ES2208317T7

ES2208317T7 - Composición que comprende inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de la disfunción sexual

Info

Publication number: ES2208317T7
Application number: ES00926367.4T
Authority: ES
Inventors: William Ernest Pullman; John Steven Whitaker
Original assignee: Icos Corp
Current assignee: Icos Corp
Priority date: 1999-04-30
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2015-09-15
Also published as: ITMI20000922A1; FI20000976A0; SK285415B6; HK1041204B; JP2000336043A; DE60005940T2; CN1292264A; ZA200002058B; AU769946C; PE20010071A1; HUP0200912A3; SV2002000055A; HRP20000243A2; EA200000355A3; CA2371684C; CA2307101A1; IL146098A0; DE60005940D1; CH1173181H1; WO2000066099A3

Description

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DESCRIPCIÓN

Composición que comprende inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de la disfunción sexual

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional número de serie 60/132,036 presentada el 30 de abril de 1999.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa (PDE) altamente selectivo y a su utilización en una forma de dosificación unitaria farmacéutica. La presente invención se refiere en particular a un potente inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de guanosín-3’,5’-monofosfato cíclico, que es útil para el tratamiento de la disfunción sexual cuando se encuentra incorporada en un producto farmacéutico. La forma de dosificación unitaria descrita en el presente documento se caracteriza por la inhibición selectiva de la PDE5 y, en consecuencia, aporta un beneficio a los sectores terapéuticos, donde es deseable una inhibición de la PDE5, reduciendo al mínimo o suprimiendo los efectos secundarios adversos resultantes de la inhibición de otras enzimas de fosfodiesterasa.

Antecedentes de la invención

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica de guanosín-3’,5’monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica) sugieren su utilidad a una diversidad de estados de enfermedad, en los que se desea modular las funciones del músculo liso, renal, hemostático, inflamatorio y/o endocrino. La fosfodiesterasa (PDE5) tipo 5 cGMP-específica es la principal enzima hidrolítica del cGMP en el músculo vascular liso y su expresión en el cuerpo cavernoso del pene se ha descrito en Taher et al., J. Urol., 149, p. 285A (1993). Por tanto, la PDE5 es una meta atractiva en el tratamiento de la disfunción sexual (Murray, DN&P 6(3), pág.150-56 (1993)). Actualmente está disponible un producto farmacéutico que proporciona un inhibidor de la PDE5, que se comercializa con la marca registrada VIAGRA®. El principio activo de VIAGRA® es el sildenafilo. El producto se vende como un artículo de fabricación que incluye comprimidos de sildenafilo de 25, 50 y 100 mg, acompañados de un prospecto. El prospecto indica que sildenafilo es un inhibidor más potente de la PDE5, que de cualquier otra fosfodiesterasa conocida (inhibición 80 veces superior a la inhibición de la PDE1, 1.000 veces superior a la inhibición de las PDE2, PDE3 y PDE4). Se ha indicado que la IC50 para sildenafilo frente a PDE5 es de 3 nM (Drugs of the Future, 22(2), pág. 138-143 (1997)) y de 3,9 nM (Boolel et al., Int. J. of Impotence, 8, pp. 47-52 (1996)). Se ha descrito que sildenafilo es 4.000 veces más selectivo frente a la PDE5 que frente a la PDE3 y sólo 10 veces más selectivo frente a la PDE5 que frente a la PDE6. Se cree que su relativa falta de selectividad frente a la PDE6 es la causa de anomalías relacionadas con la percepción visual de los colores. Aunque el sildenafilo ha tenido un éxito comercial significativo, no ha alcanzado el objetivo deseado debido a los considerables efectos secundarios adversos que presenta, entre los cuales están los sofocos (porcentaje de incidencia del 10 %). Los efectos secundarios adversos limitan el uso de sildenafilo en pacientes afectados de anomalías de la visión, hipertensión y, sobre todo, en individuos que consumen nitratos orgánicos (Welds et al., Amer. J. of Cardiology, 83(5A), pág. 21(C)-28(C) (1999)). El uso de sildenafilo en pacientes consumidores de nitratos orgánicos produce una caída de la tensión sanguínea clínicamente significativa, que podría hacer peligrar la vida del paciente. Por esta razón, el texto del prospecto del sildenafilo contiene contraindicaciones estrictas de su uso en combinación con nitratos orgánicos (por ejemplo, nitroglicerina, mononitrato de isosórbido, nitrato de isosórbido, tetranitrato de eritritilo) y otros donantes de óxido nítrico en cualquier forma, tanto regularmente como de forma intermitente, puesto que sildenafilo potencia los efectos hipotensores de los nitratos. Ver C.R. Conti et al., Amer. J. of Cardiology, 83(5A), pág. 29C-34C (1999). También se discuten diversos aspectos relacionados con la utilización del fármaco sildenafilo en Israel, M: “Viagra: The First Oral Treatment for Impotence”, Pharmaceutical Journal, Pharmaceutical Society, London, GB, vol. 261, pág. 164-165 (1998). Por tanto, a pesar de la disponibilidad de sildenafilo, sigue existiendo la necesidad de identificar productos farmacéuticos mejorados, útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. La patente de EE. UU. 5,859,006 de Daugan da a conocer ciertos derivados tetracíclicos, que son potentes inhibidores de la PDE cGMP-específica, o la PDE5. La IC50 de los compuestos dados a conocer en la patente de EE. UU. n.º 5,859,006 está entre 1 nM y 10 µM. La dosificación oral para estos compuestos es de 0,58 mg diarios para un paciente adulto medio (70 kg). Así, las formas de dosificación unitaria (comprimidos o cápsulas) tienen entre 0,2 y 400 mg de principio activo. No se han dado a conocer efectos secundarios significativos atribuibles a los compuestos dados a conocer en la patente de EE. UU. n.º 5,859,006. El documento WO 97/03675 da a conocer la utilización de derivados tetracíclicos de la patente de EE. UU. n.º 5,859,006 en el tratamiento de la impotencia. Los solicitantes han descubierto que uno de dichos derivados tetracíclicos, (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, denominado también como (6R-trans)-6(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12, 12a-hexahidro-2-metilpirazino[1’,2’,:1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, y se hace referencia en el presente documento como compuesto (I), puede administrarse en una dosis unitaria que ofrece un tratamiento eficaz libre de los efectos secundarios asociados al inhibidor de la PDE5 actualmente comercializado, sildenafilo. Con anterioridad a la presente invención dichos efectos secundarios se consideraban inherentes a la inhibición de la PDE5. Es significativo el hecho, de que los estudios clínicos de los solicitantes revelan que se puede proporcionar un producto eficaz con una tendencia reducida a provocar sofocos en individuos susceptibles. Lo más sorprendente es que el producto también se puede administrar con efectos secundarios clínicamente insignificantes asociados con los efectos combinados de un inhibidor de la PDE5 y un nitrato orgánico. Así, pues, la contraindicación que se creía

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necesaria para un producto que contiene un inhibidor de la PDE5 no es necesaria cuando se administra el compuesto (I) en una dosis unitaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, como se da a conocer en el presente documento. Por tanto, la presente invención da a conocer un tratamiento eficaz para la disfunción sexual en individuos, que no podían tratarse antes o padecían efectos secundarios inaceptables, incluyendo entre ellos los individuos con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, los que precisaban tratamiento a base de nitratos, los que habían sufrido un infarto de miocardio más de tres meses antes de iniciar el tratamiento para la disfunción sexual y los que padecían insuficiencia cardiaca congestiva de clase 1, o los individuos que padecían anomalías de la visión. La presente invención se refiere a un compuesto (I) en una forma de dosificación unitaria. Es decir, la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria farmacéutica adecuada para administración oral que comprende entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg del compuesto (I).

Sumario de la invención

La presente invención da a conocer una forma farmacéutica para uso humano, que comprende aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 mg de (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2’,1’:6,1] pirido[3,4-b]indol-1,4-diona en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral. La presente invención da a conocer también un procedimiento de tratamiento de afecciones en las que se desea inhibir la PDE5, el cual comprende la administración a un paciente que lo necesite de una forma de dosificación oral que contiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 mg de un inhibidor selectivo de la PDE5, según necesidad, hasta una dosis total de 5 mg por día. La invención da a conocer además la utilización de una forma de dosificación oral que comprende un inhibidor selectivo de la PDE5 en una dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg para el tratamiento de la disfunción sexual. Las afecciones específicas que pueden tratarse mediante la presente invención incluyen, sin estar limitados a, la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina, particularmente el trastorno de excitación femenina, también conocido como trastorno de excitación sexual femenina. En particular, la presente invención proporciona una composición de dosificación unitaria farmacéutica que

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dicha forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral, hasta una dosis total máxima de 5 mg por día. De acuerdo con la presente invención, también se proporciona la utilización de una dosis unitaria que contiene de 1 a 5 mg de un compuesto con la estructura anterior para la fabricación de un medicamento para la administración de hasta una dosis total máxima de 5 mg al día de dicho compuesto en un procedimiento de tratamiento de la disfunción sexual en un paciente necesitado del mismo.

Descripción detallada

A los efectos de la presente invención, tal como se da a conocer y describe en el presente documento, a continuación se definen los términos y abreviaturas siguientes. El término “envase” se refiere a cualquier recipiente y su correspondiente sistema de cierre adecuado para almacenar, transportar, dispensar y/o manipular un producto farmacéutico. El término “IC50” expresa la medida de la potencia de un compuesto para inhibir una enzima PDE determinada (por ejemplo, PDE1c, la PDE5 o PDE6). La IC50 es la concentración de un compuesto que produce una inhibición del 50 % de una enzima en un ensayo de respuesta a una dosis única. La determinación del valor de la IC50 para un compuesto se lleva a cabo fácilmente mediante una metodología in vitro conocida, descrita en términos generales en

Y. Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pág. 3099-3108 (1973). El término “prospecto” se refiere a la información que acompaña al producto, la cual facilita una descripción del modo de administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para que el médico, el farmacéutico y el paciente puedan tomar una decisión informada en relación con la utilización del producto. El prospecto de un producto farmacéutico se considera generalmente como el “texto” de dicho producto farmacéutico. El término “forma de dosificación oral” se utiliza en sentido general para referirse a productos farmacéuticos de administración por vía oral. Las formas de dosificación oral son conocidas por el experto en la técnica e incluyen tales formas formulaciones líquidas, comprimidos, cápsulas y cápsulas de gelatina. El término “anomalías de la visión” se refiere a visión anómala caracterizada por una visión azul-verde, causada al parecer por la inhibición de la PDE6. El término “sofocos” se refiere a un enrojecimiento intermitente del rostro y el cuello atribuido a la vasodilatación causada por la ingestión de un fármaco, generalmente acompañado de una sensación de calor en el rostro y el cuello y, algunas veces, acompañado de transpiración. El término “fármaco libre” se refiere a partículas sólidas de fármaco, que no están íntimamente embebidas en un coprecipitado polimérico.

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La forma de dosificación aquí reivindicada está envasada preferentemente como un artículo de fabricación para uso farmacéutico en el ser humano, que comprende un prospecto, un envase y una forma de dosificación que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg del compuesto (1). El prospecto facilita una descripción de cómo administrar un producto farmacéutico, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para que el médico, el farmacéutico y el paciente puedan tomar una decisión informada en relación con la utilización del producto. El prospecto se considera generalmente como el texto de un producto farmacéutico. El prospecto incorporado al artículo de fabricación indica que el compuesto (I) es útil en el tratamiento de afecciones en las que se desea inhibir la PDE5. El prospecto también proporciona instrucciones sobre cómo administrar una o más formas de dosificación unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg según necesidad, hasta una dosis total máxima de 5 mg por día. Las afecciones a tratar preferentemente son la disfunción sexual (como la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina y con mayor preferencia el trastorno de excitación femenina (FAD). La afección preferiblemente tratada es la disfunción eréctil masculina. Es significativo que el prospecto avala la utilización del producto en el tratamiento de la disfunción sexual en pacientes afectados de enfermedades de la retina, por ejemplo, retinopatía diabética o retinitis pigmentosa, o en pacientes que están utilizando nitratos orgánicos. Así, preferentemente en el prospecto no consta ninguna contraindicación asociada a estas afecciones y particularmente a la administración de la forma de dosificación con un nitrato orgánico. Aún más preferentemente, en el prospecto no consta tampoco ninguna prevención o advertencia relacionada con las retinopatías, en particular con la retinitis pigmentosa y con individuos propensos a anomalías de la visión. Preferentemente, el prospecto incluye también información sobre una incidencia de sofocos inferior al 2 %, preferentemente inferior al 1 % y, más preferentemente inferior al 0,5 % de los pacientes, a los que se ha administrado la forma de dosificación. El porcentaje de incidencia de sofocos indica una notable mejora respecto a los productos farmacéuticos anteriores que contienen un inhibidor de la PDE5. El envase utilizado en el artículo de fabricación es de tipo convencional en las técnicas farmacéuticas. Por regla general, el envase es un paquete blíster, un envase metalizado, un frasco de vidrio o plástico con su correspondiente tapón o sistema de cierre, u otro artículo semejante, adecuado para la utilización por parte del paciente o el farmacéutico. Preferentemente el envase está dimensionado para contener de 1 a 1000 formas de dosificación sólidas, preferentemente de 1 a 500 formas de dosificación sólidas y más preferentemente de 5 a 30 formas de dosificación sólidas. Las formas de dosificación oral son conocidas por el experto en técnica y tales formas incluyen, por ejemplo, formulaciones líquidas, comprimidos, cápsulas y cápsulas de gelatina. Preferentemente las formas de dosificación son formas de dosificación sólidas, particularmente comprimidos que comprenden aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg del compuesto (I). Para la preparación de dichas formas de dosificación sirve cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable para uso oral. Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas incluyen las formas coprecipitadas descritas, por ejemplo, en la patente de EE. UU. de Butler n.º 5,985,326, incorporada en el presente documento por referencia. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación unitaria de la presente invención es un sólido que contiene compuesto (I) como fármaco libre y está exento de la forma coprecipitada del compuesto (I). Preferentemente, los comprimidos contienen excipientes farmacéuticos generalmente reconocidos como seguros, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, carbonato cálcico, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y dióxido de sílice coloidal y se preparan mediante técnicas farmacéuticas de fabricación estándar como se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, la granulación en húmedo seguida de secado, molienda y compresión para formar comprimidos con recubrimiento pelicular o sin él; la granulación en seco seguida de molienda y compresión para formar comprimidos con recubrimiento pelicular o sin él; el mezclado en seco seguido de compresión para formar comprimidos con recubrimiento pelicular o sin él; los comprimidos moldeados; la granulación en húmedo, secado y llenado en cápsulas de gelatina; el mezclado en seco y llenado en cápsulas de gelatina; o la suspensión y solución y llenado en cápsulas de gelatina. Generalmente, las formas de dosificación sólidas presentan marcas identificativas troqueladas o estampadas en la superficie. La presente invención se basa en experimentos detallados y ensayos clínicos y en las inesperadas observaciones de que los efectos secundarios supuestamente indicativos de la inhibición de la PDE5 pueden reducirse a niveles clínicamente insignificantes mediante la selección de un compuesto y una dosis unitaria. Esta inesperada observación ha permitido el desarrollo de una forma de dosificación unitaria que incorpora el compuesto (I) en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg por formas de dosificación unitarias que, cuando se administra por vía oral, reduce al mínimo los efectos secundarios no deseados que se creían antes inevitables. Estos efectos secundarios incluyen sofocos faciales, anomalías de la visión y un descenso considerable de la tensión sanguínea cuando el compuesto (I) se administra solo o en combinación con un nitrato orgánico. El efecto mínimo del compuesto (I) sobre la PDE6, cuando se administra en formas de dosificación unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg, también permite la administración de un inhibidor selectivo de la PDE5 a pacientes afectados de retinopatías como la retinopatía diabética o la retinitis pigmentosa. El compuesto (I) tiene la siguinte fórmula estructural:

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Se ha demostrado en ensayos clínicos en el ser humano que el compuesto de fórmula estructural (I) influye mínimamente en la tensión sistólica cuando se administra junto con nitratos orgánicos. Por el contrario, se ha comprobado que sildenafilo baja la tensión sistólica cuatro veces más que un placebo, lo cual conduce a las contraindicaciones indicadas en el prospecto de VIAGRA® y a las advertencias a ciertos pacientes. A continuación se ilustran los valores IC50 de la PDE5 y la PDE6 para el compuesto de fórmula estructural (I), determinados mediante procedimientos descritos en el presente documento.

Compuesto: IC50 de la PDE5 (nM) IC50 de la PDE6 (nM) PDE6/PDE5

I: 2,5 3400 1360

El compuesto fórmula estructural (I) demuestra además una IC50 frente a la PDE1c de 10.000 y un cociente PDE1c/PDE5 de 4.000.

Preparaciones

Preparación de la PDE5 humana La producción recombinante de la PDE5 humana se llevó a cabo básicamente del modo descrito en el ejemplo 7 de la patente de EE. UU. n.º 5,702,936, incorporada en el presente documento como referencia, excepto que el vector de transformación de levadura utilizado, derivado del plásmido básico ADH2 descrito en V. Price et al., Methods in Enzymology, 1985, pág. 308-318 (1990), incorporaba un promotor de levadura ADH2 y secuencias de terminación, en lugar de un promotor ADHl y secuencias de terminación y que el hospedador Saccharomyces cerevisiase era la cepa deficiente en proteasa BJ2-54 depositada el 31 de agosto de 1998 con la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con el número de adquisición ATCC 74465. Se cultivaron células hospedadores transformadas en caldo de cultivo 2X SC-leu, pH 6,2, con metales traza y vitaminas. A las 24 horas se añadió medio YEP con glicerol hasta una concentración final de 2X YEP/x glicerol al 3 %. Después de aproximadamente 24 horas se cosecharon las células, se lavaron y se conservaron a -70 ºC. Se descongeló sobre hielo el sedimento celular (29 g) con un volumen igual de tampón de lisis (Tris-Cl 25 mM, pH 8,5 MgCl2 mM, ditiotreitol 0,25 mM, benzamidina 1 mM y ZnSO4 10 µM). Las células se lisaron en un microfluidizador con N2 a 20.000 psi. El lisado se centrifugó y se filtró a través de filtros de 0,45 µm de un solo uso. El filtrado se aplicó a una columna de 150 ml de Q Sepharose Fast Flow (Pharmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (Bis-Tris propano 20 mM, pH 6,8, MgCl2 1 mM, ditiotreitol 0,25 mM, ZnSO4 10 µM) y se eluyó con un gradiente escalonado de NaCl 125 mM en tampón A seguido de un gradiente lineal de NaCl 1251000 mM en tampón A. Las fracciones activas procedentes del gradiente lineal se aplicaron en tampón B (Bis-Tris propano 20 mM (pH 6,8), MgCl2 1 mM, ditiotreitol 0,25 mM, ZnSO4 10 µM y KCl 250 mM) a una columna cerámica de hidroxiapatito de 180 ml. Después de cargarse la columna, se lavó con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de fosfato potásico 0-125 mM en tampón B. Se agruparon las fracciones activas, se precipitaron con sulfato amónico al 60 % y se volvió a hacer una suspensión en tampón C (Bis-Tris propano 20 mM, pH 6,8, NaCl 125 mM, ditiotreitol 0,5 mM, ZnSO4 10 µM). La agrupación se aplicó a una columna de 140 ml de Sephacryl S-300 HR y se eluyó con tampón C. Las fracciones activas se diluyeron en glicerol al 50 % y se conservaron a -20 ºC. Las preparaciones resultantes tenían una pureza aproximada del 85 % mediante SDS-PAGE. Ensayo de actividad de PDE La actividad de la PDE5 puede medirse mediante ensayos estándar en la técnica. Por ejemplo, la actividad específica de cualquier PDE puede determinarse del modo siguiente. Se realizaron ensayos utilizando una técnica de separación con carbón vegetal básicamente como se describe en Loughney et al., (1996). The Journal of Biological Chemistry, 271:796-806. En este ensayo la actividad de la PDE5 transforma el [32 P] cGMP en [32 P] 5’GMP en proporción a la cantidad de actividad de la PDE5 presente. A continuación se transforma el [32 P]5’GMP cuantitativamente en fosfato [32 P] libre y adenosina sin marcar por acción de la 5’-nucleotidasa de veneno de serpiente. Por tanto, la cantidad de fosfato [32 P] liberado es proporcional a la actividad de la enzima. El ensayo se realiza a 30 ºC en una mezcla de reacción de 100 µl que contiene (concentración final) Tris-Cl 40 mM (pH 8,0), ZnSO4 1 µM, MgCl2 5 mM y 0,1 mg/ml de seroalbúmina bovina. La PDE5 está presente en cantidades que producen <30 % de la hidrólisis total del substrato (afecciones de ensayo lineales). El ensayo se inicia con la adición del substrato ([32 P] cGMP 1 mM) y la mezcla se incuba durante 12 minutos. A continuación se añaden 75 µg de veneno de Crotalus atrox y se continúa la incubación durante otros 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detiene por adición de 200 ml de carbón vegetal activado (25 mg/ml de suspensión en NaH2 PO4 0,1 M, pH 4). Después de centrifugar (750 x g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal se toma una muestra del sobrenadante

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para la determinación de la radioactividad en un contador de centelleo y se calcula la actividad de la PDE5. Las preparaciones presentaron actividades específicas de aproximadamente 3 µmoles de cGMP hidrolizado por minuto y miligramo de proteína. Preparación de la PDE6 bovina La PDE6 bovina fue suministrada por el Dr. N. Viramaux, INSERM U338, Estrasburgo. Las retinas bovinas se prepararon siguiendo la descripción de Virmaux et al., FEBS Letters, 12(6), pág.325-328 (1971). Ver asimismo A. Sitaramayya et al., Exp. Eye Res., 25, pág.163-169 (1977). Salvo indicación contraria, todas las operaciones se hicieron en frío y con luz roja tenue. Los ojos se conservaron en frío y en la oscuridad durante un máximo de cuatro horas después del sacrificio. La preparación de segmentos exteriores de retina (ROS) bovina se realizó básicamente siguiendo los procedimientos descritos por Schichi et al., J. Biol. Chem., 224:259 (1969). En un experimento característico se trituraron en mortero 35 retinas bovinas con 35 ml de tampón fosfato 0,066 M, pH 7,0, se completaron con sacarosa hasta el 40 %, seguido de homogeneización en un homogeneizador Potter (20 agitaciones hacia arriba y abajo). Se centrifugó la suspensión a 25.000 g durante 20 minutos. Se homogeneizó el sedimento en 7,5 ml de tampón de fosfato 0,006 M (40 % en sacarosa) y se colocó cuidadosamente en capas bajo 7,5 ml de tampón de fosfato (sin sacarosa). La centrifugación se realizó en un rotor de giro exterior a 45.000 g durante 20 minutos, dando como resultado un sedimento de base negra y también una banda roja en la interfase fosfato sacarosa al 40 % 0,066 M/fosfato 0,066 M (ROS bruto). Se extrajo la sustancia roja situada en la interfase, se diluyó con tampón fosfato, se centrifugó hasta formar un sedimento y se redistribuyó en sacarosa con tampón al 40 % como se ha descrito anteriormente. Se repitió este procedimiento 2o3 veces hasta que no se formó ningún sedimento. El ROS purificado se lavó en tampón fosfato y finalmente se centrifugó a 25.000 g durante 20 minutos hasta formar un sedimento. Después se conservaron congelados todos los materiales hasta el momento de su utilización. Se prepararon extractos hipotónicos por suspensión de ROS aislado en Tris-Cl 10 mM pH 7,5, EDTA 1 mM y ditioeritritol 1 mM seguido de centrifugación a 100.000 g durante 30 minutos. Se informó que la preparación tenía una actividad específica de aproximadamente 35 nmoles de cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína. Preparación de PDE1c a partir de células de Spodoptera fugiperda (Sf9) Se descongeló el sedimento celular (5 g) sobre hielo con 20 ml de tampón lisis (MOPS 50 mM de pH 7,4, ZnSO4 10 µM, CaCl2 0,1 mM, DTT 1 mM, benzamidina HCl 2 mM, 5 µg/ml de pepstatina, leupeptina y aprotenina, respectivamente). Se lisaron las células pasándolas mediante una prensa de French (SLM-Aminco) manteniendo las temperaturas por debajo de 10 ºC. El homegeneizado de células resultante se centrifugó a 36.000 rpm. a 4 ºC durante 45 minutos en una ultracentrífuga Beckman con rotor tipo TI45. Se desechó el sobrenadante y se volvió a hacer una suspensión del sedimento resultante en 40 ml de tampón de solubilización (tampón de lisis con NaCl 1 M, MgCl2 0,1 M, CaCl2 1 mM, 20 µg/ml de calmodulina y 1 % de sulfobetaína SB12 (Z3-12) por sonicación mediante un sintonizador VibraCell dotado de micropunta durante 3 veces 30 segundos. Esto se realizó en una mezcla refrigerada de hielo triturado/sal. Después de la sonicación, se mezcló poco a poco la mezcla durante 30 minutos a 4 ºC para terminar de solubilizar las proteínas unidas a la membrana. La mezcla se centrifugó en una ultracentrífuga Beckman utilizando un rotor tipo TI45 a 36.000 rpm. durante 45 minutos. Se diluyó el sobrenadante con tampón de lisis con 10 µg/ml de inhibidor calpaína I y II. La proteína precipitada se centrifugó durante 20 minutos a 9.000 rpm. en un rotor Beckman JA10. El sobrenadante recuperado se sometió a continuación a cromatografía en agarosa AP con azul mimético. Para preparar la columna AP de agarosa con azul mimético se protegió inicialmente la resina mediante la aplicación de 10 volúmenes de lecho de polivinilpirrolidona al 1 % (es decir, peso molecular 40.000) para bloquear los puntos de unión no específicos. La PVP-40 débilmente unida se eliminó mediante lavado con 10 volúmenes de lecho de NaCl 2M y citrato sódico 10 mM de pH 3,4. Justo antes de la adición de la muestra solubilizada de PDE1c3 se niveló la columna con 5 volúmenes de lecho de columna de tampón A (MOPS 50 mM de pH 7,4, ZnSO4 10 µM, MgCl2 5 mM, CaCl2 0,1 mM, DTT 1 mM, benzamidina HCl 2 mM). La muestra solubilizada se aplicó a la columna a un caudal de 2 ml/min. con reciclado, de modo que toda la muestra se aplicó de 4 a 5 veces en 12 horas. Después de terminar de cargarse, la columna se lavó con 10 volúmenes de columna de tampón A de columna, seguido de 5 volúmenes de columna de tampón B de columna (que contiene el tampón A de columna 5’-AMP 20 mM) y seguido de 5 volúmenes de columna de tampón C de columna (MOPS 50 mM de pH 7,4, ZnSO4 10 µM, CaCl2 0,1 mM, ditiotreitol 1 mM, benzamidina HCl 2 mM). La enzima se eluyó en tres agrupaciones sucesivas. La primera agrupación consistió en enzima procedente de un lavado con 5 volúmenes de lecho con tampón C de columna con cAMP 1 mM. La segunda agrupación consistió en enzima procedente de un lavado con 10 volúmenes de lecho con tampón C de columna con NaCl 1 M. La última agrupación consistió en enzima procedente de un lavado con 5 volúmenes de lecho con tampón C de columna con NaCl 1 M y cAMP 20 mM. Se recogieron las agrupaciones activas de enzima y se eliminaron los nucleótidos cíclicos mediante cromatografía convencional de filtración en gel o cromatografía en resina de hidroxiapatito. Después de la eliminación de los nucleótidos cíclicos, se dializó la agrupación de enzimas frente a tampón de diálisis con MOPS 25 mM de pH 7,4, ZnSO4 10 µM, NaCl 500 mM, CaCl2 1 mM, ditiotreitol 1 mM, benzamidina HCl 1 mM, seguido de diálisis frente a tampón de diálisis que contiene 50 % de glicerol. La enzima se congeló rápidamente con ayuda de hielo seco y se conservó a -70 ºC. Las preparaciones obtenidas presentaron una pureza de aproximadamente >90 % mediante SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 0,1 a 1,0 µmol de cAMP hidrolizado por minuto y miligramo de proteína.

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Determinaciones de la IC50 El parámetro de interés en la evaluación de la potencia de un inhibidor enzimático competitivo de las enzimas PDE5 y/o PDE1c y PDE6 es la constante de inhibición, es decir, Ki. Este parámetro puede calcularse aproximadamente determinando la IC50 que es la concentración de inhibidor que inhibe un 50 % de enzima en un ensayo de respuesta a una dosis única bajo las condiciones siguientes. La concentración del inhibidor siempre es mucho mayor que la concentración de la enzima, de modo que la concentración de inhibidor libre (la cual se desconoce) se calcula aproximadamente mediante la concentración total de inhibidor (la cual es conocida). Se elige un intervalo de concentraciones de inhibidor adecuado (es decir que en el ensayo hay concentraciones de inhibidor al menos varias veces mayores y varias veces menores que la constante Ki). Las concentraciones de inhibidor características oscilaron típicamente entre 10 nM y 10 µM. Las concentraciones de enzima y substrato se eligen de modo que se consume menos del 20 % del substrato en ausencia de inhibidor (produciendo, por ejemplo, una hidrólisis máxima del substrato de entre el 10 y el 15 %), de forma que la actividad de la enzima es aproximadamente constante a lo largo del ensayo. La concentración del substrato es inferior a una décima parte de la constante de Michaelis (Km). En estas condiciones la IC50 se aproximará mucho a la Ki. Esto se debe a la ecuación Cheng-Prusoff, que relaciona estos dos parámetros: IC50 =Ki (1+S/Km), siendo (1+S/Km) aproximadamente 1 para valores bajos de S/Km. El valor IC50 se estima a partir del conjunto de datos ajustando los datos a un modelo adecuado de interacción del inhibidor de la enzima. Cuando se sabe que esta interacción afecta a la competencia simple del inhibidor con el substrato puede utilizarse un modelo de dos parámetros:

Y = A/(1+x/B) en donde Y es la actividad de la enzima medida para una concentración de inhibidor x, A es la actividad en ausencia de inhibidor y B es IC50. Ver Y. Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973). Los efectos de los inhibidores de la presente invención sobre la actividad enzimática de las preparaciones de la PDE5 y la PDE6, como los descritos anteriormente se valoraron en uno de dos ensayos, que difieren entre si básicamente por la escala utilizada y que dieron prácticamente los mismos resultados en términos de la IC50. Ambos ensayos implicaban la modificación del procedimiento de Wells et al., Biochem. Biophys. Acta, 384:430 (1975). El primero de los ensayos se realizó en un volumen total de 200 µl con Tris 50 mM de pH 7,5, acetato de Mg 3 mM, EDTA 1 mM, 50 µg/ml de nucleotidasa de veneno de serpiente y [3 H]-cGMP 50 nM (Amersham). Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO presente al 2 % al final del ensayo. Los ensayos se incubaron durante 30 minutos a 30 ºC y se finalizaron por adición de 800 µl de Tris 10 mM de pH 7,5, EDTA 10 mM, teofilina 10 mM, adenosina 0,1 mM y guanosina 0,1 mM. Las mezclas se añadieron a columnas QAE Sephadex de 0,5 ml y se eluyeron con 2 ml de formiato 0,1 M (pH 7,4). La radiactividad eluida se midió en un contador de centelleo en Optiphase Hisafe 3. Un segundo ensayo con la PDE, en microplaca, se llevó a cabo utilizando placas Multiscreen y un manguito de vacío. El ensayo (100 µl) contenía Tris 50 nM de pH 7,5, acetato de Mg 5 mM, EDTA 1 mM y 250 µg/ml de nucleotidasa de veneno de serpiente. Los otros componentes de la mezcla de reacción eran los mismos que los descritos anteriormente. Al final de la incubación se cargó el volumen total de los ensayos mediante filtración en una placa de microcolumna QAE Sephadex. La radiactividad libre se eluyó con 200 µl de agua, de los cuales se analizaron partes alícuotas de 50 µl en un contador de centelleo como se ha descrito anteriormente. Los siguientes ejemplos tienen por objeto ilustrar con mayor detalle la preparación de la invención reivindicada. El ámbito de la presente invención no se limita únicamente a los ejemplos siguientes. Ejemplo 1 El compuesto (I) se preparó del modo descrito en la patente de EE. UU. 5,859,006 y se formuló en comprimidos utilizando la granulación en húmedo. Se disolvió povidona en agua para preparar una solución al 10 %. Se añadió el principio activo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico a una mezcladora de alto cizallamiento y se mezcló durante 2 minutos. Los productos en polvo se granularon en húmedo con la solución de povidona y el agua adicional necesaria para completar la granulación. La mezcla resultante se secó en una secadora de lecho fluidizado con aire de entrada a 70 ºC ± 5 ºC hasta una pérdida por desecación inferior al 2,5 %. Se pasaron los gránulos a través de un Cornil con una rejilla adecuada (o un tamiz) y se introdujeron en una mezcladora adecuada. Los productos externos a la granulación como croscarmelosa sádica y laurilsulfato sódico y el sílice anhidro coloidal se pasaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de 500 micras), se añadieron a la mezcladora y se mezclaron durante 5 minutos. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante 2 minutos. La mezcla se comprimió a una compresión/peso final de 250 mg utilizando un equipo cóncavo normal redondo de 9 mm. Los comprimidos de núcleo se revistieron con una suspensión acuosa de Opadry OY-S-7322 utilizando una Accelacota (o una caldera de revestimiento similar) con aire de entrada de 50 a 70 ºC hasta que el peso del comprimido se incrementó en aproximadamente 8 mg. Opadry OY-S-7322 contiene metilhidroxipropilcelulosa calidad Farm. Eur., dióxido de titanio calidad Farm. Eur., triacetina calidad USP. Opadry aumenta el peso de cada comprimido hasta aproximadamente 250 mg. La cantidad de recubrimiento pelicular aplicado por comprimido puede ser inferior a la indicada dependiendo la eficiencia del procedimiento. Los comprimidos se envasan en blísters y se incluye el prospecto, que describe la seguridad y eficacia del compuesto.

Componente: Formulaciones (mg por comprimido)

Inhibidor selectivo de la PDE51): 1 5

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Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa: 1 5

Celulosa microcristalina: 221,87 213,87

Croscarmelosa sódica: 5,00 5,00

Laurilsulfato sódico: 2, 50 2,50

Povidona K30: 9,38 9,38

Agua purificada, USP (agua para irrigación): c. s. c.s.

Croscarmelosa sódica: 5,00 5,00

Laurilsulfato sódico: 2, 50 2,50

Sílice coloidal anhidro: 0,50 0,50

Estearato de magnesio: 1,25 1,25

Subtotal del núcleo total: 250,00 250,00

(Recubrimiento pelicular Opadry OY-S-7322): aprox.8 mg aprox.8 mg

1) compuesto (I)

Ejemplo 2

La siguiente fórmula se utiliza para preparar la forma de dosificación terminada que contiene 10 mg del compuesto (I).

Ingrediente: Cantidad (mg)

Granulación

Inhibidor selectivo de la PDE51): 10,00

Lactosa monohidrato: 153,80

Lactosa monohidrato (secada por pulverización): 25,00

Hidroxipropilcelulosa: 4,00

Croscarmelosa sódica: 9,00

Hidroxipropilcelulosa (FE): 1,75

Laurilsulfato sódico: 0,70

35,00

Productos en polvo externos

Celulosa microcristalina (granular-102): 37, 50

Croscarmelosa sódica: 7,00

Estearato de magnesio (vegetal): 1,25

Total 250 mg

Recubrimiento pelicular (aproximadamente) 11,25

5 En la fabricación de los comprimidos se utiliza agua purificada USP. El agua se extrae durante el procedimiento y en el producto acabado quedan niveles mínimos. Los comprimidos se fabrican utilizando un procedimiento de granulación en húmedo. A continuación se describe el mismo paso a paso. El fármaco y los excipientes a granular se someten a un tamizado de seguridad. El inhibidor

10 selectivo de la PDE5 se mezcla en seco con lactosa monohidrato (secada por pulverización), hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica y lactosa monohidrato. La mezcla en polvo resultante se granula con una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato sódico utilizando un Powrex u otro granulador adecuado de alto poder de cizallamiento. Se puede añadir agua para alcanzar el resultado final deseado. Puede utilizarse un molino para eliminar los grumos de la granulación en húmedo y facilitar el secado. El granulado húmedo se seca utilizando una

15 secadora de lecho fluidizado o una estufa. Una vez seco el material se puede cribar para eliminar los aglomerados grandes. Se somete la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio a un tamizado de seguridad y se añaden a los gránulos secos cribados. Estos excipientes y el granulado seco se mezclan hasta la homogeneidad utilizando un tambor giratorio, una mezcladora horizontal con cinta helicoidal u otro equipo de mezcla adecuado. El procedimiento de mezcla puede dividirse en dos fases. La celulosa microcristalina, la croscarmelosa

20 sódica y el granulado seco se añaden a la mezcladora y se entremezclan durante la primera fase, seguida de la adición del estearato de magnesio a este granulado y de una segunda fase de mezcla. El granulado mezclado se comprime a continuación para formar los comprimidos utilizando una prensa rotatoria. Los comprimidos de núcleo se revisten con una película mediante una suspensión acuosa de la mezcla de color

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adecuada en una caldera de revestimiento (por ejemplo, Accela Cota). Los comprimidos revestidos pueden espolvorearse ligeramente con talco para mejorar sus características de manipulación. Los comprimidos se introducen en envases de plástico (30 comprimidos/envase) y se adjunta el prospecto en el cual se describe la seguridad y eficacia del compuesto.

Ejemplo 3

Se utiliza la siguiente fórmula en la preparación de una forma de dosificación terminada que contiene 5 mg del compuesto (I).

Ingrediente: Cantidad (mg)

Granulación

Inhibidor selectivo de la PDE51): 2,50

Lactosa monohidrato: 79,395

Lactosa monohidrato (secada por pulverización): 12,50

Hidroxipropilcelulosa: 2,00

Croscarmelosa sódica: 4,50

Hidroxipropilcelulosa (FE): 0,875

Laurilsulfato sódico: 0,35

Productos en polvo externos

Celulosa microcristalina (granular-102): 18,75

Croscarmelosa sódica: 3,50

Estearato de magnesio (vegetal): 0,63

Total 125 mg

Recubrimiento pelicular (aproximadamente) 6,875

La forma de dosificación del ejemplo 3 se preparó de modo idéntico a la forma de dosificación del ejemplo 2.

Ejemplo 4

Cápsula de solución

Ingrediente: mg/cápsula Porcentaje (%)

Inhibidor selectivo de la PDE51): 10 2

PEG 400 NF: 490 98

Peso de llenado: 500 100

Las cápsulas de gelatina se llenan con precisión bombeando un volumen exacto de formulación de fármaco, previamente disuelta, al interior de la cavidad parcialmente cerrada de la cápsula. Inmediatamente después del llenado por inyección de la formulación de la solución del fármaco se sella herméticamente la cápsula mediante calor. Las cápsulas se introducen en envases de plástico y se incluye el prospecto.

Ejemplo 5

Se realizó un estudio farmacológico clínico cruzado de dos vías, aleatorio, doble ciego de interacción de fármaco con control de placebo para evaluar los efectos hemodinámicos de la administración concomitante de un inhibidor selectivo de la PDE5 (es decir el compuesto (I) y de los nitratos de actuación a corto plazo sobre voluntarios varones sanos. En este estudio se administró a los sujetos el compuesto (I) en una dosis de 10 mg o un placebo, una vez al día durante siete días. Al sexto o séptimo día se administró a los sujetos nitroglicerina (0,4 mg) por vía sublingual, estando estos en posición supina sobre una mesa basculante. La nitroglicerina se administró 3 horas después de la dosis del compuesto (I) y todos los sujetos mantuvieron el comprimido de nitroglicerina bajo la lengua hasta que se disolvió completamente. Se inclinó a los sujetos 70◦ hacia arriba cada 5 minutos durante un total de 30 minutos, midiendo la 30 presión arterial y la frecuencia cardiaca. No hubo interrupciones del tratamiento entre los veintidós sujetos varones sanos (de edades comprendidas entre los 19 y los 60 años) que participaron en este estudio. En un análisis preliminar de este estudio se observó que el compuesto (I) era bien tolerado y que no se presentaban efectos adversos graves. No hubo modificaciones del compuesto (I) en las valoraciones de seguridad de laboratorio ni en los ECG de 12 derivaciones. Los efectos adversos de mayor incidencia fueron cefalea, dispepsia y lumbalgia. El compuesto (I) mostró un efecto mínimo, si es que tuvo alguno, sobre la presión arterial sistólica media y sobre el descenso medio máximo de la presión arterial sistólica inducida por nitroglicerina.

Ejemplo 6

En dos estudios aleatorios, doble ciego controlados por placebo se administró compuesto (I) a pacientes necesitados del mismo en diversas dosis, tanto en dosis diarias como tratamiento según necesidad, para mantener

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relaciones sexuales y realizar el coito en sus domicilios. Las dosis de 5 a 20 mg del compuesto (I) fueron eficaces y hubo menos del 1 % de casos de sofoco y no se registró ninguna anomalía de la visión. Se encontró que una dosis de 10 mg del compuesto (I) era plenamente efectiva y mostraba efectos secundarios mínimos. La mejora de la función eréctil se determinó mediante el International Index of Erectile Function (IIEF) (Rosen et al., Urology, 49, pág. 822-830 1997)), los registros diarios de intentos de coito y una encuesta sobre la satisfacción global. El compuesto (I) mejoró considerablemente el porcentaje de éxito en los intentos de coito, incluyendo la capacidad de lograr y mantener una erección, tanto en régimen “según necesidad” como en régimen de dosis diaria.

Ejemplo 7

Se realizó un tercer estudio clínico aleatorio, doble ciego con control mediante placebo del compuesto (I) administrado “según necesidad” a pacientes con disfunción eréctil masculina. El compuesto (I) se administró a lo largo de un periodo de ocho semanas en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (DE). La disfunción eréctil (DE) se define como la incapacidad permanente de lograr y/o mantener una erección adecuada para realizar satisfactoriamente el acto sexual. La dosificación “según necesidad” se define como la administración intermitente del compuesto (I) antes de la actividad sexual prevista. La población de estudio consistió en 212 hombres, de al menos 18 años de edad, con disfunción eréctil entre ligera y grave. El compuesto (I) se administró por vía oral en forma de comprimidos de coprecipitado, fabricados de acuerdo con la patente de EE. UU. n.º 5,985,326 de Butler. El compuesto (I) se administró “según necesidad” en dosis de 2 mg, 5 mg, 10 mg y 25 mg y no más de una vez cada 24 horas. Durante el estudio no se permitió en ningún momento el tratamiento con ningún tipo de nitrato, fungicidas a base de azol (por ejemplo, cetoconazol o itraconazol), warfarina, eritromicina o antiandrógenos. No se autorizó ningún otro fármaco registrado o experimental, tratamiento o dispositivo para el tratamiento de la DE. A cuarenta y un sujetos se les administró un placebo. Las dos variables de eficacia primaria fueron la capacidad de un sujeto para penetrar a su pareja y su capacidad demantener una erección durante el coito, medidas por el Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF). El cuestionario IIEF comprende quince preguntas y proporciona una medida sucinta y fiable de la función eréctil. Ver R.C. Rosen et al., Urology, 49, pp. 822-830 (1997). Las variables de eficacia secundaria fueron las puntuaciones del dominio de IIEF para la función eréctil, la función orgásmica, el deseo sexual, la satisfacción durante el coito y la satisfacción general; la capacidad del paciente para lograr una erección, la capacidad para introducir su pene en la vagina de su pareja, la culminación del coito con eyaculación, la satisfacción con la dureza de su erección y la satisfacción general, todo ello medido de acuerdo con el diario del Perfil de la Relación Sexual (SEP); y una encuesta sobre la valoración global al final del periodo de tratamiento. El SEP es un instrumento a modo de diario en el que el paciente documenta cada relación sexual a lo largo del estudio. El aspecto de seguridad del estudio comprendía a todos los sujetos incluidos en el mismo y se valoró mediante evaluación de todos los efectos adversos notificados y los cambios en los valores clínicos de laboratorio, constantes vitales, resultados del reconocimiento físico y de los electrocardiogramas. Al final del estudio, los pacientes que calificaron su capacidad de penetración (pregunta IIEF n.º 3) como “casi siempre o siempre” fueron: 17,5 % en el grupo de placebo, 38,1 % en el grupo de 2 mg, 48,8 % en el grupo de 5 mg, 51,2 % en el grupo de 10 mg y 83,7 % en el grupo de 25 mg. Las comparaciones revelaron diferencias estadísticamente significativas en el cambio en la capacidad de penetración entre el placebo y todos los niveles de dosis del compuesto (I). Al final del estudio, los pacientes que calificaron su capacidad de mantener una erección (pregunta IIEF n.º 4) durante el coito como “casi siempre o siempre” fueron: 10,0 % en el grupo de placebo, 19,5 % en el grupo de 2 mg, 32,6 % en el grupo de 5 mg, 39,0 % en el grupo de 10 mg y 69,0 % en el grupo de 25 mg. La comparación reveló diferencias estadísticamente significativas en el cambio en la capacidad de penetración entre el placebo y los tres niveles más altos de dosis del compuesto (I). Este estudio incluyó asimismo una evaluación de seguridad. Un efecto adverso debido al tratamiento se define como una afección inexistente al inicio del estudio, que apareció posteriormente, o una afección existente al inicio del estudio y que se agravó posteriormente. Los efectos adversos con mayor incidencia debidos al tratamiento, que se notificaron fueron cefalea, dispepsia y lumbalgia. La incidencia de los efectos adversos debidos al tratamiento estaba relacionada con la dosis. En líneas generales, este estudio demostró que, en comparación con el placebo, las cuatro dosis del compuesto (I), es decir 2 mg, 5 mg, 10 mg y 25 mg, administradas “según necesidad” mejoraron considerablemente el rendimiento sexual de hombres con disfunción eréctil, valorado mediante el IIEF, los diarios de los pacientes en los que se evaluaba la frecuencia del coito satisfactorio y la satisfacción durante el coito y mediante una valoración global. Los resultados combinados de los estudios clínicos han demostrado que la administración del compuesto (I) es eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, como se ilustra en la tabla siguiente.

DOMINIO IIEF DE FUNCION ERÉCTIL (Cambio respecto a la línea de referencia)

Dosis unitaria del compuesto (I): n Media ± SD P

Placebo: 131 0,8 ± 5,3

2 mg: 75 3,9 ± 6,1 <0,001

5 mg: 79 6,6 ± 7,1 <0,001

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10 mg: 135 7,9 ± 6,7 <0,001

25 mg: 132 9,4 ± 7,0 <0,001

50 mg: 52 9,8 ± 5,5 <0,001

100 mg: 49 8,4 ± 6,1 <0,001

n es el número de sujetos, SD es la desviación estándar

Sin embargo, también se observó a partir de los estudios clínicos combinados que aumentó el porcentaje de efectos adversos debidos al tratamiento al aumentar la dosis unitaria del compuesto (I), como se ilustra en la tabla siguiente:

Efectos adversos debidos al tratamiento (%)

Dosis unitaria del compuesto (I) (mg)

Efecto: Placebo 2 5 10 25 50 100

Cefalea: 10 12 10 23 29 34 46

Dispepsia: 6 3 14 13 19 20 25

Lumbalgia: 5 3 3 15 18 24 22

Mialgia: 3 0 9 9 16 20 29

Rinitis: 3 7 3 4 4 0 2

Conjuntivitis: 1 0 1 1 0 2 5

Edema de párpado: 0 0 0 1 1 2 3

Sofocos: 0 0 0 <1 0 3 7

Anomalías de la visión: 0 0 0 0 0 0 0

5 La tabla anterior muestra un aumento de los efectos adversos para dosis unitarias de 25 mg hasta 100 mg. De acuerdo con esto, aunque se observó eficacia en el tratamiento de la DE en la dosis de 25 mg hasta 100 mg, hay que considerar los efectos adversos observados en dosis de 25 mg a 100 mg. De acuerdo con la presente invención, una dosis unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg del compuesto (I), administrado hasta un máximo de 5 mg por periodo de 24 horas, trata con eficacia la DE y reduce al

10 mínimo o elimina la aparición de efectos secundarios adversos. De manera importante, no se ha informado de anomalías de la visión y se han suprimido básicamente los sofocos. De manera sorprendente, además de tratar la DE con dosis unitarias de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg del compuesto (I), con un mínimo de efectos secundarios adversos, los individuos sometidos a tratamiento con nitratos también pueden ser tratados de DE mediante el procedimiento y la composición de la presente invención.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de dosificación unitaria farmacéutica que comprende 1 a 5 mg de un compuesto que tiene la fórmula estructural:

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5 dicha forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral hasta una dosis total máxima de 5 mg por día.
2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende 2,5 mg del compuesto en forma de dosificación unitaria.

10 3. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende 5 mg del compuesto en forma de dosificación unitaria.
4. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en la que la dosis unitaria está en una forma seleccionada entre un líquido, un comprimido, una cápsula, o una cápsula de gelatina.
5. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en la que la dosis unitaria está en 15 la forma de un comprimido.
6.

La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3 para su uso en el tratamiento de una afección, donde se desea una inhibición de la PDE5.
7.

La forma de dosificación de la reivindicación 6, en la que la afección es una disfunción sexual.
8.

La forma de dosificación de la reivindicación 7, en la que la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

20 9. La forma de dosificación de la reivindicación 7, en la que la disfunción sexual es trastorno de excitación femenina.
10.

imagen2

para la fabricación de un medicamento para la administración de hasta una dosis total máxima de 5 mg de 25 dicho compuesto por día en un procedimiento de tratamiento de disfunción sexual en un paciente en necesidad del mismo.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medicamento es para la administración con una o más dosis unitarias que contienen 1 a 5 mg de dicho compuesto, hasta una dosis total máxima de 5 mg de dicho compuesto por día.

30 12. El uso de la reivindicación 10 u 11, en el que la dosis unitaria contiene 2,5 mg del compuesto.
13.

El uso de la reivindicación 10 u 11, en el que la dosis unitaria contiene 5 mg del compuesto.
14.

El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la dosis unitaria está en una forma seleccionada entre un líquido, un comprimido, una cápsula, o una cápsula de gelatina.
15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la dosis unitaria está en la forma de un 35 comprimido.
16.

Un uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 10 a 15, en el que la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.
17.

Un uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 10 a 15, en el que la disfunción sexual es trastorno de excitación femenina.

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