ES2204625T3 - Obtencion de isoquercetina a partir de pastas de isoflavonoides. - Google Patents
Obtencion de isoquercetina a partir de pastas de isoflavonoides.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de isoquercetina a partir de pastas de bioflavonoide (residuos de aguas madre), caracterizado porque se extraen los residuos de aguas madre (pastas) con una mezcla de disolventes constituida por acetato de metilo y agua.
Description
Obtención de isoquercetina a partir de pastas de
isoflavonoides.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de isoquercetina altamente pura a
partir de residuos de aguas madre de bioflavonoide, mediante
extracción de estos residuos con una mezcla de disolventes
constituida por acetato de metilo y agua.
Desde hace poco se investiga isoquercetina, y
también otros flavonoides, como por ejemplo rutina, debido a sus
propiedades especiales como antioxidantes. Los radicales libres y
los compuestos de oxígeno reactivos juegan un gran papel en el
cuerpo del hombre con respecto a la edad y al desarrollo de
\hbox{enfermedades.}
Los antioxidantes, como los flavonoides, o
también vitamina C, pueden capturar radicales y substancias, y con
ello reducen su acción sobre el organismo.
Por lo tanto, los flavonoides, en especial la
isoquercetina, que juega un gran papel también en combinación con
vitamina C, se emplean y administran actualmente con frecuencia en
formulaciones farmacéuticas como aditivos de productos
alimenticios.
Por consiguiente aumenta la demanda de
flavonoides altamente puros, como quercetina, rutina, o en especial
isoquercetina. Los procedimientos deben ser económicos, y los
productos altamente puros se deben obtener en la menor cantidad
posible de etapas de reacción.
Por lo tanto existía la tarea de encontrar un
procedimiento efectivo para la obtención de isoquercetina altamente
pura a partir de un material de partida lo más barato posible,
debiendo ser la pureza de la isoquercetina preferentemente mayor que
un 90% (HPLC).
Sorprendentemente, ahora se descubrió que se
puede obtener isoquercetina altamente pura a partir de pastas de
bioflavonoides mediante extracción de estos residuos con una mezcla
de disolventes constituida por acetato de metilo y agua.
Por consiguiente, es objeto de la invención un
procedimiento para la obtención de isoquercetina a partir de pastas
de bioflavonoides (residuos de aguas madre que se producen, por
ejemplo, en la obtención de rutina a partir de Dimorphandra
Gardneriana), que está caracterizado porque se llevan a cabo los
siguientes pasos:
- a)
- extracción de los residuos de aguas madre (pastas) con una mezcla de disolventes constituida por acetato de metilo y agua en proporción volumétrica 9 : 1 en exceso décuplo, referido a la masa de residuos de aguas madre empleados, y precisamente a una temperatura de extracción de 35º a 50ºC, y en un tiempo de extracción de al menos 30 minutos, y centrifugado de refinado sólido,
- b)
- dilución del extracto con agua,
- c)
- separación por destilación de acetato de metilo a partir del extracto bajo presión normal,
- d)
- enfriamiento rápido del residuo de destilación acuoso a 10ºC, comenzando a precipitar la isoquercetina,
- e)
- separación minuciosa y secado del producto.
Las pastas de bioflavonoides son residuos de
aguas madre, que permanecen en la obtención de flavonoides puros, y
que contienen casi siempre otros flavonoides en mayor cantidad.
Estos residuos constituyen un material de partida conveniente para
la obtención de otros flavonoides.
A modo de ejemplo, Dimorphandra
Gardneriana (Fava d'anta) contiene, además de rutina,
isoquercetina como segundo flavonoide, que se produce forzosamente
de modo concomitante en las aguas madre en la obtención de rutina.
La extracción de tales residuos de aguas madre (pastas) para la
obtención de isoquercetina es objeto de esta invención.
La isoquercetina se extrae de los residuos de
aguas madre ("pasta seca") con una mezcla de disolventes de
acetato de metilo y agua en proporción volumétrica 9 : 1 en exceso
décuplo, referido a la masa de residuos de aguas madre empleados, es
decir, 10 l de agente de extracción sobre l kg de pasta seca, y se
separa del refinado sólido mediante centrifugado. El refinado,
alimentado con pasta seca fresca, se puede emplear para extracciones
adicionales.
En este caso se tamiza previamente la materia
prima de modo preferente, y se introduce lentamente en el
reactor.
Preferentemente se emplea acetato de metilo
exento de ácido, con lo que se suprime una posible hidrólisis de
isoquercetina. Por lo tanto, se tampona la mezcla de disolventes, a
modo de ejemplo con un tampón, como hidrogenocarbonato amónico.
La temperatura de extracción se sitúa en 35ºC
hasta 50ºC, y con ello claramente por debajo del punto de ebullición
de acetato de metilo (55 a 57ºC). A mayor temperatura se debe contar
con pérdidas de rendimiento, pérdidas de agente de extracción, y
dificultades de filtración.
El tiempo de extracción asciende al menos a 30
minutos. Preferentemente se extrae durante 30 a 60 minutos. Un
tiempo de extracción más largo, de hasta 6 horas, no provoca
ciertamente ningún deterioro, pero mejora la pureza sólo de modo
insignificante.
El extracto se diluye con agua (agua
completamente desalinizada), preferentemente un 60 - 80% en
volumen, de modo especialmente preferente un 60 - 70% en volumen de
la cantidad de extracto, y se separa por destilación el acetato de
metilo bajo presión normal. En este caso se selecciona
preferentemente una temperatura de cola de un máximo de 70ºC.
El extracto se elaborará subsiguientemente del
modo más minucioso posible en el intervalo de 1 hora, ya que, de lo
contrario, se pueden presentar pérdidas de pureza debidas a
cristalización incontrolada.
La adición de la cantidad de agua se puede
efectuar en porciones, opcionalmente también sólo durante la
destilación.
El destilado contiene aún aproximadamente un 5%
en peso de agua (según Karl-Fischer), y se puede
reutilizar tras ajuste del contenido en agua. De este modo, se puede
reutilizar aproximadamente un 85% en peso de acetato de metilo
empleado.
El residuo de destilación acuoso se enfría
rápidamente a 10ºC, preferentemente en un intervalo máximo de 2
horas, comenzando a precipitar la isoquercetina. Inmediatamente en
el enfriamiento, de modo aproximado un 80% de isoquercetina formada
en total se produce en forma muy finamente cristalina con pureza
elevada. El control por HPLC muestra en este caso que el producto
está constituido por un 94% de isoquercetina, un 1% de rutina y un
0,2% de quercetina. Con ello se consigue el objetivo preferente de
obtener isoquercetina con una pureza superior a un 90%.
El producto se debe separar minuciosamente, ya
que, durante la agitación subsiguiente, la estructura cristalina se
vuelve más grosera y el contenido desciende, ya que esencialmente
precipita sólo
\hbox{quercetina.}
Después se seca el producto, lo que sucede
preferentemente en el armario secador de vacío a aproximadamente 80
hasta 120 mbar y a una temperatura de secado de un máximo de
45ºC.
Si no fuera posible elaborar subsiguientemente el
extracto de modo minucioso, o si el producto precipitado hubiera
reposado demasiado tiempo por descuido, se debe contar con pérdidas
de pureza. No obstante, también se puede mejorar la pureza de la
isoquercetina deseada mediante pasos de purificación
\hbox{adicionales.}
Como posible paso de elaboración se puede citar,
a modo de ejemplo, la extracción por agitación de impurezas de
quercetina con metil-terc.-butil-éter.
Otra posibilidad de purificación es la breve
ebullición con agua, y subsiguiente filtración.
Para la puesta en práctica a mayor escala,
también se puede llevar a cabo el procedimiento según la invención
de manera semicontinua. El procedimiento semicontinuo es también
objeto de esta invención.
En este caso se procede de modo que se conduce la
cantidad de disolvente necesaria (estando compuesta la mezcla de
disolventes igualmente por acetato de metilo y agua en proporción
volumétrica 9 : 1) a través de un extractor con platos filtrantes,
que contiene una suspensión altamente concentrada de residuos de
aguas madre.
El volumen de extractor y las corrientes
volumétricas están dimensionadas de modo que se cumpla un tiempo de
residencia en el extractor de al menos 30 minutos. Tras una fase de
entrada de un tiempo de residencia, mientras la que se acciona el
extractor en circuito, se conduce mezcla de disolventes fresca,
temperada, al extractor, y se extrae simultáneamente la misma
cantidad de extracto, de modo que el volumen de trabajo en el
extractor permanece constante. En este caso se selecciona la
temperatura en el extractor entre 35º y 50ºC.
El extracto eliminado se concentra por
evaporación inmediatamente hasta el residuo acuoso, pudiéndose
emplear el destilado (contenido en agua 4,2%) directamente de nuevo
para la extracción tras ajuste de agua.
Si se realizan los pasos adicionales
cristalización, en caso dado también la ebullición con agua y la
extracción con agitación con metil-terc.-butil-éter
en la misma instalación tras descarga del residuo de extracción, la
fase de producto generalmente sólida permanece todo el tiempo en la
instalación, de modo que se suprimen algunos pasos de filtración,
mediante lo cual se minimizan pérdidas de producto y agente de
producción.
En el caso de purificación de isoquercetina cruda
se puede extender también a antes de la eliminación de quercetina
con éter de MTBE, ya que una parte de quercetina se puede eliminar
también ya con las aguas madre acuosas.
En la figura 1 se muestra a modo de ejemplo un
esquema de tal instalación semicontinua.
No obstante, el procedimiento según la invención
en procedimiento discontinuo, en el caso de puesta en práctica en
recipientes de extracción correspondientemente grandes,
preferentemente instalaciones de esmalte, es extraordinariamente
apropiado, del mismo modo, para aislar grandes cantidades de
isoquercetina, y ciertamente en estado muy puro sin pasos de
purificación adicionales.
Con el procedimiento aquí descrito se ha hecho
accesible sólo un método para obtener de modo extraordinariamente
económico isoquercetina altamente pura en mayores cantidades.
También sin las anteriores explicaciones se parte
de que un especialista puede aprovechar en su totalidad la anterior
descripción. Por lo tanto, las formas de realización preferentes se
deben comprender únicamente como manifestación descriptiva, en
ningún caso limitante de algún modo.
La manifestación completa de todas las
solicitudes y publicaciones indicadas anteriormente y a continuación
se introducen en esta solicitud mediante referencia.
Los siguientes ejemplos explicarán aún la
invención.
Se disuelven completamente 0,625 kg de
hidrogenocarbonato amónico en un recipiente de suspensión en 5 l de
agua completamente desalinizada. Se añade 45 kg de agua
completamente desalinizada a la instalación de reacción (instalación
de esmalte). Se tamizan 50 kg de pasta seca a través de un tamiz de
Alexander en un depósito intermedio.
Se trasladan 418 kg de acetato de metilo a la
instalación de reacción, y después se añade lentamente la pasta seca
tamizada bajo agitación.
Ahora se extrae a una temperatura interna de 45ºC
aproximadamente 45 minutos, se traslada (nitrógeno) la mezcla de
reacción a una centrífuga, y se separa el refinado por centrifugado
a 300 rpm. A continuación se seca el residuo por centrifugado a
500-800 rpm (dioles de paño de centrifugado). El
refinado, alimentado con pasta seca fresca, se puede emplear para
extracciones subsiguientes.
Ahora se mezcla el extracto con 200 kg de agua, y
se separa por destilación el acetato de metilo bajo presión normal a
un máximo de 65ºC de temperatura de cola. El destilado contiene aún
aproximadamente un 5% en peso (según Karl-Fischer),
y se puede reutilizar tras ajuste del contenido en agua. De este
modo se recupera aproximadamente un 85% en peso de acetato de metilo
empleado.
Se enfría el residuo de destilación acuoso a 10ºC
en el intervalo de 2 h, comenzando a precipitar la isoquercetina.
Inmediatamente durante el enfriamiento precipita aproximadamente un
80% de la isoquercetina precipitada en suma en forma muy finamente
cristalina con pureza elevada (HPLC: aproximadamente un 94% de
isoquercetina, un 1% de rutina, un 0,2% de quercetina). El producto
se debe separar minuciosamente (centrífuga), ya que la estructura
cristalina se vuelve más grosera y el contenido desciende, ya que
esencialmente precipita sólo quercetina.
Se lava la torta de filtración con agua y se seca
por centrifugado.
Se seca el producto a una temperatura de secado
de un máximo de 45ºC y a una presión en el armario secador de vacío
de aproximadamente 100 mbar \pm 20 mbar. De este modo se obtiene
3,49 kg de producto seco.
En este ejemplo se describe el procedimiento
semicontinuo a escala de laboratorio:
materiales de partida: 500 g de residuos de aguas
madre (pasta), 8370 g de acetato de metilo, agua completamente
desalinizada.
Se reúne el acetato de metilo (\cong 9000 ml)
con 1000 g de agua completamente desalinizada en un depósito para el
agente de extracción. Se disponen 2 litros de esta mezcla de
disolventes en el extractor y se tempera a 45ºC.
Se introducen con agitación 500 g de residuos de
aguas madre en el extractor. El extracto se separa mediante
filtración por succión a través del plato de tamizado con una
corriente volumétrica de 4 la, y se recircula de nuevo 30 minutos en
el extractor.
Después de 30 minutos se alimenta el extracto
continuamente a una instalación de destilación; la pérdida de agente
de extracción se compensa mediante alimentación continua del agente
de extracción restante temperado, de modo que los 2 l de volumen de
trabajo permanecen constante en el extractor.
Después de haber aplicado el agente de extracción
dispuesto después de aproximadamente 2 h, se seca por succión el
residuo remanente.
A partir de extracto se separa por destilación
completamente el acetato de metilo durante la extracción bajo
presión normal. El destilado contiene aún un 4,2% de agua (según
Karl-Fischer), y se puede emplear de nuevo como
agente de extracción para el ajuste del contenido en agua.
El residuo de extracción acuoso remanente se
puede enfriar a temperatura ambiente bajo agitación, se seca por
succión y se lava de modo subsiguiente con poco agente de
extracción. Se obtiene la isoquercetina cruda TS (substancia seca) =
135,4 g, HPLC: isoquercetina: 70%, rutina: 25%, quercetina: 1%,
resto: 4%.
Se suspenden 100 g de isoquercetina cruda en 1000
g de agua completamente desalinizada y mantiene 1 a ebullición, y se
separa por filtración inmediatamente. De este modo se obtiene
isoquercetina pura (HPLC: 90%) en una cantidad de 44 g.
A partir del extracto cristaliza isoquercetina,
que se puede emplear de nuevo en la purificación junto con
isoquercetina cruda.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de
isoquercetina a partir de pastas de bioflavonoide (residuos de aguas
madre), caracterizado porque se extraen los residuos de aguas
madre (pastas) con una mezcla de disolventes constituida por acetato
de metilo y agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se llevan a cabo los siguientes
pasos:
- a)
- extracción de los residuos de aguas madre (pastas) con una mezcla de disolventes constituida por acetato de metilo y agua en proporción volumétrica 9 : 1 en exceso décuplo, referido a la masa de residuos de aguas madre empleados, y precisamente a una temperatura de extracción de 35º a 50ºC, y en un tiempo de extracción de al menos 30 minutos, y centrifugado de refinado sólido,
- b)
- dilución del extracto con agua,
- c)
- separación por destilación de acetato de metilo a partir del extracto bajo presión normal,
- d)
- enfriamiento rápido del residuo de destilación acuoso a 10ºC, comenzando a precipitar la isoquercetina,
- e)
- separación minuciosa y secado del producto.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se emplean como pastas de bioflavonoide
los residuos de aguas madre, que se producen en la obtención de
rutina a partir de Dimorphandra Gardneriana.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla de
disolventes está tamponada con NH_{4}HCO_{3}.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el tiempo de
extracción dura 30 a 60 minutos.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, en el paso b),
se diluye con aproximadamente un 60 - 80% en volumen de agua,
referido a la cantidad de extracto.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la adición de
agua (paso b) se puede efectuar también durante la destilación (paso
c).
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el enfriamiento
rápido del residuo de destilación acuoso se efectúa se efectúa en el
intervalo de 2 horas.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se lleva a cabo como procedimiento
semicontinuo.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque se conduce la cantidad de disolvente
necesaria a través de un extractor con plato de filtración, que
contiene una suspensión altamente concentrada de residuos de aguas
madre,
se dimensiona el volumen de extractor y
corrientes volumétricas de modo que se cumple un tiempo de
residencia en el extractor de al menos 30 minutos,
se mantiene la temperatura en el extractor entre
35º y 50ºC,
se extrae mezcla de disolventes fresca temperada
en el extractor, y se extrae simultáneamente la misma cantidad, de
modo que el volumen de trabajo permanece constante en el
extractor,
se concentra por evaporación el extracto
eliminado hasta el residuo acuoso,
en caso dado se realiza los pasos adicionales
cristalización, ebullición con agua y extracción con agitación con
metil-terc.-butiléter en la misma instalación tras
descarga del residuo de extracción.
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