ES2207539T3 - Dispositivo de analisis con un biochip. - Google Patents

Dispositivo de analisis con un biochip.

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ES2207539T3
ES2207539T3 ES00953265T ES00953265T ES2207539T3 ES 2207539 T3 ES2207539 T3 ES 2207539T3 ES 00953265 T ES00953265 T ES 00953265T ES 00953265 T ES00953265 T ES 00953265T ES 2207539 T3 ES2207539 T3 ES 2207539T3
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Thomas Gueritault
Maxime Odiet
Jean-Claude Prelaz
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Biomerieux SA
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Abstract

Dispositivo de análisis de al menos un analito, que comprende, por una parte un biochip (2) que tiene un soporte (9), por ejemplo poliédrico, con una cara activa (3) comprendiendo una superficie activa (31), sobre la cual están distribuidos y atados una multiplicidad de ligandos (4) puestos en juego para el análisis, al menos una cara opuesta (6) a la cara activa (3), y una banda transversal (7) periférica uniendo las caras activa (3) y opuesta (6), comprendiendo por ejemplo varios cantos (71, 74), y por otra parte un continente (8), así como un medio de fijación (5) dispuesto por ambas partes de la cara activa (3) del biochip (2), y uniendo, de un lado la banda transversal (7) del biochip, prácticamente con exclusión de cualquier otra parte, cara o superficie de dicho biochip (2), y del otro lado el continente (8) descubriendo la totalidad de la zona periférica (32) de la cara activa (3) del biochip (2), el continente (8) y el biochip (2) delimitan un compartimiento (10) reaccional, caracterizado porque el biochip (2) está en contacto con el continente (8) únicamente por el medio de fijación (5), dispuesto entre, por un lado la banda transversal (7) del biochip, y del otro lado el continente (8). 1. Dispositivo (1) de análisis de al menos un analito, que comprende, por una parte un biochip (2) que tiene un soporte (9), por ejemplo poliédrico, con una cara activa (3) que tiene una superficie activa (31), sobre la cual están distribuidos y atados una multiplicidad de ligandos (4) puestos en juego para el análisis, al menos una cara opuesta (6) a la cara activa (3), y una banda transversal (7) periférica uniendo las caras activa (3) y opuesta (6), comprendiendo por ejemplo varios cantos ( 71, 74), y por otra parte un continente (8) que tiene una ventana (81), a través de la cual dicho biochip está fijado por un medio de fijación (5) dispuesto por ambas partes de la cara activa (3) del biochip (2), el continente (8) y el biochip (2) delimitan un compartimiento (10) reaccional,caracterizado porque el medio de fijación (5) del biochip (2) une, de un lado la banda transversal (7) del biochip, prácticamente con exclusión de cualquier otra parte, cara o superficie de dicho biochip, y descubriendo la totalidad de la zona periférica (32) de la cara activa (3) de dicho biochip, y del otro lado el marco de la ventana (81) del continente (8).

Description

Dispositivo de análisis con un biochip.
La presente invención se refiere a un dispositivo de análisis de al menos un analito, que comprende un continente y un biochip, estando este último fijado al continente por un medio de fijación apropiado.
Por "biochip", y haciendo referencia a la figura 1, se entiende cualquier componente que comprende, de manera conocida en sí, un soporte 9, especialmente de forma poliédrica, por ejemplo paralelepipédica. Este soporte 9 comprende, primero una cara activa 3 que tiene una superficie activa 31 sobre la cual están distribuidos y atados una multiplicidad de ligandos 4 puesto en juego para el análisis, y, eventualmente, según el procedimiento de detección puesto en práctica, una zona periférica 32 exenta de ligandos, segundo al menos una cara opuesta 6 a la cara activa, por ejemplo paralela a la cara activa, y una banda transversal 7 y periférica, o canto, uniendo las caras activa 3 y opuesta 6, comprendiendo por ejemplo varios cantos 71 a 74 en el caso de una forma paralelepipédica.
Ventajosamente, la superficie de la superficie activa es inferior a 100 mm^{2}, por ejemplo inferior a 65 mm^{2}, y preferentemente inferior a 30 mm^{2}. El espesor del soporte, por ejemplo anchura de la banda transversal 7, es inferior a 5 mm, ventajosamente a 1 mm. En ciertos casos, el soporte del biochip tiene forma de galleta cilíndrica, en este caso la banda transversal no tiene ninguna arista.
Con preferencia, la superficie activa representa al menos 75% de la superficie de la cara activa.
Los ligandos pueden fijarse de diferentes maneras, especialmente por adsorción o covalencia como por ejemplo la síntesis in situ por las técnicas de fotolitografía o por un sistema piezoeléctrico, por depósito capilar de ligandos preformados. A título de ilustración, unos ejemplos de estos biochips se dan en las publicaciones de G.Ramsay, Nature Biotechnology, 16,p40-44, 1998; F.Ginot, Human Mutation, 10, p1-10, 1997; J.Cheng & al, Molecular Diagnosis, 1(3), p183-200, 1996; T.Livache & al, Nucleic Acids Research, 22(15), p2915-2920, 1994; J, Cheng & al, Nature Biotechnology, 16, p541-546, 1998, o las patentes US 4981783 (Augenlicht), US 5700637 (Southern), US 5445934 (Fodor), US 5744305 (Fodor), US 5807522 (Brown).
El estado de la técnica está constituido por el documento W095/33846, que describe un consumible para el análisis biológico, en el cual un biochip está fijado sobre un soporte plástico. Este biochip de forma paralelepipédica comprende en su cara activa un gran número, generalmente varios millares hasta centenas de millares de oligonucleótidos posicionados en sitios determinados. Varios medios de fijación del biochip se describen, tanto por encoladura como por sellado. Pero en todos los casos una parte de la cara activa del biochip, donde se encuentran los oligonucleótidos, se utiliza para la fijación sobre el plástico. En este caso, el sitio destinado sobre la cara activa a la fijación del biochip sobre el consumible no está disponible para injertar unos oligonucleótidos.
Se plantean dos requisitos para la aplicación industrial de estos biochips. Por una parte, la voluntad de reducir los costes de producción de estos biochips implica una reducción del tamaño de estos últimos, con como consecuencia indirecta una reducción del tamaño del consumible, lo que disminuye otro tanto los costes del dispositivo. Por otra parte, el deseo de realizar con un mismo biochip varios análisis simultáneos (como la detección de un panel de agentes patógenos en una muestra biológica, o la detección del efecto de una molécula sobre la expresión de una multitud de ARN mensajeros para identificar la vía metabólica sobre la cual actúa esta molécula) conduce a un aumento del número de ligandos sobre la superficie del biochip. Así, la lógica industrial conduce a poner un máximo de ligandos sobre un mínimo de superficie.
La técnica descrita en la solicitud W095/33846 presenta el inconveniente mayor de utilizar una parte de la cara activa del biochip para su fijación sobre un consumible, lo que no es compatible con los requisitos industriales descritos arriba.
Además, es importante que la detección óptica no esté afectada por el medio de fijación.
La presente invención resuelve el problema así planteado, proponiendo un dispositivo según las reivindicaciones 1 y 2. De manera general un medio de fijación único del biochip une, de un lado la banda transversal o canto del soporte de dicho biochip, prácticamente con exclusión de cualquier otra parte, cara, o superficie de dicho biochip, y del otro lado, el continente y esto por ambas partes de la cara activa; y este medio de fijación descubre por otra parte la totalidad de la zona periférica de la cara activa del biochip, es decir que no obstruye ni oculta, al menos en parte dicha cara activa.
Por "prácticamente", se entiende que el medio de fijación descubre al menos 95% de la totalidad de la cara activa, ventajosamente al menos 97%, y preferentemente al menos 99%.
Según la presente invención, dos casos de figura deben considerarse, según que, en función del procedimiento de detección de los ligandos, la superficie activa se confunde con la superficie completa de la cara activa, o que una zona periférica, exenta de ligandos, rodee la superficie activa, y se extienda en anchura entre dicha superficie activa y el borde de la cara activa.
En el primer caso, el medio de fijación descubre prácticamente la totalidad, si no completamente la superficie activa.
En el segundo caso, el medio de fijación descubre igualmente la totalidad de la zona periférica de la cara activa.
Cierto número de términos utilizados en la presente invención se explican a continuación.
Por "dispositivo de análisis", se entiende cualquier aparato que permite el análisis de una o varias muestras líquidas o gaseosas diferentes, en el cual se busca identificar y/o cuantificar uno o varios analitos según procesos sencillos o complejos de análisis, poniendo en juego uno o varios reactivos diferentes según la naturaleza química, física o biológica del o de los analitos buscados. Los principios técnicos definidos a continuación no se limitan a un analito particular, la única condición requerida es que el analito esté distribuido en la muestra a analizar, en suspensión o en solución. En particular, el proceso de análisis puesto en práctica puede efectuarse, de forma homogénea o heterogénea o mixta. Un ejemplo de aplicación de las técnicas de análisis se refiere a los inmunoensayos, cualquiera que sea su formato, por análisis directo o por competición. Otro ejemplo de aplicación se refiere a la detección y/o la cuantificación de ácidos nucleicos, comprendiendo el conjunto de las operaciones necesarias a esta detección y/o esta cuantificación a partir de una muestra cualquiera conteniendo los ácidos nucleicos en estudio. Entre estas diferentes operaciones, se pueden citar la lisis, la fluidificación, la concentración, las etapas de amplificación enzimática de los ácidos nucleicos, las etapas de detección incorporando una etapa de hibridación. La solicitud de patente W0 97/02357, cuyo contenido de la descripción está incorporado en la presente solicitud explica diferentes etapas necesarias en el caso de análisis de ácidos nucleicos.
Por "ligando" se entiende cualquier especie biológica o química susceptible de reaccionar específicamente con un receptor presente sobre el analito. A título de ejemplo de ligando se puede citar un antigeno, un fragmento de antigeno, un péptido, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un hapteno, un ácido nucleico, un fragmento de ácido nucleico, un polinucleótido, una hormona, una vitamina, un azúcar, un polisacárido, un quelator, una droga, un cofactor, una molécula química capaz de ligar por covalencia o por adsorción. Ventajosamente los ligandos fijados sobre el biochip son ácidos nucleicos y preferentemente unos oligonucleótidos, y están fijados sobre el biochip por acoplamiento covalente. En un modo preferente de realización, al menos 400 secuencias diferentes de oligonucleótidos y con preferencia al menos 1000 están fijados por cm^{2} del soporte sólido del biochip.
El soporte sólido debe adaptarse a la fijación de los ligandos. Materiales naturales o de síntesis, modificados o no químicamente, pueden utilizarse como soporte sólido, especialmente unos polímeros tales como policloruros de vinilo, polietilenos, poliestirenos, poliacrilatos, poliamidas, o copolímeros a base de monómeros de tipo estireno, ésteres de ácidos carboxílicos insaturados, cloruro de vinilideno, dienos o compuestos presentando unas funciones nitrilo (como el acrilonitrilo); unos materiales inorgánicos tales como el silicio, el cuarzo, vidrios, cerámicas; derivados metálicos. En particular el soporte sólido se realiza en un material no poroso. En un modo particular de realización, el soporte sólido se realiza en un material transparente a la luz y especialmente el vidrio o derivados.
El "continente" se define como la pieza o el conjunto de piezas que permite poner en práctica el análisis, y sobre el cual está fijado el biochip, el continente y dicho biochip delimitan juntos al menos un compartimiento reaccional. Especialmente, este continente permite la introducción de un fluido y especialmente un líquido en el cual se encuentran el o los analitos a analizar, y delimitar al menos un compartimiento reaccional para favorecer la reacción entre los ligandos y el o los analitos.
Según una variante de la invención, el medio de fijación asegura la estanqueidad del compartimiento reaccional, con relación al exterior.
Con preferencia, la superficie activa está orientada hacia el interior del continente para permitir el contacto entre el medio líquido del cual se quiere analizar el contenido, y los ligandos fijados sobre esta superficie activa, y la cara opuesta está orientada hacia el exterior del continente.
A título de ejemplo, este continente es un consumible de uso único tal como descrito en las solicitudes de patente W0 95/33846,W0 97/02357, W0 97/27324. Pero puede también reutilizarse. El contenido de la descripción de estas solicitudes de patente precitadas está considerado como incorporado en la descripción de la presente invención. En un modo preferente de realización según la invención, el continente es de un material plástico tal como el polipropileno o el poliestireno y se obtiene por moldeo. Según una variante de la invención, un tratamiento de superficie podrá realizarse sobre el continente, especialmente si el continente está realizado en poliolefina, y en particular si el continente está realizado en polipropileno para aumentar la adherencia del adhesivo sobre el continente. Este tratamiento de superficie puede ser un tratamiento Corona, un llameado, una limpieza de las superficies como un desengrase, un ataque químico de superficie.
Para fijar el biochip sobre el continente, es preciso prever sobre el continente una parte susceptible de recibir el biochip. Esta zona de recepción está definida como siendo la ventana del continente. En particular, esta ventana tiene un perfil transversal sensiblemente idéntico al del soporte del biochip, con una dimensión ligeramente más importante. Por ligeramente más importante, se entiende un intersticio entre la banda transversal del biochip y el borde de la ventana del continente, comprendido entre 2 mm y 0,05 mm, ventajosamente comprendido entre 0,5 mm y 0,05 mm y preferentemente comprendido entre 0,2 mm y 0,1 mm.
Este intersticio tiene en particular un valor regular a lo largo del borde transversal del soporte del biochip, relativamente bajo, sea para permitir la retención por capilaridad del adhesivo en estado líquido, tanto tiempo como este último no esté polimerizado, sea para evitar el derramamiento de la cola si ésta es suficientemente viscosa.
Por "fijación" se entiende cualquier solución o medio que permite cualquier unión permanente entre el biochip y el continente, respectando la definición precitada. A título de ejemplo, se puede citar la soldadura por láser, la soldadura por ultrasonido, la soldadura por microplasmas, la soldadura por inducción, la soldadura de alta frecuencia, la soldadura anódica, la encoladura, la adherencia molecular, el engaste en caliente, el bloqueo mecánico por clipsado, bloqueado por sistema de tope, por unión flexible es decir deformable como con una junta de caucho.
Ventajosamente, la fijación se realiza por encoladura, como por ejemplo con unos adhesivos multicomponentes tales como una cola dental, una cola a base de polímero disuelto en un solvente (poliestireno disuelto en el xileno por ejemplo), colas poliuretano, cola epoxi, colas instantáneas como colas cianoacrilatos, colas UV es decir colas que polimerizan bajo la acción de una radiación ultravioleta. Colas de este tipo se venden por la sociedad DYMAX (Torrington CT,USA) bajo la referencia 128-M o la referencia 1-20-270 ó 1-20-280. o por la sociedad EPOTECNY (Velizy, Francia) bajo la referencia NOA 63, NOA 68, NOA 72, NEA 121 o por la sociedad LOCTITE (Dublín, Irlanda) bajo la referencia 3011, 3301, 3311, 3104 ó 3105. Preferentemente, la fijación se realiza con un adhesivo polimerizable por radiación ultravioleta, como la cola Dymax 1-20-280.
En un modo particular de realización de la invención, el medio de fijación se extiende según la totalidad de la banda transversal del biochip. Según una variante de la invención, y especialmente en el caso en que el soporte del biochip es un paralelepípedo de base rectangular o cuadrada, y en que la fijación se efectúa por encoladura, la junta de adhesivo recubre los cuatro cantos y los cuatro ángulos rectos. En un modo preferente de realización de la invención en el cual la fijación se efectúa por encoladura, el continente presenta una estructura particular a nivel de la zona de unión entre la banda transversal del biochip y la ventana del continente, como por ejemplo una forma biselada para permitir a un eventual exceso de adhesivo de posicionarse sobre la parte del continente. Un semiplano puede también estar presente sobre el continente para eliminar este eventual exceso de adhesivo, como se explicará en las figuras. Este medio permite el almacenamiento de un exceso de adhesivo sin desbordamiento sobre la zona periférica del biochip.
Siempre en este modo de realización por encoladura, y con el objetivo de mejorar la resistencia mecánica de la junta de adhesivo, una concavidad puede practicarse sobre todo o parte del contorno de la ventana del continente, como por ejemplo, una ranura o un canal. El adhesivo al polimerizar en el interior de al menos una parte de la concavidad mejora la fijación entre el continente y el biochip.
En otro modo de realización de la invención, el medio de fijación une dos zonas opuestas de la banda transversal del biochip. En este caso, a lo largo de la banda transversal, el medio de fijación es discontinuo entre el biochip y el continente.
Según otra variante, el medio de fijación une cuatro zonas de la banda transversal del biochip. Estando las cuatro zonas repartidas de manera sensiblemente simétrica para aumentar la rigidez y por consiguiente el comportamiento mecánico del dispositivo de análisis.
Según otra variante de la invención, el medio de fijación comprende unos medios flexibles a nivel de la ventana del continente, y ejercen una presión sobre la banda transversal del biochip para facilitar el posicionamiento de dicho biochip. Por ejemplo, una ventana con una geometría particular está realizada sobre el continente durante su inyección con una materia plástica. Estos medios flexibles están concebidos para recibir el biochip y mantenerlo en su sitio. Estos medios deben ser suficientemente flexibles para permitir la inserción del biochip, con una fuerza moderada, pero suficientemente rígido para permitir una buena repetición de inserción sin por esto ser quebradizos. Estos medios tienen como función fijar el biochip o mantenerlo en su sitio, antes de realizar la fijación definitiva. A título de ejemplo, estos medios mantienen el biochip en su sitio, gracias a la presión ejercitada sobre los cuatro cantos del biochip de forma paralelepipédica de base cuadrada, el tiempo de colocar un cordón de cola de tipo UV. Una vez la polimerización efectuada, la fijación del biochip sobre el continente está terminada.
Según una variante de la invención, los medios flexibles están constituidos de dos partes solidarias entre ellas, a saber una primera parte o intermedia, inclinada con relación a la cara opuesta del biochip y una segunda parte o terminal, perpendicular a dicha cara opuesta y que viene a apretar la banda transversal del biochip.
Según otra variante de la invención, los medios flexibles comprenden unas garras de sección sensiblemente triangular. Estas garras ejercen una presión sobre la banda transversal o canto del biochip.
Según una variante de la invención, el soporte del biochip está constituido de una materia transparente a la luz, como por ejemplo el vidrio o los derivados del vidrio. Esta variante es particularmente interesante para una lectura óptica de la reacción de análisis, como por ejemplo una lectura de fluorescencia a través del vidrio.
Con la solución de fijación de la presente invención, la superficie activa del biochip donde están fijados los ligandos puede empezar lo más cerca del borde del soporte. La pared del continente puede bloquear una parte de la luz emitida durante la revelación. Esta limitación tiene dos consecuencias: reducir localmente la resolución espacial del biochip y reducir localmente la intensidad colectada, por consiguiente reducir localmente la sensibilidad de la dinámica de detección. Existe pues un margen m a respetar, que pertenece a la zona periférica 32, que es la distancia entre el borde del biochip y la superficie activa donde están injertados los ligandos. El cálculo de este margen está unido a la abertura numérica de la óptica, al espesor y al índice del vidrio del biochip. Si se designa por ON la abertura numérica de la óptica, por n el índice de refracción del vidrio, y por e el espesor del vidrio, el margen óptico m es igual a e.tg[arcsin (ON/n)]. A título de ejemplo, para un espesor de vidrio de 0,7 mm y un índice de 1,46, el margen m varia entre 255 y 548 \mum, para unas ópticas cuya abertura numérica está comprendida entre 0,5 y 9.
En el caso más desfavorable, para un biochip cuya cara activa está cuadrada y de superficie 25 mm^{2}, la superficie de la zona periférica 31 puede reducirse hasta 9,9% de la superficie de la cara activa 3; cuando anteriormente a la invención, con un medio de fijación tradicional, esta misma superficie puede representar hasta 80% de la superficie de la cara activa 3.
Los ligandos 4 pueden repartirse sobre al menos 75% de la superficie de la cara activa del biochip, y ventajosamente a unas posiciones predeterminadas. Esta claro que este margen, en el caso de la presente invención es mínimo, puesto que el medio de fijación según la presente invención descubre prácticamente la totalidad de la zona periférica, y sobre la cara activa y sobre la cara opuesta.
La invención se refiere igualmente a un procedimiento de fijación de un biochip a un continente, para realizar un dispositivo de análisis, caracterizado porque se mantiene el biochip en frente del continente, porque se reparte una junta de adhesivo líquido entre la banda transversal del biochip y el continente, y porque se polimeriza el adhesivo por radiación ultravioleta.
En un modo de realización particular de la invención, se dispone el biochip con relación al continente, para poner en frente la banda transversal del biochip y el marco de la ventana del continente, y permitir la fijación.
Ventajosamente, se dispone de dos medios de posicionamiento, uno para el biochip y uno para el continente.
Estos medios de posicionamientos pueden constituirse por un bloque, por ejemplo metálico sobre el cual reposa el continente. En un modo de realización particular de la invención, un medio para mantener el continente y/o el biochip en su sitio consiste en aplicar una depresión mediante al menos un orificio colocado sobre el bloque. Un medio de posicionamiento del biochip puede constituirse por un soporte, por ejemplo cilíndrico, sobre el cual reposa el biochip y que tiene al menos un orificio desembocando sobre la superficie en contacto con el biochip, para aplicar una depresión para el mantenimiento de esta último. Los movimientos de estos medios de posicionamiento pueden controlarse por un robot según los 3 ejes x, y, z. Una precisión de posicionamiento del orden de \pm 0,2 mm puede fácilmente alcanzarse, en la medida en que las referencias de posicionamiento se localizan de modo automático, sea por visión artificial, sea mecánicamente. En el caso de una lectura óptica, como por ejemplo, una lectura fluorescente con una camera CCD o un láser, la planeidad de la superficie activa es importante, como por ejemplo, con una tolerancia de 50 micrómetros sobre la diagonal para no falsear la puesta a punto del sistema óptico. La presente invención resuelve este problema, especialmente en el caso de la fijación por una junta adhesiva, puesto que dicha junta permite compensar o absorber las imperfecciones de la superficie, tanto sobre la banda transversal o canto del biochip como sobre el marco de la ventana del continente. En el modo de realización en que el soporte del biochip es de vidrio o derivado, y en que el biochip se obtiene a partir de una placa que está recortada como descrito en la patente W095/33846, o por otras técnicas como la sierra diamantada, el chorro de agua o el recorte por láser, el modo de fijación por deposición de una junta de cola entre el biochip y la ventana del continente es particularmente adaptado. De la misma manera, esta técnica permite disminuir los esfuerzos del estado de superficie sobre el molde, en el caso en que el continente se obtiene por moldeo de una materia plástica técnica.
La radiación ultravioleta se aplica a nivel de la junta adhesiva, iluminando al menos una de las caras del dispositivo de análisis. En un primer modo de realización, en el caso en que el continente está en una parte, como por ejemplo un consumible de tipo tarjeta tal como descrito en la solicitud de patente del Solicitante FR 2 749 663, una ventana está prevista sobre el continente para la colocación del biochip. Después de la colocación del biochip en frente de la ventana del continente, depósito de la junta de cola, la polimerización se efectúa en una etapa de 10 a 40 segundos.
En un segundo modo de realización, en la que el continente está en dos partes, la polimerización de la junta de cola se efectúa en dos etapas. Después de la colocación del continente y del biochip por los medios de posicionamiento, una primera etapa consiste en prepolimizar el punto de cola por irradiación UV durante un tiempo corto, comprendido entre 2 y 30 segundos, y ventajosamente comprendido entre 5 y 15 segundos. En una segunda etapa, la cola está polimerizada por irradiación UV del otro lado, en un tiempo comprendido entre 5 y 40 segundos, y ventajosamente entre 15 y 30 segundos. Estos tiempos varían en función de la naturaleza de la cola y de la potencia de la lámpara de irradiación y están determinados por el especialista. Se debe buscar un tiempo corto de polimerización para aumentar la cadencia del procedimiento de fabricación.
Para proteger los ligandos sobre la cara activa, contra el efecto de la radiación ultravioleta que puede degradar moléculas biológicas o químicas, se posiciona un protector entre el biochip y la radiación ultravioleta. En una variante de la invención, el medio de posicionamiento del biochip hace oficio de protector. En otra variante de la invención, un dedo regulable en altura permite proteger la cara activa del biochip.
Las figuras y ejemplos a continuación se dan a título de ejemplo explicativo y no tienen carácter limitativo. Permitirán entender mejor la invención. Por razones de claridad del dibujo, los diferentes elementos de los dibujos no están representados a escala.
En el dibujo anexo:
- Como dicho más arriba, y ya descrito, la figura 1 representa en perspectiva y de manera esquemática, un biochip tal como considerado por la presente invención,
- la figura 2 representa esquemáticamente una vista parcial en sección de un dispositivo de análisis según un modo de realización de la presente invención,
- la figura 3A representa esquemáticamente una vista en sección de la zona de fijación de un biochip sobre un continente, según un modo particular de realización de la presente invención,
- la figura 3B representa un modo preferente de fijación según la invención en el cual un medio 14 para eliminar un exceso de cola se representa. Este medio como en la figura 3A tiene una forma biselada a nivel de la ventana 81 del continente y presenta un ángulo a 45º. Otros ángulos pueden utilizarse. Contrariamente a la figura 3A, el semiplano 141 a la extremidad del bisel es de baja altura por ejemplo entre 0,05 y 0,1 mm para un espesor de biochip de 0,7 mm. El intersticio entre la parte periférica del biochip y el semiplano 141 está reducido de tal manera que la cola no pueda pasar en el intersticio como representado a la figura 3B. La forma biselada permite además facilitar el posicionamiento de la aguja entre el continente y el biochip y además permite evitar el desbordamiento de la cola sobre la cara superior del biochip 2. El semiplano 141 asociado al intersticio y a la viscosidad de la cola permite evitar el derrame de la cola en el intersticio y por consiguiente el desbordamiento de cola sobre la cara activa 3 del biochip. Este medio de fijación permite pues una lectura óptica sobre la totalidad de la cara activa con una superficie activa tan grande como posible.
- la figura 4 representa esquemáticamente una vista en sección de la zona de fijación de un biochip sobre un continente, según otro modo particular de la invención,
- la figura 5 representa una vista en sección de la zona de fijación de un biochip sobre un continente, con unos medios flexibles en dos partes,
- la figura 6 representa una vista en sección de la zona de fijación de un biochip sobre un continente, con unos medios flexibles en forma de garra,
- la figura 7 representa una vista según F desde arriba de la garra representada a la figura 6,
- la figura 8 representa una parte de la ventana del continente con un medio para el almacenamiento del exceso de cola en forma de ranura,
- las figuras 9 a 11 representan una primera etapa, una segunda etapa y una tercera etapa respectivamente del procedimiento de fijación del biochip sobre el continente, según un modo particular de realización de la presente invención,
- la figura 12 representa esquemáticamente una parte del banco de prueba para la encoladura,
- la figura 13 representa esquemáticamente el banco de prueba para los ensayos de resistencia mecánica y de estanqueidad.
La figura 2 muestra una vista parcial en sección de un dispositivo de análisis 1 en el cual un biochip 2 está fijado sobre un continente 8, mediante un medio de fijación 5. Este medio de fijación, representado en la figura por una junta de cola, no invade ni la cara activa 3, donde están presentes los ligandos, ni la cara opuesta 6. Para esto, la junta de cola esta presente entre la banda transversal 7 o canto del biochip, o con más precisión de su soporte, y el marco de la ventana 81 del continente 8. En este modo de realización, la superficie activa 31 del biochip está orientada hacia el interior del continente, y la cara opuesta hacia el exterior. Un líquido, conteniendo unos analitos, y no representado en la figura puede así interactuar con los ligandos 4 en el compartimiento reaccional 10. La junta de cola asegura la estanqueidad del compartimiento 10 con relación al exterior, sobre esta parte del continente. El dispositivo de análisis está representado de manera esquemática, pero es evidente que el especialista podrá hacer variar los diferentes elementos de dicho dispositivo en función del o de los análisis a efectuar, sin por esto salir del marco de la invención. Entre estos elementos no representados, se pueden citar: el sistema de introducción y/o de salida de la muestra así como eventuales reactivos necesarios al análisis; un conjunto de canales para orientar el líquido; unos sistemas de válvulas que permiten controlar el movimiento de la muestra líquida introducida; unos medios de desplazamiento de líquido; unos medios de control de la temperatura; unas zonas de almacenamiento de reactivos. Numerosas descripciones de válvulas existen en el arte anterior, y en particular las válvulas descritas en la solicitud de patente depositada por la Solicitante con fecha 8 de septiembre de 1998 bajo el número de depósito FR-98/11383. Los sistemas de desplazamiento de fluido como sistemas de bombeo pueden incorporarse en el interior o al exterior del dispositivo, como por ejemplo bombas de diafragma (US5277556), bombas peristálticas piezoeléctricas (US 5126022), sistemas de transporte por ferrofluídos, bombas electrohidrodinámicas (Ritcher & al., Sensors and Actuators, 29, p159-165, 1991).
Evidentemente, un canal o varios canales permiten traer el líquido en el compartimiento reaccional 10. Estos canales asociados pueden integrarse a dicho dispositivo de análisis 1, y permitir el envío del líquido hacia otras zonas del continente o hacia otros continentes, donde otros tratamientos y/o reacciones podrán operarse. De la misma manera, uno o varios biochip 2 pueden fijarse sobre el mismo continente 8 en el caso de análisis multiple.
Las figuras 3A, 3B y 4 presentan una vista en sección de la fijación del biochip 3 en la ventana 81 del continente 2, según un modo particular y preferencial de fijación según la invención, en el cual un medio 14 para eliminar un eventual exceso de cola está representado. En las figuras 3A y 3B, este medio 14 tiene una forma biselada a nivel de la ventana 81 del continente. El ángulo representado es de 45º, pero otros ángulos pueden utilizarse por poco que la cola pueda volver a subir a lo largo de esta pendiente. La figura 4 representa una variante del modo de fijación representado a la figura 3, en el cual un semiplano se añade entre el biochip y la forma biselada.
En estos esquemas, el marco de la ventana 81 presenta un canto paralelo a la banda transversal 7 del biochip 6. Esta configuración tiene dos ventajas: mejora de la resistencia mecánica de la ventana y aumento de la superficie de contacto para la cola sobre el continente 8, lo que mejora la fijación.
Las figuras 5 a 6 representan otro modo de realización de la presente invención, por unas vistas en sección de la zona de fijación del biochip 2 sobre el continente 8, con el añadido de medios flexibles 12 favoreciendo el mantenimiento del biochip. A la figura 5, estos medios flexibles 12 están en dos partes. Una primera parte 121 está inclinada con relación a la cara opuesta 6 del biochip y una parte terminal 122 sensiblemente perpendicular a dicha cara opuesta y por consiguiente, en el caso del esquema, paralelo a la banda transversal 7 del biochip. Esta parte terminal viene a apoyarse contra un canto del biochip para facilitar el mantenimiento y o el posicionamiento del biochip. A la figura 5, un medio de fijación representado por una junta de cola 35 asegura la estanqueidad de la fijación, pero es posible mantener el biochip por la sola presión de los medios flexibles 12. Para mantener el biochip 2 en su sitio, se entiende que las fuerzas de presión aplicadas sobre el biochip por estos medios 12 se anulan, y el especialista definirá el número y el posicionamiento de estos medios sobre la ventana 81 del continente para respetar este requisito. En el caso de un biochip de forma paralelepipédica cuadrada, uno o dos medios 12 frente a frente de los dos lados respectivamente están adaptados.
El ángulo entre la primera parte inclinada 121 de los medios flexibles 12 y la cara opuesta 6 del biochip tiene dos funciones: permitir insertar el biochip 2 verticalmente para ponerlo enfrente del continente 8 sin romper dichos medios flexibles, y permitir la eliminación del exceso de cola como para la parte biselada descrita arriba haciendo referencia a las figuras 3 y 4. Los medios flexibles están realizados por ejemplo por inyección con unos polímeros plásticos como el polipropileno.
A la figura 6, el medio flexible 12 es una garra biselada de sección sensiblemente triangular, viniendo la punta de la garra apretar un canto del biochip. La parte biselada tiene las mismas ventajas que las descritas arriba para los medios flexibles 12. La figura 7 muestra una vista de la unión continente/biochip, poniendo en evidencia la sección triangular de esta garra.
Otras formas de medios flexibles existen.
La figura 8 muestra una vista en perspectiva parcial de la ventana del continente 13, en la cual una concavidad 15, en forma de ranura, está presente en el marco de la ventana 81, para permitir mejorar la fijación de la cola sobre el continente 8. El biochip, no representado en el dibujo, es un biochip cuadrado, y el dibujo representa un lado de la ventana 81. En el dibujo esta ranura está presente sobre la totalidad de la porción de ventana representada, pero es posible tener esta ranura sólo sobre una parte del contorno de dicha ventana. La forma biselada de la ventana está representada en este modo de realización, pero no es necesaria puesto que la ranura 15 puede eliminar el exceso de cola.
La figura 9 es una representación esquemática de la primera etapa del procedimiento de fijación según un modo de realización en el cual el continente 8 y el biochip 2 de vidrio se colocan respectivamente por los medios de posicionamiento 180 y 18. Un protector 19 está situado entre el medio de posicionamiento 18 y el biochip 3.
A la figura 10, un distribuidor de cola 20 provisto de su aguja 21 proporciona la cantidad de cola sobre la totalidad del contorno situado entre la ventana 81 del continente 8 y la banda transversal 7 del biochip 2, y se efectúa una prepolimerización por radiación UV por el anillo luminoso 17 situado debajo del biochip.
La figura 11 representa la última etapa del procedimiento de fijación, durante la cual la polimerización se termina por una radiación UV por encima, mediante otro anillo luminoso 17, provisto él también de un protector 19 para proteger la cara activa del biochip.
Ejemplo 1 Adhesión de un biochip sobre un continente por encoladura
Un banco de prueba se ha realizado permitiendo depositar una junta de cola entre el biochip 2 y el continente 8. Este banco de prueba se representa esquemáticamente a la figura 12.
Una base inferior 43 está equipada de un anillo luminoso 44, regulable manualmente en altura, colocado alrededor del soporte 46 para el biochip 2. El anillo luminoso 44 está protegido por un cristal de cuarzo intercambiable, en el caso en que se derramase cola sobre el anillo durante los ensayos. El biochip 2 está mantenido por el vacío sobre su soporte 46, igualmente regulable manualmente en altura. Esta base está concebida para recibir igualmente un elemento consumible o de uso único jugando el papel del continente 8, cuyo posicionamiento se efectúa por dos pasadores 41 de referencia. Un protector 42 de calor intercambiable permite iluminar la junta de cola 5 y proteger el biochip 2 en función de su abertura. Un bloque superior 48 tiene la forma de una tapadera amovible. Está provisto de un anillo luminoso 49 que permite la iluminación de la junta de cola 5 desde arriba del continente 8. El anillo luminoso 49 es idéntico al 44 de la base 43. Un dedo superior 47 permite proteger la superficie activa del biochip, sin contacto entre este dedo y el biochip 2. Este dedo es regulable manualmente en altura. El elemento 8 es regulable en x, y sobre la superficie 50, gracias a los pasadores 41 de referencia. La luz UV proviene de dos fuentes luminosas de tipo SUPERLITE SUV-DC-P de la sociedad Lumatec, cada una de una potencia de 200 W. Un dispensador de cola como el descrito por referencia a la figura 10, de tipo de presión interna, está montado según el eje z de un robot AUTOPLACE 420 de la sociedad Sysmelec (Neuchatel, Suiza), mediante una fijación que permite inclinar la aguja. El robot está pilotado por un mando AUTOPLACE de la sociedad Sysmelec, y los parámetros del proceso de ensamblaje y de encoladura están pilotados por un microordenador. La aguja para distribuir la cola es una aguja en Teflon®. La dosificación de la cola está asegurada por el principio presión/tiempo, es decir que se aplica una presión determinada, durante un tiempo determinado.
El elemento 8 consumible está realizado por mecanizado a partir de material plástico de poliestireno, con una ventana 81 variable en tamaño. La ventana del continente es de sección cuadrada, de una dimensión de 5,717 mm \pm 0,05 o 5,577 mm \pm 0,05 o 5,437 mm \pm 0,05.
El biochip 2 tiene por soporte un cuadrado de vidrio de una dimensión de 5,37 mm \pm 0,18 con un espesor de 0,7 mm.
4 colas, especialmente a base de acrilatos, por ejemplo acrilatos de uretano, se han probado: las colas Dymax 128M, Dymax 1-20280, Loctite 3104 y Loctite 3105. Los ensayos realizados muestran que un valor de 0,8 bar (8 x 10^{4}Pa) como presión para la dosificación de la cola, permite dominar bien esta dosificación. La posición de la aguja utilizada es vertical, puesto que esta posición permite tener una distancia mínima entre la punta de la aguja y la entrefase biochip/continente. La cantidad de cola utilizada para los diferentes ensayos es de algunos mm^{3} por junta de cola.
En una primera serie de ensayos, la cola está prepolimerizada por debajo durante 10 segundos, después polimerizada por encima durante 20 segundos.
En una segunda serie de ensayos, la cola está polimerizada durante 5 segundos por debajo, y luego polimerizada durante 20 segundos por encima.
En una tercera de ensayos, la cola está polimerizada por debajo durante 10 segundos, y polimerizada por encima durante 2 segundos.
Todos los ensayos muestran por análisis al microscopio que la junta 5 de cola tiene un muy buen aspecto visual, es decir que su contorno alrededor del biochip se caracteriza por una geometría muy homogénea y que no hay cola ni sobre la superficie activa del biochip, ni sobre la cara opuesta.
Aún con el tiempo de polimerización corto, que corresponde a la segunda serie de ensayos, es posible transferir el conjunto continente/biochip sin riesgo de desplazamiento del biochip.
Ejemplo 2 Prueba de resistencia mecánica y de estanqueidad de la adhesión del biochip sobre el continente por encoladura
Un banco de prueba se ha concebido para validar los elementos consumibles pegados por una medida de la resistencia mecánica y de la estanqueidad. En este banco de prueba, los elementos consumibles están cogidos entre dos placas formando una cavidad por ambas parte del biochip 2. La medida se efectúa con el principio de la presión diferencial, lo que asegura una buena fiabilibidad de medida. La cavidad de medida está regulada en temperatura. El banco de prueba está representado esquemáticamente a la figura 13.
Después de haber introducido un tampón (Carbonato de sodio 25 mM, pH 10, vendido por la sociedad Radiometer Analytical Villeurbanne, Francia, bajo la referencia S11M007) sobre una de las caras del biochip, el ensayo consiste en exponer el dispositivo a una presión de 900 mbars y a una temperatura de 80ºC durante unos ciclos de 30 minutos. La ausencia de variación sobre los dos manómetros 31 y 33 es un primer indicador de la resistencia y de la estanqueidad del medio de fijación 5. El circuito gaseoso comprende una válvula de entrada 32 y una salida 34. Un segundo control visual puede efectuarse abriendo el banco de prueba para verificar que no hay líquido sobre la otra cara del biochip.
El biochip 2 tiene un soporte 9 que tiene la forma de un cuadrado de vidrio de una dimensión de 5,37 mm \pm 0,18, con un espesor de 0,7 mm.
La ventana del continente es de sección cuadrada de una dimensión de 5,17 mm \pm 0,05 o 5,577 mm \pm 0,05. Este continente está realizado de poliestireno negro.
La cola utilizada es la cola de la sociedad Dymax 1-20-280 o cola Loctite 3104.
Las condiciones elegidas son representativas de condiciones extremas para reacciones entre ligandos y analitos puesto que, por ejemplo en el campo de los inmunoensayos, la temperatura de reacción es a menudo próxima a 37ºC. En el dominio de los ácidos nucleicos, la temperatura puede variar entre la temperatura ambiente y 95ºC, pero las temperaturas de 95ºC son temperaturas de desnaturalización que son necesarias durante tiempos cortos, del orden de algunos minutos. Las reacciones de hibridación se producen generalmente entre 30 y 60ºC.
La tabla 1 abajo resume los resultados obtenidos.
TABLA 1
Cola Ventana Número de ensayos Control visual después Tiempo durante el cual la
(5) (81) (repitabilidad) de 30 minutos presión no varía
Dymax 1-20-280 5,717 mm 4 Positivo >230 minutos
Dymax 1-20-280 5,577 mm 2 Positivo >230 minutos
Loctite 3104 5,717 mm 2 Positivo >230 minutos
Loctite 3104 5,577 mm 4 Positivo >230 minutos
Unos ensayos independientes se han realizados en cada caso de figura para verificar la reproductibilidad de los resultados.
Los ensayos realizados con un tampón de pH 6.0 (fosfato de potasio 100mM, pH6.0) conducen a resultados similares en término de resistencia.
Los ensayos realizados con unas temperaturas de 60ºC aumentan los tiempos de resistencia.
En todos los casos, la resistencia mecánica y la resistencia a la estanqueidad son superiores a 230 minutos, lo que indica que el medio de fijación según la invención es perfectamente compatible con los tiempos de reacción comúnmente utilizados en unas reacciones entre ligandos y analitos.
El conjunto de los ensayos realizados demuestra que el medio de fijación según la invención es automatizable, tanto del punto de vista de la calidad del producto como de las condiciones de realización de una máquina automática fiable.

Claims (28)

1. Dispositivo de análisis de al menos un analito, que comprende, por una parte un biochip (2) que tiene un soporte (9), por ejemplo poliédrico, con una cara activa (3) comprendiendo una superficie activa (31), sobre la cual están distribuidos y atados una multiplicidad de ligandos (4) puestos en juego para el análisis, al menos una cara opuesta (6) a la cara activa (3), y una banda transversal (7) periférica uniendo las caras activa (3) y opuesta (6), comprendiendo por ejemplo varios cantos (71, 74), y por otra parte un continente (8), así como un medio de fijación (5) dispuesto por ambas partes de la cara activa (3) del biochip (2), y uniendo, de un lado la banda transversal (7) del biochip, prácticamente con exclusión de cualquier otra parte, cara o superficie de dicho biochip (2), y del otro lado el continente (8) descubriendo la totalidad de la zona periférica (32) de la cara activa (3) del biochip (2), el continente (8) y el biochip (2) delimitan un compartimiento (10) reaccional, caracterizado porque el biochip (2) está en contacto con el continente (8) únicamente por el medio de fijación (5), dispuesto entre, por un lado la banda transversal (7) del biochip, y del otro lado el continente (8).
2. Dispositivo (1) de análisis de al menos un analito, que comprende, por una parte un biochip (2) que tiene un soporte (9), por ejemplo poliédrico, con una cara activa (3) que tiene una superficie activa (31), sobre la cual están distribuidos y atados una multiplicidad de ligandos (4) puestos en juego para el análisis, al menos una cara opuesta (6) a la cara activa (3), y una banda transversal (7) periférica uniendo las caras activa (3) y opuesta (6), comprendiendo por ejemplo varios cantos ( 71,74), y por otra parte un continente (8) que tiene una ventana (81), a través de la cual dicho biochip está fijado por un medio de fijación (5) dispuesto por ambas partes de la cara activa (3) del biochip (2), el continente (8) y el biochip (2) delimitan un compartimiento (10) reaccional, caracterizado porque el medio de fijación (5) del biochip (2) une, de un lado la banda transversal (7) del biochip, prácticamente con exclusión de cualquier otra parte, cara o superficie de dicho biochip, y descubriendo la totalidad de la zona periférica (32) de la cara activa (3) de dicho biochip, y del otro lado el marco de la ventana (81) del continente (8).
3. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque el marco de la ventana (81) presenta un canto paralelo a la banda transversal (7) del biochip.
4. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el medio de fijación descubre completamente la cara activa (3).
5. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 4, caracterizado porque la superficie activa (31) se confunde con la superficie de la cara activa (3).
6. Dispositivo de análisis según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el medio de fijación (5) es un adhesivo.
7. Dispositivo de análisis según la reivindicación 2, caracterizado porque el continente (8) tiene una ventana (81) con un perfil transversal sensiblemente idéntico al del soporte (9) del biochip (2).
8. Dispositivo de análisis según la reivindicación 2, caracterizado porque la ventana (81) del continente (8) está provista de un medio que permite el almacenamiento de un exceso de adhesivo sin desbordamiento sobre la zona periférica (32) del biochip (2).
9. Dispositivo según la reivindicación 8, caracterizado porque el medio de almacenamiento de un exceso de adhesivo está constituido por una forma biselada (14) a nivel de la ventana (81) del continente.
10. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el intersticio entre el borde de la ventana (81) y la banda transversal (7) del biochip está comprendido entre 2 mm y 0,05 mm, ventajosamente entre 0,5 mm y 0,05 mm y preferentemente entre 0,2 mm y 0,1 mm.
11. Dispositivo de análisis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el medio de fijación se extiende según la totalidad de la banda transversal (7) del biochip.
12. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el medio de fijación (5) une dos zonas opuestas de la banda transversal (7), al continente (8).
13. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 6, caracterizado porque el adhesivo comprende un componente polimerizable por radiación ultravioleta.
14. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el soporte (9) del biochip (2) es un paralelepípedo cuyas caras activa (3) y opuesta (6) son cada una rectangulares o cuadradas.
15. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compartimiento reaccional (10) está practicado para poner en contacto un medio líquido, sometido al análisis, y la superficie activa (31) del biochip.
16. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 15, caracterizado porque el medio de fijación (5) asegura la estanqueidad del compartimiento reaccional (10) con relación al exterior.
17. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la superficie activa (31) del biochip tiene una superficie inferior a 100 mm^{2}, ventajosamente inferior a 65 mm^{2} y preferentemente inferior a 30 mm^{2}.
18. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la superficie activa (31) del biochip representa al menos 75% de la superficie de la cara activa (3).
19. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque los ligandos son ácidos nucleicos.
20. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 8, caracterizado porque el medio de almacenamiento de un exceso de adhesivo está constituido por una concavidad presente sobre todo o parte del contorno de la ventana (81) del continente (8), tal como una ranura o un canal.
21. Dispositivo de análisis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el medio de fijación (5) comprende unos medios flexibles (12) a nivel de la ventana (81) del continente (8) y ejercen una presión sobre la banda transversal (7) del biochip (2) para facilitar el posicionamiento y/o el mantenimiento en posición de dicho biochip.
22. Dispositivo de análisis, según la reivindicación 21, caracterizado porque los medios flexibles (12) están constituidos de dos partes solidarias entre ellas, a saber una parte intermedia inclinada con relación a la cara opuesta (6) del biochip, y una parte terminal sensiblemente perpendicular a dicha cara opuesta, ejerciendo dicha parte terminal una presión sobre la banda transversal (7) del biochip.
23. Dispositivo de análisis. Según la reivindicación 21, caracterizado porque los medios flexibles (12) comprenden unas garras de sección sensiblemente triangular.
24. Procedimiento de fijación de un biochip a un continente para realizar un dispositivo de análisis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque se mantiene el biochip (2) en frente del continente (8) que se reparte una junta de adhesivo líquido entre la banda transversal (7) del biochip y el continente (8), y que se polimeriza el adhesivo (5) por radiación ultravioleta.
25. Procedimiento de fijación según la reivindicación 24, caracterizado porque se posiciona el biochip (2) con relación al continente (8), para poner en frente la banda transversal (7) del biochip y el marco de la ventana (81) del continente (8).
26. Procedimiento de fijación, según la reivindicación 25, caracterizado porque el mantenimiento del biochip (2) y/o del continente (8) sobre el o los medios de posicionamiento está asegurado por la aplicación de una depresión.
27. Procedimiento de fijación, según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque una radiación ultravioleta se aplica a nivel de la junta de adhesivo sobre al menos una de las caras del dispositivo de análisis.
28. Procedimiento de fijación, según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque se posiciona un protector entre el biochip y la radiación ultravioleta para proteger los ligandos en la superficie activa (31).
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