ES2216152T3 - Manosilacion estereoespecifica de alto rendimiento. - Google Patents
Manosilacion estereoespecifica de alto rendimiento.Info
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Abstract
UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ALCOHOLES O FENOLES MANOSILADOS DE GRAN RIQUEZA QUIMICA Y PUREZA UTILIZANDO TETRA - O - PIVALOILMANOSILFLUORURO Y UN CATALIZADOR DE ACIDO DE LEWIS.
Description
Manosilación estereoespecífica de alto
rendimiento.
Esta invención tiene que ver con la preparación
de compuestos conteniendo residuos de manosa unidos como anómero
alfa con alta estereoespecificidad, apropiados para su uso como
agentes farmacéuticos donde sean importantes la alta pureza y la
carencia de contaminación con el anómero beta.
Actualmente, los tratamientos disponibles para
los trastornos inflamatorios son limitados, y a menudo no
específicos, tales como agentes esteroideos o citotóxicos tales como
el metotrexato. El endotelio vascular es el punto de entrada de
células inmunes a los tejidos, por lo tanto, los fármacos que puedan
bloquear las interacciones de estos leucocitos y el endotelio pueden
evitar el reclutamiento leucocitario y mejorar las respuestas
inflamatorias inoportunas. Aunque una respuesta inflamatoria normal
puede ser un salvavidas en algunas situaciones, la respuesta
inflamatoria puede ser amenazadora de la vida como en el caso del
síndrome de agotamiento respiratorio agudo.
La respuesta inflamatoria depende de la
activación de células endoteliales que luego expresen moléculas que
inician el rodamiento leucocitario (selectinas), la firme adherencia
(VCAM), y la transmigración (PECAM). Las selectinas están divididas
en tres tipos: selectina E, una proteína derivada del endotelio,
expresada tempranamente (4-6 horas), y que disminuye
hacia la línea de base a las 24-48 horas. La
selectina E mantiene la adherencia de neutrófilos, monocitos,
eosinófilos, y algunos linfocitos. La selectina P está
constitutivamente sintetizada y almacenada en las plaquetas y
células endoteliales. La selectina P se expresa muy tempranamente y
alcanza niveles máximos antes de 2 horas, y disminuye a la línea de
base en 4 horas. La selectina P mantiene la adherencia de
neutrófilos, monocitos y algunos linfocitos. La selectina L está
constitutivamente expresada por leucocitos y mantiene la adherencia
de neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Las tres selectinas se unen
al tetrasacárido Sialyl Lewis X (sLe^{x}).
Recientemente se han revelado una serie de
pequeñas moléculas miméticas diseñadas de sLe^{x} que inhiben la
selectina E, P, y L, y muestran eficacia en modelos animales de
enfermedad inflamatoria [Patente U.S. Nº 5.444.050; T.P. Kogan, B.
Dupré, K.M. Keller, I.L. Scott, H. Bui, R.V. Market, P.J. Beck, J.A.
Voytus, B.M. Revelle y D. Scott, J. Med. Chem. 1995, 38,
4.976-4.984]. En cada caso, estos compuestos
contienen residuos de manosa en la configuración alfa, los cuales
son importantes por su eficacia como antagonistas de las selectinas.
Desde luego es crítico que pueda estar una metodología disponible
para la síntesis de estos compuestos, con alto rendimiento y con
alta integridad estereoquímica.
La metodología publicada para la manosilación
incluye el tratamiento de un alcohol o fenol con pentaacetato de
manosa, en presencia de un catalizador ácido de Lewis [J. Dahmén, T.
Frejd, G. Magnusson, G. Noori, Carbohydr. Res., 1983, 114,
328]. Tales condiciones de glicosilación conducen, típicamente, a
dificultades para controlar la reacción hasta la terminación, y
frecuentemente producen contaminación con 1 a 3% de anómero beta y
derivados ortoésteres, los cuales pueden ser muy difíciles de
eliminar mediante purificación.
Yamaguchi y col., J. Chem. Soc. Perkin
Transactions 1, 1990, vol. 1, nº 4, páginas
1.070-1.082, revelan un proceso para la
alfa-glucopiranosilación de fenoles utilizando un
fluoruro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranósido.
DE 43 29 093 revela un proceso para la
preparación de un
(\varpi-aminoalquil)glicósido sustituido.
La revelación general de DE 43 29 093 permite la posibilidad de
empezar a partir de un
1-fluoro-monosacárido
tetraprotegido, pero no hay ejemplos de tal proceso. No está pensado
específicamente el empleo de grupos acilo
O-protectores, más grandes que acetilo, junto con
1-fluoro-monosacáridos
tetraprotegidos.
La presente invención proporciona un proceso para
la alfa-manopiranosilación de alcoholes y fenoles,
en ambos con alto rendimiento químico y con alta
estereoespecificidad, para dar al anómero alfa como se muestra
abajo.
donde X es alquilo o arilo; R es alquilo
ramificado, arilo, aralquilo u OG donde G = alquilo de cadena lineal
o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o
aralquilo.
Un proceso de la presente invención comienza con
un alcohol o fenol (X-OH) junto con un fluoruro de
manosilo protegido. El alcohol o fenol se trata con el fluoruro de
manosilo protegido, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo
eterato de trifluoruro de boro, para dar el producto
alfa-manosilado.
Más específicamente, donde R sea un grupo
protector etoxi, bencilo, isobutirilo, o terc-butilo
[R = -CH_{3}, -OEt, -CH_{2}Ph,
-CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3}], la manosilación procede
rápidamente con alto rendimiento químico; sin embargo, los grupos
protectores más voluminosos (esto es, pivaloílo, otros grupos acilo
estéricamente trabados) dan grados superiores de
estereoespecificidad alfa.
La presente invención está también dirigida a
nuevos compuestos de la fórmula:
donde X es alquilo o arilo; y R es alquilo
ramificado, arilo, aralquilo u OG donde G es alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o
aralquilo;
compuestos de la fórmula:
donde R es como se definió
antes;
y compuestos de la fórmula:
donde R es alquilo ramificado, naftilo, bifenilo,
aralquilo u OG, donde G es un alquilo de cadena lineal o ramificada
de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o
aralquilo.
El grupo OG en la definición de R puede ser un
grupo alcoxi que significa un grupo alquilo unido a una molécula
mediante un átomo de oxígeno, incluyendo, pero no se limita a,
metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi;
y el término "alquilo" significará un grupo monovalente de
cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo,
pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, y terc-butilo. El término "arilo"
se refiere a radicales hidrocarburo aromáticos, sustituidos o no
sustituidos, tales como fenilo, naftilo, y bifenilo. Los radicales
arilo preferidos incluyen
También se ha descubierto que la glicosilación de
alcoholes o fenoles, utilizando el conocido procedimiento catalizado
de pentaacetato de manosa/ácido de Lewis, está sometida a dos
problemas. Primero, es muy difícil controlar esta reacción hasta la
terminación, incluso con el empleo de reactivos en exceso, la
reacción tiene una tendencia a "pararse". En segundo lugar, la
reacción conduce a cantidades detectables del anómero beta, junto
con derivados ortoésteres, a menudo en el intervalo del 1 al 3%. La
combinación de estas observaciones hace a esta reacción de utilidad
limitada en el aumento a escala y fabricación de agentes químicos y
farmacéuticos con alta pureza, que contengan un residuo de
manosa.
Un alcohol o fenol reacciona con un fluoruro de
manosilo, en presencia de un catalizador ácido de Lewis, para dar el
glicósido. Esta reacción procede rápidamente hasta la terminación,
con alto rendimiento químico. La elección de grupos protectores en
el residuo de manosa se selecciona de cualquiera de los grupos
protectores basados en acilo [-O-C(=O)R] o
carbonato [-O-C(=O)OG]. Estos son preferidos
sobre alquilo (por ejemplo, bencilo), sililo, o estrategias de
protección basadas en acetónidos puesto que la presencia del oxígeno
del carbonilo del grupo acilo o carbonato en la posición 2
intensifica la estereoespecificidad alfa del glicósido mediante la
participación con el incipiente carbocatión en la posición 1 durante
la glicosilación.
Especialmente preferidos son los grupos
protectores estéricamente voluminosos, por ejemplo (pero no se
limitan a) isopropiloxi, pivaloílo, los cuales ayudan a intensificar
la estereoespecificidad en el proceso de glicosilación, y reducen la
extensión de formación de ortoésteres.
Una materia de partida preferida para este
proceso es el pentaacetato de manosa, el cual puede ser adquirido
(Sigma y otros suministradores), o sintetizado con alta pureza, sin
contaminación significativa con azúcares de furanosa. Sin embargo,
esta invención no pretende estar limitada al empleo de pentaacetato
de manosa como materia de partida, y aquellos especializados en la
técnica estarán familiarizados con otras fuentes potenciales de
manosa que puedan conducir al fluoruro de manosilo y/o al
perfluoruro de manosilo O-protegido.
Cuando se utiliza pentaacetato de manosa como
materia de partida, es hecho reaccionar con
HF-piridina para producir fluoruro de
tetra-O-acetil-\alpha-D-manopiranosilo,
el cual es disuelto en metanol y hecho reaccionar con carbonato
potásico para producir fluoruro de
tetra-O-hidroxi-\alpha-D-manopiranosilo,
el cual reacciona con RCOCI, donde R es como se definió antes, para
producir fluoruro de
tetra-O-acil-\alpha-D-manopiranosilo,
que es hecho reaccionar luego con un alcohol o fenol, en presencia
de un ácido de Lewis, para producir el producto
\alpha-manosilado.
Este método para practicar la invención está
ilustrado abajo:
Abajo se ilustra un método alternativo más
preferido para practicar la presente invención, en el que se utiliza
la materia de partida más barata,
L-D-manosa. En este método, se añade
un cloruro de acilo a
\alpha-D-manosa para producir el
correspondiente
penta-O-acil-D-manopiranósido,
el cual es hecho reaccionar luego con HF-piridina,
seguido por reacción con un alcohol o fenol como se describió antes,
para dar el glicósido.
Abajo se ilustra un método alternativo adicional
para practicar la presente invención:
La invención está además ilustrada por los
siguientes ejemplos representativos:
Se agitó pentaacetato de manosa (100 g) con
diclorometano (10 ml) en un erlenmeyer FEP. Se añadió
HF-piridina frío (100 g), y la solución resultante
agitada a 40ºC y cerrada herméticamente durante la noche. Se vertió
la solución en un embudo de bromo FEP conteniendo agua y cloroformo,
y se sacudió. La capa de cloroformo fue lavada una vez con agua y
una vez con bicarbonato sódico saturado. Se neutralizaron las capas
acuosas con hidróxido sódico. La solución orgánica fue desecada
sobre sulfato magnésico y concentrada a presión reducida. El
producto fue purificado mediante cromatografía de pistón (sílice,
eluyente hexano/AcOEt). Rendimiento: 74'06 g, 80%.
Etapa
uno
Se disolvió fluoruro de
tetra-O-acetil-D-manopiranosilo
(74 g) en metanol (1 l) y se añadió carbonato potásico (0'5 g). La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que se eliminaron
todos los acetatos [TLC CHCl_{3}/MeOH (8:2) dio una mancha de
línea de base]. Se eliminó el disolvente a presión reducida, a 40ºC.
El metanol restante fue eliminado por evaporación de un pequeño
volumen de 1,2-dimetoxietano (3x). El fluoruro de
manosilo bruto fue utilizado inmediatamente en la etapa
siguiente.
Etapa
dos
El residuo fue agitado con piridina (500 ml) y
enfriado a 0ºC. Se añadió cloruro de pivaloílo (200 ml) gota a gota,
seguido por 4-dimetilaminopiridina (3 g), y se
agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente
durante 30 minutos, y se calentó después a 70ºC durante la noche.
Después de enfriar a 50ºC, se añadió metanol (50 ml) lentamente, y
se agitó la mezcla durante 1 hora a 50ºC antes de enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con AcOEt y el sólido
eliminado por filtración y lavado con AcOEt. Se concentraron a
presión reducida las soluciones orgánicas combinadas, utilizando
alto vacío para eliminar la mayor parte de la piridina. Se recogió
el residuo en AcOEt y se lavó con agua, ácido clorhídrico (2M) (2x),
agua, hidróxido sódico (2M), agua y cloruro sódico saturado. La
solución fue desecada sobre sulfato magnésico y concentrada a
presión reducida. La cromatografía (sílice, hexano/AcOEt) dio 87'48
g (80%).
A una solución enfriada con hielo de fluoruro de
tetra-O-pivaloil-\alpha-D-manopiranosilo
(66'4 g) y bis-fenol
(1,6-bis-[3-(3-carbometoximetilfenil)-4-hidroxifenil]hexano,
25'4 g) en diclorometano (430 ml) se añadió
BF_{3}-OEt_{2} (47'3 ml) gota a gota, y se agitó
la mezcla durante 1 hora enfriada con hielo. La mezcla fue diluida
con AcOEt y lavada con agua (2x), hidróxido sódico (2M), agua y
cloruro sódico saturado, desecada sobre sulfato magnésico y
concentrada a presión reducida. La purificación mediante
cromatografía (sílice, hexano/AcOEt) dio 59'82 g, 89%.
A una solución del
per-pivaloilglicósido (11'6 g) en THF (24 ml) se
añadió metanol (24'4 ml) seguido por una solución enfriada con hielo
de metóxido sódico recién preparado en metanol (0'5 g de Na en 24'4
ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche.
Se recogió el precipitado por filtración y se lavó con un pequeño
volumen de THF/metanol (2:1) (2x) y acetona. El sólido fue
purificado además agitando con acetona y filtrando. Rendimiento:
6'29 g.
Se añadieron DMAP (3 g), cloroformo (500 ml), y
piridina (500 ml) a manosa (45 g). Después de enfriar a -5ºC, se
añadió cloruro de pivaloílo (193 ml) gota a gota. Cuando la adición
fue total, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30
minutos, y luego a 70ºC durante 3 días. La mezcla fue enfriada a
20ºC y se añadió metanol (50 ml) gota a gota. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 4 horas, se apagó la reacción con agua
(1'5 ml), con agitación vigorosa. La capa orgánica fue lavada con
ácido clorhídrico (2M) (2x1'5 l) y bicarbonato sódico saturado (1x2
l). Después de desecar sobre sulfato sódico y arcilla bentonítica
Clarion 470, se concentró la mezcla a presión reducida, inicialmente
a 45ºC y luego a 70ºC (para eliminar el pivaloato de metilo). Se
extrajo una pequeña cantidad y fue cristalizada en metanol,
quitándola con raspado. La materia a granel fue decolorada
calentando con Clarion 470 (5 g) en metanol a 65ºC. Después de
filtración a vacío para eliminar la arcilla, se dejó que la solución
enfriase a temperatura ambiente y sembrase. Después de permanecer
durante la noche, únicamente se habían formado unos pocos cristales.
La agitación (agitador magnético) dio un lodo blanco que fue
recogido y desecado a 40ºC. Rendimiento: 77'7 g. Se obtuvo una
segunda recogida de las soluciones madres. (23'1 g).
Se cargó un erlenmeyer FEP (Nalgene Teflon FEP de
Fisher Scientific) con pentapivaloato de manosa (3'56 g) y
diclorometano (0'5 ml). Se añadió HF-piridina frío
(5 ml), y la solución resultante agitada a 40ºC durante la noche. La
solución fue vertida en un embudo de bromo FEP, diluida con agua y
diclorometano, y sacudida. La capa orgánica fue lavada con agua
(2x), hidróxido sódico diluido, agua y cloruro sódico saturado. La
solución orgánica fue desecada sobre sulfato magnésico y concentrada
a presión reducida. Rendimiento bruto: 2'5 g. Se purificó el
producto mediante cromatografía (sílice, gradiente de eluyente
hexano/AcOEt 14:1). También puede ser cristalizado en metanol.
Se cargó un erlenmeyer FEP (Nalgene Teflon FEP de
Fisher Scientific) con
2,3,4,6-pentapivaloil-\alpha-D-manopiranósido
de metilo (8'8 g). Se añadió HF-piridina frío (10
ml), y se agitó la solución resultante a 40ºC durante 7 días. La
solución fue vertida en un embudo de bromo FEP, diluida con agua y
diclorometano, y sacudida. La capa orgánica fue lavada con agua
(2x), hidróxido sódico diluido, agua y cloruro sódico saturado. La
solución orgánica fue desecada sobre sulfato magnésico y concentrada
a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía
(sílice, gradiente de eluyente hexano/AcOEt 14:1). También puede ser
cristalizado en metanol.
Claims (11)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula:
donde X es alquilo o arilo; y R es alquilo
ramificado, arilo, aralquilo u OG donde G es alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o
aralquilo;
comprendiendo el hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula:
donde R es como se definió antes, con un
compuesto de la fórmula XOH, en presencia de un ácido de Lewis,
donde X es alquilo o
arilo.
2. El proceso de la Reivindicación 1, en donde la
reacción se realiza haciendo reaccionar el fluoruro de manosilo con
un alcohol o fenol, en presencia de eterato de trifluoruro de
boro.
3. Un proceso como en la Reivindicación 1, en
donde X es:
4. Un proceso como en la Reivindicación 1, en
donde X es:
5. Un compuesto de la fórmula:
donde R es alquilo ramificado, naftilo, bifenilo,
aralquilo, u OG donde G es alquilo de cadena lineal o ramificada de
1 a 6 átomos de carbono, arilo o
aralquilo.
6. Un compuesto como en la Reivindicación 5, en
donde R es OCH_{2}CH_{3}.
7. Un compuesto como en la Reivindicación 5, en
donde R es CH_{2}Ph.
8. Un compuesto como en la Reivindicación 5, en
donde R es CH(CH_{3})_{2}.
9. Un compuesto como en la Reivindicación 5, en
donde R es C(CH_{3})_{3}.
10. Un compuesto de la fórmula:
donde R es alquilo ramificado, arilo, aralquilo,
u OG donde G es alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, arilo o aralquilo; y X es alquilo o
arilo.
11. Un compuesto de la fórmula:
donde R es alquilo ramificado, arilo, aralquilo,
u OG donde G es alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, arilo o
aralquilo.
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPH02144151A (ja) * | 1988-11-22 | 1990-06-01 | Dainippon Ink & Chem Inc | グリコシド縮合用触媒及びアリールグリコシド類の製造方法 |
| US5218097A (en) * | 1988-12-07 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of protected mono-sugar and oligo-sugar halides |
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| JP2710900B2 (ja) * | 1992-09-02 | 1998-02-10 | 株式会社ディ・ディ・エス研究所 | 酸性官能基を有する脂質誘導体及び同誘導体によって被覆された微粒子キャリヤー |
| DE4329093A1 (de) * | 1993-08-30 | 1995-03-02 | Bayer Ag | Substituierte Aminoalkylglycoside |
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1996
- 1996-05-20 US US08/650,653 patent/US5712387A/en not_active Expired - Lifetime
-
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