ES2213238T3 - Antagonista de los canales de calcio que posee una accion inhibitoria de la secrecion de hormonas paratiroideas y uso del mismo. - Google Patents
Antagonista de los canales de calcio que posee una accion inhibitoria de la secrecion de hormonas paratiroideas y uso del mismo.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN ANTAGONISTA DEL CANAL DEL CALCIO QUE ES EFECTIVO COMO SUSTANCIA SIMPLE EN EL DOBLE PROPOSITO DE INHIBIR LA SECRECION DE LAS HORMONAS PARATIROIDEAS Y PROMOVER LA ABSORCION Y UTILIZACION DEL CALCIO EN EL CUERPO HUMANO, ASI COMO UN PROCESO PARA PREPARAR DICHO ANTAGONISTA DEL CANAL DEL CALCIO. DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCION, ESTE ANTAGONISTA SE PREPARA CALENTANDO UN MATERIAL CALCAREO DE ORIGEN VEGETAL A UNA TEMPERATURA DE 500 1000 (GRADOS) C A PRESION REDUCIDA O AL VACIO, Y EXTRAYENDO EL MATERIAL ASI CALENTADO CON UNA SUSTANCIA ACIDA. EL ANTAGONISTA DEL CANAL DEL CALCIO PUEDE INCORPORARSE EN PREPARADOS CONVENCIONALES DE CALCIO PARA MEJORAR LA BIODISPONIBILIDAD DEL CALCIO. ADEMAS, EL ANTAGONISTA DEL CANAL DEL CALCIO DE LA PRESENTE INVENCION PUEDE PROCESARSE EN PREPARACIONES DE CALCIO EN FORMA DE GRANULOS POROSOS.
Description
Antagonista de los canales de calcio que posee
una acción inhibitoria de la secreción de hormonas paratiroideas y
uso del mismo.
Esta invención se refiere a un antagonista de los
canales de calcio capaz de inhibir el ingreso de calcio dentro de
las células, que posee una actividad inhibitoria de la secreción de
hormonas paratiroideas y es capaz de promover la absorción y uso de
calcio en el cuerpo humano, así como un procedimiento para la
preparación del antagonista, y también de una preparación de calcio
en la que se ha incorporado el antagonista de los canales de calcio
a un material de calcio para aumentar el uso efectivo del valor de
calcio. Más especialmente, la presente invención se refiere a un
antagonista de los canales de calcio que posee una acción
inhibitoria de la secreción de hormonas paratiroideas y es capaz de
promover la absorción y uso de calcio, que comprende un extracto de
ácido sulfúrico de un material cálcico (que contiene calcio) de
origen vegetal preparado de una manera específica, así como un
procedimiento para la preparación del mismo, y una preparación de
calcio en la que se ha incorporado el antagonista de los canales de
calcio a una preparación de calcio conocida.
Como es evidente por la descripción precedente,
el antagonista de los canales de calcio de la presente invención es
efectiva como sustancia única, para obtener un doble propósito de
inhibir la secreción de hormonas paratiroideas y promover la
absorción y uso de calcio en el cuerpo humano.
Se reconoce que el calcio es uno de los
constituyentes indispensables para la formación de los huesos y
dientes en los mamíferos, incluyendo los humanos. En los años
recientes, se ha hecho evidente, no sólo lo reconocido
anteriormente, sino también que el calcio es una de las sustancias
nutritivas más importantes que sostienen todos los fenómenos de la
vida. Por consiguiente, el calcio está ahora siendo observado por
los grupos de investigadores en lo más avanzado del campo
médico.
Como ejemplo de este hecho, se han informado una
variedad de estudios sobre la paradoja del calcio bajo el título de
"Contact Point of Dietetics with Cytobiology" en una revista
japonesa titulada "Clinical Calcium", Edición Especial,
"Calcium Paradox", Enero 1996 publicada por Medical Journal
Co.
De acuerdo con estos artículos médicos, se han
aclarado un gran número de funciones del calcio en el cuerpo humano.
Sobre todo, la clave de la salud humana se ha hecho ahora imposible
de considerar sin la relación entre el calcio y las hormonas
paratiroideas.
Hasta ahora se ha informado que acciones vitales
de los humanos incluyendo la digestión, absorción y excreción de
alimentos, mecanismos de inmunización, la función de mirar todo, la
función de pensar acerca de todo y todas las otras funciones
dependen de tal manera de la acción del calcio que todas las células
son controladas por la señal (información) emitida por el calcio en
sangre, y el trabajo del corazón y el cerebro son provocados por la
acción del calcio.
De acuerdo con este informe, es necesario que la
concentración de calcio en sangre se mantenga en todo momento en un
nivel constante para que las células puedan funcionar normalmente.
También se ha aclarado que se debe mantener una diferencia en la
concentración de calcio entre el interior y el exterior de las
células (en sangre) de aproximadamente 1:10.000.
Dicho de otro modo, la concentración de calcio
dentro de las células tiene que mantenerse a 1/10.000 con respecto a
la del exterior de las células para que la señal emitida por el
calcio pueda ser captada correctamente. En la medida que se mantiene
la diferencia de concentración, las células individuales pueden
cumplir sus papeles de acuerdo con la información correctamente
transmitida.
En el caso de que la concentración de calcio en
sangre disminuya, el corazón y el cerebro pueden dejar de trabajar
hasta provocar la muerte. Para prevenir este resultado deletéreo o
incluso fatal, el cuerpo humano está naturalmente diseñado para que
las hormonas paratiroideas trabajen disolviendo el calcio de los
huesos hacia la sangre para mantener la vida. En el cuerpo humano,
el 99% del calcio está almacenado en los huesos. Si la disolución
del calcio desde los huesos continúa y llega demasiado lejos, los
huesos macizos se pondrán esponjosos produciéndose osteoporosis. Más
aún, la continua disolución de calcio ejerce una influencia
perjudicial sobre el cuerpo humano en el que, aunque no cese la
acción del corazón y la vida se mantenga de este modo a través del
aumento del calcio en sangre, el exceso de calcio llevado hacia
adentro de las células por la secreción interna de hormonas
paratiroideas provoca un considerable aumento de la concentración de
calcio dentro y fuera de las células, alterando de esta manera la
transmisión intercelular de información hasta perder la acción
normal de las células. Este fenómeno es llamado paradoja del calcio,
que es una enfermedad provocada por una serie de fenómenos; (I)
falta de calcio, (II) disminución de la concentración de calcio en
sangre, y (III) secreción de hormonas paratiroideas capaz de
aumentar el calcio en las células. Esta paradoja del calcio exhibe
los siguientes síntomas: cefalea, demencia, cataratas, anemia,
hipertensión/apoplejía, sordera, hipotensión, hombro rígido,
inmunodeficiencia, osteoporosis, estrés, arteroesclerosis/infarto
cardiaco, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermedades
infecciosas/resfriados, neumonía, cáncer, alergia/atopia, cálculos
renales, hipertrofia prostática, fragilidad de uñas,
hepatitis/cirrosis, neuralgia, reumatismo articular crónico y
artritis.
Se cree que las células enferman y envejecen por
el aumento del calcio intracelular. Si el calcio aumenta
continuamente, las células que mantienen la vida morirán, provocando
normalmente la muerte de la vida humana.
Para el cuerpo humano, formado por 60 billones de
células, el calcio es uno de los nutrientes indispensables que
sostienen no sólo los huesos sino también la acción vital de todos
los tejidos incluyendo el corazón y el cerebro, y debe siempre
complementarse externamente como un componente nutritivo para que no
se vuelva escaso.
A pesar de que el calcio es un componente
nutritivo tan importante, la situación actual es tal que nuestra
vida dietética es actualmente dependiente de alimentos procesados, y
se dice que la proporción de calcio en nuestra alimentación no es
suficiente.
En la medida que los alimentos son escasos en
calcio, el contenido de calcio del cuerpo es cada vez menor y,
además, se perderá a una velocidad constante el equilibrio de calcio
que se conserva en las células, sangre y huesos de modo que se
llegará al estado preocupante para el cuerpo humano antes
mencionado.
Se dice que la proporción deseable del calcio
existente en las células, sangre y huesos debe ser aproximadamente
1:10.000:100.000.000. El calcio existente en estas proporciones en
células, sangre y huesos muestra respectivamente el siguiente
comportamiento:
Las acciones del calcio en las células son: (i)
sostén de todas las acciones en las células y recepción de
información, y (ii) provoca la disociación, multiplicación,
movimiento, secreción, excitación y metabolismo de las células.
En la sangre, el calcio existe en una cantidad
10.000 veces mayor a la de las células y muestra el siguiente
comportamiento: (i) activación del corazón y el cerebro, control de
la acción de las células y recepción de información; (ii) transporte
del calcio a todas las partes del cuerpo, y (iii) mantenimiento del
calcio en sangre a una concentración definida todo el tiempo.
La cantidad de calcio contenido en los huesos
conforma el 99% del calcio total y muestra el siguiente
comportamiento: (i) soporte del cuerpo y fortalecimiento de los
huesos, y (ii) en caso de que la concentración de calcio en sangre
disminuya, el calcio se disuelve de los huesos por acción de
hormonas paratiroideas complementando por medio de esto la porción
faltante y manteniendo el calcio en sangre a una concentración
constante.
Se entiende por todo lo anterior, que si el
calcio se complementa externamente en todo momento en cantidad
suficiente para mantener el calcio en sangre en una concentración
constante, no se produce la secreción de hormona paratifoidea, de
modo que el calcio no aumenta en las células y se asegura que todas
las funciones del cuerpo humano actúen con normalidad.
Según un estudio reciente, se informa que la
cantidad diaria de calcio necesario para los adultos es de 800 mg.
Es importante resaltar aquí, sin embargo, que no todo el calcio
contenido en los alimentos y las bebidas es absorbido por el cuerpo
humano. Actualmente está claro que el contenido de calcio
habitualmente consignado en los alimentos y bebidas es enormemente
diferente de la cantidad de calcio realmente absorbido por el cuerpo
humano. De esto se sigue que si la cantidad necesaria de calcio debe
ser ingerida en los alimentos diarios, deberían tomarse grandes
cantidades de alimentos con contenido cálcico.
Por ejemplo, el contenido de calcio de la leche,
conocida como una bebida con alto contenido de calcio es, a lo sumo,
de aproximadamente 100 mg/100 ml. Como el calcio contenido en la
leche está combinado con proteínas, se dice que su absorción es
buena. Sin embargo, la proporción de absorción del calcio por el
cuerpo humano es de un máximo de 50%, es decir, sólo son absorbibles
50 mg de calcio por cada 100 ml de leche. Además, las proteínas
presentes en la leche en estado de combinación con el calcio son
digeridas, absorbidas y finalmente convertidas en ácidos como ácido
láctico, ácido butírico, ácido pirúvico, ácido sulfúrico, y ácido
fosfórico, de modo que la mayoría de los 50 mg antes mencionados
pueden ser consumidos para neutralizar estos ácidos. De este modo,
se debe prestar atención a un informe de que la cantidad de calcio
en 100 ml de leche absorbido por el cuerpo humano podría ser
realmente no más de aproximadamente 20 mg. Normalmente, por lo
tanto, no se puede complementar la cantidad necesaria de calcio
solamente con leche. En el caso que se deba complementar una
cantidad insuficiente de calcio con otros alimentos o bebidas, la
cantidad de calcio contenida en estos alimentos y bebidas, aún en el
caso de las sardinas deshidratadas, sardinas frescas, hijiki
(Hijikiaf fucales, una clase de alga), varec cocido,
conocidos como alimentos ricos en calcio, es menor y totalmente
insuficiente para lograr la cantidad diaria necesaria mencionada
anteriormente. Después de todo, la situación actual es que la
ingestión de la cantidad necesaria de calcio es muy difícil a partir
de las comidas habituales. En consecuencia, desarrollamos
gradualmente un estado de déficit crónico de calcio, provocándose un
fenómeno recurrente de disminución de la concentración de calcio en
sangre, secreción de hormonas paratiroideas para compensar la
cantidad disminuida de calcio, y la continua disolución del calcio
de los huesos, produciendo las diversas enfermedades antes
mencionadas.
Esta situación no se limita a nuestro país,
especialmente en vista del hecho de que aún en países europeos y
americanos donde se dice que el consumo de leche es
3-5 veces más que en nuestro país, los pacientes con
osteoporosis provocada por déficit de calcio, duplican en número en
estos países a los de nuestro país. En vista de este hecho, se
entenderá fácilmente que la solución de este problema de la
deficiencia de calcio es imposible con el consumo solamente de
alimentos y bebidas ricos en calcio como la leche.
En cuanto a la Vitamina D, conocida como promotor
de la absorción de calcio, esta vitamina se puede formar por la
irradiación solar de una pro vitamina D del cuerpo, o puede
obtenerse de los alimentos. La Vitamina D es convertida en el hígado
o el riñón en una forma activa de Vitamina D que colabora con la
absorción del calcio a través del intestino. Sin embargo, esta
función está extremadamente disminuida por el proceso de
envejecimiento. Además, la ingestión de una forma activa sintética
de Vitamina D provoca el problema de acompañarse de considerables
efectos secundarios, como producir hipercalcemia, uremia y
osteomalacia.
El documento JP-07089852 describe
un polvo soluble en agua que contiene altas concentraciones de Ca.
El polvo se prepara incinerando conchas de ostras o algas. El calcio
activo resultante se convierte en un polvo soluble en agua mezclando
el polvo de calcio con zumo de piña que contiene el pericarpio,
evaporando luego el agua y granulándolo con un secador por
atomización. Este polvo se usa como complemento de calcio.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un antagonista de los canales de calcio
capaz de inhibir la secreción de hormonas paratiroideas y el ingreso
de calcio en las células y que, simultáneamente, sea efectivo para
promover la absorción y uso de calcio, así como un procedimiento
para la preparación del mismo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una preparación de calcio capaz de ser agregada a
preparaciones de calcio o preparaciones convencionales de calcio,
preparación cuya eficiencia de absorción de calcio puede ser
mejorada sin la ayuda de Vitamina D, ni ejercicios atléticos ni
irradiación de luz solar, y es efectiva para la formación de huesos
sin mostrar ningún efecto secundario debido a su extremadamente alta
eficiencia de uso in vivo (o biodisponibilidad) del calcio
absorbido.
La Fig. 1 es un dibujo que muestra el cambio en
la cantidad de hueso de acuerdo con el Ejemplo 1.
La Fig. 2 es un dibujo que muestra el efecto de
inhibición de la secreción de PTH de acuerdo con el Ejemplo 2.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el resultado
de una prueba sobre el efecto de la absorción intestinal de calcio
en una rata a la que se extirparon las glándulas paratiroides de
acuerdo con el Ejemplo 3.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el estado
del ingreso de calcio dentro de células del hipocampo de rata en
cultivo sin usar HAI.
La Figura 5 es un gráfico que muestra el estado
del ingreso de calcio dentro de células del hipocampo de rata en
cultivo con una solución de HAI 1/100, para demostrar el efecto del
antagonista de los canales de calcio.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el estado
del ingreso de calcio dentro de células del hipocampo de rata en
cultivo con una solución de HAI 1/1000, para demostrar el efecto del
antagonista de los canales de calcio.
La Figura 7 es un gráfico que muestra el estado
del ingreso de calcio dentro de células del hipocampo de una rata en
cultivo con una solución de HAI 1/3000, para demostrar el efecto del
antagonista de los canales de calcio.
La Figura 8 es un gráfico que muestra el estado
del ingreso de calcio dentro de células del hipocampo de una rata en
cultivo con una solución de HAI 1/5000, para demostrar el efecto del
antagonista de los canales de calcio.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un antagonista
de los canales de calcio que comprende las etapas de: a) cocción de
un material cálcico de origen vegetal, y b) extracción del producto
calcinado con ácido sulfúrico. En una forma de realización preferida
del antes mencionado procedimiento de cocción del material cálcico,
se lo somete a bajas presiones o vacío. En el procedimiento de la
presente invención, el material cálcico puede ser cocido a una
temperatura de 300 a 1000ºC, más preferentemente a una temperatura
de 500 a 1000ºC. En otra forma de realización preferida de dicho
procedimiento, el extracto ácido obtenido por el tratamiento del
material cálcico cocido con ácido sulfúrico se puede diluir con
aproximadamente la misma cantidad de agua.
Se proporciona además un antagonista de los
canales de calcio obtenible por el antes mencionado procedimiento de
la presente invención. En una forma de realización preferida, el
material cálcico de origen vegetal a ser usado para obtener el
antagonista de los canales de calcio es al menos uno seleccionado
del grupo formado por algas, granos, hierbas pertenecientes a las
Graminaceae, sésamo, té, plantas que contienen minerales y
plantas carbonizadas.
También se proporciona una preparación de calcio
con una biodisponibilidad aumentada que se obtiene por la
incorporación de un material cálcico con el antagonista de los
canales de calcio de la presente invención. En una forma de
realización preferida, el material cálcico para la preparación de
calcio ha sido obtenido por cocción de un material cálcico de origen
vegetal o animal. La preparación de calcio puede además ser
procesada como polvos porosos sometiendo la preparación de calcio a
secado por atomización.
De acuerdo con la presente invención, el
mencionado antagonista de los canales de calcio se puede usar para
inhibir la secreción de hormonas paratiroideas y para promover el
uso del calcio.
Una característica importante de la presente
invención es que se encontró que un producto obtenido por la cocción
de material cálcico de origen vegetal de acuerdo con un
procedimiento específico y la extracción del material cocido con
ácido sulfúrico de acuerdo con un procedimiento específico, posee
una acción inhibitoria sobre la secreción de hormonas paratiroideas
y una acción antagonista extremadamente fuerte sobre los canales de
calcio en combinación con un excelente efecto promotor de la
absorción cuando se agrega a preparaciones convencionales de
calcio.
El antagonista de los canales de calcio, también
efectivo como la preparación de calcio obtenida de este modo en la
presente invención, exhibe, a diferencia de las preparaciones de
calcio convencionales, un efecto promotor de la absorción
extremadamente alto solamente en la administración por vía oral, sin
el agregado del uso conjunto de Vitamina D o de la luz solar, de
modo que el calcio absorbido puede ser usado efectivamente in
vivo. Por lo tanto, se observa un efecto extremadamente
sobresaliente en la formación de hueso, no sólo para gente de
generación joven sino también para edades mayores.
Materiales cálcicos de origen vegetal
seleccionados del grupo formado por algas, granos, hierbas
pertenecientes a las Graminaceae, sésamo, té, plantas con
contenido de minerales y plantas carbonizadas, son utilizables como
material inicial para el antagonista de los canales de calcio
(también efectivo como agente promotor de la absorción y uso del
calcio) de la presente invención. Son ilustrativos de materiales
cálcicos, por ejemplo, algas como hijiki, granos como grano de soja,
grano rojo, etc., plantas Graminaceae, como trigo, bambú,
hierba, etc., sésamo, diversas clases de té, plantas con contenido
de minerales y plantas carbonizadas como lignita. Estos materiales
pueden ser usados solos o en una mezcla de por lo menos dos.
En la presente invención, el material inicial
antes mencionado es cocido bajo presión reducida o vacío y después
extraída con ácido sulfúrico. Entre los materiales iniciales, se usa
preferentemente un hijiki rico en calcio.
El tratamiento de cocción del material inicial se
realiza preferentemente mientras interceptan aire (oxígeno). Aunque
las condiciones de cocción varían de acuerdo con la clase de
material inicial, la temperatura de cocción es habitualmente de
500-1000ºC, preferentemente de
700-800ºC, y más preferentemente
730-760ºC, por ejemplo, en el caso de hijiki. El
tiempo de cocción varía de acuerdo con la cantidad y tipo del
material inicial, pero habitualmente es suficiente un periodo de
aproximadamente una hora.
En la presente invención es importante que el
material cocido o calcinado sea sometido a extracción con ácido
sulfúrico. El tratamiento de extracción del material cocido con
ácido sulfúrico es realizado generalmente por medio de la inmersión
del material cocido en el ácido sulfúrico durante aproximadamente 24
horas. Después de completado el tratamiento de extracción, se añade
agua al extracto de ácido sulfúrico para formar una solución acuosa
de la misma. No existe ninguna limitación en la cantidad de agua a
ser añadida. En general, sin embargo, es preferible usar agua en una
cantidad no mayor a 1-3 veces la cantidad de
extracto de ácido sulfúrico. Se prefiere más el uso de agua en la
misma cantidad que el extracto de ácido sulfúrico.
Una solución acuosa del extracto de ácido
sulfúrico obtenida de este modo es denominada arbitrariamente en la
presente invención como "HAI", que es la abreviatura en inglés
de Ingrediente de Algas Calcinadas (Heat Alge Ingredient). HAI
exhibe por sí mismo un excelente efecto como antagonista de los
canales de calcio. Pero el término "antagonista de los canales de
calcio" significa en la presente invención, un agente
(medicamento) que posee una acción inhibitoria del ingreso de calcio
dentro de las células.
Si la concentración de calcio en sangre está
disminuida por déficit de calcio, se produce la secreción de
hormonas paratiroideas, como se ha descrito anteriormente en la
presente invención, de acuerdo con el mecanismo in vivo de
mantenimiento de la vida, en el que el calcio acumulado en los
huesos se disuelve hacia la sangre para mantener en equilibrio la
concentración. Como será evidente en los 4 Ejemplos ofrecidos en lo
sucesivo, las hormonas paratiroideas también actúan llevando el
exceso de calcio hacia dentro de las células, de modo que el calcio
disuelto de los huesos puede ingresar en las células para aumentar
la concentración en las células. En caso de que aumente la
concentración de calcio en las células, se afecta la salud por la
producción de diversas lesiones. Por ejemplo, los vasos se estrechan
provocando ateroesclerosis, lo que ocasiona la muerte de células
cerebrales y otras células.
Para prevenir diversas enfermedades provocadas
por el exceso de calcio, actualmente se están realizando estudios
sobre antagonistas de los canales de calcio.
En el campo de los antagonistas de los canales de
calcio, sin embargo, la situación actual es que aún no se ha
encontrado un medicamento excelente, y unos pocos medicamentos
sintéticos ya desarrollados exhiben efectos secundarios más o menos
perjudiciales.
Con respecto a este punto, se presentó un estudio
interesante en la 17ª reunión de la American Society for Bone
Metabolism (Sociedad Americana de Metabolismo Óseo) desarrollada en
1995 (septiembre), que sugiere que los índices de mortalidad de
mujeres que reciben complementos de calcio son bajos. De acuerdo con
este informe, las mujeres que tienen bajos niveles de hormonas
paratiroideas (20 unidades/día o menos) tienen un índice de
mortalidad 69% menor que las que tienen niveles hormonales más
altos. Además, este informe pone de relieve que las mujeres que
reciben complementos de calcio tienen un índice de mortalidad 18%
menor que las que no reciben complementos de calcio, y que las que
reciben complementos de calcio tienen menores niveles de hormonas
paratiroideas en sangre y menor índice de mortalidad que las que no
reciben complementos de calcio.
Para detener el círculo vicioso de (i) déficit de
calcio, (ii) secreción de hormonas paratiroideas y (iii) ingreso del
calcio dentro de las células, es importante como primera etapa que
no exista in vivo déficit de calcio. Si aún existe secreción
de las glándulas paratiroides, un efecto antagonista de los canales
de calcio es casi indispensable para prevenir el ingreso de calcio
dentro de las células.
El ingrediente principal, HAI, de la presente
invención es completamente de origen vegetal y se prepara por medio
de cocción seguida de la extracción con ácido sulfúrico. Por lo
tanto, esta sustancia no tiene ningún efecto secundario sobre el
cuerpo humano. Además, HAI tiene una acción inhibitoria de la
secreción de hormonas paratiroideas de modo que puede prevenir
enteramente el ingreso de calcio dentro de las células como efecto
antagonista de los canales de calcio.
Se ha puesto ahora en evidencia que cuando el HAI
de la presente invención se añade a una preparación convencional de
calcio, la absorción de calcio por el cuerpo humano aumenta
notablemente. Por lo tanto, el HAI de la presente invención posee un
doble efecto para el mantenimiento de la vida: (i) inhibe la
secreción de hormonas paratiroideas para prevenir el ingreso de
calcio dentro de las células; (ii) aumenta extremadamente la
absorción de calcio por el cuerpo humano cuando se añade a
preparaciones convencionales de calcio. El calcio absorbido de este
modo por el cuerpo exhibe un excelente resultado en la formación de
hueso. Resulta relevante que una preparación convencional de calcio
con el agregado del HAI de la presente invención, exhibe una
excelente capacidad de absorción de calcio y, al mismo tiempo,
funciona como antagonista de los canales de calcio.
Cualquiera de las preparaciones convencionales de
calcio se puede usar libremente como producto rico en calcio al que
se incorpora el HAI de la presente invención. Se usa preferentemente
un material cocido de un material cálcico de origen vegetal o
animal, también propuesto por los inventores (se refieren a los
ejemplos de la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por
el público Nº. Hei.5-161480).
Las preparaciones de calcio antes mencionadas o
aquellas a las que se incorpora HAI, se pueden procesar como un
producto granulado disolviendo las preparaciones en un ácido
orgánico o en un líquido que contenga un ácido orgánico, y
sometiendo la solución a secado por atomización para evaporar el
agua. Son ilustrativos de ácidos orgánicos para disolver la
preparación de calcio, por ejemplo, ácido láctico fermentado, ácido
cítrico, ácido málico, ácido acético, etc., y un líquido que
contenga uno o más de estos ácidos orgánicos.
Ejemplos de líquidos que contienen ácidos
orgánicos incluyen zumos de frutas exprimidas (ácidos orgánicos o
líquidos que contienen ácidos orgánicos) como el zumo de papaya. En
vista de la solubilidad del calcio y el sabor de los gránulos
resultantes, se usan más preferentemente aquellos que contienen
ácido láctico como principal ingrediente y zumo de piña.
La solubilidad del calcio varía de acuerdo con el
tipo de ácido orgánico. Si el calcio forma una solución homogénea
independientemente de la solubilidad, se podrá preparar fácilmente a
partir de ellos una sustancia en forma de polvo en la que el calcio
está combinado con ácidos orgánicos por medio de la sola evaporación
del agua de la solución. Puesto que cualquier olor o sabor
desagradable es extraído al momento del secado por atomización, la
sustancia en forma de polvo soluble en agua resultante que contiene
el calcio tiene un leve sabor a frutas y se ioniza fácilmente en
agua para aumentar la absorción y biodisponibilidad del calcio.
En el caso que deba realizarse el secado por
atomización, puede opcionalmente usarse un ligante para facilitar la
aglomeración del polvo. Ejemplos de ligantes utilizables incluyen
dextrina, carboximetilcelulosa y metilcelulosa. Opcionalmente
también pueden usarse ácido ascórbico, fructosa y similares. En el
caso de que no se use un ligante, el tamaño de los gránulos del
producto es aproximadamente 0,005-0,02 mm. Usando un
ligante, se puede preparar fácilmente el producto con un tamaño de
gránulos mayor.
Una solución de calcio en ácido orgánico, por
ejemplo un zumo que contenga calcio junto con ácidos orgánicos, se
puede procesar en gránulos porosos, casi esféricos puesto que el
azúcar contenido en el zumo funciona como ligante. El producto
obtenido por secado por vaporización es poroso y casi esférico y por
eso se destaca por su solubilidad superior en agua.
La presente invención se ilustrará ahora por
medio de ejemplos y ejemplos referenciales.
Ejemplo referencial
1
En la bandeja de un horno de vacío que posee un
dispositivo de calentamiento, se colocó 1 kg de hijiki desecado, que
fue entonces horneado durante aproximadamente 1 hora a 750ºC bajo
una presión de 2 x 10^{-2} Torr. El material cocido resultante fue
sumergido en 2,6 litros de ácido sulfúrico concentrado durante 24
horas para realizar la extracción ácida. El extracto resultante se
filtró y diluyó con aproximadamente 2,6 litros de agua para obtener
un producto (HAI) de casi 5 litros.
Ejemplo referencial
2
Se lavaron intensamente conchas de ostras y se
quitaron las partes oscuras. Después se trituraron las conchas de
ostras hasta un tamaño de 5 cm X 5 cm por acción del triturador.
Aproximadamente 8 kg de conchas de ostras trituradas se colocaron en
una bandeja de titanio con un tamaño de 50 cm X 50 cm X 50 cm, y
cocidas durante 1 hora a 950ºC por acción de un horno eléctrico. Las
conchas cocidas se pulverizaron con un mortero coloidal para obtener
óxido de calcio como un polvo blanco (polvo de calcio A) con un
tamaño promedio de las partículas de 200 mesh.
Ejemplo referencial
3
Se mezcló el Polvo de Calcio A antes mencionado
en una cantidad de 100 partes por peso con zumo de papaya en una
cantidad de 900 partes por peso, a temperatura ambiente. Calentando
gradualmente la mezcla, la mezcla formó una solución aproximadamente
a 70ºC. Esta solución de calcio fue filtrada durante su
calentamiento a 75\pm5ºC y el filtrado fue colocado en un secador
por atomización para su granulación, por el que se obtuvieron
gránulos de polvo esféricos porosos con un diámetro promedio de
partícula de 7\mu.
El producto en polvo fue sabroso y su gusto
levemente ácido. El producto se disolvió rápidamente hasta 3000 mg
en 100 ml de agua para formar una solución transparente.
Se añadió HAI líquido (1 g) en 500 g del Polvo de
Calcio A, y la mezcla fue sometida a secado por atomización para su
granulación en la misma forma que anteriormente. El producto
resultante será denominado en lo sucesivo "muestra".
La muestra fue administrada continuamente a
personas mayores de una edad promedio de 82 años (3 personas) a una
dosis de 900 mg/d durante 12 meses. La muestra se administró también
a una persona de 96 años de edad durante otros 12 meses. Se midió el
cambio en la cantidad de hueso de las personas estudiadas y el
resultado de las mediciones se muestran en la Fig. 1. Se confirmó
por medio de la prueba que la muestra favoreció la absorción de
calcio y la cantidad de hueso aumentó extremadamente.
De la misma manera que se describió en el Ejemplo
1, se administró continuamente la muestra a personas mayores con una
edad promedio de 82 años (primer grupo) en una dosis de 900 mg/d
durante 18 meses. Después, se midió el nivel de hormonas
paratiroideas (PTH) en el plasma (pg/ml/PTH).
Como comparación, se administró continuamente
carbonato de calcio a tres pacientes hospitalizados de un segundo
grupo (edad promedio de 81 años) en una dosis de 900 mg/día, se
administró continuamente un placebo (una comida equivalente a 600
mg/día de calcio) a tres pacientes hospitalizados del tercer grupo
(edad promedio de 84 años). Después de un período de 18 meses, se
midió el nivel de PTH (pg/ml/PTH) en plasma de cada grupo.
La Fig. 2 muestra el resultado de las mediciones
para cada grupo.
Se confirmó que en el primer grupo al que se
había administrado la muestra, la acción inhibitoria de la secreción
de PTH fue excelente comparada con el segundo y tercer grupo.
La muestra (25 mg) obtenida en el ejemplo 1 se
administró por vía oral a una rata a la que se le extirparon las
glándulas paratiroides y se probó el efecto sobre la absorción
intestinal después de un lapso de 1 y 2 horas. Como comparación, se
realizó una prueba similar con (1) administración por vía oral de
calcio de conchas de ostras cocidas obtenido en el Ejemplo
Referencial 2, y (2) sin administración de nada. Los resultados de
las pruebas se muestran en la Fig. 3.
La solución de HAI obtenida en el Ejemplo
Referencial 1 fue ajustada de modo de obtener concentraciones de
1/100, 1/1000, 1/3000 y 1/5000. Usando estas soluciones de HAI y un
control, se realizaron pruebas de antagonismo de los canales de
calcio de acuerdo con el siguiente procedimiento, y los resultados
de la prueba se presentan en las Figs. 4-8.
Esta prueba se realizó para estudiar el efecto de
las soluciones de HAI sobre el rápido aumento de la concentración de
calcio en las células cuando se abre un canal potencialmente
dependiente de calcio, por la aplicación de 50mM de solución
isotónica de ClK a células de hipocampo en cultivo.
Esta prueba se realizó en cada caso usando 10
células. Casi todos los casos mostraron un resultado similar. Entre
ellos, se muestran en las figuras los datos de 7 ejemplos.
En la Fig. 4, donde se muestra el resultado de la
prueba de control, la aplicación de ClK durante 30 segundos se
realizó dos veces con un intervalo de tiempo de 10 minutos. Se optó
por la segunda reacción como reacción de control, después de la
aplicación de HAI.
En la Fig. 5, se administró a las células la
solución de HAI diluida 1/100 entre la primera y la segunda
aplicación de ClK. La segunda aplicación de ClK se realizó en
presencia de la solución de HAI diluida 1/100. El aumento de la
concentración de calcio por la segunda aplicación de ClK fue casi
completamente suprimido. La reacción promedio con 10 células en
total fue alrededor de 25% del control.
En la Fig. 6, la solución de HAI diluida 1/1000
se administró a las células entre la primera y la segunda aplicación
de ClK. La segunda aplicación de ClK se realizó en presencia de la
solución de HAI diluida 1/1000. El aumento de la concentración de
calcio por la segunda aplicación de ClK fue fuertemente suprimida.
La reacción promedio con 10 células en total fue alrededor de 29%
del control.
En la Fig. 7, la solución de HAI diluida 1/3000
se administró a las células entre la primera y la segunda aplicación
de ClK. La segunda aplicación de ClK se realizó en presencia de la
solución de HAI diluida 1/3000. El aumento de la concentración de
calcio por la segunda aplicación de ClK fue considerablemente
suprimida. La reacción promedio con 10 células en total fue
alrededor de 57% del control.
En la Fig. 8, la solución de HAI diluida 1/5000
se administró a las células entre la primera y la segunda aplicación
de ClK. La segunda aplicación de ClK se realizó en presencia de la
solución de HAI diluida 1/5000. El aumento de la concentración de
calcio por la segunda aplicación de ClK fue considerablemente
suprimida. La reacción promedio con 10 células en total fue
alrededor de 82% del control.
En vista de los resultados de los Ejemplos
precedentes, se entiende que HAI sirve para inhibir muy fuertemente
el ingreso de calcio dentro de células del hipocampo en cultivo al
momento de la despolarización.
Este hecho aparentemente significa que HAI
facilita por un lado la absorción de calcio en el intestino, y por
otro inhibe el ingreso perjudicial de un exceso de calcio al
cerebro. Por consiguiente, estos resultados prueban de forma
manifiesta que HAI previene el aumento de la concentración de calcio
en las células por la paradoja del calcio.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un antagonista de los canales de calcio (HAI) capaz de
inhibir la secreción de hormonas paratiroideas, y también efectiva
para facilitar la absorción y uso de calcio cuando se añade a una
preparación convencional de calcio. Por lo tanto, se deduce que HAI
proporcionado por la presente invención funciona como un antagonista
de los canales de calcio que posee una acción inhibitoria del
ingreso de exceso de calcio, para asegurar el mecanismo que mantiene
la vida, mientras promueve la absorción de calcio. Esta ventaja es
especialmente deseable para personas mayores que desean aumentar la
cantidad de hueso.
Claims (12)
1. Un procedimiento para preparar un antagonista
de los canales de calcio que comprende las etapas de:
a) cocción de un material cálcico de origen
vegetal, y
b) extracción del producto calcinado con ácido
sulfúrico.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cocción del material cálcico se
realiza bajo presión reducida o vacío.
3. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el material cálcico se cuece a una
temperatura de 300 a 1000ºC.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el material cálcico se cuece a una
temperatura de 500 a 1000ºC.
5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que el extracto ácido obtenido por
el tratamiento con ácido sulfúrico del material cálcico cocido, se
diluye con aproximadamente la misma cantidad de agua.
6. Un antagonista de los canales de calcio que se
obtiene por medio de un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5.
7. El antagonista de los canales de calcio de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que el material cálcico de
origen vegetal es por lo menos uno seleccionado del grupo formado
por algas, granos, hierbas pertenecientes a las Graminaceae,
sésamo, té, plantas con contenido en minerales y plantas
carbonizadas.
8. Una preparación de calcio con
biodisponibilidad aumentada que se obtiene por medio de la
incorporación a un material cálcico del antagonista de los canales
de calcio de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7.
9. La preparación de calcio de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el material cálcico ha sido obtenido por
cocción de un material cálcico de origen vegetal o animal.
10. La preparación de calcio de acuerdo con las
reivindicaciones 8 ó 9, en la que se ha procesado como polvos
porosos sometiendo la preparación de calcio a secado por
atomización.
11. Uso del antagonista de los canales de calcio
de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la secreción de hormonas paratiroideas.
12. Uso del antagonista de los canales de calcio
de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7 para la fabricación de un
medicamento para promover la absorción y uso de calcio.
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