ES2210238T3 - Composicion para reducir los efectos secundarios de un farmaco. - Google Patents

Abstract

METODO PARA REDUCIR LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE UN MEDICAMENTO CAUSADOS POR EFECTOS NO DESEADOS DE DICHO MEDICAMENTO SOBRE CELULAS DEL CUERPO QUE NO ERAN EL OBJETIVO DESEADO DE ESTE MEDICAMENTO QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION PREFERENCIAL DE ANTIDOTO PARA DICHO MEDICAMENTO A DICHAS CELULAS DEL CUERPO CUANDO DICHO MEDICAMENTO ES USADO., SE EFECTUA DICHA ADMINISTRACION PREFERENCIAL ASOCIANDO A DICHO ANTIDOTO UNA ANTICUERPO CON AFINIDAD PARA DICHAS CELULAS DE CUERPO.

Description

Composición para reducir los efectos secundarios de un fármaco.

Campo de la invención

Esta invención está en el campo de la quimioterapia. Más específicamente, está relacionada con los métodos para reducir los efectos laterales de los agentes quimioterapéuticos.

Antecedentes de la invención

Los fármacos podrían hacerse más efectivos si los efectos laterales no evitarán un uso en dosis más fuertes. Los efectos laterales son causados por su acción que no está enfocada suficientemente a las células del cuerpo o a los microorganismos que necesitan ser tratados. Los efectos laterales específicamente a las células del cuerpo que no son el blanco destinado de dicho fármaco. Por ejemplo, si el fármaco destinado para otros blancos, no obstante es tóxico para las células gastrointestinales, luego puede ocasionar náuseas, vómito y diarrea así como el sangrado gastrointestinal. Si el fármaco es tóxico para las células hiematopoyéticas (que forman la sangre), puede ocasionar anemia, susceptibilidad a la infección de número insuficiente de leucocitos) y sangrado. Si el fármaco es tóxico para las células de la piel, puede ocasionar pérdida de cabello y salpullido.

La razón de que el cáncer es tan difícil de erradicar del cuerpo es que los agentes que matan a las células cancerosas también matan a las células de división normal como aquellas del intestino, médula ósea hematopoyética y la piel. Si las células normales se pueden proteger de los efectos citotóxicos de los agentes anticancerosos. Dado que las dosis más altas matan un porcentaje más alto de células cancerosas, sería posible matar aquellas pocas células cancerosas capaces de sobrevivir a las dosis más bajas que se utilizan actualmente.

La razón de que los virus son muy difíciles de erradicar del cuerpo, es que los agentes que matan virus también matan a las células de división normal. Si las células normales se pudieran proteger de los efectos citotóxicos de los agentes antivirales, se podría utilizar suficientes dosis de dichos agentes para erradicar a los virus que amenazan contra la vida. Por ejemplo, se ha encontrado que la azidotimidina (AZT) prolonga la vida en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (Sida). De acuerdo con Backgrounder (publicado por el Instituto de Cáncer Nacional, Departamento de Comunicaciones Cancerosas), 19 de Septiembre de 1986, la "AZT", es un derivado de timidina, uno de los componentes normales de ADN (genes), que se necesita por las células huésped y el virus para formar las substancias químicas necesarias para la replicación. Cuando AZT entra a una célula infectada por HTLV-111 (el virus que causa SIDA), el fármaco satura a la célula con falsos bloques de construcción de DNA de tal forma que el virus no pueda hacer copias de sí mismo. Una vez que esto pasa, la infección y replicación viral se detienen, protegiendo así las células blancas. Desafortunadamente, la azidotimidina inyectada en el torrente sanguíneo también llega a las células hematopoyéticas de la médula ósea. Ahí, la azidotimidina detiene la replicación de las células sanguíneas reproductoras. El resultado es anemia y cuenta de glóbulos blancos reducida. El NCI Backgrounder (citado anteriormente) establece que a dosis altas, es muy probable que la supresión de la médula ósea sea un factor limitador para el fármaco. Si se pueden proteger esta células de médula ósea de la acción dañina de la AZT, se podría utilizar una dosis más alta de ZT que conduce posiblemente a mejores tratamientos, ya que ahora existen preguntas substanciales de que si el virus asociado con el SIDA es la causa del SIDA, la descripción anterior podría permanecer válida para el tratamiento de enfermedades virales en general, en donde la protección de células de división normal permite dosis superiores más efectivas de agentes antivirales.

Otros fármacos antimicrobianos tienen serios efectos laterales que limitan su uso. La gentamicina y los fármacos relacionados como tobramicina y amicacina, son después de la penicilina, algunos de los antibióticos más importantes en el tratamiento de sepsis en pacientes debilitados (v.gr., los post-quirúrgicos, los de mayor edad, los de inmunidad comprometida). Sin embargo, estos fármacos también dañan a las células del riñón así como a las células sensoriales vestibulares y auditivas y no se pueden utilizar con frecuencia en dosis adecuadas o para duración suficiente. La protección del riñón, células sensoriales vestibulares y auditivas de la acción dañina de estos antibióticos puede permitir más uso prolongado de estos fármacos que pueden conducir a salvar más vidas.

WO-A-9 010 460 trata en términos generales de un método para reducir los efectos secundarios de una fármaco causados por los efectos no deseados de dicho fármaco en las células del cuerpo, las cuales no son el objetivo planeado de dicho fármaco. Por este documento se conoce que los anticuerpos son necesarios para dirigir un portador de microcuerpos que contienen un antídoto hacia una célula del cuerpo determinada. Sin embargo, compuestos de dirección pasivos, consistentes en liposomas y antídoto, no son revelados.

WO-A-9 117 761 revela un método para una protección con objetivo definido contra las citotoxinas, donde se utiliza como tratamiento un complejo formado por un antagonista de las citotoxinas junto con un agente de unión de células específico, el cual une concretamente un componente de la superficie celular presente en células normales, no infectadas. Sin embargo, esta revelación no muestra una composición para el envío de un antídoto a una célula del cuerpo, cuya composición es absorbida por dicha célula del cuerpo debido a su afinidad inherente.

Extractos Químicos, Vol. 102, N° 24 (1985), el extracto N° 209350 revela portadores de fármacos diseñados para enviar selectivamente un agente farmacológico al lugar de acción con el fin de aumentar la eficacia y minimizar los efectos secundarios del mismo agente. Este documento trata sobre liposomas que son unilamerales, pero de 200 a 300 nm de tamaño. No obstante, liposomas más grandes (200 a 300 nm) tienden a ser eliminados del torrente sanguíneo por células macrófagas fagocíticas y por el hígado. Por lo tanto, los liposomas que son revelados no funcionan para resolver el problema de la presente invención.

Objeto y breve descripción de la invención

Se ha inventado un método novedoso para enfocarlo al efecto de fármacos y a reducir los efectos laterales de un fármaco protegiendo las células del cuerpo que no están destinadas a ser afectadas por dicho fármaco a partir de los efectos no deseados de dicho fármaco. Más específicamente, el método es distribuir preferencialmente a las células del cuerpo que necesitan de dicha protección, un antídoto para dicha fármaco cuando se utiliza, dicha distribución preferencial siendo lograda en una modalidad uniendo anticuerpos o substancias comparables con los anticuerpos con afinidad a dichas células del cuerpo, (1) directamente a dicha antídoto o (2) a portadores tales como proteínas y otros polímeros que llevan moléculas de dicho antídoto, o (3) portadores de microcuerpos tales como liposomas, huellas eritrocíticas, portadores coloidales, dendrímeros tridimensionales, o microesferas protenoides que sostienen dicho antídoto, dicha distribución siendo lograda con el fin de permitir que dicha antídoto contrarreste acciones indeseables de dicho fármaco sobre las células del cuerpo que necesitan protección y hacer esto en las células del cuerpo que necesitan protección de preferencia sobre el blanco pretendido de dicho fármaco.

En otra modalidad, el método es distribuir preferiblemente a las células del cuerpo que necesitan dicha protección, un antídoto para dicho fármaco cuando dicho fármaco es utilizado, esta distribución preferencial lográndose en esta otra modalidad colocando dicho antídoto sobre un portador que tenga afinidad inherente para ser tomado pro dichas células que necesitan protección, la afinidad de consumo siendo mayor por dichas células que necesitan protección que por el banco pretendido del fármaco, dicho consumo permite que el antídoto contrarrestare acciones indeseables del fármaco sobre las células del cuerpo que necesitan protección.

Descripción detallada de la invención

Por el término "fármaco, se entienden los agentes quimioterapéuticos tales como aquellos listados en The Pharmacologic Basis of Therapeutics (Editores A.G. Gilman, L.S. Goodman, A. Gilman, MacMillan Publishing Co. New York, 1980 o las últirnas ediciones). Para esta invención, el término "fármaco incluye la radiación ionizante cuando se utiliza en el tratamiento de enfermedades, ya que las partículas de alta energía radioactiva actúan como drogas.

Por el término "antídoto" se da a entender una substancia química que contrarresta los efectos celulares de un fármaco específico. Por ejemplo, el ácido folínico es un antídoto para el fármaco anticanceroso metotrexato, la timidina es un antídoto para los fármacos anticancerosos floxuridina (FudR), oxipurinol es un antídoto para 5-fluoruracilo (5-FU), la urdina es un antídoto para la azarbina, las substancias químicas que contienen tiol tales como tiurea, metionina (Burchenel, J.H., y otros, Biochimie 60:961-965, 1978; DiRe, F. Y otros, Cáncer Chemother, Pharm, 25:355-360, 1990) son antídotos para platino y derivados de platino, y la desoxicitidina es un antídoto para la citosina y arabinosido. El ácido folínico es un antídoto débil para la vinblastina y la vincristina, pero los ácidos glutámico y aspártico, glutamato de sodio y triptofan son antídotos para la vinblastina.

Hay una cierta lógica sobre determinar qué substancia química podría servir como un antídoto para cualquier fármaco dado:

1) Si el fármaco actúa como siendo un análogo no funcional de un metabolito natural (por ejemplo, la enzima dihidrofolato reductasa es bloqueada por metotrexato, un análogo no funcional del ácido folínico, en la producción de timidina), un antídoto para dicha fármaco es el metabolito natural (funcional) para el que este fármaco es el análogo (para metotrexato, ácido folínico, que puede competir para el sitio de unión de la enzima para evitar que el metotrexato se una y bloquee la enzima.

2) Si el fármaco actúa bloqueando reversiblemente una enzima necesitada críticamente para la producción de un metabolito específico (por ejemplo, la enzima dihidrofolato reductasa se bloquea por el metotrexato en la producción de timidina), un antídoto para dicha fármaco es el metabolito específico cuya producción se bloquea por el fármaco (por ejemplo, en el caso de metotrexato, la timidina).

3) Si se encuentra que la resistencia natural a un fármaco dado se desarrolla en las células, se puede aprender de qué forma las células se hacen resistentes y encontrar un antídoto al mismo tiempo. Por ejemplo, con frecuencia las células se hacen más resistentes a la acción de un fármaco incrementando la síntesis de una enzima que pueda ayudar a degradar al fármaco una vez que el fármaco entra en la célula. Dicha enzima es un antídoto para el fármaco. Como un corolario a esta regla, una enzima que puede funcionar, de otra forma, dañinamente en el medio ambiente intracelular, la cual degrada al fármaco, puede ser un antídoto. Algunas células son resistentes a la acción de la bleomicina debido a la alta concentración intracelular de bleomicina hidrolaza. La resistencia al citosin-arabinosido también se ha atribuido a la citudina Gesaminasa. La resistencia a los antibióticos de aminoglucósidlo importantes se ha atribuido a las acetilasas y a las enzimas que inactivan al aminoglucósido. La xantina oxidasa encontrada completamente en el hígado, detoxifica a las 6-mercaptopurina y azatiopina. Estas enzimas, cuando se distribuyen en el citoplasma de las células que necesitan protección, son antídotos para los fármacos que detoxifican.

4) Para la radiación ionizante como un fármaco, se pueden encontrar antídotos entre las substancias químicas conocidas por ser "radioprotectoras", tales como WR-2721 y WR-1065 (Walter Reed Army Institute of Research, Washinügton, DC).

5) Un nuevo enfoque que todavía se está explorando, es distribuir en el citoplasma celular un exceso exógeno de estructuras blancas a las que el fármaco une (cisplastina al ácido desoxirribonucleico), intercala (doxorrubicina) daunorubicina con ácido desoxirribonucleico), o altera directamente (alquilantes coro ADN y componentes como guanina). En este caso, los fragmentos de ADN (v.gr., fragmentos de ADN ricos en la base guanina, sintetizados artificialmente) podrían ser el antídoto. Una vez dentro del citoplasma, los fragmentos de ADN pueden reaccionar con las moléculas de fármaco citotóxico entrantes, que los vuelve dañinos par el ADN funcional "real" de la célula.

6) Algunas drogas actúan vía generación de radicales libres dentro de las células (por ejemplo, doxorrubicina). En tales casos, los depuradores de radical libre como alfa-toco-ferol, coenzima Q y N-acil d,ehidroanilinas pueden servir como antídotos. (Solaini, G. Biochem, Biophys, Res, Comm. 147(2): 572-80, 1987 y sus referencias; Pascce, G.A. Achives Bioch, Biophys, 256(1): 159-166, 1987). El uso de las doxorrubicinas está limitado por su cardiotoxicidad que parece ser particularmente causada pro la generación de radical libre. Los depuradores anteriormente mencionados pueden servir como antídotos para las células del músculo cardíaco y otras células. La metalotioneina (Webb, M. en: "The chemistry, biochemistry and biology of cadmium". Webb, M. ed. Elsvier/Holanda del norte, Amsterdam, p. 1979) es un proteína de bajo peso molecular que exhibe una acción protectora contra la toxicidad de metales pesados, tales como fármacos de platino, y parece tener también efectos protectores sobre células contra fármacos que forman radicales libres, tales como doxorrubicina, bleomicina, peplomicina e irradiación. La metalotioneina ha sido reportada también como protectora contra algunos fármacos de alquilación. Uno puede usar metalotioneina directamente como un antídoto de bismuto que preinduce las síntesis dentro de células de metalotioneina (Satoh, M., y otros, Cáncer Chemoter. Pharmacol. 21: 176-178, 1988). Por supuesto, sería de uso común, y ciertamente obvio para aquellos expertos en la técnica, que si se utilizan un preinductor, se podría llevar a lo óptimo el efecto protector si se distribuye el preinductor antes del uso del fármaco para el cáncer de manera que sería el momento para que la metalotioneina sea formada en la célula que se va a proteger antes de que la célula sea expuesta al fármaco para el cáncer. Sin embargo, ya que los fármacos para el cáncer se aplican típicamente a pacientes de manera repetida durante muchas semanas, se puede empezar el tratamiento de preinductor alrededor del mismo tiempo como el fármaco para el cáncer. Primero, las células que van a ser protegidas no están óptimamente protegidas, pero dentro de pocos días, dichas células estarán protegidas óptimamente.

Cuando se buscan antídotos, se puede utilizar evidencia empírica conocida o llevar a cabo pruebas in vivo o in vitro. Por ejemplo, se puede determinar si una substancia se califica como un "antídoto" para los propósitos de esta invención como sigue: Se introduce un "antídoto" de prueba en un cultivo de tejido de células del cuerpo que necesitan protección. Después, el fármaco por el que el antídoto está siendo probado, se introduce en un cultivo de tejido. Se valúa el efecto que el antídoto de prueba tiene sobre la acción del fármaco en las células en el cultivo de tejido de tal forma que se puede determinar la aceptabilidad del "antídoto" de prueba. Para algunos antídotos, como proteínas y enzimas, se puede necesitar proveer el medio para el antídoto de prueba para llegar dentro de las células del cuerpo cultivadas (por ejemplo, colocando a las enzimas dentro de los liposomas) (discutido más adelante) y permitiendo que las enzimas entren al citoplasma cuando las membranas de los liposomas y la célula se fusionan.

Los liposomas son esférulas foramdas cuando los fosfolípidos se dejan que se hinchen en compartimento acuoso. Dentro de la fase lípida o acuosa de los liposomas, los lípidos o substancias solubles en agua, respectivamente se pueden atrapar. Varias de las propiedades físicas se pueden variar como sigue: el tamaño del radio se puede ajustar aproximadamente 12 nm para liposomas unilamelares, hasta varias micras de las versiones multilamelares y una carga superficial negativa o positiva se puede imponer por la incorporación de amfilas cargadas (Gregoriadis, G., Methods in Enzymology 44: 698-1976). El control de la permeabilidad para las substancias atrapadas y de estabilidad, también es factible por la adición de un esterol u otros lípidos en la estructura de los liposomal (Gregoriadis. G., referencia citada).

Preferiblemente, el liposorna deberá ser unilamelar, de alrededor de 350 a 600 angstroms en diámetro y cargado ya se a neutral o positivamente. Varios métodos son bien conocidos en la técnica para hacer liposomas adecuados (Juliano R.L., Stamp, D., Biochem. Biophys. Res. Comm, 63 (3): 651-658, 1975; también Ann. New York Acad. Sci. 308: 411-432, 1987, también Canad. J. Physio. Pharmacy 57 (5): 535-539, 1979, y Biochem. Pharmacol. 27: 21-2/, 1978: Kimelberg, H.K. Cancer Res. 36: 2949-2957, 1976; trabajo de Baret, J., Machy.P., & L. Leserman, citado previamente; Gregoriadis G. Nature 265 (3): 704-710, 1976 y 295 (14): 765-770, 1976). La información plena está disponible en la literatura de investigación que describe cómo varía del tamaño carga y contenido de los liposomas (Gregoriadis, G., Leathwood, P.D., & Ryman, B.E., Fed. Europ. Biochem, Soc. Letter 14; 95-99, 1971; Gregoriadis, G., Frd. Europ. Biochem, Soc. Frans. 2: 117-119, 1974; Gregoriadis, G., & Ryman, B.E. Europ.J. Biochem. 24: 485-491, 1972; Magee, E. E., Miller, O. V., Nature 235; 339-340, 197'2; Kobayashi, T., Gann 66: 719-720, 1975; Gregoriadis, G. Biochem. Soc, Trans, 2: 117, 1974; Gregoriadis. G. Fed. Europ. Bioch. Soc. Letters 36 (3): 292-1973; Gregoriadis, G. & E. D. Neerumjun Biochem. Biophys, Res. Comm. 65: 537-544, 1975.

Dependiendo del tipo, química y características físicas del portador de microcuerpo, colocando el antídoto en dicho portador de microcuerpo, puede ser ventajoso ya que algunos portadores de microcuerpo poseen una afinidad inherente para ser tomados por ciertas células del cuerpo, tales como las células hematopoyéticas en la médula ósea. Una razón para esta afinidad es que algunas células de la sangre y médula ósea tienen una tendencia natural a "sumergir" una materia en partículas y un portador de microcuerpo constituye tal materia en partículas. En dichos casos, se puede distribuir preferencialmente el antídoto a las células normales que necesitan protección con respecto al blanco que pretende ser el fármaco meramente diseñado, desarrollando o seleccionando el vehículo del microcuerpo con la afinidad apropiada.

Por ejemplo, modificando la estructura y la composición química de los liposomas, se ha descubierto que los liposomas se pueden dirigir a diferentes células en el cuerpo, por ejemplo, las células de la médula ósea o las células del hígado. Ya que muchos fármacos, especialmente oncolíticos, afectan en forma dañina las células de la médula ósea y del hígado, se puede tomar ventaja del descubrimiento para distribuir los antídotos a las células normales antes mencionadas.

A través de varios años de intensa experimentación, se ha aprendido que ciertos tipos de liposomas tienen vantajas sobre otros tipos para los própositos de esta invención. Los liposomas pueden hacerse en gran parte de lípidos que son ya sea de aspecto "fluido", (estado liquido-cristalino) o "sólidos" a la temperatura del cuerpo. De aquí en adelante se referirá a los liposomas de aspecto de fluido como "cubierta suave" y liposomas "sólidos" como "cubierta dura", como otros han sido hechos también. Ejemplos de liposomas de cubierta suave son aquellos hechos de fosfatidilcolina de huevo (<0) y fosfatidilserina de cerebro (13), los números en el paréntesis siendo su temperatura de transición de sólido a líquido-cristalina en grado centígrados. Ejemplos de liposomas de cubierta dura son aquellos hechos de diestearoilfosfatidilglicerol (53.7) y diestearoilfosfatidilcolina (55), los números entre paréntesis siendo otra vez sus temperaturas de transición de sólido a líquido-cristalina que están por arriba de la temperatura del cuerpo de 37-40°C. Existen también lípidos cuyas temperaturas de transición de sólido a líquido- cristalina están cercanas a la temperatura del cuerpo tal que los liposomas hechos a partir de los mismos caen un poco en el estado entre cubierta suave y cubierta dura, y pueden ser referidos como siendo de "cubierta dura intermedia". Estos lípidos son dipalmitoilfosfatidilglicerol (49) y dipalmitoilfosfatidilcolina (41.5). Más inesperadamente, se descubrió que los liposomas de cubierta suave poseen una habilidad inherente más grande para distribuir el antídoto a la células de la médula ósea y contrarrestan la toxicidad del fármaco cuando se comparan con liposomas de cubierta dura. Los liposomas de cubierta dura intermedia estuvieron en algún estado entre ellos. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, el antídoto se coloca dentro de liposomas unilamelares pequeños de cubierta suave que son preferentemente de 12 a 95 nm (120 a 950 Angstroms) en diámetros, hechos de fostadilcolina de huevo y colesterol, en una relación molar de 65:35, respectivamente) cuando el objetivo es proteger las células de la médula ósea de fármacos para cáncer tóxicos. Los liposomas de cubierta suave poseen también una habilidad más grande para distribuir el antídoto o hepatocitos.

La dosis del antídoto distribuido a las células que necesitan protección, deberán ser adecuadas para proveer dicha protección. Por ejemplo, para usar el ácido folínico, se debe distribuir a la célula estando protegida por lo menos una mol de ácido folínico para cada mol de metotrexato que entra a dicha célula. Puede haber ventajas al inyectar liposomas directamente en las arterias que alimentan a las células que necesitan protección (v.gr., arterias mesentéricas celíacas y superiores que alimentan a las células gastrointestinales).

El antídoto deberá introducirse en el fluido corporal que circula activamente (sangre) bañando a las células que necesitan protección antes de que se introduzca el fármaco citotóxico en el mismo medio, de tal forma que de tiempo al antídoto de llegar a sus células blanco. Mientras que el antídoto, como el ácido folínico, se ha encontrado que atenúa los efectos tóxicos del metotrexato aún cuando se administra 3 horas después que el metotrexato, la atenuación es mayor en cuanto se administra el antídoto. En el caso de esta invención, el antídoto preferiblemente deberá administrarse de dos a doce horas antes del fármaco citotóxico debido a que toma tiempo para el el antídoto sea distribuido a las células que necesitan protección debido a que el anticuerpo u otro métodos de distribución son relativamente lentos. Desde luego, se puede acelerar la distribución incrementando la cantidad de anticuerpo o antídoto unido al portador, pero la consideración económica podría limitar este enfoque. Si un fármaco tóxico es inyectado diariamente, los liposomas deben ser dados, por supuesto, también diariamente, en tanto los niveles tóxicos del fármaco permanecen en la corriente sanguínea. Aún cuando el fármaco tóxico se da solo una vez, si la dosis es suficientemente alta con el fin de mantener un nivel tóxico en la corriente sanguínea durante pocos días, sigue que podría ser útil administrar los liposomas en una base diaria.

En relación al envío de antídoto vía liposomas compuestos especialmente con objetivos de no anticuerpos, los siguientes pasos ilustran el método. Liposomas pequeños unilamelares que contienen glutamato de monosodio, con un tamaño que oscila entre 12 y 95 nm (120 a 950 Angstroms) de diámetro, están hechos de fosfatidilcolina de huevo y colesterol (14 mg y 3,87 mg, respectivamente) mediante la evaporación de los lípidos disueltos en 2 ml de cloroformo sobre la superficie interior de un matraz de fondo redondo de 250 ml, añadiendo una solución acuosa L-amortizadora que contiene 32 mg/ml de glutamato, agitando la mezcla hasta que los lípidos no cubren las paredes del matraz, y a continuación introducir la mezcla turbia en un mezclador de tipo baño hasta que se vuelva clara. Un volumen de 0,5 ml de esta suspensión, que representa 1,25 micromoles de lípido, esterilizado al pasar a través de un filtro bacteriológico de 0,22 micron, es inyectado de forma intravenosa a una rata de 100 gramos 24 y 2 horas antes y 24, 48, 72 y 96 horas después una inyección intraperitoneal de vinblastina en una dosis de 0,75 mg/Kg. Aunque los animales a los que se les ha administrado únicamente vinblastina experimentan una pérdida de peso (debido a la toxicidad gastrointestinal de anorexia y diarrea) y una sustancial destrucción de la médula ósea, los animales a los que se les administran los liposomas descritos anteriormente muestran considerable reducción de pérdida de peso y de supresión de la médula ósea.

Otros ejemplos incluyen sustituir los fármacos anteriores y sus antídotos con otros pares de antídotos de fármaco mencionados en esta memoria descriptiva.

Un ejemplo ulterior: la invención también puede utilizarse para crear modelos de enfermedades en organismos permitiendo que un fármaco citotóxico mate o enferme a ciertas células del cuerpo mientras que se protegen otras células del cuerpo que se pueden afectar por el agente citotóxico. Por ejemplo, se puede utilizar FudR para dañar a las células de la mucosa colónica para estimular la colitis mientras que se protegen las células pequeñas del intestino, estómago, esofágicas, orofaríngeas, médula ósea, células de queratinocito basales de la acción citotóxica de FudR, para la distribución preferencial de las últimas células de la timidina utilizando los métodos descritos.

Claims (10)

1. Una composición para reducir los efectos no deseados de un fármaco sobre una célula del cuerpo, la cual ha sido afectada sin querer por dicho fármaco y/o que no es el objetivo planeado de dicho fármaco, constando dicho compuesto de liposomas unilamelares hechos de lípidos cuya temperatura de transición de sólido a líquido-cristalino está por debajo de la temperatura del cuerpo y cuyo diámetro oscila en un rango de 12 a 95 nm, y un pre-inductor químico para un antídoto o un antídoto para dicha droga, siendo dicho pre-inductor o dicho antídoto capaces de ser transportados por ese pequeño liposoma unilamelar.

2. Una composición para reducir los efectos no deseados de un fármaco sobre una célula del cuerpo, la cual ha sido afectada sin querer por dicho fármaco y/o que no es el objetivo planeado de dicho fármaco, constando dicho compuesto de liposomas unilamelares hechos sustancialmente de fosfatidilcolina de huevo y colesterol, en un ratio molar de 65:35, respectivamente y es de 12 a 95 nm (120 a 950 angstroms) de diámetro, y un pre-inductor químico para un antídoto o un antídoto para dicho fármaco, siendo dicho pre-inductor o dicho antídoto capaces de ser transportados por ese pequeño liposoma unilamelar.

3. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, donde el diámetro de los liposomas oscila en un rango de unos 35 a 60 nm.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho liposoma es neutro o cargado positivamente.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho antídoto es seleccionado del siguiente grupo que comprende:

glutamato, ácido folínico, desoxiguanosina, timidina, desoxicitidina, oxipurinol, triptofan uridina, ácido aspártico, hidrolasa de bleomicina, oxidasa de xantina, un resto de radical libre, o un fragmento de ácido desoxinucleico.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho antídoto es una sustancia química que contiene tiol capaz de contrarrestar el efecto de dicho fármaco de un fármaco de platino.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho antídoto es metalotioneína.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho pre-inductor químico es subnitrato de bismuto.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para reducir el efecto no deseado de granulocitopenia.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la terapia contra el cáncer.