ES2198317T3 - Procedimiento para el aumento del contenido en flavonoides y substancias de contenido fenolicas en plantas. - Google Patents
Procedimiento para el aumento del contenido en flavonoides y substancias de contenido fenolicas en plantas.Info
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Abstract
Procedimiento para el aumento y modificación cualitativa del contenido en flavonoides y substancias de contenido fenólicas en vid, cereza, ciruela, endrina, arándano, fresa, frutos cítricos, papaya, lombarda, brócoli, col de Bruselas, col verde, zanahoria, perejil, apio, cebolla, ajo, té, café, cacao, mate, lúpulo, soja, colza, avena, trigo, centeno, Aronia melanocarpa o Ginkgo biloba, caracterizado porque se trata las plantas con una acilciclohexadiona de la fórmula I **FORMULA** representando R hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, y R¿ alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o una sal apropiada de I.
Description
Procedimiento para el aumento del contenido en
flavonoides y substancias de contenido fenólicas en plantas.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento para el aumento del contenido en flavonoides y
substancias de contenido fenólicas en plantas, caracterizado porque
se trata las plantas con acilciclohexadionas reguladoras del
crecimiento, de la fórmula I
representando R en especial hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado con 1 a 6
átomos de carbono, alquilo con 2 a 10 átomos de
carbono-tioalquilo o fenilo (substituido o no
substituido), y R' representa hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a
6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
bencilo (substituido o no substituido), feniletilo, fenoxietilo,
2-tienilmetilo, alcoximetilo o alquiltiometilo, así
como sales apropiadas de estos
compuestos.
Es especialmente preferente un procedimiento en
el que se provoca el aumento mediante tratamiento con
acilciclohexadionas, como prohexadiona-Ca (II) y/o
trinexapac-etilo (III).
Otro objeto de la invención es el empleo de
plantas que se trataron, conforme al procedimiento según la
invención, con acilciclohexadionas de la fórmula I, especialmente
prohexadiona-Ca o con
trinexapac-etilo, o de partes de estas plantas, o
productos obtenidos a partir de las mismas (zumos, té, extractos,
productos y residuos de fermentación) para la obtención de agentes
curativos, saludables, o de refuerzo para hombres y animales, así
como de cosméticos.
Otro objeto de la invención son agentes obtenidos
conforme al procedimiento según la invención, caracterizado porque
se obtiene y elabora uvas de vid roja, cuya formación de antociano
se ha inhibido completa o parcialmente mediante tratamiento con
acilciclohexadionas, como prohexadiona-Ca o con
trinexapac-etilo, y que se distinguen, por lo tanto,
por un contenido, elevado cualitativa y cuantitativamente, en
flavonoides y otras substancias de contenido fenólicas.
Diferentes substancias fenólicas
(fenilpropanoides) se presentan en plantas, por ejemplo ácido
cafeico, ácido ferúlico, ácido clorogenoico, ácido gálico, eugenol,
lignanos, cumarinas, lignina, estilbenos, polidatina, resveratrol,
flavonoides (flavonas, catequinas, flavanonas, antocianidinas,
isoflavonas), flavonas polimetoxiladas. Por consiguiente, también
los fenoles son generalmente componente de muchos alimentos y
estimulantes vegetales. Determinadas substancias fenólicas son de
especial importancia, ya que, tras absorción con la alimentación en
el metabolismo humano o animal, pueden ejercer una acción
antioxidante (Baum, B. O.; Perun, A. L. Antioxidant efficiency
versus structure. Soc. Plast. Engrs Trans 2:
250-257, (1962); Gardner, P. T.; McPhail, D. B.;
Duthie, G.G. Electron spin resonance spectroscopic assessment of the
antioxidant potential of teas in aqueous and organic media. J. Sci.
Food Agric. 76: 257-262 (1997);
Rice-Evans, C. A.; Miller, N. J.; Pananga, G.
Structure-antioxidant activity relationship of
flavonoids and phenolic acids. Free Radic. Biol. Med. 20:
933-956 (1966); Salah, N.; Miller, N. J.; Paganga,
G.; Tijburg, L.; Bolwell, G.P.; Rice-Evans, C.
Polyphenolic flavonoids as scavenger of aqueous phase radicals and
as chain-breaking antioxidants. Arch Biochem
Biophys 322: 339-346 (1995); Stryer, L. Biochemistry
S. Francisco: Freeman (1975); Vieira, O. ;
Escargueil-Blanc, I.; Meilhac, O.; Basile, J. P.;
Laranjinha, J.; Almeida, L.; Salvayre, R.;
Negre-Salvayre, A. Effect of dietary phenolic
compounds on apoptosis of human cultured endothelial cells induced
by oxidized LDL. Br J Pharmacol 123: 565-573
(1998)). Además, los polifenoles tienen múltiples acciones sobre el
metabolismo celular. Entre otros se modulan enzimas de transducción
de señal, como proteína quinasa C,
tirosina-proteína quinasa y
fosfatidilinositol-3-quinasa
(Agullo, G.; Gamet-payrastre, L.; Manenti, S.;
Viala, C.; Remesy, C.; Chap, H.; Payrastre, B. Relationship between
flavonoid structure and inhibition of
phosphatidylinositol-3-quinasa: a
comparison with tyrosine kinase and protein kinase C inhibition.
Biochem Pharmacol 53: 1649-1657 (1997); Ferriola,
P.C.; Cody, V.; Middleton, E. Protein kinase C inhibition by plant
flavonoids. Kinetic mechamisms and structure activity relationship.
Biochem Pharmacol 38: 1617-1624 (1989); Cushman,
M.; Nagarathman, D.; Burg, D. L.; Geahlen, R.L. Synthesis and
protein-tyrosine kinase inhibitory activity of
flavonoids analogues. J Meed Chem 34: 798-806
(1991); Hagiwara, M.; Inoue, S.; Tanaka, T.; Nunoki, K.; Ito, M.;
Hidaka, H. Differential effects of flavonoids as inhibitors of
tyrosine protein kinases and serine/threonin protein kinases.
Biochem Pharmacol 37: 2987-2992 (1988)), die
induzierbare NO-Synthase downreguliert (Kobuchi,
H.; Droy-Lefaix, M. T.; Christen, Y.; Packer, L.
Ginkgo biloba extract (Egb761): inhibitory effect on nitric oxide
production in the macrophage cell line RAW 264.7. Biochem Pharmacol
53: 897-903 (1997)) y se regula la expresión
génica, por ejemplo, de interleucinas y moléculas de adhesión
(ICAM-1, VCAM-1) (Kobuchi, H.;
Droy-Lefaix, M.T.; Christen, Y.; Packer, L. Ginkgo
biloba extract (Egb761): inhibitory effect on nitric oxide
production in the macrophage cell line RAW 264.7. Biochem Pharmacol
53: 897-903 (1997)); Wolle, J.; Hill, R.R.;
Ferguson, E.; Devall, L.J.; Trivedi, B.K.; Newton, R. S.; Sanexa,
U. Selective inhibition of Tumor necrosis
Factor-induced vascular cell adhesion
molecule-1 gene expression by a novel flavonoid.
Lack of effect on transcriptional factor NF-kB.
Atherioscler Thromb Vasc Biol 16: 1501-1508 (1996).
Se puede asegurar que estas acciones son positivas para la
prevención de enfermedades cardíacas-circulatorias,
diabetes, diversos tipos de tumores, y otras enfermedades crónicas
(Bertuglia, S.; Malandrino, S.; Colantuoni, A. Effects of the
natural flavonoid delphinidin on diabetic microangiopathy.
Arznei-Forsch/Drug Res 45: 481-485,
(1995); Griffiths, K.; Adlercreutz, H.; Boyle, P.; Denis, L.;
Nicholson, R. I.; Morton, M.S. Nutrition and Cancer Oxford: Isis
Medical Media, (1996); Hertog, M. G. L.; Fesrens, E. J. M.;
Hollman, P.C.K.; Katan, M.B.; Kromhout, D. Dietary antioxidant
flavonoids and risks of coronary heart disease: the Zutphen elderly
study. The Lancet 342: 1007-1011 (1993); Kapiotis,
S.; Hermann, M; Held, I.; Seelos, C.; Ehringer, H.; Gmeiner, B.M.
Genistein, the dietary-derived angiogenesis
inhibitor, prevents LDL oxidation and protects endothelial cells
from damage by atherogenic LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:
2868-74 (1997); Stampfer, M. J.; Hennekens, C. H.;
Manson, J. E.; Colditz, G. A.; Rosner, B.; Willet, W.C. Vitamin E
consumption and the risk of coronary disease in women. New Engl J
Med 328: 1444-1449, (1993); Tijburg, L. B. M.;
Mattern, T.; Folts, J. D.; Weisberger, U. M.; Katan, M. B. Tea
flavonoids and cardiovascular diseases: a review. Crit Rev Food Sci
Nutr 37: 771-785 (1997); Kirk, E. A.; Sutherland,
P.; Wang, S. A.; Chait, A.; LeBoeuf, R. C. Dietary isoflavones
reduce plasma cholesterol and atherosclerosis in C57BL/6 mice but
not LDL receptor-deficient mice. J Nutr 128:
954-9 (1998)). Por lo tanto, a partir de plantas
apropiadas se obtiene ya una serie de agentes curativos, saludables
o de refuerzo, cuya acción se basa en su contenido en substancias
fenólicas (Gerritsen, M. E.; Carley, W.W.; Ranges, G. E.; Shen, C.
P.; Phan, S. A.; Ligon, G. F.; Perry, C. A. Flavonoids inhibit
cytokine-induced endothelial cell adhesion protein
gene expression. Am J Pathol 147: 278-292 (1995);
Lin, J. K.; Chen, Y. C.; Huang, Y. T.; Lin-Shiau, S.
Y. Suppresion of protein kinase C and nuclear oncogene expression
as possible molecular mechamisms of cancer chemoprevention by
apigenin and curcumin. J Cell Biochem Suppl 28-29:
39-48, 1997; Zi, X.; Mukhtar, H.; Agarval, R. Novel
cancer chemoprevenctive effects of a flavonoid antioxidant
silymarin: inhibition of mRNA expression of an endogenous tumor
promoter THF alpha. Biochem Biophys Res Comm 239:
334-339, 1997). Además se sabe que determinados
alimentos vegetales, o estimulantes obtenidos a partir de los
mismos, ejercen una acción positiva sobre diferentes enfermedades.
El resveratrol contenido en el vino blanco, pero especialmente en
vino tinto (además de otros componentes), actúa, a modo de ejemplo,
contra enfermedades cardiovasculares y cáncer (Gehm, B. D.;
McAndrews, J. M.; Chien, P.-Y.; Jameson, J.L. Resveratrol, a
polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonista for
estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 94:
14138-14143 (1997); Jang. M; Cai, L.; Udeani, G. O.;
Slowing, K. V.; Thomas, C. F.; Beecher, C. W. W.; Fong, H. H. S.;
Farnsworth, N. R.; Kinghorn, A. D.; Mehtha, R. G.; Moon, R. C.,
Pezzuto, J. M. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a
natural product derived from grapes. Science 275:
218-220 (1997)). Presentan una acción similar
también substancias como catequina, 3-galato de
epicatequina, epigalocatequina y 3-galato de
epigalocatequina, que se presentan en las hojas de té (Camellia
sinensis). En especial las bebidas obtenidas a partir de hojas de
té no fermentadas (té verde) son de relevancia positiva para la
salud (Hu, G.; Han, C.; Chen, J. Inhibition of oncogene expression
by green tea and (-)-epigallocatechin gallate in
mice. Nutr Cancer 24: 203-209; (1995); Scholz, E;
Bertram, B. Camellia sinensis (L.) O. Kuntze. Der Teestrauch. Z.
Phytotherapie 17: 235-250 (1995); Yu, R.; Jiao, J.
J.; Duh, J. L.; Gudehithlu, K.; Tan, T. H.; Kong, A. N. Activation
of mitogen-activated protein kinases by green
tea polyphenols: potential signaling pathways in the regulation of
antioxidant responsive elements-mediated phase II
enzyme gene expression. Carcinigenesis 18: 451-456
(1997); Jankun, J.; Selman, S. H.; Swiercz, R. Why drinking green
tea could prevent cancer. Nature 378: 561, (1997)). Además, también
las flavonas polimetoxiladas procedentes de frutos cítricos
presentan una acción antitumoral potencial (Chem, J.; Montanari, A.
M; Widmer, W. W. Two new polymethoxylierte flavone, a class of
compounds with potential anticancer activity, isolated from cold
pressed dancy tangerine peel oil solids. J Agric Food Chem 45:
364-368 (1997)).
Las acilciclohexadionas, como
prohexadiona-Ca y trinepac-etilo
(denominación anterior: cimectacarb) se emplean como
biorreguladores para la inhibición del crecimiento longitudinal
vegetal. Su acción biorreguladora se efectúa bloqueando éstas la
biosíntesis de gibberelinas, que fomentan el crecimiento
longitudinal. En este caso, debido a su analogía estructural con
ácido 2-oxoglutárico, determinadas dioxigenasas,
que requieren ácido 2-oxoglutárico como
co-substrato (Rademacher, W, Biochemical effects of
plant growth retardants, en: Plant Biochemical Regulators, Gausman,
HW (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, páginas
169-200 (1991)). Se sabe que tales compuestos
intervienen también en el metabolismo de fenoles, y pueden provocar
de este modo una inhibición de la formación de antociano en
diversos tipos de plantas (Rademacher, W et al., The mode of action
of acylcyclohexanediones - a new type of growth retardant, en:
Progress in Plant Growth Regulation, Karssen, CM, van Loon, LC,
Vreugdenhil, D (ed.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (1992)).
Tales efectos en el equilibrio de substancias de equilibrio
fenólicas se indican como causa del efecto secundario de
prohexadiona-Ca contra la quemadura solar
(Rademacher, W et al., Prohexadione-Ca - a new plant
growth regulator for apple with interesting biochemical features,
Poster auf dem 25^{th} Annual Meeting of the Plant Growth
Regulation Society of America, 7-10, julio 1998,
Chicago), A. Lux-Endrich (Dissertation Technische
Universität München in Weihenstephan, 1998) descubre, en el
transcurso de sus investigaciones sobre el mecanismo de acción de
prohexadiona-Ca contra la quemadura solar, que se
llega a un aumento múltiple del contenido en substancias fenólicas
en cultivos celulares de manzana a través de
prohexadiona-Ca, y que en este caso se produce una
serie de fenoles no presentes. En el ámbito de estas
investigaciones se descubrió además que, bajo la influencia de
prohexadiona-Ca, se presentan cantidades
relativamente elevadas de luteoliflavano y eriodictiol en tejidos de
brote de manzana. El luteoliflavano no se presenta normalmente en
tejido de manzana, y el eriodictiol se presenta como intermedio del
metabolismo de flavonoides sólo en cantidades reducidas. No
obstante, los flavonoides a esperar, catequina y cianidina, no eran
identificables en el tejido tratado, o se presentaban sólo en
cantidades claramente reducidas (S. Römmetl et al, informe 8^{th}
International Workshop on Fire Blight, Kusadasi, Turquía, 12 - 15
octubre 1998).
Se puede asegurar que
prohexadion-Ca, trinexapac-etilo y
otras acilciclohexadionas inhiben hidroxilasas dependientes de
ácido 2-oxoglutárico, que son significativas en el
metabolismo de substancias fenólicas. En este caso se trata en
primer lugar de calconsintetasa (CHS) y
flavanon-3-hidroxilasa (F3H) (W.
Séller y G. Forkmann, Biosynthesis, en: The Flavonoids, Harborne, JB
(ed.), Chapman and Hall, New York, 1988). No obstante, no se puede
excluir que las acilciclohexadionas inhiban también otras
hidroxilasas dependientes de ácido 2- oxoglutárico, desconocidas
hasta el momento. Además debería ser evidente que una deficiencia
de catequina, cianidina u otros productos terminales de la síntesis
de flavonoides, se registra por la planta, y que, a través de un
mecanismo de retroalimentación se aumenta la actividad del enzima
clave fenilalaninamonioliasa (PAL). No obstante, mediante la
inhibición, además existente, de CHS y F3H no se pueden formar
estos productos finales de flavonoides, y se llega a una formación
acrecentada de luteoliflavano, eriodictiol y otros fenoles (figura
1).
La tarea de la invención era desarrollar un
procedimiento sencillo para aumentar el contenido en flavonoides y
compuestos fenólicos en plantas, y para mejorar sus propiedades
salutíferas.
Sorprendentemente, se pudo solucionar el problema
mediante tratamiento de las plantas con compuestos reguladores del
crecimiento del grupo de acilciclohexadionas (I)
y sobre todo con los compuestos
prohexadiona-Ca
(II)
y trinexapac-etilo
(III)
Mediante el tratamiento de las plantas con las
acilciclohexadionas de la fórmula (I),
prohexadiona-Ca (II) y
trinexapac-etilo (III), se pueden formar de manera
acrecentada los flavonoides eriodictiol, proantocianidinas, que
están substituidas con hidrógeno en el átomo de C 3, por ejemplo
luteoforol, luteoliflavano, apigeniflavano y tricetiflavano, así
como oligómeros y polímeros homogéneos y heterogéneos de las
citadas substancias, y de substancias análogas
estructuralmente.
Se puede verificar concentraciones elevadas de
fenoles, ácido hidroxicinámico (ácido p-cumárico,
ácido ferúlico, ácido sinapínico), ácido salicílico o umbeliferona,
incluyendo los oligómeros y polímeros homogéneos y heterogéneos
formados a partir de los mismos, tras aplicación de los compuestos
acilciclohexadiona de la fórmula (I),
prohexadiona-Ca (II) y
trinexapac-etilo (III), en plantas.
Mediante el tratamiento de las plantas con las
acilciclohexadionas de la fórmula (I),
prohexadiona-Ca (II) y
trinexapac-etilo (III), se aumenta también la
concentración de glicósidos de flavonoides, de compuestos fenólicos,
de calconas y de estilbenos en las plantas.
Prohexadiona-Ca,
trinexapac-etilo y compuestos análogos intervienen
también en otras reacciones metabólicas, en las que, hasta la
fecha, se sospecha en todo caso que participan dioxigenasas
dependientes de 2-oxoglutarato.
Como acción positiva adicional en la obtención de
preparados a partir de plantas superiores con acción curativa,
saludable o de refuerzo mejorada, se debe notar que, debido a la
acción reguladora del crecimiento de
prohexadiona-Ca, trinexapac-etilo o
acilciclohexanodionas análogas, se produce un efecto de
concentración de las substancias de contenido relevantes en el
material biológico.
El procedimiento según la invención para el
aumento del contenido en flavonoides y substancias de contenido
fenólicas mediante tratamiento de las plantas con compuestos del
grupo de acilciclohexadionas de la fórmula I, especialmente
prohexadiona-Ca y trinexapac-etilo,
se puede aplicar con éxito en las siguientes plantas, pudiéndose
tratar con buen resultado también plantas que no se citan: vid,
cereza, ciruela, endrina, arándano, fresa, frutos cítricos (como
naranja, pomelo), papaya, lombarda, brócoli, col de Bruselas, col
verde, zanahoria, perejil, apio, cebolla, ajo, té, café, cacao,
mate, lúpulo, soja, colza, avena, trigo, centeno, Aronia
melanocarpa, Ginkgo biloba.
Las plantas que se trataron con compuestos del
grupo de acilciclohexadionas, especialmente
prohexadiona-Ca o trihexapac-etilo,
para el aumento del contenido en flavonoides y compuestos
fenólicos, o de partes de estas plantas, o productos obtenidos a
partir de las mismas (zumos, té, extractos, productos y residuos de
fermentación), se pueden emplear para la obtención de agentes
curativos, saludables, o de refuerzo para hombres y animales, así
como de cosméticos.
A partir de las plantas tratadas según la
invención se puede obtener también agentes que están caracterizados
porque se obtiene y elabora uvas de vid roja, cuya formación de
antociano se ha inhibido completa o parcialmente mediante
tratamiento con acilciclohexadionas, como
prohexadiona-Ca o con
trinexapac-etilo, y que se distinguen, por lo tanto,
por un contenido, elevado cualitativa y cuantitativamente, en
flavonoides y otras substancias de contenido fenólicas.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que, bajo
la influencia de plantas tratadas con acilciclohexadionas de la
fórmula I, prohexadiona-Ca o
trinexapac-etilo, o de partes de estas plantas, o
productos obtenidos a partir de las mismas (té, extractos,
productos de fermentación, zumos, etc.)
- (1)
- se mejora la capacidad antioxidante in vitro (Electron Spin Resonance (ESR), LDL-Oxidation, Total Antioxidant Capacity, NO-Scavenging);
- (2)
- se presenta una acción modulante sobre enzimas, sobre todo enzimas de transducción de señal (proteína quinasa C, tirosina-proteína quinasa y fosfatidilinositol-3-quinasa);
- (3)
- se induce una modulación de factores de transcripción sensibles a reacciones redox (NF-kB, AP-1) en células endoteliales, linfocitos y células musculares lisas;
- (4)
- se modula la regulación de la expresión génica de genes diana implicados en la patogénesis de enfermedades inflamatorias (citoquina IL-1 e IL-8, macrophage chemoattractant protein 1 (MCP-1), factores de adhesión ICAM-1 y VCAM-1);
- (5)
- se induce una acción antiagregadora;
- (6)
- se inhibe la síntesis de colesterol;
- (7)
- se produce efectos antiproliferativos/antineoplásticos.
Se cultivó plantas de manzano de la especie
``Weirouge'' bajo condiciones de cámara climatizada, y se trató las
mismas con 250 ppm de prohexadiona-Ca (formulada
como BAS 125 10 W = granulado humectable al 10%) hasta goteo. En
diferentes momentos tras el tratamiento se cosechó de brotes
aislados la hoja completamente desarrollada más reciente en cada
caso. Se extrajo con metanol las hojas liofilizadas y tratadas en
mortero. A partir del extracto concentrado se analizó flavonoides y
compuestos análogos mediante HPLC. En este caso, la separación se
efectuó en Hypersil ODS (3 \mum de tamaño de partícula) en una
columna de 250 x 4 mm. La elusión se efectuó a una velocidad de
flujo de 0,5 ml por minuto, empleándose mezclas de ácido fórmico
(al 5% en agua) y metanol, gradualmente en proporción ascendente de
95 : 5 a 10 : 90 (v/v). Se detectaron ácidos fenólicos y flavonoles
a 280 nm. Se determinaron
flavan-3-oles en 640 nm tras
derivatizado en columna adicional con aldehído
p-dimetilaminocinámico. Detalles metódicos en
Treutter et al. (1994), Journal of Chromatography A 667,
290-297.
El resultado se representa en la siguiente
tabla:
las hojas que se trataron con
prohexadiona-Ca muestran un claro aumento de la
concentración de eriodictiol después de 12, o bien 21 días.
| Tratamiento | Eriodictiol | Luteoliflavano | ||
| [g/kg de masa seca] | [g/kg de masa seca] | |||
| 12 días tras el | 21 días tras el | 12 días tras el | 21 días tras el | |
| tratamiento | tratamiento | tratamiento | tratamiento | |
| Control | 0 | 1 | 0 | 70 |
| 250 ppm de | 17 | 27 | 0 | 34 |
| prohexadiona-Ca |
Se trató cepas de la especie ``Dornfelder'' dos
veces, en diversos momentos, con la formulación BAS 125 10 W, que
contenía prohexadiona-Ca. Después del tratamiento
se aplicó 1000 g de prohexadiona-Ca en 1000 l de
caldo de pulverizado por ha.
La 1ª aplicación se efectuó en el estadio de
desarrollo 73 aún antes del comienzo del decolorado de bayas, la 2ª
aplicación 10 días después.
En la cosecha, las uvas no tratadas y no tratadas
presentaban un grado de maduración similar. Control sin tratar:
69ºC Oe; 7,3 g/l, tratado con ácido: 67º Oe; 7,4 g/l.
Las uvas tratadas estaban menos pigmentadas. No
se pudo verificar diferencia de sabor.
La elaboración de vino se efectuó según métodos
de uso común como vino tinto, es decir, para la mejor extracción de
pigmento el mosto permaneció más tiempo sobre la papilla.
Tras liofilizado del vino exento de turbidez se
obtuvo, a partir de 100 ml de vino no tratado, aproximadamente
\hbox{2,5 g} de residuo tipo sirope, y a partir del
vino obtenido partiendo de las cepas tratadas con
prohexadiona-Ca, aproximadamente 2,1 g de residuo
tipo sirope.
Del liofilizado de vinos Dornfelder no tratados y
tratados se pesó exactamente una cantidad entre 10 y 20 mg, y se
mezcló con tanto DMSO, que se produjo una disolución madre de
flavonoides totales 10 mM. De estas disoluciones madre se obtuvo
diluciones en el medio de cultivo inmediatamente antes del comienzo
del ensayo. Las diluciones se efectuaron en pasos de potencia de
diez entre 10^{-4} y 10^{-8} M.
Se obtuvo hepatocitos primarios a partir de los
hígados de ratas Sprague-Dawley macho
(240-290 g) por medio de perfusión de colagenasa
(Gebhardt et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Res.
41: 800 - 804 (1991) 1990). El cultivo se efectuó en cápsulas de
petri cubiertas de colágeno (6-well Plates, Greiner,
Nürtingen) con una densidad celular de 125 000 células/cm^{2} en
Williams Médium E con un 10% de suero de becerro. Se encuentra
datos más detallados, en especial respecto al medio de cultivo, en
Gebhardt et al., Cell Biol.. Toxicol. 6: 369-372
(1990) y Mewes et al., Cancer Res. 53: 5135-5142
(1993). Se cambió los cultivos después de 2 h sobre medio exento de
suero con adición de insulina 0,1 \muM. Se emplearon después de
20 h para los ensayos. Se analizó las substancias de ensayo
respectivamente en tres cultivos independientes de 2 - 3 ratas.
Para la identificación de una influencia de la
biosíntesis de colesterol debida a las substancias de ensayo se
mantuvo los cultivos de hepatocitos un total de 22 h. A
continuación se incubó con Williams Médium E exento de suero bajo
adición de ^{14}C-acetato (sólo cantidades de
trazador) durante 2 h con las substancias de ensayo en las
concentraciones indicadas. En cada serie de ensayos se llevó a cabo
un control de modo concomitante. El método se describe
detalladamente en Gebhardt (1991) y Geghardt, Lipids 28: 613 - 619
(1993). Las cantidades de trazador de
^{14}C-acetato se intercambian rápidamente con
acetil-CoA Pool intracelular, y por lo tanto
posibilitan una determinación sin fallos de la incorporación de
^{14}C-acetato en la fracción de esterol, que
está constituida por colesterol en > 90% (Gebhardt, 1993).
Se midió la incorporación de
^{14}C-acetato en la fracción de esterol (lípidos
no saponificables) según Gebhardt (1991). En la extracción empleada
por medio de columnas Extrelut® (Merck, Darmstadt) se separa el
^{14}C-acetato (y otros metabolitos de bajo peso
molecular producidos a partir del mismo en cantidad reducida) en
más de un 95%. Este ensayo puede proporcionar datos sobre la
velocidad de síntesis relativa de colesterol y esteroles precursores
bajo la influencia de substancias de ensayo (Gebhardt, 1993).
Antes y después de la incubación de ensayo se
analizaron todos los cultivos empleados visualmente en el
microscopio para verificar contaminación con microorganismos e
integridad de monocapa celular. En ninguna de las muestras se
observó una modificación identificable de la morfología celular (en
especial a las concentraciones más elevadas). Esto excluye una
influencia de los resultados de ensayo debida a acciones
citotóxicas de las substancias de ensayo.
Los ensayos de esterilidad llevados a cabo en
todos los cultivos de modo rutinario no proporcionaron ningún dato
sobre una contaminación con microorganismos.
El vino Dornfelder no tratado no mostraba ningún
tipo de acción sobre la biosíntesis de colesterol. Por el
contrario, se inhibió de modo significativo la síntesis de
colesterol mediante muestras de cepas tratadas con
prohexadiona-Ca. A una concentración de 10^{-5} M
a acción inhibidora ascendía aproximadamente a un 60%, y con
10^{-4} M aproximadamente a un 100%.
Se cultivaron células de leucemia murinas
confluentes (RAW 264.7) y macrófagos normales del peritoneo de
ratas en medio DMEM enriquecido con suero de becerro fetal. Se
añadieron al medio de cultivo extractos de vino no tratado y
tratado con prohexadiona-Ca hasta una dosificación
de 200 \mug/mL. En experimentos paralelos se incubó 10, 25 y 50
\mug/mL de extracto de vino junto con 100 \mum de
H_{2}O_{2}.
El extracto de vino tratado con
prohexadiona-Ca no tenía de por sí ningún efecto
citotóxico sobre los cultivos celulares investigados hasta una
dosificación de 200 \mug/mL. No obstante, el extracto tratado con
prohexadiona-Ca tras adición de H_{2}O_{2},
dependiendo de la dosis, intensificó la muerte celular de células
tumorales (RAW 264.7). Esto se documenta en la figura 2 mediante el
aumento de enzima citosólico lactatodehidrogenasa (LDH) en el medio
de cultivo. No se presentó un aumento de la acción citotóxica de
H_{2}O_{2} en el caso de macrófagos no transformados. En la
línea celular tumoral se presentó una acumulación de proteína del
gen supresor de tumores p53 en el citoplasma, véase la figura 3.
El extracto de vino tratado con prohexadiona
aumenta la citotoxicidad de células de leucemia inducida por
H_{2}O_{2}, pero no es eficaz en macrófagos normales. Este
efecto específico para células tumorales se presenta también en el
caso de citostáticos que actúan a través de stress por oxidación
acrecentado (por ejemplo antraciclinas). El mecanismo del extracto
de vino tratado con prohexadiona-Ca es dependiente
de p53.
Se llevó a cabo la investigación en
co-cultivos de macrófagos (RAW 264.7) y células
endoteliales (ECV 304). Se añadió al medio de cultivo de células
endoteliales LDL humanas (lipoproteínas de alta densidad), y
macrófagos en reposo, o bien activados con
interferona-\gamma (IFN-\gamma)
10 U(mL). Después de 16 horas de incubación se separó la
fracción proteica nuclear y se determinó la formación de ADN
(activado) del factor de transcripción
NF-\kappaB, sensible a reacciones redox, en el
Mobility Shift Assay por electroforésis.
El contenido basal en las células endoteliales en
reposo era típicamente reducido, véase la figura 4. La adición de
LDL tenía por consecuencia un activado de
NF-\kappaB, que era más elevado en macrófagos
activados que en macrófagos en reposo. Esto corresponde a una
oxidación fisiológica de LDL en la aterogénesis. Mediante la
incubación con extracto de vino tratado con
prohexadiona-Ca, el activado de
NF-\kappaB era más elevado en todos los casos.
El modelo de cultivo celular empleado es muy
apropiado para describir las condiciones fisiológicas/inflamatorias
en la fase temprana de aterosclerosis. Mediante el extracto de vino
tratado con prohexadiona-Ca se intensifica el
activado de NF-\kappaB. Esto equivale a la acción
de un modificador de respuesta biológica; es decir, se intensifica
en sentido positivo la respuesta celular a una señal
patofisiológica.
Claims (6)
1. Procedimiento para el aumento y modificación
cualitativa del contenido en flavonoides y substancias de contenido
fenólicas en vid, cereza, ciruela, endrina, arándano, fresa, frutos
cítricos, papaya, lombarda, brócoli, col de Bruselas, col verde,
zanahoria, perejil, apio, cebolla, ajo, té, café, cacao, mate,
lúpulo, soja, colza, avena, trigo, centeno, Aronia melanocarpa o
Ginkgo biloba, caracterizado porque se trata las plantas con
una acilciclohexadiona de la fórmula I
representando R hidrógeno o un grupo alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, y R' alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o una sal apropiada de
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
tratándose las plantas con una acilciclohexadiona de la fórmula II
y/o de la fórmula III
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se aumenta y se modifica
cualitativamente el contenido en flavonoides y substancias de
contenido fenólicas en vid.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó
3, caracterizado porque se aumenta el contenido en
flavonoides con átomo de C no substituido en posición 3, así como
sus oligómeros y polímeros.
5. Empleo de vid, cereza, ciruela, endrina,
arándano, fresa, frutos cítricos, papaya, lombarda, brócoli, col de
Bruselas, col verde, zanahoria, perejil, apio, cebolla, ajo, té,
café, cacao, mate, lúpulo, soja, colza, avena, trigo, centeno,
Aronia melanocarpa o Ginkgo biloba, que se trataron con una
acilciclohexadiona según la reivindicación 1 ó 2, de partes de
éstas plantas, o productos obtenidos a partir de las mismas (zumos,
té, extractos, productos y residuos de fermentación) para la
obtención de agentes curativos, saludables, o de refuerzo para
hombres y animales, así como de cosméticos.
6. Extractos, zumos, vinos o residuos prensados
con contenido elevado y modificado cualitativamente de flavonoides
y otras substancias de contenido fenólicas, obtenibles a partir de
uvas de vid de una especie roja, tratándose las plantas de vid
previamente con al menos una acilciclohexadiona de la fórmula I, II
o III según la reivindicación 1 ó 2.
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