ES2198824T3 - Derivados de 2-fenilpiridina y metodo para producir los mismos. - Google Patents
Derivados de 2-fenilpiridina y metodo para producir los mismos.Info
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Abstract
Una serie de compuestos útiles para obtener un intermedio para la producción de un compuesto (A) de la siguiente fórmula, (fórmula) que es un fármaco anti-VIH, y un procedimiento de producción de los mismos. Específicamente, 4-{(}piridin-2-il{benzaldehído hidrazona, un procedimiento de producción de este compuesto y un procedimiento de producción a partir de este compuesto de N-{(}terc- butoxicarbonil{-N''-{[}-4-{(}piridin-2-il{fenilmetilideno{]}hidrazina. Además, una sal de 2-{(}4-bromometilfenil{piridina, 2-{(}4-dibromometilfenil{piridina y una sal de los mismos, procedimientos de producción para estos compuestos y procedimientos de producción para obtener 4-{(}piridin-2-il{benzaldehído que es un intermedio de producción para 4-{(}piridin-2-il{benzaldehído hidrazona a partir de estos compuestos.
Description
Derivados de 2-fenilpiridina y
método para producir los mismos.
La presente invención se refiere a
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona, a un método de producción de este compuesto y a un
método para producir
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
a partir de este compuesto. El derivado de hidrazina anteriormente
mencionado es un compuesto útil como material intermedio de
producción para el compuesto (A) que se ha de mencionar más tarde
que es un fármaco anti-VIH.
En la presente invención, la
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)
fenilmetilideno]hidrazina es útil como material sintético
intermedio para el compuesto (A) representado por la siguiente
fórmula
que es un fármaco anti-VIH y el
método para la producción del compuesto farmacéutico (A) por la
vía del material intermedio se describe, por ejemplo, en el
documento
WO97/40029.
Este documento WO97/40029 describe un método de
producción que comprende hacer reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con carbazato de terc-butilo
[tBuOC(=O)NHNH_{2} en el que tBu es
terc-butilo] para dar
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina,
por lo que el
4-(piridin-2-il)benzaldehído
es importante como material intermedio para un producto
farmacéutico.
El método para la producción de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
incluye un método descrito, por ejemplo, en la patente japonesa
pendiente de concesión número de publicación 95157/1991 y en el
documento WO97/40029, en los que se hace reaccionar un reactivo de
Grignard preparado a partir de acetal dimetílico de
4-bromobenzaldehído con
2-bromopiridina usando cloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]niquel
(III) como catalizador. Con respecto al método de producción
anteriormente mencionado, acetal dimetílico de
4-bromobenzaldehído y
2-bromopiridina, que son los reactivos de la
reacción, son relativamente caros y el cloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)-propano]niquel
(III), que es el catalizador, es extremadamente caro y difícil de
obtener industrialmente. Así, se desea tener un método para producir
4-(piridin-2-il)benzaldehído
a un coste más bajo.
Tanto más cuanto que el carbazato de
terc-butilo usado como reactivo en el método
(documento WO97/40029) de producción del derivado de hidrazina
anteriormente mencionado es caro, se está a la espera de un método
de producción para producir industrialmente
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
de un modo económico.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un método económico para la producción de
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
que proporcione un material intermedio para producir
4-(piridin-2-il)benzaldehído
y un método para la producción de este material intermedio. Otro
objeto de la presente invención es proporcionar un método para
producir
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina
fácilmente y de modo económico, así como un material intermedio de
(4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona) útil para producir este derivado de hidrazina y un
método de producción de este compuesto intermedio.
\newpage
Los inventores de la presente han encontrado que
se puede producir de modo económico
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina,
2-(4-dibromometilfenil)piridina o una sal de
la misma, que son todos ellos compuestos nuevos, con
hexametilentetramina y agua. Además, han encontrado que se puede
producir
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
más fácilmente y de modo más económico haciendo reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona con dicarbonato de
di-terc-butilo y que se puede
obtener
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona a partir de
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente.
(1)
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona
(2) Un método para la producción de
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
de
\breakfórmula (VI)
en la que tBu es terc-butilo que
comprende hacer reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona de fórmula
(V)
con dicarbonato de
di-terc-butilo de fórmula :
[tBuOC(=O)]_{2}O en la que tBu es como se ha definido
anteriormente.
(3) El método de producción del compuesto
anteriormente mencionado (2), en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona haciendo reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
de fórmula
(III)
con
hidrazina.
(4) El método de producción del compuesto
anteriormente mencionado (3), en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina de fórmula
(I)
con hexametilentetramina y
agua.
\newpage
(5) El método de producción del compuesto
anteriormente mencionado (3), en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina de fórmula
(I)
y una sal de
2-(4-dibromometilfenil)piridina de fórmula
(II)
con hexametilentetramina y
agua.
(6) Un método para la producción de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona que comprende hacer reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con
hidrazina.
La presente invención se explica detalladamente
en lo siguiente.
Se puede producir
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
haciendo reaccionar
\break4-(piridin-2-il)benzaldehído hidrazona con dicarbonato de di-terc-butilo [[tBuOC(=O)]_{2}O en donde tBu es como se ha definido anteriormente] (de aquí en adelante se hará referencia a este método como método \ding{172}).
El material de partida,
4-(piridin-2-il)benzaldehído
se puede obtener por el método de producción que se va a mencionar
más adelante.
El método \ding{172} se explica con detalle en
lo siguiente.
La producción de
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
por el método \ding{172} comprende hacer reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona con dicarbonato de
di-terc-butilo en el siguiente
disolvente en presencia de una base orgánica o una base inorgánica
cuando sea necesario. La adición de una base orgánica o una base
inorgánica a la mezcla de reacción acelera la reacción. El
dicarbonato de di-terc-butilo se
añade preferiblemente a la mezcla de reacción como disolución en
el disolvente que se señala más adelante. Tanto más cuanto que, en
el método \ding{172}, se usa dicarbonato de
di-terc-butilo (que es económico),
el derivado de hidrazina se puede producir de un modo más
económico.
El disolvente que se ha de usar en esta reacción
se ejemplifica por tetrahidrofurano (THF), tolueno,
monoclorobenceno, agua y disolventes combinados de los mismos,
dando preferencia a THF y monoclorobenceno.
El disolvente se usa en una cantidad que está
exenta de limitación en tanto en cuanto facilite la agitación de la
mezcla de reacción. Por ejemplo, se usa preferiblemente de 1 a 50
veces, más preferiblemente de 1 a 10 veces, la cantidad en peso de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona.
El dicarbonato de
di-terc-butilo se usa
preferiblemente en una cantidad de 1 a 3 veces, más preferiblemente
de 1 a 1,5 veces, la cantidad en moles de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona.
La base orgánica o la base inorgánica que se ha
de usar en esta reacción se añade en una cantidad catalítica de 3
veces la cantidad en moles de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona. La base orgánica se ejemplifica por una amina terciaria
tal como trietilamina y la base inorgánica se ejemplifica por un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico e hidróxido
potásico, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico
y carbonato potásico e hidrogencarbonato de metal alcalino tal como
hidrogencarbonato sódico e hidrogencarbonato potásico. Se prefiere
hidróxido sódico, que se usa generalmente en forma de solución
acuosa.
La temperatura de reacción es desde la
temperatura normal a la temperatura de ebullición del disolvente
usado, que preferiblemente es desde la temperatura normal hasta
60ºC.
El tiempo de reacción después de la adición de
todos los reactivos de la reacción es desde 30 minutos hasta 12
horas, preferiblemente 1 a 3 horas y más preferiblemente 1 a 2
horas.
La
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina
obtenida se puede aislar y purificar por algún método conocido tal
como lavado, recristalización y cromatografía de columna. Por
ejemplo, la mezcla de reacción se concentra y se lava para su
purificación y, después del lavado, se recristaliza con un
disolvente orgánico adecuado (por ejemplo tolueno) para una
purificación adicional.
El material de partida,
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona, se puede obtener por el método de producción que se va a
mencionar más adelante.
La
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona es un compuesto nuevo y es útil como material sintético
intermedio para
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina.
Se puede producir
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona haciendo reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con hidrazina. Para ser específicos, se mezcla hidrazina con un
alcohol inferior y se añade a ella
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con agitación para permitir la reacción, o se añade gota a gota en
forma de disolución en un disolvente orgánico con agitación para
permitir la reacción. Esta reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un sistema homogéneo o casi homogéneo usando
hidrazina en exceso respecto a
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
La hidrazina se usa en una cantidad de 1 a 5
veces, preferiblemente de 1 a 3 veces, la cantidad en moles de
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
En la presente invención, la hidrazina que se ha de usar es
preferiblemente hidrato de hidrazina por aspectos económicos y de
seguridad.
El alcohol inferior que se ha de usar en esta
reacción es un alcohol que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, que se
ejemplifica por metanol, etanol, propanol, isopropanol y
similares. La cantidad de alcohol inferior usada no se limita en
particular y es una cantidad tal que haga la mezcla de reacción
homogénea o casi homogénea. Por ejemplo, se usa metanol en una
cantidad de 1 a 10 veces la cantidad en peso de hidrato de
hidrazina al 80%.
El disolvente orgánico en el que se disuelve el
4-(piridin-2-il)benzaldehído
se ejemplifica por el anteriormente mencionado alcohol inferior que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un disolvente de éter tal como
THF, un disolvente aromático tal como tolueno y un disolvente de
hidrocarburo halogenado, tal como monoclorobenceno, dando
preferencia al alcohol inferior. Como disolvente orgánico, se usa
preferiblemente el mismo disolvente usado para la extracción en la
etapa previa para evitar una manipulación complicada. El
disolvente orgánico se usa en una cantidad de 0,5 a 20 partes en
peso, preferiblemente de 3 a 10 partes, por parte en peso de
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
La temperatura de la reacción es desde la
temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente
usado, que es preferiblemente desde la temperatura ambiente hasta
50ºC.
La reacción se termina en el momento de la
terminación de la adición gota a gota de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
o de la incubación de aproximadamente 3 horas después de la
adición gota a gota. Por ejemplo, después de la terminación de la
adición la mezcla de reacción obtenida, que contiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona, se concentra bajo presión reducida o, más
específicamente, se destila el alcohol inferior, seguida de
extracción para dar la solución del producto objetivo. El
disolvente que se ha de usar para la extracción incluye disolvente
de éter (por ejemplo tetrahidrofurano), disolvente aromático
halogenado (por ejemplo monoclorobenceno), y similares.
Preferiblemente, se añade una pequeña cantidad de hidróxido de metal
alcalino (por ejemplo hidróxido sódico) antes de la concentración
bajo presión reducida o la extracción, como estabilizante de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona.
El material de partida,
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
se puede obtener por el método de producción que se menciona a
continuación.
El
4-(piridin-2-il)benzaldehído
es un compuesto conocido y que se puede obtener haciendo reaccionar
un reactivo de Grignard preparado, por ejemplo a partir de acetal
dimetílico de 4-bromobenzaldehído, con
2-bromopiridina en presencia de cloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]
niquel (II) e hidrolizando el acetal dimetílico de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
obtenido (patente japonesa sin examinar con número de publicación
95157/1991, WO97/40029). Un nuevo método de producción de este
compuesto incluye los siguientes métodos.
Se puede obtener
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar al menos un compuesto seleccionado del grupo de
una sal de 2-(4-bromometilfenil)piridina,
2-(4-dibromometilfenil)piridina y una sal de
la misma, con hexametilentetramina y agua. Para ser específicos,
se añaden agua y hexametilentetramina al menos a uno de los
compuestos seleccionados del grupo de una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina,
2-(4-dibromometilfenil)piridina y una sal de
la misma en un disolvente de la reacción y la mezcla se agita con
calentamiento para dar
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
Cuando es necesario, se añade una sustancia básica (por ejemplo
acetato sódico) en una cantidad de 0,5-2,0 moles por
mol de hexametilentetramina.
El agua funciona como reactivo de la reacción,
además de como disolvente, en la que se usa el agua como reactivo
de la reacción en una cantidad de 2 a 10 veces, preferiblemente de
4 a 6 veces, la cantidad en peso del compuesto de partida de
bromación, 2-(4-tolil)piridina y se usa como
disolvente de la reacción un exceso de agua de 10 veces la
cantidad en peso de 2-(4-tolil)piridina.
Un disolvente de la reacción utilizable distinto
del agua es el etanol, el ácido acético y similares,
preferiblemente el ácido acético. Como disolvente de la reacción
se puede usar un disolvente único, tal como el agua o un disolvente
de la reacción distinto del agua, o bien un disolvente combinado
de los mismos. Un disolvente combinado preferible es una disolución
acuosa de ácido acético. La cantidad usada de disolvente de
reacción es de 2 a 10 veces, preferiblemente de 4 a 7 veces, la
cantidad en peso del material de partida de bromación,
2-(4-tolil)piridina.
La cantidad de hexametilentetramina usada es de
equimolar a 15 veces, preferiblemente de 2 a 10 veces, más
preferiblemente de 3 a 10 veces, la cantidad en moles del material
de partida de bromación,
2-(4-tolil)piridina.
La temperatura de la reacción es de la
temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente
usado, preferiblemente 85ºC-95ºC.
El tiempo de la reacción es de 1 a 8 horas,
preferiblemente de 1 a 3 horas.
Se puede aislar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
por un método convencional tal como extracción, destilación y
cromatografía de columna. Por ejemplo, la sustancia ácida en la
mezcla de la reacción se neutraliza después de la reacción, a la que
sigue una extracción para dar
4-(piridin-2-il)benzaldehído.
El compuesto también se puede obtener como aducto cristalino de
hidrogensulfito de metal alcalino y
4-(piridin-2-il)benzaldehído
mediante el uso de variedades de hidrogensulfito tales como
hidrogensulfito sódico y pirosulfito sódico en agua o un disolvente
combinado de agua y alcohol inferior o acetato de etilo. El aducto
obtenido de hidrogensulfito de metal alcalino y
4-(piridin-2-il)benzaldehído
se pone en contacto con una disolución acuosa ácida o alcalina
para reproducir el
4-(piridin-2-il)benzaldehído
original. Utilizando este proceso, se puede llevar a cabo la
purificación.
Según se ha mencionado anteriormente, el método
de la presente invención no implica el uso de un reactivo de
reacción caro, dado que el
4-(piridin-2-il)benzaldehído
se proporciona de un modo económico. El material de partida, una
sal de 2-(4-bromometilfenil)piridina (I),
2-(4-dibromometil-fenil)piridina
(II) y una sal de la misma se puede obtener mediante los
siguientes métodos de producción.
La sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina (a la que
también se hace referencia de aquí en adelante como compuesto
monobromo), 2-(4-dibromometilfenil)piridina
(a la que también se hace referencia de aquí en adelante como
compuesto dibromo) y una sal de la misma, todas las cuales son
compuestos de partida para la producción del anteriormente
mencionado
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
son compuestos nuevos y se pueden obtener haciendo reaccionar una
sal de 2-(4-tolil)piridina y un agente
bromante. Para ser específicos, por ejemplo se añade un agente
bromante a una mezcla de una sal de
2-(4-tolil)piridina y un disolvente con
calentamiento para dar una sal del compuesto monobromo y una sal
del compuesto dibromo y, si fuera necesario, la sal del compuesto
dibromo se puede tratar de un modo apropiado para dar un compuesto
dibromo en forma de base libre. La sal del compuesto monobromo y la
sal del compuesto dibromo se pueden separar por un medio de
purificación tal como recristalización. También es posible separar
un compuesto monobromo y un compuesto dibromo convirtiendo la
mezcla de la sal del compuesto monobromo y la sal del compuesto
dibromo en una mezcla exenta de la base y sometiendo la mezcla
exenta de la base a una purificación por cromatografía de columna y
similares. Cuando se usa un agente bromante en una cantidad grande,
el compuesto monobromo se convierte en el compuesto dibromo, de
modo que la proporción de compuesto dibromo llega a ser elevada.
Cuando es necesario, se puede separar el ácido bromhídrico generado
en la mezcla de reacción introduciendo gas de nitrógeno. Se puede
formar una sal de 2-(4-tolil)piridina antes
de la bromación o simultáneamente con la bromación en la mezcla de
la reacción.
La sal del compuesto monobromo y la sal del
compuesto dibromo se ejemplifican por hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, bencenosulfonato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato y similares.
En la fórmula (IV), X es un átomo de halógeno o
un resto de ácido sulfónico. El átomo de halógeno es
preferiblemente cloro o bromo y el resto de ácido sulfónico se
ejemplifica preferiblemente por restos de ácido sulfúrico, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares. Más preferiblemente
X es cloro o un resto de ácido bencenosulfónico.
El método de formar una sal de
2-(4-tolil)piridina no está particularmente
limitado. Cuando se prepara antes de la bromación, por ejemplo, se
añade un ácido inorgánico o un ácido orgánico en diversas formas a
una disolución de 2-(4-tolil)piridina. El
disolvente de la correspondiente reacción se ejemplifica por un
alcohol inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como
metanol, etanol, propanol, isopropanol y similares, y un disolvente
de hidrocarburo halogenado tal como clorobenceno, que da
preferencia al clorobenceno.
\newpage
La cantidad de disolvente de la reacción que se
ha de usar es de 1 a 6 veces, preferiblemente de 3 a 4 veces, la
cantidad en peso de
2-(4-tolil)piridina.
El ácido inorgánico que se ha de usar para formar
una sal de 2-(4-tolil)piridina está exento de
limitación particular alguna y es preferiblemente ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico.
El ácido orgánico que se ha de usar para formar
una sal de 2-(4-tolil)piridina se
ejemplifica por ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, preferiblemente
ácido bencenosulfónico. Estos ácidos orgánicos pueden estar en
forma de hidrato o de disolución acuosa.
La cantidad de ácido inorgánico y de ácido
orgánico que se ha de usar es de 0,5 a 1,5 veces, preferiblemente
de 1,0 a 1,1 veces, la cantidad en moles de
2-(4-tolil)piridina.
Cuando se prepara la sal de
2-(4-tolil)piridina en el mismo recipiente de
bromación, se puede obtener hidrobromuro de
2-(4-tolil)piridina haciendo reaccionar el
ácido bromhídrico generado durante la bromación de
2-(4-tolil)piridina.
La reacción de bromación de la sal de
2-(4-tolil)piridina anteriormente mencionada
se explica en lo siguiente.
El agente de bromante que se ha de usar para la
reacción de bromación se ejemplifica por bromo,
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína,
N-bromosuccinimida y similares, preferiblemente
bromo.
La cantidad de agente bromante que se ha de usar
es de 1,0 a 3,0 veces, preferiblemente de 1,3 a 2,3 veces, más
preferiblemente de 1,4 a 2,3 veces, la cantidaden moles de
2-(4-tolil)piridina.
El disolvente de la reacción en la bromación es
preferiblemente un disolvente inerte, que es específicamente
clorobenceno, o-diclorobenceno,
1,2-dicloroetano y similares, dando preferencia al
clorobenceno.
La cantidad de disolvente de la reacción que se
ha de usar no está particularmente limitada, pero es
preferiblemente de 0,2-1,0 litros por mol de
2-(4-tolil)piridina.
La temperatura de la reacción de bromación es
desde la temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del
disolvente usado, preferiblemente 100ºC-130ºC.
El tiempo de la reacción de bromación es de 6 a
18 horas, preferiblemente de 10 a 14 horas.
El compuesto monobromo y el compuesto dibromo
obtenidos después de la reacción están en forma de sales. Cuando se
neutraliza la mezcla de reacción y se aísla por un método
convencional, tal como extracción y cromatografía de columna, se
puede obtener un compuesto monobromo y un compuesto dibromo que no
están en forma de sales. Cuando se usan compuesto monobromo y
compuesto dibromo para la síntesis de
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
aquellos se pueden usar en forma de sales. De esta manera, se
pueden omitir la neutralización y el aislamiento y es preferible el
uso de sales del compuesto monobromo y del compuesto dibromo.
Cuando se usa(n) sal(es) del compuesto monobromo y/o
compuesto dibromo para la síntesis de
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
se puede usar la mezcla de reacción en la siguiente etapa sin
separar el disolvente de la misma.
El método de producción de
2-(4-tolil)piridina, que es el material de
partida de la presente invención, se describe en Tetraedron,
54, 1289-1298 (1998) y similares. Por ejemplo,
se hace reaccionar haluro de tolilcinc obtenido electroquímicamente
con 2-halopiridina usando un catalizador de níquel
para dar 2-(4-tolil)piridina.
La
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)-fenilmetilideno]hidrazina
obtenida por el método de la presente invención es útil como
material sintético intermedio para el compuesto (A) anteriormente
mencionado (fármaco anti-VIH) y puede ser
convertido en un fármaco (A) anti-VIH por el método
descrito en el documento WO97/40029.
La presente invención se explica con detalle
mediante los ejemplos ilustrativos, a los que no se limita la
presente invención de manera alguna.
En un matraz de 100 ml de cuatro bocas se
pusieron hidrocloruro de
2-(4-tolil)piridina (5,0 g, 24,3 mmoles) y
clorobenceno (15 ml) y se añadió bromo (8,5 g, 53,2 mmoles) gota a
gota durante 12 horas al tiempo que se calentó la mezcla a
110ºC-120ºC. Se agitó la mezcla con calentamiento a
una temperatura en el intervalo anteriormente mencionado durante 1
hora. Se analizó la mezcla de la reacción por cromatografía líquida
de elevado rendimiento (que se abrevia en adelante como HPLC). Como
resultado, se confirmó que se había producido
2-(4-bromometilfenil)piridina con un
rendimiento de 64,5%. Se enfrió la mezcla de la reacción para
permitir la precipitación de cristales, que se recogieron por
filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de metanol frío. A
partir del análisis de
\break^{1}H-RMN, se encontró que el compuesto era hidrocloruro de 2-(4-bromometilfenil)piridina.
[hidrocloruro de
2-(4-bromometilfenil)piridina]
^{1}H-RMN(DMSO-d_{6},
ppm)\delta : 4,83(s,2H), 7,73(d,J=8,0Hz,2H),
7,94-8,02(m,2H), 8,05(d,J=8,0Hz,2H),
8,38-8,45(m,1H),
8,54-8,58(m,1H),
8,91(d,J=5,2Hz,1H)
A un recipiente de reacción que contenía
hidrocloruro de
2-(4-bromometilfenil)piridina obtenido en el
Ejemplo 1 se añadió una disolución combinada de
hexametilentetramina (25,5 g, 181,9 mmoles) disuelta en un
disolvente combinado de ácido acético (25 ml) y agua desionizada (25
ml) a temperatura ambiente. Luego, se agitó la mezcla con
calentamiento a una temperatura en el intervalo
80ºC-90ºC durante 1 hora.
Se analizó la mezcla de reacción por HPLC. Como
resultado, se confirmó que se había producido
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con un rendimiento de 79,9%. Se neutralizó la mezcla de la reacción
que contenía
4-(piridin-2-il)benzaldehído
añadiendo disolución acuosa 10 M de hidróxido sódico (35 ml). La
disolución resultante se extrajo con tolueno (40 ml) y se evaporó
el disolvente bajo presión reducida. La disolución obtenida se usó
para la siguiente reacción.
A una mezcla de 80% de hidrato de hidrazina (1,64
g, 26,2 mmol) y metanol (5,0 mmoles) se añadió gota a gota una
disolución de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
(1,5 g, 8,2 mmoles) en metanol (5,0 ml) a 25ºC durante 10 minutos.
Después de la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante 30
minutos. Se evaporaron el metanol y el exceso de hidrato de
hidrazina bajo presión reducida. Se cristalizó el residuo y se
obtuvo
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona como cristales en bruto con un rendimiento de 1,6 g
(rendimiento: 100%). El porcentaje de área del pico de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona en los cristales brutos, según se determinó por
cromatografía líquida, fue de 94,3%.
punto de fusión de los cristales brutos:
65,7ºC-67,8ºC
IR(KBr)cm^{-1};
3700-3000, 1636, 1590, 1468, 1432, 1394, 1150, 1114,
924, 840, 778, 742, 726.
^{1}H-RMN(CDCl_{3})
\delta : 5,60(s,2H), 7,22(m,1H), 7,65(d,2H),
7,74(m,2H), 7,78(s,1H), 8,00(d,2H),
8,69(d,1H)
En un matraz de 100 ml de cuatro bocas se
pusieron hidrato de hidrazina del 80% (1,5 g, 24,0 mmoles) y
metanol (5 ml) y se añadió, gota a gota a 25ºC con agitación
durante 1 hora, una disolución de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
(2,19 g, 12,0 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 en metanol (5 ml).
Se agitó la mezcla a 25ºC durante 1 hora y se analizó por HPLC.
Como resultado, se confirmó que se había producido
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona con un rendimiento de 85,1%. Después de la terminación de
la reacción, se añadió disolución acuosa 1,0 M de hidróxido sódico
(30 ml) a la mezcla de reacción y se evaporó el metanol en un
evaporador rotatorio. Se retiraron parcialmente los cristales en
bruto precipitados, se secaron y se sometieron a análisis de
^{1}H-RMN para confirmar la
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona. Se añadió THF (60 ml) al residuo, se extrajo la mezcla y
se usó en el Ejemplo 6.
punto de fusión de los cristales en bruto:
65,7ºC-67,8ºC
IR(KBr)cm^{-1};
3700-3000, 1636, 1590, 1468, 1432, 1394, 1150, 1114,
924, 840, 778, 742, 726
^{1}H-RMN(CDCl_{3}),
ppm \delta : 5,60(s,2H), 7,22(m,1H),
7,65(d,2H), 7,74(m,2H), 7,78(s,1H),
8,00(d,2H), 8,69(d,1H)
Se disolvió
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona (1,6 g, 8,1 mmoles) obtenida en el Ejemplo 3 en
tetrahidrofurano (5 g) y se añadió disolución acuosa al 40% de
hidróxido sódico (0,1 g). Se añadió a la misma gota a gota una
disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,77 g, 8,1 mmoles)
en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente durante 10
minutos. Se agitó la mezcla a 55ºC-60ºC durante 1
hora. El porcentaje de área del pico de producto objetivo después
de la reacción, según se determinó por cromatografía líquida, fue
de 93,7%. Se lavó el residuo cristalino después de la concentración
y se purificó con una pequeña cantidad de metanol para dar
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
(2,1 g, rendimiento: 87%). Los cristales obtenidos se usaron para
análisis después de purificación por recristalización con tolueno.
El porcentaje de área del pico de
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
contenida en esta etapa, según se determinó por cromatografía
líquida, fue de 99,3%. Diversos datos espectrales de
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
después de la recristalización se muestran en lo siguiente.
punto de fusión: 169,2ºC \sim 171,5ºC
IR(KBr)cm^{-1}; 3308, 1712, 1612,
1586, 1528, 1510, 1468, 1434, 1394, 1360, 1310, 1246, 1158,
780.
^{1}H-RMN(CDCl_{3})
\delta : 1,55(s,9H), 7,24(m,1H), 7,75(m,2H),
7,78(d,2H), 7,87(s,1H), 8,00(d,2H),
8,16(s,1H), 8,70(m,1H)
En un matraz de 100 ml de cuatro bocas se
pusieron 4-(piridin-2- il)benzaldehído
hidrazona (2,2 g, 12,0 mmoles) obtenida en el Ejemplo 4, THF (50
ml) y disolución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (10 ml) y se
añadió, gota a gota a 30ºC con agitación durante 20 minutos, una
disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (5,2 g, 23,8 mmoles)
en THF (5 ml). Se calentó la mezcla a 55ºC-60ºC y
se agitó vigorosamente durante 3 horas. Se analizó la mezcla de la
reacción por HPLC. Como resultado, se confirmó que se había
producido
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
con un rendimiento de 93,2%. Se concentró la mezcla de la reacción
bajo presión reducida, se lavó el residuo cristalino con una
pequeña cantidad de metanol frío y se recristalizó con tolueno para
dar
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
(rendimiento 2,1 g). Diversos datos espectrales de
la
\breakN-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina obtenida se muestran en lo siguiente.
punto de fusión:
169,2ºC-171,5ºC
IR(KBr)cm^{-1}; 3308, 1712, 1612,
1586, 1528, 1510, 1468, 1434, 1394, 1360, 1310, 1246, 1158, 780
^{1}H-RMN(CDCl_{3},
ppm) \delta : 1,55(s,9H), 7,24(m,1H),
7,75(m,2H), 7,78(d,2H), 7,87(s,1H),
8,00(d,2H), 8,16(s,1H), 8,70(m,1H)
Ejemplo 7
(Comparativo)
En un matraz de 100 ml de cuatro bocas se
pusieron carbazato de terc-butilo (1,87 g, 14,1
mmoles) y metanol (5 ml) y se añadió, gota a gota a 25ºC durante 20
minutos con agitación, una disolución de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
(2,16 g, 11,8 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 en metanol (5 ml).
La mezcla de la reacción se agitó a 50ºC durante 2 horas y se
analizó por HPLC. Como resultado, se confirmó que se había
producido
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)-fenilmetilideno]hidrazina
cuantitativamente. Se concentró la mezcla de la reacción bajo
presión reducida y se lavó el residuo cristalino con una pequeña
cantidad de metanol frío para dar
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina
(rendimiento 2,3 g). Diversos datos espectrales de la
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
obtenida fueron los mismos que los obtenidos en el Ejemplo 6.
En un matraz de 100 ml de cuatro bocas se
pusieron 2-(4-tolil)piridina (5,0 g, 29,6
mmoles) y clorobenceno (18 ml) y se añadió bromo (9,4 g, 59,1
mmoles) gota a gota al tiempo que se calentaba la mezcla a
110ºC-120ºC durante 12 horas. La mezcla de la
reacción se agitó con calentamiento a la temperatura en el
intervalo anteriormente mencionado durante 1 hora y se analizó por
HPLC. Como resultado, se confirmó que se había producido
2-(4-bromometilfenil)piridina con un
rendimiento de 60,7%. Se enfrió la mezcla obtenida de la reacción y
se recogió por filtración la sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina. Se neutralizó
el filtrado con disolución acuosa al 5% de hidróxido sódico.
Después del lavado con agua, se secó la mezcla sobre sulfato
magnésico anhidro. Se evaporó el clorobenceno bajo presión reducida
y se sometió el residuo cristalino a cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano)
para dar 2-(4-dibromometilfenil)piridina con
un rendimiento de 2,1 g. A partir del análisis de
^{1}H-RMN se encontró que el producto era
2-(4-dibromometilfenil)piridina.
[2-(4-dibromometilfenil)piridina]
^{1}H-RMN(CDCl_{3},
ppm) \delta : 6,70(s,1H),
7,23-7,29(m,1H),
7,66-7,68(d,2H),
7,68-7,78(m,2H),
7,98-8,01(d,2H),
8,69-8,71(m,1H)
Se puso
2-(4-dibromometilfenil)piridina (100 mg,
0,306 mmoles) obtenida en el Ejemplo 8 en un matraz de 30 ml de
cuatro bocas y se disolvió en clorobenceno (0,1 ml). Se disolvió
hexametilentetramina (192 mg, 1,37 mmoles) en un disolvente
combinado de ácido acético (0,2 ml) y agua desionizada (0,2 ml) a
temperatura ambiente y se añadió la disolución. Se agitó la mezcla a
80ºC durante 1 hora con calentamiento. Luego, la mezcla de la
reacción se analizó por HPLC para confirmar la producción de
4-(piridin-2-il)-benzaldehído.
El porcentaje de área del pico de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
en la mezcla de la reacción después de separar el disolvente,
según se determinó por cromatografía líquida, fue de 60,0%.
Se puso una mezcla de reacción (correspondiente a
8,9 mmoles) que contenía sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina y sal de
2-(4-dibromometilfenil)piridina ambas
obtenidas en el Ejemplo 8 en un matraz de 50 ml y se suspendió en
clorobenceno (5 ml). Se disolvió hexametilentetramina (6,4 g, 45,8
mmoles) en un disolvente combinado de ácido acético (6 ml) y agua
desionizada (6 ml) a temperatura ambiente y se añadió la disolución.
La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora con calentamiento. Luego,
la mezcla de la reacción se analizó por HPLC para confirmar la
producción de
4-(piridin-2-il)-benzaldehído.
El porcentaje de área del pico de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
en la mezcla de la reacción después de separar el disolvente, según
se determinó por cromatografía líquida, fue de 70,0%.
En un matraz de 300 ml de cuatro bocas equipado
con un separador de agua se pusieron
2-(4-tolil)piridina (20,0 g, 0,118 moles),
clorobenceno (100 ml) y monohidrato de ácido bencenosulfónico
(20,82 g, 0,118 moles) y se calentó la mezcla. Se destiló
azeotrópicamente agua, a aproximadamente 90ºC, al separador de
agua. Se calentó adicionalmente la mezcla al tiempo que se
destilaba agua hasta que la temperatura alcanzó 131ºC. Se añadió
bromo (26,4 g, 0,165 moles) gota a gota a esta masa de reacción a
120ºC-130ºC durante 8 horas. La mezcla de la
reacción se agitó con calentamiento a una temperatura en el
intervalo anteriormente mencionado durante 4 horas y se analizó por
HPLC. Como resultado, se confirmó que se había producido
2-(4-bromometilfenil)piridina con un
rendimiento de 68,89% y se confirmó que se había producido
2-(4-dibromometil- fenil)piridina con un
rendimiento de 19,49%. Esta masa de reacción se usó como tal en la
siguiente reacción. A partir del análisis de
^{1}H-RMN se confirmó la producción de
bencenosulfonato de 2-(4- bromometilfenil)piridina y
benceno-sulfonato de
2-(4-dibromometilfenil)piridina.
[bencenosulfonato de
2-(4-bromometilfenil)piridina]
^{1}H-RMN(CDCl_{3},
ppm) \delta : 4,575(s,2H),
7,03-7,05(m,1H),
7,35-7,42(m,3H), 7,63(d,J=8Hz,2H),
7,80-7,87(m,2H),
7,88-8,05(m,1H), 7,99(d,J=8Hz,2H),
8,21-8,24(m,1H),
8,50-8,56(m,1H)
[bencenosulfonato de
2-(4-dibromometilfenil)piridina]
^{1}H-RMN(CDCl_{3},
ppm) \delta : 6,886(s,1H),
7,03-7,05(m,1H),
7,35-7,42(m,3H), 7,63(d,J=8Hz,2H),
7,8-8,07(m,1H),
7,88-8,07(m,1H), 7,99(d,J=8Hz,2H),
8,21-8,24(m,1H),
8,49-8,6(m,1H)
A un recipiente de reacción que contenía
bencenosulfonato de
2-(4-bromometilfenil)piridina y
benceno-sulfonato de
2-(4-dibromometilfenil)piridina obtenidos en
el Ejemplo 11 se añadió una disolución combinada de
hexametilentetramina (33,08 g, 0,236 moles), acetato sódico (19,36
g, 0,236 moles) y agua desionizada (80 ml) a temperatura ambiente.
Se agitó la mezcla con calentamiento a 90ºC-95ºC
durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se
neutralizó la mezcla de la reacción con disolución acuosa al 20% de
hidróxido sódico (50 g) y se analizó la capa de clorobenceno por
HPLC para confirmar la producción de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
con un rendimiento de 81,8%.
Según la presente invención, se puede producir
económicamente
4-(piridin-2-il)benzaldehído,
que es un material intermedio para
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
a través de una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina,
2-(4-dibromometilfenil)piri-dina,
o una sal de la misma, todos los cuales son compuestos nuevos.
Además, según la presente invención, se puede producir
industrialmente de modo económico
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
usando un compuesto nuevo,
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona, obtenido haciendo reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
e hidrazina. La
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenil-metilideno]hidrazina
obtenida se puede usar por el método descrito, por ejemplo en el
documento WO97/40029, para dar un compuesto farmacéutico (A), con
el que se proporciona un fármaco anti-VIH de modo
económico y fácil.
Claims (6)
1.
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona.
2. Un método para la producción de
N-(terc-butoxicarbonil)-N'-[4-(piridin-2-il)fenilmetilideno]hidrazina
de fórmula (VI)
en la que tBu es terc-butilo que
comprende hacer reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona de fórmula
(V)
con dicarbonato de
di-terc-butilo de fórmula :
[tBuOC(=O)]_{2}O, en la que tBu es como se ha definido
anteriormente.
3. El método de producción de la reivindicación
2, en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona haciendo reaccionar
4-(piridin-2-il)benzaldehído
de fórmula (III)
con
hidrazina.
4. El método de producción de la reivindicación
3, en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina de fórmula
(I)
con hexametilentetramina y
agua.
5. El método de producción de la reivindicación
3, en el que se obtiene
4-(piridin-2-il)benzaldehído
haciendo reaccionar una sal de
2-(4-bromometilfenil)piridina de fórmula
(I)
\newpage
y una sal de
2-(4-dibromometilfenil)piridina de fórmula
(II)
con hexametilentetramina y
agua.
6. Un método para la producción de
4-(piridin-2-il)benzaldehído
hidrazona, que comprende hacer reaccionar
\break4-(piridin-2-il)benzaldehído con hidrazina.
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