo expresada como el porcentaje de migración específico por arriba de aquél del control.

Tabla 4 : Ensayos de migración celular Ejemplo 5 - Endocitosis Se sembró una línea celular de HCT116 en los pozos la noche anterior al experimento. Las células se incubaron durante una hora con las muestras de ácido algínico a 0.2 mg/ml y 2 mg/ml. Las sondas moleculares (Fluoroesferas (RTM) ) en la forma de microesferas de poliestireno se usaron como un marcador fluorescente y se analizó la fluorescencia en las células mediante citometría de flujo. Además de lo anterior, se incubaron las biopsias de esófago porcino en cámaras Ussing y se analizaron como arriba . Los resultados son como sigue (corregidos para un valor normal de 1.0).

Tabla 5: Ensayo de endocitocis Estos resultados indican claramente que los alginatos tienen un efecto positivo en la promoción de la endocitosis en las células Gl en un mamífero. Ejemplo 6 Las líneas celulares de células de carcinoma escamoso OE21 y de las células de adenocarcinoma DE33 se sembraron en pozos dos días antes del experimento. Las células se incubaron durante una hora con muestras de alginatos a varias concentraciones de 2 mg/ml y el factor del crecimiento epidérmico a una concentración de 10 mg/ml. Las sondas moleculares (Fluoroesferas (RTM) ) en la forma de microesferas de poliestireno se usaron como un marcador fluorescente y la fluorescencia en las células se analizó por citometría de flujo. Se probaron los siguientes alginatos en este experimento . H120L Poly M Los resultados se muestran en las figuras ÍA y IB. Estos resultados indican un incremento significativo en la endocitosis en la presencia de alginatos. Ejemplo 7 - Enlace a los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Se incubaron células de carcinoma escamoso esofágico (línea de células OE33) durante una hora con alginato de diferentes grados siendo SF60L, H120L, SF/LF y LFR5/60. El alginato se removió y se agregó el factor de crecimiento epidérmico. El factor de crecimiento epidérmico fluorescente y CT-b FITC o la transferencia se agregaron al plato de cultivo celular al mismo tiempo y se incubó durante una hora a 37°C con C02 al 5%. Se usaron la microscopía confocal y la citometría de flujo para analizar los resultados. Las observaciones indicaron que cuando las células se incubaron con los alginatos, no hubo evidencia presente del aglutinamiento del factor de crecimiento epidérmico a los receptores del factor de crecimiento epidérmico. Esto indica que los alginatos parecen imitar el efecto del factor de crecimiento epidérmico en una célula en que los alginatos parecen enlazarse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico en la membrana celular. Ejemplo 8 - Composiciones líquidas acuosas I. Una composición que contiene Alginato de sodio H120L 0.4% p/v Etil parahidroxibenzoato de sodio 2.0% p/v Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2% p/v Edulcorante c.s. Saborizante c.s. Agua desionizada hasta 100% Se prepara como sigue: 1. Disolver los preservativos, saborizante y edulcorante. 2. Agregar el alginato y agitar para disolver. 3. Aforar en volumen. II. Como arriba pero con la adición de hidroxi propil metil celulosa 2% p/v (solución al 2% con una viscosidad de 100 mPas'1 a 25°C) agregado en la etapa 1. III. Solución amortiguada Alginato de sodio H120L 0.6% p/v Hidroxi propil metil celulosa 2.0% p/v Fosfato de monopotasio 0.02% p/v Fosfato de dipotasio 0.04% p/v Etil parahidroxibenzoato de sodio 2.0% p/v Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2% p/v Edulcorante c.s. Saborizante c.s. Agua desionizada hasta 100% IV. Con el componente antiácido Como arriba en III más bicarbonato de sodio y carbonato de calcio, ambos al 2.0% p/v. Ejemplo 9 - Líquidos bioadhesivos I mg/lOml Fosfato de monopotasio 20.00 Fosfato de dipotasio 40.00 Bicarbonato de sodio 168.00 Etil parabeno 20.00 Butil parabeno de sodio 2.22 Sacarina de sodio 10.00 Goma de xantano 49.00 Carbonato de calcio 80.00 Goma de acacia 21.00 Alginato de sodio H120L 4.00 Saborizante 7.00 Agua desionizada hasta lOml II mg/lOml Fosfato de monopotasio 20.00 Fosfato de dipotasio 40.00 Bicarbonato de sodio 168.00 Etil parabeno 20.00 Butil parabeno de sodio 2.22 Sacarina de sodio 10.00 Goma de xantano 49.00 Carbonato de calcio 80.00 Goma de acacia 21.00 Alginato de sodio H120L 4.00 Alginato de sodio LFR5/60 550.00 Saborizante 7.00 Agua desionizada hasta lOml Ejemplo 10 - Polvos Mezcla de polvo seco en saquitos para disolverse en agua antes de la administración Alginato de sodio H120L 0.2 g Sucrosa 4.8 g Saborizante 0.1 g Edulcorante 0.1 g por saquito La mezcla se seca y se llena en saquitos. Se reconstituye vertiendo el contenido de los saquitos en 100 ml de agua y agitando para disolver.

Ejemplo 11 - Tabletas masticables 1. Alginato H120L 5 mg 2. Xilitol 1000 mg 3. Mannitol 1350 mg 4. Povidona K30 50 mg 5. Saborizante 25 mg 6. Estearato de magnesio 25 mg Se seca la mezcla de 1, 2 y 3. Se granula usando una solución de 4 en isopropanol, se seca a 50°C. Se pasa a través de una malla de 1000 mieras. Se agregan 5 y 6 a los granulados, se mezcla durante 3 minutos y se prensa en tabletas . Al masticarse, la combinación con aproximadamente 10 mis de saliva da 0.05% p/v de solución de alginato activo.

Ejemplo 12 - Gel oral Alginato H120L 0.4% p/v Hidroxi propil metil celulosa 10.0% p/v Etil parahidroxibenzoato de sodio 0.2% p/v Butil Parahidroxibenzoato de sodio 0.2% p/v Saborizante c.s. Edulcorante c.s. Agua hasta 100$

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica para usarse en la curación de las células, caracterizada porque comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000, siempre que si la composición contiene adicionalmente un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000 está presente en una cantidad de menos de 1% p/v.
2.- Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende desde 0.02 hasta 1.8% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular de 300,000 hasta 400,000.
3.- Una composición como se reivindicó en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el ácido alginico o sal de ácido algínico tiene una proporción de residuo de ácido mannurónico a residuo de ácido gulurónico (M/G) de al menos 1.
4.- Una composición como se reivindicó en la reivindicación 3, caracterizado porque la proporción (M/G) es al menos 10.
5.- Una composición como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está presente como un líquido, tableta masticable, granulos, polvo o gel suave.
6.- Una composición como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de ácido algínico es una sal soluble en agua, la cual se selecciona de sales de sodio, potasio y magnesio.
7.- Una composición como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende cualquiera de uno o más de espesantes, agentes de suspensión, agentes formadores de tabletas, deslizantes, diluyentes, colorantes, adulcorantes, saborizantes, ingredientes que ajustan el pH y preservativos seleccionados de para-hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo y butilo y sus sales.
8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000 para usarse en la curación de las células en un mamífero, como es evidente por la promoción de uno o más de endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; - un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en una célula, siempre que si la composición adicionalmente contiene un ácido alginico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000 está contenido en una cantidad de menos que 1% p/v.
9.- El uso como se reivindicó en la reivindicación 8, en donde las células son células de la mucosa.
10.- El uso de ácido algínico o una sal de ácido algínico en la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de células en un mamífero, como es evidente por la promoción de uno o más de endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; - un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en una célula, la composición comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 250,000 hasta 1,000,000 y opcionalmente desde 2.0% p/v hasta 10.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular desde 20,000 hasta 250,000.
11.- El uso como se reivindicó en la reivindicación 10, en donde las células son células de la mucosa.
12.- Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido alginico que tiene un peso molecular desde arriba de 250,000 hasta 1,000,000 y un portador farmacéuticamente aceptable, el proceso caracterizado porque incluye las etapas de agregar el ácido alginico o una sal de ácido algínico al portador y mezclar.
13.- Un método para la curación de las células en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende las etapas de administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende desde 0.0001 por ciento en peso por volumen (% p/v) hasta 2.0% p/v de un ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 250,000 hasta 1,000,000 y opcionalmente desde 2.0% p/v hasta 10.0% p/v de ácido algínico o una sal de ácido algínico que tiene un peso molecular en el rango desde 20,000 hasta 250,000.
14.- Un método como se reivindicó en la reivindicación 13, caracterizado porque las células a las cuales la composición farmacéutica se administra son células de la mucosa.
15.- Un método como se reivindicó en la reivindicación 14, caracterizado porque la composición farmacéutica que se administra a un mamífero promueve cualquiera de uno o más de: endocitosis y/o ondulación; una disminución en la adhesión célula-célula; un incremento en la motilidad de las células; y una estimulación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) en una célula, preferiblemente una célula de mucosa.
16.- Una composición farmacéutica como se reivindicó en la reivindicación 1, substancialmente como se describió o ejemplificó hasta ahora.
17.- El uso como se reivindicó en la reivindicación 8 o la reivindicación 10, substancialmente como se describió o ejemplificó hasta ahora.
18.- Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 12, substancialmente como se describió o ejemplificó hasta ahora.