ES2200048T3 - Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y gliceridos poliglicolizados. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y gliceridos poliglicolizados.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA O LA HIPERCOLESTEROLEMIA O AMBAS EN MAMIFEROS, QUE CONTIENE UNA CANTIDAD EFICAZ DE FENOFIBRATO Y DE UN EXCIPIENTE QUE CONTIENE UNO O MAS GLICERIDOS POLIGLICOLIZADOS.
Description
Composición farmacéutica que contiene fenofibrato
y glicéridos poliglicolizados.
La presente invención trata de una forma de
dosificación farmacéutica de fenofibrato que tiene una mayor
biodisponibilidad, además de un procedimiento ventajoso para
realizarla.
El fenofibrato o
p-(4-clorobenzoil)-fenoxi
isobutirato isopropil éster es útil para el tratamiento de
pacientes adultos con elevaciones muy altas de niveles de
triglicéridos séricos y/o niveles de colesterol. La dosis diaria
usual es 100 mg que se administra en dos o tres dosis. El
fenofibrato se absorbe como ácido fenofíbrico que es responsable de
la actividad farmacológica. El ácido fenofíbrico resultante de la
hidrólisis del fenofibrato se une ampliamente a la albúmina
plasmática. La vida media plasmática es aproximadamente de 20 horas.
El ácido fenofíbrico se excreta predominantemente a través de la
orina, principalmente como conjugado glucurónido, pero también como
una forma reducida de ácido fenofíbrico y sus glucurónidos.
El fenofibrato se encuentra disponible
actualmente en una forma de dosificación farmacéutica que consiste
en cápsulas de gelatina dura que contienen fenofibrato, lactosa,
almidón y estearato de magnesio. Después de la administración oral,
durante una comida, aproximadamente 60% de la dosis de esta forma
convencional se absorbe efectivamente y se encuentra en la sangre
como ácido fenofíbrico, el principal metabolito responsable de su
actividad farmacológica. (Strolin y col., Act Pharmacal. Toxicol.
1986; 59 (Supl. 5); 167).
El primer intento para mejorar la
biodisponibilidad del fenofibrato fue realizado por
Ben-Armor y col., mediante la solubilización del
fenofibrato en dimetil isosorbida, un solvente no acuoso con un
agente humectante miscible (Labrafil M 1944CS) con HLB de entre
1-4. Para usar el producto en cápsulas, se añadió
óxido de silicio coloidal para incrementar la viscosidad. El
líquido obtenido de este modo se colocó en cápsulas de gelatina
dura que, para que fueran resistentes a los escapes, se sellaron.
Los estudios in vivo con esta formulación indican que no hay
una diferencia estadísticamente significativa en la
biodisponibilidad entre esta formulación líquida y la forma
convencional cuando el producto se administra con comida.
La solicitud de patente europea 0330532 describe
una composición de fenofibrato en la que el polvo de fenofibrato se
co-microniza con un agente humectante sólido. El
lauril sulfato de sodio se describe como el agente humectante sólido
de elección. El polvo co-micronizado obtenido de
este modo se mezcla con el excipiente que rellena la cápsula, como
lactosa, almidón, polivinil pirrolidona y estearato de magnesio. Una
formulación de esta composición está disponible actualmente en el
mercado francés bajo la marca registrada Lypantyl 200 M®. Se llevó a
cabo un estudio que compara esta formulación (Lypantyl 200 M®) con
la forma convencional y se observó para el primero un incremento
estadísticamente significativo en la biodisponibilidad. En
particular, se encontró que 67 mg de esta nueva forma produce la
misma cantidad absorbida que 100 mg de la forma convencional (J.L.
Suichard y col. Cun Therapeutic Research Vol. 54 NS, Nov.
1993).
Desafortunadamente, la
co-micronización del fármaco activo fenofibrato con
el agente humectante lauril sulfato de sodio, aunque es necesaria,
lleva tiempo y es una operación costosa. Además, una desventaja
inherente de la micronización es que el material obtenido debe
cumplir con especificaciones de tamaño de partícula muy
rigurosas.
Además de todo esto, el rellenado de las cápsulas
de gelatina dura con un polvo micronizado es una operación
dificultosa, particularmente si se considera la homogeneidad en la
variación de peso.
Por ello, existe una necesidad de una formulación
de fenofibrato que evite el uso de la
co-micronización, mientras proporciona una
biodisponibilidad comparable a las obtenidas por formulaciones
convencionales de fenofibrato que usan la
co-micronización.
El documento
WO-A-95 24893 (que es parte del
estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54.3 EPC) enseña un
sistema de distribución de un fármaco oral para fármacos
hidrófobos. El fenofibrato se sitúa en una amplia serie de posibles
fármacos hidrófobos. De acuerdo con dicho documento, el sistema de
distribución del fármaco comprende un sistema de transporte que
comprende una aceite digestivo y un tensioactivo aceptado
farmacéuticamente que no inhibe la lipólisis del aceite digestivo.
En la descripción se proporciona una lista de los posibles
tensioactivos. Como se afirma en la página 13 del documento
WO-A-95 24893, los productos de
transesterificación de aceite triglicérido vegetal, natural o
hidrogenado, con un HLB de aproximadamente 8 no son apropiados para
los fines del objeto del documento
WO-A-95 24893.
\newpage
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar una formulación de fenofibrato que no
requiera el uso de la co-micronización, que, sin
embargo, presente una biodisponibilidad comparable a formulaciones
de fenofibrato que sí la requieran.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación oral y sólida, de una
formulación de fenofibrato que pueda ser preparada mediante la
fusión de los excipientes en los que el fenofibrato sea soluble y,
por lo tanto, no requiera ninguna especificación del tamaño de
partícula.
Los objetivos mencionados y otros se proporcionan
mediante una formulación farmacéutica para tratar la hiperlipidemia
y/o la hipercolesterolemia en mamíferos, que contienen una cantidad
efectiva de cada fenofibrato y un excipiente que contiene uno o más
glicéridos poliglicolizados.
La presente invención proporciona una formulación
farmacéutica para el tratamiento de la hiperlipidemia y/o la
hipercolesterolemia en mamíferos, que contiene una cantidad
efectiva de cada composición de fenofibrato y un excipiente que
contiene uno o más glicéridos poliglicolizados teniendo
preferiblemente los glicéridos poliglicolizados un valor de HLB de
aproximadamente al menos 10.
La presente invención es también particularmente
ventajosa para la producción de formas de dosificación oral sólidas
que pueden ser preparadas mediante la fusión de excipientes en los
que el fenofibrato es soluble, en los que no se requieren
especificaciones sobre el tamaño de partícula.
La presente invención también trata de la adición
de un estabilizador para suspensión a la solución fundida de
glicéridos poliglicolizados de fenofibrato. El estabilizador de la
suspensión evita la formación de cristales de fenofibrato durante
el enfriamiento de las cápsulas de gelatina dura rellenadas. Los
estabilizadores de suspensión adecuados que pueden ser usados son,
por ejemplo, derivados de celulosa, como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, e
hidroxietilcelulosa, povidona, poloxámeros, \alpha, polímeros
n-hidroxi-poli(oxietileno)
poli(oxipropilen)-poli(oxietilen)bloc.
Otros estabilizadores de la suspensión equivalentes a estos
estabilizadores pueden, desde luego, ser usados también.
La presente invención es también particularmente
ventajosa para la producción de una composición farmacéutica en la
que la solución de fenofibrato caliente y homogénea se rellena en
cápsulas de gelatina dura. Este procedimiento de rellenado permite
la obtención de cantidades de fenofibrato muy precisas en cada
cápsula.
La presente invención es particularmente
ventajosa además para la producción de la presente composición
farmacéutica en la que el procedimiento para fabricar la
composición requiere muy pocos pasos como fusión, mezclado y
rellenado. Esto hace que el presente procedimiento de fabricación
sea extremadamente económico cuando se compara con otro que usa la
co-micronización de polvos.
Los glicéridos poliglicolizados que pueden ser
usados en la presente invención son generalmente mezclas de
monoésteres conocidos, diésteres y triésteres de gliceroles y
monoésteres conocidos y diésteres de polietilen glicoles con una
media de peso molecular relativo de entre aproximadamente 200 y
6000. Ellos pueden obtenerse mediante transesterificación parcial de
los triglicéridos con polietilen glicoles o mediante la
esterificación de glicerol y polietilen glicol con ácidos grasos
usando reacciones conocidas. Preferentemente, el componente de
ácidos grasos contiene entre 8 y 22 átomos de carbono,
particularmente entre 10 y 18 átomos de carbono. Como ejemplos de
aceites vegetales naturales que pueden usarse se incluyen el aceite
de pepita de palma y el aceite de palma. Sin embargo, esto son sólo
ejemplos. El poliol apropiado tiene un peso molecular en el
intervalo entre aproximadamente 200 a 6000 y preferentemente
contiene polietilen glicol, aunque otros polioles pueden ser
usados, como poligliceroles o sorbitol. Se encuentran disponibles en
el mercado bajo el nombre registrado de Gelucire®.
Como se ha apuntado anteriormente, el HLB de los
glicéridos poliglicolizados se sitúa preferentemente al menos en
aproximadamente 10, y más preferiblemente entre 12 y 15. El punto de
fusión de los glicéridos poliglicolizados puede estar entre
alrededor de 18ºC y 60ºC. Sin embargo, es especialmente deseable
usar glicéridos poliglicolizados que tengan un punto de fusión
superior a 30ºC, y preferiblemente superior a 35ºC, ya que no hay
necesidad de sellar la cápsula, para asegurarse de que es a prueba
de pérdidas del mismo, cuando dichos excipientes son usados.
Además, dos o más glicéridos poliglicolizados
pueden ser mezclados con el fin de ajustar tanto el valor de HLB
como el punto de fusión hasta un valor deseado. El valor de HLB y
de la temperatura de la composición puede ser ajustado además con la
adición de componentes como polietilen glicoles, polioxietilen
glicoles, ésteres de ácidos grasos y alcoholes de ácidos grasos. En
vista de la presente memoria descriptiva, es correcto dentro de la
habilidad del artesano, la mezcla de glicéridos poliglicolizados
para obtener los valores de HLB deseados y los puntos de
fusión.
Se ha descubierto también que la presente
composición permite un aumento de la biodisponibilidad del
fenofibrato comparado con las formulaciones convencionales.
Aunque los presentes inventores no desean estar
ligados a ninguna teoría en particular, un mecanismo plausible de
la operación para la presente invención es que tras el
enfriamiento, la mezcla fundida de glicéridos poliglicolizados de
fenofibrato caliente mantiene el fenofibrato en la forma líquida.
Cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal del paciente, los
fluidos gastrointestinales son capaces de disolver el fenofibrato
debido al valor de HLB de la mezcla de excipientes, en la que el
fenobibrato es rápidamente absorbido.
Generalmente, la composición de la presente
invención contiene aproximadamente de 5% a 95% en peso de
fenofibrato y aproximadamente de 95% a 5% en peso de excipiente
incluyendo uno o más glicéridos poliglicolizados. Se prefiere, sin
embargo, si la presente invención contiene aproximadamente de 20% a
80% en peso de fenofibrato y aproximadamente de 80% a 20% en peso de
excipiente. Se prefiere aún más sin embargo, si la presente
composición contiene aproximadamente de 30% a 70% en peso de
fenofibrato y aproximadamente de 70% a 30% en peso de
excipiente.
En una composición particularmente preferida, se
usa generalmente aproximadamente de 45% a 55% en peso de fenofibrato
y se usa aproximadamente 55% a 45% en peso de excipiente que
contiene uno o más glicéridos poliglicolizados.
Generalmente, el procedimiento de la presente
invención supone añadir uno o más excipientes, que incluyen uno o
más glicéridos poliglicolizados a los medios que lo contienen y el
calentamiento entonces de los excipientes hasta que todos los
componentes se fundan. Entonces, el fenofibrato se añade lentamente
con agitación continua hasta que todo el fenofibrato añadido esté
disuelto. La agitación se continúa entonces durante aproximadamente
10 minutos hasta aproximadamente 1 hora, y preferiblemente durante
aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos.
Entonces, los medios que contienen la composición farmacéutica, como
las cápsulas de gelatina dura, se rellenan con la composición
usando una máquina para rellenar líquidos en cápsulas que tiene
bombas dosificadoras que se calientan hasta la misma temperatura
que la temperatura de fusión de la composición farmacéutica.
Generalmente esta temperatura está aproximadamente entre 55ºC y
aproximadamente 95ºC, y más típicamente en el intervalo entre
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 90ºC. Después del
enfriamiento hasta temperatura ambiente, las cápsulas se empaquetan
en envases. Cuando se usan cápsulas de tamaño 3, cada cápsula
preparada de este modo contiene 67 mg de fenofibrato.
Es ventajoso, sin embargo, el uso del siguiente
protocolo. A aproximadamente 3 partes en peso de excipiente de
glicérido poliglicolizado que tiene una temperatura de fusión de
44ºC y un valor de HLB de 14 fundido a 80ºC, se le añade
aproximadamente 2 partes en peso de fenofibrato y aproximadamente 1
parte en peso de hidroxipropil celulosa. Después de mantener la
solución bajo agitación durante aproximadamente 20 minutos, las
cápsulas de gelatina dura se rellenan inmediatamente después.
La presente invención será descrita a
continuación en detalle haciendo referencia a ejemplos concretos que
se proporcionan solamente con el fin de ilustrar y no tienen la
intención de ser limitativos.
| Ejemplo 1 | |
| Fenofibrato | \hskip5pt 6,7 kg |
| Gelucire® 44/14 | \hskip5pt 5,0 kg |
| Polioxámero 407 | \hskip5pt 5,0 kg |
| 16,7 kg |
En un contenedor de acero inoxidable, se
introdujeron 5 kg de Gelucire® 44/14 y 5 kg de Poloxámero 407, que
se calentaron entonces a 85ºC hasta que todos los componentes se
fundieron. Se añadieron 6,7 kg de fenofibrato lentamente mientras
se agitaba continuamente la mezcla. Cuando todo el fenofibrato
estaba disuelto la agitación se mantuvo durante aproximadamente
veinte minutos. Usando una máquina para rellenar cápsulas con
bombas dosificadoras calentadas a 85ºC las cápsulas de tamaño 3 se
rellenaron con 167 mg de solución. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente las cápsulas fueron empaquetadas en envases.
Cada cápsula preparada de este modo contenía 67 mg de
fenofibrato.
La composición del Ejemplo 1 se comparó con una
forma convencional en un estudio farmacocinético con 15 sujetos
sanos. Cada sujeto recibió 3 cápsulas de composición del Ejemplo 1
(201 mg de fenofibrato) o 3 cápsulas de Lypantyl 100® (300 mg de la
forma convencional). Las sesiones se separaron por un período de
tiempo sin fármaco de 7 días. Los fármacos se tomaron después de un
desayuno rico en grasas. Las muestras de sangre se obtuvieron antes
y a diferentes tiempos hasta 72 horas después de la administración.
La concentración plasmática de ácido fenofíbrico se determinó en
todas las muestras disponibles usando un procedimiento de HPLC
convencional.
La biodisponibilidad, medida como el alcance de
la absorción (área bajo la curva, ABC) indica que 3 cápsulas del
Ejemplo 1 de la presente invención (201 mg de fenofibrato ABC= 195)
son bioequivalentes a 3 cápsulas de la forma convencional (300 mg
de fenofibrato ABC= 221).
De este modo, la biodisponibilidad del
fenofibrato de la composición del Ejemplo 1 de la presente
invención es 1,5 veces más alta que la biodisponibilidad del
fenofibrato de la forma convencional.
| Ejemplo 2 | |
| Fenofibrato | \hskip5pt 5 \hskip5pt \hskip3pt kg |
| Gelucire® 44/14 | \hskip5pt 7,5 kg |
| Carbowax 20.000 | \hskip5pt 1,5 kg |
| Hidroxipropilcelulosa | \hskip5pt 2,5 kg |
| 16,5 kg |
En un recipiente calentado se añadieron 7,5 kg de
Gelucire® 44/14 y 1,5 kg de carbowax 20.000 y se calentaron hasta
que todos los componentes se fundieron. Se añadieron lentamente 5 kg
de fenofibrato mientras se agitaba continuamente. Cuando todo el
fenofibrato se disolvió, se añadieron 2,5 kg de
hidroxipropilcelulosa y se mantuvo la agitación durante
aproximadamente veinte minutos. Usando una máquina para rellenar
cápsulas con bombas dosificadoras calentadas a 85ºC las cápsulas de
tamaño 0 se rellenaron con 660 mg de solución. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente las cápsulas fueron
empaquetadas en envases. Cada cápsula preparada de este modo
contenía 200 mg de fenofibrato. Se produjeron 12.701 cápsulas que
fueron pesadas individualmente. Los resultados de los pesos de las
cápsulas se muestran en la Tabla 3.
| Peso teórico | 764,5 mg |
| Peso medio de las cápsulas aceptables (95-105%) | 763,9 mg |
| Desviación estándar de las cápsulas aceptadas | 6,9 mg |
| Desviación estándar relativa de las cápsulas aceptadas | 0,9% |
| Porcentaje de cápsulas rechazadas (por debajo del 95% de la cantidad teórica) | 0,307% |
| Porcentaje de cápsulas rechazadas (por encima del 105% de la cantidad teórica) | 0,039% |
Debe apreciarse directamente de la Tabla 3 que el
procedimiento de rellenado de la presente invención es
extremadamente preciso.
La composición del Ejemplo 2 de la presente
invención se comparó durante un estudio farmacocinético con la
formulación co-micronizada disponible en el mercado
francés (Lypanthyl 200 M®).
El estudio se llevó a cabo en una única dosis,
aleatorizado, transversal, de cuatro maneras en 8 sujetos sanos.
Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir una de las
cuatro secuencias de administración. En cada una de las cuatro
sesiones, separada por períodos sin fármaco de 7 días, los sujetos
recibieron bien 200 mg de fenofibrato bajo la forma de Lypanthyl 200
M® o 200 mg de fenofibrato en la forma del Ejemplo 2 con y sin un
desayuno rico en grasas. Las muestras de sangre se tomaron antes y a
diferentes horas hasta 72 horas después de la administración. Las
concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico se determinaron en
las muestras usando el procedimiento de HPLC.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se
muestran en la Tabla 4.
| Sin Comida | Con Comida | |||
| Ejemplo 2 | Lipanthyl 200M® | Ejemplo 2 | Lipanthyl 200M® | |
| ABC_{0-72} | 107,0 | 101,0 | 181,0 | 184,7 |
| C_{max} | 5,1 | 5,9 | 11,1 | 10,9 |
| T_{max} | 5,9 | 5,2 | 5,2 | 5,7 |
La presente composición puede ser de este modo
usada ventajosamente para tratar la hiperlipidemia y/o
hipercolesterolemia en humanos. Generalmente, la cantidad diaria
efectiva de fenofibrato para humanos se encuentra en un intervalo
entre 100 mg hasta 600 mg por día, y preferiblemente desde
aproximadamente 100 hasta 300 mg por día con la cantidad precisa
determinada por el médico, considerando dichos parámetros como una
condición de severidad y sobrepeso, por ejemplo.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica para tratar la
hiperlipidemia o hipercolesterolemia o ambas en un mamífero, que
comprende una cantidad efectiva de cada fenofibrato y un excipiente
que comprende uno o más glicéridos poliglicolizados.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho fenofibrato está presente en una cantidad de 5% a 95% en
peso basado en el peso total de la composición.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que los glicéridos poliglicolizados tienen un valor de HLB de al
menos 10.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que los glicéridos poliglicolizados tienen un valor de HLB de 12 a
15.
5. La composición de la reivindicación 1, que
además comprende polialquilen glicoles para ajustar el valor de HLB
o el punto de fusión o ambos hasta el valor deseado.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que se añade un estabilizador de la suspensión.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que dicho estabilizador de la suspensión se selecciona del grupo y
se compone de celulosa, povidona, poloxámeros, \alpha, polímeros
n-hidroxi-poli(oxietileno)
poli(oxipropilen)-poli(oxietilen)bloc.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho fenofibrato y dicho excipiente están en una forma de
dosificación unitaria y se encuentran en cápsulas de gelatina
dura.
9. La composición de la reivindicación 8, en la
que dichas cápsulas de gelatina dura contienen desde
aproximadamente 67 mg a aproximadamente 200 mg de fenofibrato.
10. Un procedimiento para hacer dosificaciones
sólidas orales de una composición farmacéutica, que comprende una
cantidad efectiva de cada fenofibrato y un excipiente que comprende
uno o más glicéridos poliglicolizados, procedimiento que comprende
añadir dicho fenofibrato fundido y dicho excipiente a cápsulas de
gelatina dura, y permite que dicho fenofibrato fundido y dicho
excipiente se enfríen allí dentro.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, con
la condición de que el fenofibrato usado no sea
co-micronizado.
12. Uso de fenofibrato y un excipiente que
comprende uno o más glicéridos poliglicolizados para la preparación
de una composición farmacéutica que comprenda fenofibrato y un
excipiente que comprenda uno o más glicéridos poliglicolizados para
el tratamiento de la hiperlipidemia o hipercolesterolemia o ambos en
mamíferos, en el que una cantidad efectiva de la composición
farmacéutica va a ser administrada.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que la
cantidad efectiva de fenofibrato en dicha composición es de
aproximadamente 100 mg hasta 600 mg por día.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que la
cantidad efectiva de fenofibrato en dicha composición es de
aproximadamente 100 mg hasta 300 mg por día.
15. El uso de la reivindicación 12, en el que la
composición es una composición administrada oralmente.
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