ES2205069T3 - Procedimiento para la racemizacion de acidos n-acetil-d(l)-alfa-aminocarboxilicos. - Google Patents
Procedimiento para la racemizacion de acidos n-acetil-d(l)-alfa-aminocarboxilicos.Info
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- C12P13/12—Methionine; Cysteine; Cystine
Abstract
EN PROCEDIMIENTOS CONOCIDOS PARA LA RACEMIZACION DE N ACETIL D(L) AL ACIDOS AMINOCARBOXILICOS EN ESTADO NO ACUOSO MED IANTE SU CALENTAMIENTO A UNAS TEMPERATURAS MAS ALTAS QUE LA TEMPERATURA AMBIENTE, HAY UNA NOTABLE FORMACION DE SUBPRODUCTOS, SOBRE TODO, ACETILDIPEPTIDOS. DEBIDO A QUE ANTES O DURANTE EL CALENTAMIENTO HAY AL MENOS UNA PARTE DE LOS N ACETIL D(L) AL ACIDOS AMINOCARBOXILICOS QUE SE TRANSFORMA EN LAS CORRESPONDIENTES SALES DE N ACETIL D(L) AL ACIDOS AMINOCARBOXILICOS, ES POSIBLE AUMENTAR EL TIEMPO DE PERMANENCIA DEL EDUCTO A RACEMIZAR A UNA TEMPERATURA MAS ELEVADA, SIN QUE SE OBSERVE UN INCREMENTO DE LA CANTIDAD DE SUBPRODUCTOS (EN PARTICULAR DIPEPTIDOS ACETILADOS). LA INVENCION TRATA TAMBIEN DE LA OBTENCION DE AMINOACIDOS OPTICAMENTE ACTIVOS MEDIANTE DESDOBLAMIENTO RACEMICO ENZIMATICO.
Description
Procedimiento para la racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos.
La invención se refiere a un procedimiento para
la racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en estado no acuoso por calentamiento a temperaturas superiores a la
temperatura ambiente.
Los ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
precipitan en forma de sus sales en la hidrólisis enzimática de las
sales de ácidos
N-acetil-D,L-\alpha-amino-carboxílicos,
por medio de una acilasa de L-aminoácidos. Están
compuestos predominantemente por ácido
N-acetil-D-\alpha-amino-carboxílicos
y pueden contener, además, cantidades reducidas de los
correspondientes ácidos
N-acetil-L-\alpha-amino-carboxílicos.
En general, se les racemiza tras la separación de los ácidos
L-\alpha-amino-carboxílicos
y se les utiliza nuevamente para la separación enzimática.
En la memoria japonesa abierta al público
JP-A 138603/76 se da a conocer la racemización de
sales de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en solución acuosa a pH 6-7, bajo la adición de al
menos cantidades equimolares de anhídrido de ácido acético, a
temperaturas de 40-90ºC.
En esta racemización en solución resulta
especialmente inconveniente la aparición de una fracción
considerable de productos secundarios. Después de la evaporación,
se libera la sal de
N-acetil-aminoácido mediante la
adición de ácidos minerales, precipitando y aislándose el
N-acetil-aminoácido, de disolución
relativamente difícil, lo que parece tener un elevado coste.
Por el documento GB-A 14 17 060
se conoce ya la racemización de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
por calentamiento de su fusión a temperaturas elevadas. Para lograr
una completa racemización se requieren, sin embargo, tiempos de
espera relativamente prolongados, lo que da lugar a una intensa
decoloración y a la formación de cantidades considerables de
productos de degradación.
Por último, se conoce por el documento
DE-A 34 35 095 otro procedimiento basado en la
fusión de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-acetil-carboxílicos,
en el cual se agrega a la fusión 0,1 hasta 2% en peso, referido al
ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-acetil-carboxílico,
de anhídrido del ácido acético, calentando a continuación durante un
tiempo de espera \tau (en minutos) a una temperatura entre 115 y
210ºC, en donde la temperatura de fusión del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
representa el límite inferior de la temperatura de calentamiento T
(en ºC), y la temperatura de calentamiento y el tiempo de espera
están relacionados por la ecuación
T = In \left(e^{-50
\tau + 215} + e^{ - \tfrac{5}{3} \tau + 155}
\right)
y la colada se enfría bruscamente, una vez
transcurrido el tiempo de espera, con una solución de hidróxido de
metal alcalino o de
amoniaco.
Aunque según el procedimiento ofrecido en el
documento DE-A 34 35 095, se requieren tiempos de
espera relativamente cortos para una completa racemización que, en
particular, se encuentran por debajo de los tiempos de espera que se
deben utilizar en el calentamiento de la colada en presencia de
anhídrido acético, reduciéndose de esta forma la decoloración y la
formación de productos de degradación, en el procedimiento según el
estado de la técnica se sigue produciendo una llamativa formación de
productos secundarios, principalmente dipéptidos acetílicos.
En el documento DE-OS 20 44 680
se describe un procedimiento en el que la sal de amonio de un ácido
N-acetil-\alpha-amino-fenilacético
ópticamente activo se racemiza en presencia o ausencia de agua,
calentando a más de 150ºC durante 10 h. Dado que bajo estas
condiciones se libera amoniaco a partir de la sal, la reacción se
debe llevar a cabo en un tubo cerrado.
Frente al estado de la técnica aquí representado,
es misión de la invención poner a disposición un procedimiento
adicional del tipo inicialmente señalado, que permita la
racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
con un mayor rendimiento y bajo condiciones lo más suaves posible,
evitando en gran medida la formación de productos secundarios.
Estos y otros problemas que no se han mencionado
de manera más detallada se resuelven por medio de un procedimiento
para la racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en estado no acuoso por calentamiento a temperaturas superiores a
la temperatura ambiente, con las características de la parte
caracterizadora de la reivindicación 1. Variantes ventajosas del
procedimiento son objeto de las reivindicaciones referidas a la
reivindicación 1.
Debido a que antes o durante la acción de la
temperatura al menos una parte de los ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
se convierte en las correspondientes sales de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos,
es posible alcanzar la ventaja de permitir un tiempo de espera más
prolongado del educto a racemizar a temperaturas elevadas, sin que
se deba temer un incremento de la fracción de productos secundarios
(en especial, dipéptidos acetilados).
Al contrario que la racemización de las sales en
solución, conocida por el estado de la técnica, se permite el uso
de una temperatura superior, lo cual da lugar a una mejora general
de la racemización, en especial en lo que respecta a la velocidad de
reacción y el rendimiento, en tanto que la neutralización, al menos
parcial, del educto antes de la racemización conduce,
sorprendentemente, a una disminución de la formación de productos
secundarios.
Después de haber logrado la neutralización según
el estado de la técnica, después de la racemización (después de que
haya transcurrido el tiempo de espera), por un enfriamiento brusco
con una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino o de
amoniaco, la modificación de la composición de la mezcla a
racemizar, asociada con la conversión de al menos una parte de los
ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en sus sales correspondientes, es responsable, de forma
imprevisible, de un favorable desarrollo de la relación de las
velocidades de la reacción de racemización y de la formación de
productos secundarios.
Se puede suponer, de manera especial, que esto es
atribuible a una resistencia térmica, claramente incrementada, de
las sales en comparación con los aminoácidos acetílicos libres.
En el marco de la invención, la racemización de
las sales de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos,
o de una mezcla que contiene estas sales junto con los
correspondientes ácidos libres, se lleva a cabo en estado "no
acuoso". De acuerdo con la invención, se entiende por esta
expresión que la racemización no se efectúa en solución acuosa. No
obstante, la absoluta ausencia de agua no es una condición previa
para la realización eficaz del procedimiento según la invención.
Por conversión de al menos una parte de los
ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en las correspondientes sales de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
se entiende, según la invención, que en la racemización propiamente
dicha hay presente una mezcla de ácidos libres y sales, o tan sólo
la sal.
En tanto se utilice una mezcla de sal y ácido
para la racemización, la mezcla de racemización se puede obtener,
por ejemplo, mezclando las correspondientes sustancias puras.
En formas de realización preferidas según la
invención, se mezcla, sin embargo, una solución acuosa del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
con una base (preferentemente, NaOH). Se alcanza o establece, de
esta forma, un valor de pH que no es superior a 8.
Preferentemente, la solución acuosa del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico,
o la solución acuosa que lo contiene mezclado con una sal de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico,
se ajusta a un valor de pH de 2-8, preferentemente,
4-8 y, de forma especialmente preferida,
4,5-5,5.
Por medio del ajuste a un determinado intervalo o
valor de pH no sólo se convierte, de manera ventajosa, una cantidad
esencial del ácido libre en la correspondiente sal, sino que,
simultáneamente, se alcanza a través de la relación establecida una
proporción favorable de las velocidades de reacción que es
interesante para la racemización térmica. El valor de pH ajustado,
según la invención, a 2-8, ventajosamente de
4-8 y, preferentemente, de 4,5-5,5,
reduce considerablemente el riesgo de hidrólisis de las sales de
ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-acetil-carboxílicos
con respecto a los aminoácidos N-acetílicos libres
y, con ello, la formación de productos secundarios (dipéptidos
N-acetílicos), de forma que, incluso, tiempos de
espera más prolongados o temperaturas más elevadas prácticamente
carecen de efectos negativos sobre el rendimiento. El valor de pH
se ajusta preferentemente a 4,5-5,5 porque en este
intervalo de pH la acción tampón de la mezcla es máxima.
Para el ajuste del valor de pH deseado se puede
utilizar cualquier base, conocida por los especialistas, capaz de
formar las sales adecuadas con los ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos.
Se prefieren las lejías alcalinas. Se prefiere de manera especial
NaOH, porque el ajuste del valor de pH con sosa cáustica se
simplifica a nivel técnico de manera esencial.
En una modificación ventajosa del procedimiento,
la solución ajustada con una base al intervalo de valor de pH según
la invención se evapora hasta sequedad, con la obtención de un
residuo, es decir, con la obtención de un sólido, o hasta su
fusión.
En este caso, resulta conveniente agregar
anhídrido acético al residuo obtenido, ya sea en forma de colada o
como sólido seco, para la racemización por calentamiento.
Si la sustancia a racemizar es una colada, es
preferible la adición de una cantidad catalítica de anhídrido
acético, porque de este modo es posible aumentar claramente la
velocidad de la racemización.
La fusión del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
y el calentamiento de la colada tienen lugar, preferentemente, bajo
nitrógeno. La fusión y el calentamiento de la colada se pueden
efectuar, sin embargo, sin gas protector o al vacío.
Aun cuando el uso de colada para la racemización
comporta muchas ventajas, se ha demostrado, de forma inesperada,
que no es imprescindible para la realización del procedimiento
según la invención obtener una colada de las sales de los
aminoácidos acetílicos. En el caso en que el punto de fusión de la
sal sea muy elevado, es posible mezclar el sólido con la cantidad
necesaria de anhídrido acético y calentar esta mezcla a
temperaturas inferiores al punto de fusión de las sales de los
aminoácidos acetílicos. Por medio del anhídrido acético agregado,
se puede formar una colada parcial que es suficiente para la
racemización.
Por este procedimiento es posible racemizar, por
ejemplo, acetil-fenilalanina sódica y
acetil-valina sódica ya a temperaturas de 160ºC.
En el marco de la invención, la cantidad de
anhídrido acético agregado no es especialmente crítica.
Preferentemente, la colada o colada parcial se mezcla adecuadamente
con 2-10% en peso y, de forma especialmente
preferida, con 2-6% en peso de anhídrido acético,
referido a la suma de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
y sal del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico.
La temperatura que se utiliza para la
racemización debe ser lo más alta posible, sin que se perjudiquen
excesivamente las sustancias ni que se produzcan reacciones
secundarias en primer plano.
Si bajo estas condiciones es posible la obtención
de una colada, este material fundido se calienta ventajosamente a
una temperatura que sea superior en 5 a 10ºC a la temperatura de
fusión del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
respectivo o de la correspondiente sal, dependiendo de cuál de las
temperaturas sea mayor.
Si, debido al punto de fusión de las sustancias
que intervienen, no resulta posible la obtención de una colada
completa, es aconsejable seleccionar temperaturas de racemización en
el intervalo de 100 hasta 220ºC, preferentemente,
130-180ºC. Estos valores satisfacen, por lo
general, todas las exigencias impuestas.
Para el ulterior procesamiento del racemato se
puede utilizar cualquier variante de los procedimientos habituales,
conocidos por el especialista. Preferentemente, la colada o colada
parcial se recoge en agua después de finalizar el calentamiento y se
alimenta al procesamiento ulterior.
El procedimiento de racemización según la
invención se puede utilizar, básicamente, con ácidos
a-amino-carboxílicos o,
respectivamente, sus derivados N-acetilados.
Pertenecen a los compuestos que se pueden racemizar eficazmente,
entre otros, los derivados N-acetilados de
compuestos de la fórmula I
en la cual
significan
R^{1} hidrógeno o
alquilo-C_{1}-C_{4},
R^{2} hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, aril-alquilo,
heteroaril-alquilo, cicloalquilo o
ciclo-alquil-alquilo, en donde los
citados restos pueden estar incluso nuevamente sustituidos y/o
pueden contener heteroátomos,
o
R^{1} y R^{2}, junto con el átomo C que los
enlaza, forman un anillo saturado de 3 hasta 7 miembros,
R^{3} hidrógeno o
alquilo-C_{1}-C_{4},
o
R^{2} y R^{3}, junto con los átomos N y C que
los enlazan, forman un anillo saturado de 4 hasta 7 miembros que,
eventualmente, puede contener heteroátomos.
Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o
ramificada, prefiriéndose longitudes de cadena de
C_{1}-C_{12} en cadenas lineales, o longitudes
de cadena de C_{3}-C_{12} en cadenas
ramificadas y, de forma especialmente preferida, longitudes de
cadena de C_{1-6} en cadenas lineales, o de
C_{3-6} en cadenas ramificadas. Ejemplos son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isooctilo,
dodecilo.
Estos grupos alquilo están preferentemente
sustituidos con 1-3 grupos amino, hidroxilo,
halógeno, guanidino, urea, carboxi, carboxamida y/o
alcoxi-carbonilo.
Los grupos arilo pueden ser, preferentemente,
grupos fenilo o fenilo sustituido.
Grupos arilo sustituidos son, preferentemente,
mono-, di- o tri-halógeno, mono-,
di-o tri-hidroxi, grupos mono-, di-
o trialquil-fenilo, en donde halógeno es cloro o
bromo, alquilo es
alquilo-C_{1}-C_{4},
preferentemente, metilo o etilo.
Los grupos heteroarilo son, preferentemente,
sistemas de 5 ó 6 anillos con 1-2 heteroátomos en
el anillo, que pueden ser O, N o S.
Aril-alquilo es, preferentemente,
bencilo. Cicloalquilo y cicloalquilmetilo son, preferentemente,
sistemas de anillos-C_{3-7}.
Se prefieren alanina, valina, leucina,
isoleucina, prolina, triptófano, fenil-alanina,
metionina, serina, tirosina, treonina, cisteína, asparagina,
glutamina, histidina, cistina, citrulina, homocisteína, homoserina,
hidroxiprolina, ornitina, norvalina, así como derivados de los
aminoácidos anteriormente mencionados. Se prefieren
N-acetil-D(L)-metionina,
-valina, -fenil-alanina y/o -norvalina.
N-acetil-D(L)-metionina
se racemiza de forma especialmente ventajosa. En este caso, se
prefiere una colada que se obtiene por la evaporación de una
solución que contiene
N-acetil-D(L)-metionina
y que se ajusta con sosa cáustica a un valor de pH de entre 4 y 8,
que se mezcla adecuadamente a 110-180ºC,
preferentemente, 150-160ºC, con al menos 2 y como
máximo 6% en peso de anhídrido de ácido acético, y que se recoge en
agua después de un tiempo de reacción de 2-30 min.,
preferentemente, 10-15 min.
El procedimiento según la invención es
particularmente adecuado para la racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos,
independientemente de su origen. No obstante, la racemización se
puede integrar especialmente en un proceso para la obtención de
\alpha-aminoácidos ópticamente activos.
Un procedimiento integrado de este tipo, por
ejemplo, para la obtención de L-metionina, se
distingue porque la solución de
N-acetil-D(L)-metionina
es una lejía madre y la colada racemizada que se recoge en agua es
una solución de retorno, que se utiliza en un procedimiento para la
obtención de L-metionina ópticamente activa, en el
que se N-acetila, en primer lugar,
D,L-metionina con ácido acético/anhídrido acético,
el racemato de
N-acetil-D,L-metionina
se disocia de forma enzimática, la L-metionina se
separa con la conservación de una lejía madre y la
N-acetil-D(L)-metionina
que no ha reaccionado se recicla a la lejía madre tras la
racemización, como solución de retorno para la separación
enzimática del racemato.
La sal sódica de
N-acetil-D(L)-metionina
y la
N-acetil-D(L)-metionina
utilizadas en el procedimiento según la invención se pueden obtener
convenientemente haciendo pasar la lejía madre, que precipita tras
la hidrólisis enzimática, después de haber aislado la
L-metionina, a través de un intercambiador catiónico
fuertemente ácido, capaz de adsorber los cationes obtenidos y el
ácido
L-\alpha-amino-carboxílico
remanente. La solución que sale del intercambiador iónico está
compuesta, entonces, prácticamente sólo por agua, ácido acético y
N-acetil-D(L)-metionina.
Se le evapora, por ejemplo, bajo condiciones suaves y a
temperaturas bajas, al vacío, por ejemplo en una combinación de
evaporador molecular de gravedad y evaporador de capa delgada con
evacuación sólida, para la separación del ácido acético que inhibe
la reacción enzimática, y se incorpora en sosa cáustica acuosa a pH
4-8, preferentemente, 4,5-5,5. De
forma alternativa, se puede agregar NaOH también antes de la
separación de ácido acético. De esta manera se incrementa el valor
de pH ya antes de la evaporación, con lo que se puede reducir la
hidrólisis de
N-Ac-D(L)-metionina,
en el ejemplo elegido.
Igualmente, el tiempo de espera necesario para la
fusión del ácido N-
acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
se debe mantener, de manera conveniente, lo más corto posible. Si
la fusión se realiza en un extrusor calentado, resulta suficiente en
general un tiempo de espera menor que un minuto para la fusión
completa. En este caso, el extrusor puede llevar la colada a un
tubo de reacción calentado, en el que se alimenta al comienzo del
tramo de espera, a través de una bomba correspondientemente
acoplada, y de forma continua, una cantidad necesaria de anhídrido
de ácido acético a través de un sistema de mezcla.
La invención se explicará de forma más detallada
mediante los siguientes Ejemplos. Todos los datos porcentuales
significan, mientras no se indique lo contrario, porcentajes en
peso.
Los ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
utilizados y las muestras racemizadas se analizan siempre de
acuerdo con su valor de rotación específico
[\alpha]^{20}_{D} expresado en
grados\cdotcm3/dm\cdotg.
Ensayo
1
Se ajustaron 10 g (0,053 mol) de
N-acetil-D(L)-metionina
con aproximadamente 25 ml de sosa cáustica al 8% en peso a un valor
de pH de 5 y se evaporaron al vacío a 5 kPa (50 mbar) hasta su
fusión. A continuación, se agregaron bajo agitación 0,2 g de
anhídrido de ácido acético a una temperatura de 155ºC. Esta colada
se mantuvo, entonces, durante 30 minutos a 155ºC y, seguidamente,
se recogió en agua.
[\alpha]^{20}_{D} antes de la
racemización: +21,3º (c = 4 en agua)
[\alpha]^{20}_{D} después de la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,3% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
2
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de
que, mediante la adición de aproximadamente 20 ml de sosa cáustica
al 8% en peso, se ajustó a un valor de pH de 4.
[\alpha]^{20}_{D} después de la
racemización: +0,2º (c = 4 en H_{2}O)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,8% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
3
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de
que, mediante la adición de aproximadamente 26 ml de sosa cáustica
al 8% en peso, se ajustó a un valor de pH de 6.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,2% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
4
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de
que, la colada se trató a una temperatura de
110-120ºC y se agregaron 0,3 g de anhídrido de ácido
acético.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0,5º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,05% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
5
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que
la temperatura de fusión se incrementó a 180ºC y el tiempo de
espera se fijó en 10 minutos.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,1% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
6
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que
el tiempo de espera se elevó a 30 minutos.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,8% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
7
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de
que, mediante la adición de aproximadamente 27 ml de sosa cáustica
al 8% en peso, el valor de pH se ajustó a 8 y se agregaron 0,3 g de
anhídrido de ácido acético.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,4% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo
8
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que
se agregaron 0,6 g de anhídrido de ácido acético.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 0,5% en peso, referido a
N-acetil-metionina.
Ensayo comparativo
9
Se repitió el Ensayo 1, sin la adición de sosa
cáustica (pH aprox. 1,6), es decir, la
N-acetil-D(L)-metionina
libre se racemizó de forma térmica, estableciendo un tiempo de
espera de la colada, tras la adición del anhídrido de ácido acético
a 155ºC, de 30 minutos.
[\alpha]^{20}_{D} tras la
racemización: \pm 0º (c = 4 en agua)
Contenido en dipéptidos tras la realización de la
racemización: 5,5% en peso, referido a
N-acetil-metionil-metionina.
Los resultados de estos ensayos se resumen en la
Tabla siguiente:
Muestras desecadas a 150ºC al vacío de sales
sódicas de
N-acetil-L-fenil-alanina
se mezclaron con anhídrido acético y se calentaron. Para el
seguimiento de la racemización, se determinó el valor de rotación
([\alpha]^{20}_{D}, c = 1 en HCl 1N). Antes de la
racemización este valor de rotación ascendió a +21,6. Los resultados
aparecen resumidos en la Tabla siguiente:
Muestras desecadas a 150ºC al vacío de sales
sódicas de
N-acetil-L-valina
se mezclaron con anhídrido acético y se calentaron. Para el
seguimiento de la racemización se determinó el valor de rotación
([\alpha]^{20}_{D}, c = 1 en HCl 1N). Antes de la
racemización, este valor de rotación ascendió a +11,9. Los
resultados están resumidos en la Tabla siguiente:
Se disolvieron en agua 717 g (3,75 mol) de
N-acetil-D,L-metionina
y 140 g (3,50 mol) de hidróxido sódico y se enrasó hasta 1,5 l. El
valor de pH de la solución se ajustó con sosa cáustica a 7. Tras la
adición de 3,6 g de acilasa (actividad 31.000 U/g), se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. La suspensión se enfrió a 5ºC,
se separó el precipitado por filtración, se lavó con 300 ml de agua
helada y se secó. Se obtuvieron 174 g (1,17 mol) de
L-metionina. El filtrado (1800 g) que, además de
21,8% en peso de
N-acetil-D(L)-metionina,
contuvo 2,8% en peso de L-metionina, se calentó a
60ºC y se mezcló con 60 g (0,60 mol) de anhídrido acético. Después
de 30 minutos ya no se detectó metionina en la solución. Se
agregaron 223 g (1,17 mol) de
N-acetil-D,L-metionina
y se concentró al vacío hasta 1200 g. Esta solución se evaporó con
un evaporador Sambay a 170ºC y 1 kPa (10 mbar) a 752 g. En la
colada todavía caliente se introdujeron, con agitación, 15 g de
anhídrido acético, se calentó durante 10 min a 140ºC y, a
continuación, se disolvió en agua y se enrasó a 1,5 l. El valor de
rotación de la solución fue cero. El contenido en dipéptidos
N-acetílicos ascendió a 0,8%, referido a
N-acetil-metionina. Después de
ajustar el valor de pH a 7 con sosa cáustica, esta solución se
utilizó nuevamente para la separación de acilasa, como se ha
descrito anteriormente. Se obtuvieron 166 g (1,11 mol) de
L-metionina.
Se disolvieron en agua 597 g (3,75 mol) de
N-acetil-D,L-norvalina
y 140 g (3,50 mol) de hidróxido sódico, enrasando a 1,5 l. El valor
de pH de la solución se ajustó a 7 con sosa cáustica al 50%. Tras
la adición de 3,0 g de acilasa (actividad 31.000 U/g), se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. La suspensión se enfrió a 5ºC,
el precipitado se separó por filtración, se lavó con 300 ml de agua
helada y se secó. Se obtuvieron 157 g (1,34 mol) de
L-norvalina. El filtrado (1393 g), que contuvo
además de 22,5% en peso de
N-acetil-D(L)-norvalina,
3,1% en peso de L-norvalina, se calentó a 60ºC y se
mezcló con 64 g (0,62 mol) de anhídrido acético. Después de 30 min
no se detectó norvalina en la solución. Se agregaron 213 g (1,34
mol) de
N-acetil-D,L-norvalina
y se concentró al vacío hasta 950 g. Esta solución se evaporó con
un evaporador Sambay a 170ºC y 1 kPa (10 mbar) a 644 g. En la
colada todavía caliente se introdujeron, con agitación, 13 g de
anhídrido acético, se calentó a 140ºC durante 10 min. y se disolvió
entonces en agua, enrasando hasta 1,5 l. La determinación
cromatográfica con ee ofreció una relación de D/L de 51,3% a 48,7%.
El contenido en dipéptidos N-acetílicos ascendió a
1,2% referido a N-acetil-norvalina.
Después de ajustar el valor de pH con sosa cáustica a 7, esta
solución se utilizó nuevamente para la separación de acilasa, como
se ha descrito anteriormente. Se obtuvieron 113 g (0,97 mol) de
L-norvalina.
Claims (12)
1. Procedimiento para la racemización de ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
en estado no acuoso, por medio del calentamiento a temperaturas
superiores a la temperatura ambiente, caracterizado porque
antes o durante el efecto de la temperatura, al menos una parte de
los ácidos
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílicos
se convierte en sus correspondientes sales de metales alcalinos o
alcalino-térreos, y se calienta bajo la adición de
anhídrido acético.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se racemiza una mezcla sólida o una
colada de una mezcla de sólidos de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
y una correspondiente sal de ácido
N-acetil-(D(L)-\alpha-amino-carboxílico,
mediante la acción de la temperatura.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque una solución acuosa de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
o una solución acuosa que lo contenga mezclado con una
correspondiente sal de ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico,
se ajusta con una base a un valor de pH de 2-8,
preferentemente, 4-8 y, de forma especialmente
preferida, de 4,5-5,5, y porque la solución ajustada
de esta forma se evapora, obteniéndose un residuo, hasta un sólido
seco o hasta la formación de una colada.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque para el ajuste del valor de pH se
utiliza NaOH.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque se calienta una mezcla de un sólido
seco con anhídrido acético, con la formación de una colada
parcial.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
ó 5, caracterizado porque la colada o colada parcial se
mezcla de manera adecuada con 2-10% en peso,
preferentemente, 2-6% en peso de anhídrido acético,
referido al ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico
y la sal del ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-carboxílico.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
o la reivindicación 6, siempre que esta última esté referida a las
reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la colada se
calienta para la racemización a una temperatura que sea mayor en 5 a
10ºC que la temperatura de fusión del respectivo ácido
N-acetil-D(L)-\alpha-amino-
carboxílico o de la correspondiente sal, dependiendo de cuál de
ellas sea superior.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque la colada o
colada parcial se recoge en agua después de finalizar el
calentamiento.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
racemizan
N-acetil-D(L)-metionina,
-valina, -fenil-alanina y/o -norvalina.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque se racemiza
N-acetil-D(L)-metionina.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque una colada que se puede obtener por la
evaporación de una solución que contiene
N-acetil-D(L)- metionina y
que se ha ajustado con sosa cáustica a un valor de pH de entre 4 y
8, se calienta a 110-180ºC, preferentemente, a
150-160ºC, se mezcla de manera adecuada con al
menos 2 y como máximo 6% en peso de anhídrido de ácido acético y se
recoge en agua después de un tiempo de reacción de
2-30 min, preferentemente, 10-15
min.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la solución que contiene
N-acetil-D(L)-metionina
es una lejía madre, y la colada racemizada recogida en agua es una
solución de retorno, que se utilizan en un procedimiento para la
obtención de L-metionina ópticamente activa, en el
cual la D,L-metionina se N-acetila,
en primer lugar, con ácido acético/anhídrido acético, el racemato
de
N-acetil-D,L-metionina
se disocia enzimáticamente, la L-metionina se
separa, conservando una lejía madre y la
N-acetil-D(L)-metionina
que no ha reaccionado de la lejía madre, tras la racemización, se
recicla como solución de retorno para la disociación enzimática del
racemato.
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|---|---|---|---|
| DE19546531A DE19546531A1 (de) | 1995-12-13 | 1995-12-13 | Verfahren zur Racemisierung von N-Acetyl-D(L)-alpha-aminocarbonsäuren |
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