ES2209871T3 - Inhibidores de la caspasa-8 para inmunosupresion. - Google Patents
Inhibidores de la caspasa-8 para inmunosupresion.Info
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Abstract
Uso de un inhibidor de caspasa-8 o varios inhibidores de caspasa-8 para la preparación de un medicamento para la supresión del sistema inmunológico tras un trasplante alogénico de células, tejidos u órganos.
Description
Inhibidores de la caspasa-8 para
inmunosupresión.
La invención se refiere al uso de un inhibidor de
proteasa-8 de cisteinaspartato
(caspasa-8), que desempeña una función importante en
la transducción de señales intracelular, para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la proliferación de células.
Además, la invención se refiere al uso de un inhibidor de este tipo
o de varios inhibidores de este tipo para la preparación de un
medicamento para la supresión de la respuesta inmunológica de
linfocitos.
En la literatura es conocido que las caspasas
(proteasas de cisteinaspartato) tienen un papel importante para la
transducción de señales intracelular de determinadas señales
exógenas que estimulan la apoptosis. La apoptosis es una muerte
celular selectiva, finamente regulada fisiológicamente, que puede
ser inducida por ejemplo por la unión de ligandos a receptores, por
ejemplo la unión de TNF o CD95 (Fas), por la eliminación de
factores de crecimiento determinados, por separación de una matriz
extraceluar, por radiación ionizante, staurosporina o bien por
glucocorticoides. Por la literatura es conocido además que, en
particular tras una oligomerización del receptor Fas (CD 95),
inducida por sFasL extracelular, es decir un ligando soluble del
receptor de Fas, se inicia una cascada de reacciones proteolíticas,
que acaban desembocándose en la apoptosis celular. En este proceso,
según la secuencia de caspasas en la cascada, cada caspasa que sigue
a la anterior se activa por clivaje proteolítico. Una función
central en esta transducción de señales apoptótica es desempeñada,
en el punto de partida de la cascada proteolítica, por la
denominada caspasa-8, que forma parte del complejo
DISC y forma un aducto con el receptor Fas a través de la proteína
"linker" FADD. En el complejo DISC, la
procaspasa-8, que todavía es enzimáticamente
inactiva, es disociada en dos etapas de reacción consecutivas,
dando caspasa-8 activa, que disocia del complejo
DISC como heterotetrámero. Dicha caspasa-8 activa
puede entonces activar por ejemplo las caspasas
caspasa-3 y caspsa-7, que funcionan
en la secuencia de cascada en un punto más distal.
Además se ha descrito que existen varios tipos de
inhibidores de caspasas, que bloquean la vía de transducción de
señales apoptótica. Entre estos, hay que diferenciar entre los
inhibidores de caspasa que no ocurren biológicamente de los que
ocurren biológicamente, por ejemplo los inhibidores de caspasa
víricos.
En los documentos
WO-A-96/25946,
WO-A-93/05071,
WO-A-98/57664 y
US-A-5.808.001 se han descrito
inhibidores de caspasas diferentes, por ejemplo en el documento WO
93/05071 los inhibidores de caspasa-1. Inhibidores
de caspasa-1 de este tipo se conocen también por el
documento WO 96/25946, en particular el inhibidor de
caspasa-1 YVAD. Por el documento WO 98/57664 se
conocen también inhibidores de caspasa-1 con
relación a su uso en caso de daños del sistema nervioso central, en
particular para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica.
Por el documento US 5,808,001 se conocen los inhibidores
denominados ICE, que inhiben también la actividad de
caspasa-1. Por el documento US 5,798,442 se conocen
derivados peptidilo, que actúan como inhibidores de apopaina
(denominada también CPP32 o caspasa-3), tales como
por ejemplo Ac-DEVD- AMC, y pueden utilizarse para
el tratamiento de la deficiencia inmunológica o diabetes. En la
memoria de patente WO-A-97/35876 se
describen inhibidores de ICE (es decir inhibidores de
caspasa-1) para el tratamiento de esclerosis
múltiple y otras enfermedades, en las que la apoptosis de neuronas
es la causa de los síntomas. Según la enseñanza del documento WO
98/41232 se describen composiciones que contienen corticosteroides y
un agente más que presenta un efecto antagonístico sobre las
sustancias de destino reguladoras de la producción de
interferon-\gamma. El agente puede ser un
inhibidor de la clase de caspasas. Las composiciones según el
documento WO 98/41232 pueden utilizarse, entre otros, para el
tratamiento de pacientes que sufren de rechazo de tejidos. Por el
documento EP 0842665 A2 es conocido que los inhibidores de varias
enzimas que convierten interleucina- 1\beta (ICE), pueden
utilizarse por ejemplo para el tratamiento de Alzheimer, artritis
reumatoide, sepsis, MS, ALS, disfunciones isquemáticas, SIDA o
enfermedades autoinmunes.
Finalmente, en Kobayishi et al (Arthritis &
Rheumatismus, Vol. 42, 1999, p. 519 ff) se expone que los
inhibidores de caspasa-8 pueden utilizarse para
fines terapéuticas en el tratamiento de esclerosis múltiple o
artritis reumatoide.
Por el documento WO 98/11129 se conocen
2-indolilopéptidos modificados por el término C
como inhibidores de la clase de proteasas de cisteina ICE, en el
cual los campos de aplicación terapéuticos citados incluyen por
ejemplo las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades
autoinmunes.
Hasta la actualidad, sólo puede deducirse de la
literatura que las caspasas son importantes en conexión con la
transducción de señales apoptótica. Por tanto, a los inhibidores de
las caspasas, sean de origen natural o sean de origen no natural,
se les ha asignado exclusivamente una función en la inhibición de la
apoptosis. Sin embargo, no se han descrito en el estado de la
técnica otras propiedades funcionales en el metabolismo
intracelular y por tanto tampoco otras posibilidades de uso para los
inhibidores de caspasa.
El objetivo de la presente invención es hallar
otras actividades funcionales de fisiología celular para la
caspasa-8 y con esto establecer nuevas posibilidades
de uso para los inhibidores de caspasa-8, tomando
en cuenta también los aspectos patofisiológicos.
El presente objetivo se consigue según la
invención por medio de la reivindicación 1.
Según la reivindicación 1, se reivindica el uso
de un inhibidor de caspsa-8 o de varios inhibidores
de caspasa-8 para la preparación de un medicamento
para la supresión del sistema inmunológico tras un trasplante
alogénico de células, tejidos u órganos.
Según la reivindicación 2, un inhibidor de
caspasa puede utilizarse también para inhibir la proliferación de
linfocitos sanguíneos periféricos (PBL). Esta opción de uso se basa
en el hallazgo de que las caspasas, por ejemplo la
casapsa-8, no sólo están involucrados en la
transmisión de señales exógenas apoptóticas, sino también pueden
desempeñar funciones en la proliferación de PBL tras una
estimulación exógena apropiada. Esto puede explicarse por el hecho
de que para la proliferación de PBL se necesitan dos señales
estimuladoras. Se ha hallado que, aparte de la reacción de unión
estimuladora en el complejo del receptor de células T con CD3
conocida desde hace mucho tiempo, es necesaria la presencia de otra
señal que actúa de co-estímulo. Este
co-estímulo es la unión de FasL extracelular con
Fas, seguida de una transducción de señal intracelular por medio de
la activación de caspasas. Debido a esto, el FasL extracelular
actúa de co-estímulo, por ejemplo junto con la
estimulación de células T en el complejo del receptor de células T
con CD3.
Esto significa que las caspasas, por ejemplo la
caspasa-8, desempeñan una función doble, por un
lado como miembros de la cascada de transducción de señales
apoptótica y por otro lado, según la presente invención, también
como elementos intracelulares de señales exógenas,
co-estimuladoras para la proliferación de PBL. Por
tanto, según la invención, la inhibición de las
caspasa-8 da lugar también a una inhibición de la
proliferación de PBL. Por consiguiente, los inhibidores de
caspasa-8 funcionan también como inhibidores de la
proliferación de linfocitos y entre estos en particular de PBL. Por
tanto, según la invención, los inhibidores de
caspasa-8 pueden inhibir la proliferación de
linfocitos B y en particular de linfocitos T, especialmente de
linfocitos que circulan en la circulación sanguínea.
Los inhibidores de caspasa-8
utilizados para la inhibición de la proliferación pueden ejercer su
acción inhibidora por inhibición reversible o irreversible de
caspasa-8. De esta manera, queda bloqueada la
transmisión de señales intracelular.
La presente invención se refiere en particular a
aquellos inhibidores de caspasa que inhiben la función de
caspasa-8. Por ejemplo, la inhibición de la
caspasa-8 puede ser causada por las sustancias que
impiden la eliminación del dominio pro de la procaspasa- 8. Esto
impide la formación de la fracción de caspasa-8
activa, que podría permitir la transducción continua de señales.
Sin embargo, también es posible utilizar aquellos inhibidores de
caspasa que bloquean la actividad enzimática de la fracción de
caspasa-8 disociada por proteólisis y como
resultado de esto activa. Esto puede efectuarse por ejemplo por
unión con el centro activo de caspasa-8.
Sin embargo, el uso de los inhibidores de
caspasa-8 también está indicado para la supresión
de una respuesta inmunológica desbordante - sea debido a linfocitos
B o sea debido a linfocitos T. Aquí hay que tener en cuenta en
particular que el uso de los inhibidores de
caspsa-8 permite tratar las enfermedades,
disfunciones o estados patofisiológicos en los que la defensa
inmunológica está dirigida contra las estructuras endógenas.
Además, el uso de un inhibidor de
caspasa-8 o el uso combinado de varios inhibidores
de caspasa-8 resulta ventajoso cuando es deseable
una supresión generalizada del sistema inmunológico. En dicha
supresión, los inhibidores de caspasa-8 son
particularmente aptos para la supresión de la respuesta inmunológica
llevada a cabo por los linfocitos sanguíneos periféricos (PBL). Una
supresión inmunológica comprehensiva está indicada en particular
tras un trasplante de células, tejidos u órganos alogénicos. De esta
manera, el uso de los inhibidores de caspasa-8 o su
uso para la preparación de un medicamento permite impedir la
reacción de rechazo del paciente de trasplante contra células
ajenas, tejidos ajenos u órganos ajenos, sin que haya que contar
con reacciones secundarias graves.
Los inhibidores de caspasa-8
pueden ser sustancias que ocurren naturalmente y, dado el caso, ya
actúan fisiológicamente como inhibidores de
caspasa-8. Sin embargo, puede tratarse también por
ejemplo de estructuras moleculares organoquímicas o de péptidos
cortos no naturales. Por lo general, se prefieren por lo tanto las
sustancias o moléculas que no ocurren biológicamente e inhiben la
caspasa-8.
Entre éstos, se prefieren oligo- o polipéptidos
que puedan bloquear las caspasa- 8 como inhibidor. Oligopéptidos con
una longitud de cadena comprendida entre 3 y 15 aminoácidos son
particularmente aptos, y los con una longitud de cadena comprendida
entre 3 y 6 aminoácidos son los más preferidos, siendo los
tetrapéptidos otra vez particularmente ventajosos. Los
oligopéptidos pueden ser secuencias parciales de proteínas que
ocurren naturalmente y actúan posiblemente como inhibidoers de
caspasa-8.
Así, por ejemplo, pueden utilizarse secuencias
parciales de la proteína bacteriana CmA. Los inhibidores de
caspasa-8 de este tipo a base de péptidos pueden
estar modificados en los grupos reactivos de la cadena lateral del
aminoácido, por ejemplo en los grupos amino o carboxilo, o bien
también en el N o C terminal correspondiente del péptido. De esta
manera, puede aumentarse por ejemplo la estabilidad del inhibidor a
base de péptidos o facilitarse el paso del inhibidor por la
membrana celular.
Como modificaciones del C terminal del oligo- o
polipéptido se prefieren las siguientes: formación de derivados
aldehídicos, introducción de un grupo fluorometilcetona o
aciloximetilcetona.
De forma particularmente preferida, se utilizan,
como inhibidores de caspasa, los péptidos que contienen la
secuencia de aminácidos IETD (código de una sola letra). No
obstante, el péptido IETD, opcionalmente modificada químicamente, es
apto también para el uso según la invención. El inhibidor de caspsa
particularmente preferido para ser utilizado como inhibidor de la
proliferación es IETD-fmk, es decir, péptidos
modificados cada uno en el C terminal con un grupo
flurometilcetona.
Además de las estructuras moleculares no
naturales para ser utilizadas como inhibidores de la proliferación
de células, la invención comprende también las sustancias que
ocurren biologicamente, en particular péptidos o proteínas que han
probada su eficacia como inhibidores de caspasa-8
fisiológicamente activos. Puede tratarse de sustancias de origen
vírico, bacteriano o eucarionta. Un ejemplo que puede mencionarse es
la proteína bacteriana CmA.
Según el área de indicación, puede utilizarse el
inhibidor de caspasa-8 o una combinación de dos o
más inhibidores de caspasa-8 por administración
sistémica o tópica. En la administración sistémica, son aptas
formas de administración orales, intravenosas, intraperitoneales o
intramusculares.
Es posible que para utilizar el inhibidor de
caspasa-8 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de las enfermedades o disfunciones citadas
anteriormente se necesiten auxiliares. La elaboración galénica
específica depende del área de indicación específica y de la forma
de administración deseada.
A continuación, la invención se ilustrará con
mayor detalle haciendo referencia a las figuras descritas a
continuación:
La Fig. 1 representa el efecto de varios
inhibidores de caspasa sobre células T humanas. A tal fin, las
células T se estimularon con 10 \mug/ml de un anticuerpo anti- CD3
soluble en presencia de varios inhibidores de caspasa. Se utilizaron
los inhibidores IETD- fmk y zVAD-fmk (inhibidores de
caspasa-8), YVAD-fmk (inhibidor de
caspasa-1) así como para el control DMSO en cada
caso en una concentración comparable. Se ha trazado la
proliferación de las células T (cpm, medida por incorporación de
[3H]-timidina) como función del incremento en
concentración de los inhibidores de caspasa. Son en particular los
dos inhibidores de caspasa-8
IETD-fmk y zVAD-fmk que muestran una
clara acción inhibidora sobre la proliferación de células a
concentraciones por encima de 25 \muM.
La Fig. 2 representa los efectos obtenidos para
la proliferación de linfocitos T al adicionarse
Fas-Fc o IgG. Los linfocitos T se activaron por
medio de anticuerpos anti-CD3 (0,5 \mug/ml)
inmovilizados. Mientras que la administración de
Fas-Fc en función de la dosis rebaja
sustancialmente el número de células medido al cabo de tres días
(aquí medido por medio de cpm), la adición de IgG no tiene ningún
efecto sobre la proliferación de células. Por tanto, el resultado
de la Fig. 2 es consistente con el modelo que estipula que
Fas-Fc, el inhibidor de FasL inmovilizado, bloquea
la señal co-estimulante, necesaria para la
proliferación, es decir la unión FasL/Fas.
En la Fig. 3 se han reproducido los efectos
específicos, inhibidores de la proliferación de tres inhibidores de
caspasa, a saber YVAD-fmk, zVAD-fmk
e IETD-fmk. A tal fin, PBL se ha cultivado con cada
uno de los inhibidores de caspasa citados anteriormente y a
continuación se ha estimulado con el anticuerpo
anti-CD3 soluble (3 \mum/ml) y sFasL (50 ng/ml)
"reticulado". El sFasL "reticulado" es un sFasL
oligomerizado. El sFasL lleva una secuencia FLAG a la que se han
unido anticuerpos anti-FLAG reticulantes de manera
cruzada, lo cual produce la oligomerización. De manera similar a la
Fig. 1, incluso en caso de estimulación combinada con anticuerpos
anti-CD3 y FasL, los inhibidores de
caspasa-8 son los inhibidores más eficaces de la
proliferación de células T.
Por la Fig. 4 se ha hecho evidente, por medio de
un diagrama de barras, la correlación de la expresión de
IL-2 con el uso de los inhibidores de caspasa. Por
un lado, puede apreciarse que la estimulación combinada de
anticuerpos anti-CD3 y FasL tiene por resultado una
producción de IL-2 sustancialmente elevada en
comparación con una activación realizada exclusivamente con
anticuerpos anti-CD3 (denominada aquí control). Por
otro lado, aquí también los inhibidores de
caspasa-8, IETD-fmk y
zVAD-fmk, resultan particularmente eficaces en la
estimulación de los anticuerpos anti-CD3 con
respecto a la supresión de la producción de IL-2.
El resultado representado en la Figura 4 se basa en experimentos en
los que se cultivaron 10^{6} PBL/ml con anticuerpos
anti-CD3 (3 \mug/ml) inmovilizados y FasL (50
ng/ml) en presencia o ausencia de los inhibdores de caspasa (50
\muM) citados anteriormente. Los sobrenadantes se quitaron tras 24
horas y se determinó su concentración en IL-2 por
medio de un bioensayo CTLL.
En la Fig. 5, se ha demostrado que la inhibición
de la proliferación de células T por medio de inhibidores de
caspasa-8, aquí con referencia al ejemplo de
zVAD-fmk, puede anularse por adición de
IL-2. Esto significa que la actividad de
caspasa-8 es esencial para la producción de
IL-2 de las células T. En los experimentos que
forman la base de la Fig. 5, PBL se activó con 10 \mug/ml de
anticuerpos anti-CD3 solubles en presencia o
ausencia de zVAD-fmk (50 \muM) o en presencia de
anticuerpos anti-CD3/zVAD-fmk y 500
U/ml de IL-2 humano recombinante. Mientras que,
según la invención, la adición de zVAD-fmk provoca
una clara disminución del número de células en comparación con el
control en el momento de observación, la adición de
IL-2 aumenta la proliferación de células de forma
dramática.
La Fig. 6 es un denominado "Western Blot".
Células T humanas se cultivaron, o bien sin estimulación (control)
o bien con anticuerpos anti-CD3 solubles (3
\mug/ml) por sí solos o con anticuerpos anti-CD3
y sFasL (50 ng/ml), reticulado de manera cruzada a través de una
secuencia Flag, tal como se ha descrito anteriormente. En los
momentos citados en la Figura 6, los lisados de células se
investigaron con respecto a la expresión
procaspasa-8 o a productos de clivaje de
procaspsa-8. En dicha figura, la flecha negra indica
la posición de la procaspasa-8 enzimáticamente in
activa en el "Western Blot", mientras que la flecha abierta
indica el fragmento 25 kDa, enzimáticamente activo, clivado por
proteoólisis. Por la Figura, 6 puede apreciarse claramente que
cuatro horas tras el comienzo del cultivo, está presente en los
lisados de células la mayor concentración de
caspasa-8 activa. La preparación experimental con
estimulación de células combinada por medio de anticuerpos
anti-CD3 y FasL muestra una fracción de
caspasa-8 activa sustancialmente aumentado frente a
una estimulación de células T provocada exclusivamente por
anticuerpos anti-CD3. En otra preparación
experimental (Figura 6, "Western Blot", a mano derecha), se
estimularon células T con una combinación de anticuerpos
anti-CD3 y FasL durante un periodo de 8 horas en
presencia de 50 \muM del inhibidor de caspasa-8
IETD-fmk. El efecto del inhibidor de
caspasa-8 consistía en bloquear el clivaje de
caspasa-8 durante la estimulación, por lo cual en
este caso no se detecta una fracción 25 kDa en el "Western
Blot".
A continuación, la presente invención se
ilustrará con mayor detalle haciendo referencia a las formas de
realización ejemplificativas siguientes:
1ª forma de realización
ejemplificativa
Con el fin de comprobar la actividad de los
inhibidores de caspasa como inhibidores de la proliferación de
células, se investigó su acción sobre los linfocitos sanguíneos
humanos periféricos.
A tal fin, los mismos se prepararon por
centrifugación Ficoll-Hypaque. A continuación, las
células (5x10^{4} células por pozo) se cultivaron en platos de 96
pozos en presencia de varios inhibidores de caspasa o, para el
control, en ausencia de los mismos. La concentración de los
inhibidores de caspasa se variaba en un intervalo comprendido entre
25 y 100 \muM. A esto siguió una estimulación de las células por
medio de anticuerpos anti-CD3 (TR66) o una
estimulación combinada con anticuerpos anti-CD3 y
FasL recombinante soluble con o sin anticuerpos
anti-secuencia Flag (1 \mug/ml).
Durante las últimas 18 horas del cultivo de
cuatro días, se midió la proliferación de células. El parámetro de
medición era la incorporación de [^{3}H]-timidina
en las células proliferantes.
Los inhibidores de caspasa utilizados
(YVAD-fmk, zVAD-fmk y
IETD-fmk) eran productos de las empresas Bachem y
Enzyme System Products. El FasL recombinante era de Alexis.
Los inhibidores de caspasa utilizados provocaron,
en el caso de IETD-fmk y zVAD- fmk, una inhibición
completa de la estimulación causada por los anticuerpos
anti-CD3. Para el inhibidor de caspasa
zVAD-fmk, puede detectarse una inhibición parcial de
la proliferación de células (Figura 1).
La estimulación combinada de los linfocitos
humanos periféricos por medio de anticuerpos
anti-CD3 y FasL también dio un resultado similar con
respecto a la actividad de los inhibidores de caspasa utilizados
(Figura 3).
2ª forma de realización
ejemplificativa
Utilizando otro sistema experimental, se
determinó la inhibición de la proliferación en la fracción de
linfocitos T causada por los inhibidores de caspasa.
A tal fin, se estimularon linfocitos T
(10^{6}/ml) durante 24 horas con anticuerpos
anti-CD3 (3 \mug/ml) inmovilizados con o sin FasL
reticulado (50 ng/ml). Los sobrenadantes de dichas preparaciones
que contienen un inhibidor de caspasa o no contienen un inhibidor
de caspasa como el control se quitaron al cabo del periodo de
estimulación y la concentración de IL-2 de cada uno
de ellos se determinó por medio de un bioensayo
CT-LL. La concentración de IL-2 en
los sobrenadantes refleja la proliferación de las células T.
El resultado demuestra que la presencia de
inhibidores de caspasa, en particular de zVAD-fmk y
IETD-fmk, bloquea la proliferación de las células T.
En estas preparaciones experimentales, se ha observado sólo una
actividad débil de IL-2 (Figura 4). Dos
preparaciones experimentales sin la adición de inhibidores de
caspasa servían de medida para la evaluación de la producción de
IL-2 a esperar tras la estimulación con anticuerpos
anti-CD3 o su combinación con FasL (Figura 4, barra
a mano izquierda y derecha, respectivamente).
La adición de IL-2 recombinante
exógeno permite anular la inhibición de la proliferación en las
preparaciones que contienen un inhibidor de caspasa. En este caso,
ha sido posible medir una incorporación de
[^{3}H]-timidina sustancialmente aumentada en
comparación con la preparación de control (Figura 5).
3ª forma de realización
ejemplificativa
En esta forma de realización ejemplificativa, se
cultivaron linfocitos T humanos en reposo en condiciones
diferentes: (i) como control sin estimulación, (ii) estimulación
exclusivamente con anticuerpos anti-CD3 (3
\mug/ml) o (iii) estimulación combinada con anticuerpos
anti-CD3 y sFasL (50 \muM), reticulado de manera
cruzada a través de la secuencia FLAG reticulada).
De las diferentes preparaciones se extrajeron
células al cabo de 0, 2, 4, 6 y 22 horas y se sometieron a una
lisis. Los lisados de células se investigaron, utilizando la
técnica de "Western Blot", con respecto a su actividad de
caspasa-8 (procaspasa-8, fracción
55 kDa o clivada por proteólisis, caspasa-8 activa,
fracción 25 kDa).
Una banda de la fracción activa 25 kDa sólo
aparece tras estimulación con anticuerpos anti-CD3
y más intensamente tras estimulación combinada con sFasL. 4 horas
tras el comienzo de estimulación, la fracción activa 25
kDa/caspasa-8, que está formada por proteólisis a
partir de la fracción 55 kDa, está presente en su mayor
concentración (Figura 6).
En otra preparación experimental, se estimularon
linfocitos T en reposos en presencia del inhibidor de caspasa
IETD-fmk (50 \mug/ml) con anticuerpos
anti-CD3 y sFasL reticulado (véase arriba) y se
sometieron a una lisis 6 horas tras el comienzo de estimulación. En
su trazado en un "Western Blot", no puede detectarse, al
contrario de la preparación experimental sin inhibidor de caspasa,
una banda 25 kDa (Figura 6, a mano derecha). Con esto está
comprobado que el clivaje por proteólisis de
caspasa-8 queda bloqueada de forma eficaz incluso
en caso de la co-estimulación con sFasL.
Claims (10)
1. Uso de un inhibidor de
caspasa-8 o varios inhibidores de
caspasa-8 para la preparación de un medicamento para
la supresión del sistema inmunológico tras un trasplante alogénico
de células, tejidos u órganos.
2. Uso de un inhibidor de
caspasa-8 o varios inhibidores de
caspasa-8 para la preparación de un medicamento
según la reivindicación 1, produciéndose la supresión del sistema
inmunológico por supresión de la respuesta inmunológica causada por
PBL.
3. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque presenta una
estructura molecular que no tiene lugar biológicamente.
4. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor es un
oligopéptido, en particular un tetrapéptido, o un polipéptido.
5. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque contiene, como
oligo- o polipéptido, una modificación en el término N o C.
6. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 5, caracterizado porque el término C del
oligo- o polipéptido contiene un derivado de aldehído, una
fluorometilcetona o una aciloximetilcetona.
7. Uso de un inhibidor de caspasa según
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado
porque el inhibidor contiene, como oligo- o polipéptido, la
secuencia IETD.
8. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el inhibidor es
IETD-fmk.
9. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el inhibidor es
de origen biológico.
10. Uso de un inhibidor de caspasa según la
reivindicación 9, caracterizado porque el inhibidor es de
origen vírico, bacteriano o eucarionta.
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